CN103896933A - 一种利伐沙班中间体及其制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班中间体及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物I即可；所述的碱为C1～C4的烷基醇与碱金属所形成的碱。本发明还提供了一种化合物IV的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在酸性条件下，将化合物I水解得到化合物IV即可。本发明提供的利伐沙班的制备方法原料易得，成本较低，能够适用于工业化生产。

Description

一种利伐沙班中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体及其制备方法，具体涉及一种利伐沙班的中间体及其制备方法。
背景技术
利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban，化学名称为5-氯-N-（{（5S）-2-氧代-3-[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，结构式如下所示：
Figure BDA00002658326000011
利伐沙班是第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓，尤其适用于治疗心绞痛、心肌梗塞等。关于利伐沙班的制备方法，目前已经有很多研究工作的相关报道。国内外主要的合成路线有以下几种：
路线1：WO0147919
路线2：CN1906191
Figure BDA00002658326000022
路线3：WO2012092873
Figure BDA00002658326000023
路线4：WO2009023233
Figure BDA00002658326000031
上述四条路线中或使用到刺激性和腐蚀性的试剂，或是路线较长，操作较繁琐，导致产率降低。
鉴于利伐沙班优良的药物前景，以及上述路线存在的一些局限性，因而需要开发一条成本更低、更适用于工业化的工艺路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有利伐沙班的制备方法中成本较高、分离纯化困难、工艺繁琐和不易于工业化等缺陷，而提供了一种利伐沙班中间体及其制备方法。本发明提供的利伐沙班的制备方法原料易得，成本较低，能够适用于工业化生产。
本发明提供了一种如式I所示的化合物，
Figure BDA00002658326000032
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物I即可；所述的碱为C1~C4的烷基醇与碱金属所形成的碱；
Figure BDA00002658326000041
所述的如式I所示的化合物的制备方法，其优选包括下述步骤：在5℃~25℃下，将化合物II的溶液、碱和化合物III混合后，在10℃~50℃进行反应，得到化合物I即可。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂可以为低级醇类，醚类，酮类，芳香烃，卤代烷烃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的体积比为10:1~15:1的混合溶剂。所述的溶剂的用量一般不影响反应的进行即可，本发明优选3ml/g~10ml/g化合物II。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的C1~C4的烷基醇与碱金属所形成的碱，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾。所述的化合物II与碱的摩尔当量比优选为1：（1~8），更优选为1：（3~4）。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的化合物II与化合物III的反应摩尔当量比优选为1：（1~2），更优选为1：（1.5~2）。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，将化合物II的溶液、碱和化合物III混合的温度优选5℃~10℃。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的反应的温度优选20℃~30℃。
所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以反应物II消失时作为反应的终点。
制备如式I所示的化合物的反应结束后，还可通过后处理过程进一步纯化产物。所述的后处理过程优选包括如下步骤：将反应体系与饱和氯化铵、水、二氯甲烷混合，分液，有机层浓缩后得粗产物，重结晶即可。所述的重结晶的条件和步骤可为本领域常规的重结晶条件和步骤。所述的重结晶中采用的溶剂优选乙醇。
所述的化合物II可参考文献WO2012092873中所述的制备方法制得，本发明特别优选如下步骤：在室温下，将化合物Ⅴ的丙酮溶液、碳酸氢钠的水溶液混合，再在0℃~10℃下与化合物Ⅵ混合，进行反应得到化合物II，即可；
Figure BDA00002658326000051
所述的化合物III可参考文献Org.Process Res.Dev.,2003,7,533-546中相关的制备方法制得，本发明特别优选包括如下步骤：在室温下，将化合物4-1、氨水、苯甲醛混合后，以乙醇为溶剂，40℃条件下反应20h，减压浓缩即可得到化合物4-2浓缩液；在室温条件下，向化合物4-2浓缩液的甲苯和乙醇溶液中滴加浓盐酸，40℃条件下反应3h，将反应液倒入分液漏斗中，分液，水层减压浓缩，所得浓缩液加入乙醇析晶，过滤，干燥，即可得到化合物4-3；在室温条件下，将化合物4-3、乙酸酐混合，滴加吡啶，40℃条件下反应20h后，降温至0℃~10℃下滴加饱和碳酸钾水溶液至pH至7~8，将反应体系倒入分液漏斗中，分液，有机层减压浓缩得粗产物，乙酸乙酯/石油醚体系重结晶即可得到化合物Ⅲ。
本发明还提供了一种化合物IV的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在酸性条件下，将化合物I水解得到化合物IV即可；
Figure BDA00002658326000061
在制备化合物IV的方法中，所述的酸性条件可通过酸进行调配，所述的酸包括无机酸或有机酸。所述的无机酸优选盐酸或硫酸。所述的酸的浓度优选0.125mol/L~2mol/L。
在制备化合物IV的方法中，所述的溶剂优选水。所述的溶剂的用量为不影响反应的进行即可，一般为30ml/g~120ml/g化合物I。
在制备化合物IV的方法中，反应温度优选30~100℃，更优选70~100℃，其中，所述的反应温度指外温。
在制备化合物IV的方法中，反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物I消失时作为反应的终点。
在制备化合物IV的方法中，所述的化合物I还可按上述制备化合物I的步骤和方法制得；
Figure BDA00002658326000062
本发明中，化合物IV是合成利伐沙班的重要中间体，可参照专利号为WO2012092873中所述的制备方法，与化合物VIII反应得到终产物利伐沙班：
Figure BDA00002658326000071
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，所述的室温为10~30℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法由化合物I经一步简单的水解反应即得到化合物IV；化合物IV可经一步反应得到利伐沙班，有效的提高了反应收率。此外，本发明中涉及的反应路线均使用价廉易得的试剂，可有效降低生产成本。因此，本发明在制备利伐沙班方面，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物I的制备
将式Ⅱ化合物（30.0g，92mmol）加入到250mL的四颈瓶中，然后加入75mL DMF和甲醇（7.5mL，185mmol），于5°C下缓慢加入叔丁醇锂（22.1g，276mmol）和式Ⅲ化合物（35.6g，184mmol）。于30°C条件下继续反应30小时，反应完毕。将反应液移入分液漏斗中，加入150mL饱和氯化铵溶液，360mL水和360mL二氯甲烷，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取两次（360mL*2），合并有机层，减压浓缩，得粗品用乙醇重结晶，得白色粉末状产物16.9g,收率55.2%。
HPLC纯度：98.5%（HPLC柱型号：AcclaimR120C18（4.6×250mm,5μm）；流动相：乙腈/0.1%磷酸水溶液（20/80v/v）；检测波长：245nm）
熔点：170~171°C。
比旋度：[α]25 D=-12（c=0.10,二氯甲烷）
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ2.01(s,3H),3.65（dd,2H）,3.92(4H),3.95(dd,2H)，4.38(s,2H),4.79(m,1H),6.20(s,1H，加重水消失),7.50(AA’BB’,4H)。
MS(ES+):333[M+]
实施例2：化合物I的制备
Figure BDA00002658326000081
将式Ⅱ化合物（5.0g，15.3mmol）加入到100mL的三颈瓶中，然后加入15mLDMF和甲醇（1.0mL，24.7mmol），于10°C条件下，缓慢加入叔丁醇钾（6.8g，60.7mmol）和式Ⅲ化合物（4.43g，22.9mmol）。于20°C条件下继续反应35小时，反应完毕。将反应液移入分液漏斗中，加入30mL饱和氯化铵溶液，60mL水和60mL二氯甲烷，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取两次（60mL*2），合并有机层，减压浓缩，得粗品用乙醇重结晶，得白色粉末状产物1.9g，收率37.3%。
实施例3：化合物I的制备
Figure BDA00002658326000082
将式Ⅱ化合物（10.0g，30.67mmol）加入到100mL的三颈瓶中，然后加入30mL DMF和甲醇（2.5mL，61.72mmol），于25°C条件下缓慢加入甲醇钠（5.0g，92.6mmol）和式Ⅲ化合物（6.0g，31mmol）。于30°C条件下继续反应25小时，反应完毕。将反应液移入分液漏斗中，加入60mL饱和氯化铵溶液，120mL水和120mL二氯甲烷，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取两次（120mL*2），合并有机层，减压浓缩，得粗品用乙醇重结晶，得白色粉末状产物4.4g，收率43.1%。
实施例4：化合物IV的制备
Figure BDA00002658326000091
将式Ⅰ化合物（5.0g，15mmol）加入到500mL单颈瓶中，然后加入0.25mol/L盐酸水溶液（300mL，75mmol），外温100°C反应22h后，停止反应，冷至室温。加饱和碳酸钾水溶液中和至pH约为8，二氯甲烷萃取水层后，合并有机层减压旋去溶剂，得白色固体2.77g，收率约63.5%。
HPLC纯度：96.3%（HPLC柱型号：AcclaimR120C18（4.6×250mm，5μm）；流动相：乙腈/磷酸水溶液（20/80v/v）；检测波长：245nm）
熔点：143~145°C
比旋度：[α]25 D=-43（c=0.10，DMSO）
e.e%=99.95%（HPLC手性柱型号：AS-H（4.6×250mm，5μm）；流动相：A：0.1%二乙胺正己烷，B：0.1%二乙胺乙醇，A:B=7:3；检测波长：254nm）
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.02(dd,2H），3.91(AA’BB’,4H),3.98(dd,2H)，4.38(s,2H),4.68(m,1H),7.50(AA’BB’,4H).
MS(ES+):291[M+]
实施例5：化合物IV的制备
Figure BDA00002658326000101
将式Ⅰ化合物（2.0g，6mmol）加入到500mL单颈瓶中，然后加入0.125mol/L盐酸水溶液（240mL，30mmol），外温100°C反应30h后，停止反应，冷至室温。加饱和碳酸钾水溶液中和至pH约为8，二氯甲烷萃取水层后，合并有机层减压旋去溶剂，得白色固体0.85g，收率约48.7%。
实施例6：化合物IV的制备
Figure BDA00002658326000102
将式Ⅰ化合物（5.0g，15mmol）加入到250mL单颈瓶中，然后加入2mol/L盐酸水溶液（150mL，300mmol），外温设70°C反应20h后，停止反应，冷至室温。加饱和碳酸钾水溶液中和至pH约为8，二氯甲烷萃取水层后，合并有机层减压旋去溶剂，得白色固体1.22g，收率约27.9%。
实施例7：化合物IV的制备
将式Ⅰ化合物（5.0g，15mmol）加入到50mL单颈瓶中，然后加入2mol/L硫酸水溶液（22.5mL，45mmol），外温设70°C反应18h后，停止反应，冷至室温。加饱和碳酸钾水溶液中和至pH约为8，二氯甲烷萃取水层后，合并有机层减压旋去溶剂，得白色固体1.57g,收率约36%。
实施例8：化合物IV的制备
Figure BDA00002658326000111
将式Ⅰ化合物（1.0g，3mmol）加入到250mL单颈瓶中，然后加入0.125mol/L硫酸水溶液（120mL，15mmol），外温设100°C反应25h后，停止反应，冷至室温。加饱和碳酸钾水溶液中和至pH约为8，二氯甲烷萃取水层后，合并有机层减压旋去溶剂，得白色固体0.34g,收率约38.9%。

Claims (16)

1.一种如式I所示的化合物，
Figure FDA00002658325900011
2.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物I即可；所述的碱为C1~C4的烷基醇与碱金属所形成的碱；
Figure FDA00002658325900012
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括下述步骤：在5℃~25℃下，将化合物II的溶液、碱和化合物III混合后，在10℃~50℃进行反应，得到化合物I即可。
4.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为低级醇类，醚类，酮类，芳香烃，卤代烷烃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的体积比为10:1~15:1的混合溶剂。
6.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的C1~C4的烷基醇与碱金属所形成的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的化合物II与碱的摩尔当量比为1：（1~8）。
7.如权利要求6所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的化合物II与碱的摩尔当量比为1：（3~4）。
8.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的化合物II与化合物III的反应摩尔当量比为1：（1~2）。
9.如权利要求3所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法中，将化合物II的溶液、碱和化合物III混合的温度为5℃~10℃。
10.如权利要求3所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法中，所述的反应的温度为20℃~30℃。
11.一种化合物IV的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在酸性条件下，将化合物I水解得到化合物IV即可；
Figure FDA00002658325900021
12.如权利要求11所述的化合物IV的制备方法，其特征在于：所述的酸性条件通过酸进行调配，所述的酸包括无机酸或有机酸；所述的无机酸为盐酸或硫酸；所述的酸的浓度为0.125mol/L~2mol/L。
13.如权利要求11所述的化合物IV的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水。
14.如权利要求11所述的化合物IV的制备方法，其特征在于：在制备化合物IV的方法中，反应温度为30℃~100℃。
15.如权利要求14所述的化合物IV的制备方法，其特征在于：在制备化合物IV的方法中，反应温度为70℃~100℃。
16.如权利要求11~15任一项所述的化合物IV的制备方法，其特征在于：在制备化合物IV的方法中，所述的化合物I由权利要求2~10任一项所述的制备方法制得，再进行所述的化合物IV的制备方法；
Figure FDA00002658325900031
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