CN102827154A - 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法 - Google Patents

一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成利伐沙班中间体，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，包括如下步骤:化合物1和化合物2在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行反应得到化合物3，然后经盐酸或者氯化氢作用下进行脱酯基反应，得到化合物4，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮。本发明提供的新方法反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，对环境友好且适合工业化生产。

Description

一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成，更具体地涉及一种合成抗凝血药物利伐沙班中间体，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法。 
背景技术
利伐沙班（Rivaroxaban），化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-恶唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺，其结构式（I）如下：
Figure 380987DEST_PATH_IMAGE001
由德国拜耳公司研发的新型高选择性抗凝血药物利伐沙班, 英文名称为Rivaroxaban，利伐沙班于2008年9月获得欧盟委员会许可上市，商品名为Xarelto。Rivaroxaban可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量依赖方式延长凝血酶原时间(PT) 和活化部分凝血活酶时间(APTT)，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。
随着利伐沙班的临床应用，对利伐沙班的需求量将逐渐增大。欧洲专利WO2005068456公开了一种合成Rivaroxaban的方法，涉及到一个式4所示的重要中间体，即化合物4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮。其反应最后一步，即以中间体化合物4与5-氯噻吩-2-羰基氯反应，得到反应终产物Rivaroxaban。
Figure 776196DEST_PATH_IMAGE002
化合物4是合成利伐沙班的重要中间体，欧洲专利WO0147919也公开了以化合物2-[(2S)-2-环氧乙烷基-甲基]-1-H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料制备Rivaroxaban的方法，其中也涉及到中间体化合物4，反应步骤如下：
Figure 528251DEST_PATH_IMAGE003
该方法的主要问题在于：
1）原料2-[(2S)-2-环氧乙烷基-甲基]-1-H-异吲哚-1,3(2H)-二酮价格较高，且利伐沙班恶唑烷酮环上氮原子被邻苯二甲酰亚胺保护，需进一步用甲胺脱去保护基，增加了反应步骤和成本。
2）反应中需要加热，反应时间过长，能耗较大，成本较高，不适合工业化生产。
因此，优化利伐沙班中间体化合物4的合成工艺，降低原料药的价格，必将对利伐沙班的推广和应用产生较大的推动作用。 
发明内容
本发明目的是提供一种合成结构式4所示利伐沙班中间体，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，包括如下步骤：
（1）化合物1和化合物2在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行反应得到化合物3；
（2）化合物3在盐酸或者氯化氢作用下于反应溶剂中进行脱酯基反应，得到化合物4，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮；
其反应式如下：
其中，化合物1的合成方法为现有技术（参见文献Organic Process Research & Development, 7(4):533-546, 2003）。化合物2的合成参见专利WO 2010124385中描述的新方法。 
本发明步骤（1）中所述的锂化物选自甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂或叔丁醇锂，优选叔丁醇锂。
所述的惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或几种，优选四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
步骤（1）的反应温度为0~30℃，不同的反应条件（包含不同的锂化物和反应溶剂）下，以利于反应的控制和反应产物的纯化为原则，在此温度范围内选择适宜的反应温度。
本发明步骤（2）中，所采用的反应溶剂为醚类、醇类、酮类、卤代烷烃和水的单一或混合溶剂。所述醚类为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚；所述醇类为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇；所述酮类为丙酮、环己酮或丁酮；所述卤代烷烃为二氯甲烷或氯仿。反应溶剂优选醇类，特别优选乙醇。反应温度为0~100℃，在不同反应溶剂中，所采用的反应温度以利于反应在合理的时间内完成、产物易于纯化和反应具有较高的产率为原则在上述范围内进行选择，反应温度优选为20~30℃。
本发明提供的合成利伐沙班中间体化合物4，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，对环境友好且适合工业化生产。 
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1:
化合物3的制备
将8.35克化合物1和5.0克化合物2加入到30ml 四氢呋喃中，冰浴降温至10℃，缓慢加入6.4克叔丁醇锂，混合物在20~30℃反应24小时，加入100ml水和100ml二氯甲烷，搅拌后静置分液，二氯甲烷层浓缩至干，用甲苯20ml加热溶解，搅拌降温至5~10℃析出固体，抽滤得类白色固体7.0克，产率为90%。 
实施例2:
化合物3的制备
将25.0克化合物1和15.0克化合物2加入到30ml N,N-二甲基甲酰胺和50ml四氢呋喃的混合溶剂中，冰浴降温至10℃，慢慢加入20克叔丁醇锂，混合物在20~30℃反应24小时，加入300ml水和300ml二氯甲烷，搅拌后静置分液，二氯甲烷层浓缩至干，用甲苯40ml加热溶解，搅拌降温至5~10℃析出固体，抽滤得类白色固体22.7克，产率为97%。
 
实施例3：
化合物3的制备
将1.7克化合物1和1.0克化合物2加入到2ml N,N-二甲基甲酰胺和4ml四氢呋喃的混合溶剂中，冰浴降温至10℃，慢慢加入0.7克甲醇锂，混合物在20~30℃反应24小时，加入20ml水和20ml二氯甲烷，搅拌后静置分液，二氯甲烷层浓缩至干，用甲苯2ml加热溶解，降温至5~10℃析出固体，抽滤得类白色固体0.97克，产率为62%。 
实施例4：
化合物4的制备
将5.0克化合物3加入到50ml乙醇中，搅拌下加入37%（v/v）的盐酸10ml，室温下搅拌反应24小时，抽滤，滤饼用乙醇10ml洗涤，得到类白色固体3.8克，产率为90%。 
实施例5：
化合物4的制备
将5.0克化合物3加入到50ml二氧六环中，搅拌下，加入37%（v/v）的盐酸10ml，室温下搅拌反应24小时，抽滤，滤饼用乙醇10ml洗涤，得到类白色固体3.27克，产率为78%。 

Claims (8)

1.一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，包括以下步骤：
（1）化合物1和化合物2在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行反应得到化合物3；
（2）化合物3在盐酸或者氯化氢作用下于反应溶剂中进行脱酯基反应，得到化合物4，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮；
其反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，其特征在于步骤（1）所述的锂化物选自甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂和叔丁醇锂中的一种，优选为叔丁醇锂。
3.根据权利要求1所述的合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，其特征在于步骤（1）所述的惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或几种，优选为四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为0~30℃。
5.根据权利要求1所述的合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，其特征在于步骤（2）所述的惰性溶剂选自醇类、酮类、醚类、卤代烷烃和水中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，其特征在于所述醚类为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚；所述醇类为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇；所述酮类为丙酮、环己酮或丁酮；所述卤代烷烃为二氯甲烷或氯仿。
7.根据权利要求1或5所述的合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，其特征在于步骤（2）的反应温度为0~100℃，优选为20~30℃。
8.根据权利要求1所述的合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法，其特征在于所述化合物3, 其结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
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