CN103012389A

CN103012389A - 一种利伐沙班中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103012389A
Application number: CN2013100253443A
Authority: CN
Inventors: 陈国华; 符坚; 江传亮
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-01-24
Filing date: 2013-01-24
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明公开了利伐沙班的中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：步骤(1)：在有机溶剂中，碱的作用下，将化合物II和化合物III进行反应，制得化合物IV。其中，R₁为苄基、取代苄基、芳香基或取代芳香基，X为卤素，R₂为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或三苯甲基。步骤(2)：在有机溶剂中，酸的作用下，化合物IV水解反应制得化合物I。本发明操作简便，反应条件温和，质量稳定，后处理简单，适合工业化生产。步骤(1)：

步骤(2)：

Description

一种利伐沙班中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及利伐沙班的中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓(Deep Vein Thrombosis，DVT)和肺栓塞(PE)。DVT常起源于小腿的深静脉，可部分或完全阻断血流。DVT的症状包括腿部慢性疼痛和肿胀，如果血栓脱落，栓子随着血流经过心脏到达肺部，阻塞肺动脉，则可能导致一种严重的、危及生命的疾病，称为PE。如果治疗不及时或不彻底，深静脉血栓也可导致远期并发症，例如肺动脉高压、下肢难治性静脉溃疡及增加再发血栓的风险。

利伐沙班(Rivaroxaban，式A)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑制剂，2008年在加拿大首先上市，用于髋或膝关节置换术后VTE的预防，有极好的体内活性和生物利用度。研究结果显示，每日口服一次利伐沙班可让患者远离卒中，并且具有更好的安全性和便利性。在研究中发现，利伐沙班耐受性良好，由于不良反应导致的中止治疗发生率与使用华法林相当。由于利伐沙班每日给药一次，无需常规实验室凝血监测，简化的用药方式和良好的耐受性，给患者带来更好的保护作用。

专利WO2001/047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法：

该方案中使用了DMAP等有毒试剂，需要使用柱色谱来分离，分离较复杂，且收率仅为66.0％。

专利WO2005/068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的方法：

该方案针对WO2001/047919进行了改进，避免使用DMAP等有毒试剂，同时避免了色谱分离，简化了操作，但是总收率仅为65.9％。

专利WO2012/140061公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的方法：

该方案避免使用有毒试剂，同时避免了色谱分离，但是所用原料成本较高、路线较长且总收率仅为39.3％，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的合成方法成本高、收率低、分离提纯困难、不利于工业化生产，本发明提供了一种新的制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、有利于工业化生产。

因此，本发明涉及一种如下所示4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的制备，其中包括下列步骤：

步骤(1)：在有机溶剂中，碱的作用下，将化合物II和化合物III进行反应，制得化合物IV：

其中，R₁为苄基、取代苄基、芳香基或取代芳香基，本发明优选苄基。X为卤素。本发明优选氯。R₂为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或三苯甲基。本发明优选叔丁氧羰基。

其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此反应的常规方法和条件，本发明优选下述方法和条件：其中，所述的化合物III的用量较佳的为化合物II摩尔量的1.1～3.0倍，本发明优选1.8倍。

其中所述的反应温度较佳的为-10～80℃，本发明优选0～50℃反应。

其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规碱和用量，本发明优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱的较佳的为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化锂、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇锂，本发明优选叔丁醇钠；所述的碱的用量较佳的为化合物II摩尔量的2.0～5.0倍，本发明优选3.0倍。

其中，所述的有机溶剂的种类均可为本领域此类反应的常规溶剂，本发明优选下述溶剂：其中，所述的有机溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、环己烷、二氧六环、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯的一种或多种，本发明优选为四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。

步骤(2)：在有机溶剂中，酸的作用下，化合物IV水解反应制得化合物I：

其中，所述的酸为盐酸或氯化氢气体，优选盐酸。所述的酸的用量为化合物IV摩尔量的2.0～8.0倍，优选5.0倍。

其中，所述的反应的温度较佳的为-10～30℃，本发明优选0～5℃。

其中，所述的有机溶剂的种类均可为本领域此类反应的常规溶剂，本发明优选下述溶剂：其中，所述的有机溶剂较佳的为二氧六环、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿的一种或多种，本发明优选甲醇。

在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，可得本发明各较佳实例。

本发明的积极进步效果在于：本发明的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐及其中间体的制备方法原料价廉易得、操作简便，合成效率高、有利于工业化生产。

具体实施方式

下面用实例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1

化合物IIa的制备(化合物IIa是化合物II中R₁为苄基的化合物)

将19.2g4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和12.6g碳酸氢钠加入反应瓶中，加入200ml水和100ml1，4-二氧六环，0℃下滴加20.4g氯甲酸苄酯，30分钟内滴完，继续在0℃下搅拌1小时，升温至30℃下搅拌2小时，抽滤，得白色固体31.1g，熔点200-205℃，收率95.4％。

实施例2

化合物IVa的制备(化合物IIIa是化合物III中X为氯，R₂为叔丁氧羰基的化合物)

将10.0g化合物IIa与14.1g化合物IIIa加入反应瓶中，加入10ml无水N，N-二甲基甲酰胺，0℃下滴加溶于40ml无水四氢呋喃的10.3g叔丁醇钠，1小时内滴完，0℃下继续搅拌2小时，升温至30℃，搅拌25小时，加入饱和氯化铵，用二氯甲烷萃取，得有机层，浓缩得类白色固体10.5g，熔点171-174℃，收率87.5％。

实施例3

将30.0g化合物IIa与34.5g化合物IIIa加入反应瓶中，加入75ml无水N，N-二甲基甲酰胺，0℃下滴加溶于150ml无水四氢呋喃的26.4g叔丁醇钠，1小时内滴完，0℃下继续搅拌2小时，升温至50℃，搅拌20小时，加入饱和氯化铵，用二氯甲烷萃取，得有机层，浓缩得类白色固体33.5g，熔点171-174℃，收率93.0％。

实施例4

化合物I的制备

将10.0g化合物IVa溶于120ml甲醇中，在0～5℃下滴加8.0ml浓盐酸，30分钟内滴完，保持在该温度搅拌3小时，抽滤，得到白色固体7.6g，熔点＞280℃，收率90.5％。

实施例5

化合物I的制备

将25.0g化合物IVa溶于200ml甲醇中，在0～5℃下滴加25.0ml浓盐酸，30分钟内滴完，保持在该温度搅拌3小时，抽滤，得到白色固体19.7g，熔点＞280℃，收率94.2％。

Claims

1.一种利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(化合物I)的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

步骤(1)：在有机溶剂中，碱的作用下，将化合物II和化合物III进行反应，制得化合物IV；

其中，R₁为苄基、取代苄基、芳香基或取代芳香基，X为卤素，R₂为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或三苯甲基。

步骤(2)：在有机溶剂中，酸的作用下，化合物IV水解反应制得化合物I；

2.如权利要求1步骤(1)所述，其特征在于：所述的R₁为苄基、取代苄基、芳香基或取代芳香基，X为卤素，R₂为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或三苯甲基。

3.如权利要求1步骤(1)所述，其特征在于：所述的化合物III的用量为化合物II摩尔量的1.1～3.0倍。

4.如权利要求1步骤(1)所述，其特征在于：化合物II与化合物III的反应温度为-10～80℃。

5.如权利要求1的步骤(1)所述，其特征在于：所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化锂、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇锂中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物II摩尔量的2.0～5.0倍。

6.如权利要求1的步骤(1)所述，其特征在于：所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、环己烷、二氧六环、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯的一种或多种。

7.如权利要求1步骤(2)所述，其特征在于：所述的酸为盐酸或氯化氢气体；所述的酸的用量为化合物IV摩尔量的2.0～8.0倍。

8.如权利要求1步骤(2)所述，其特征在于：化合物IV水解的反应温度为-10～30℃。

9.如权利要求1的步骤(2)所述，其特征在于：所述有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿的一种或多种。