JP6292307B2 - ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents
ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6292307B2 JP6292307B2 JP2016535994A JP2016535994A JP6292307B2 JP 6292307 B2 JP6292307 B2 JP 6292307B2 JP 2016535994 A JP2016535994 A JP 2016535994A JP 2016535994 A JP2016535994 A JP 2016535994A JP 6292307 B2 JP6292307 B2 JP 6292307B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ethoxy
- methyl
- dichloro
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title description 2
- PRTRSEDVLBBFJZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PRTRSEDVLBBFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 523
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 77
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 51
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 42
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 claims description 35
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 claims description 35
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 34
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 claims description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims description 13
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 300
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy, n-hexyloxy Chemical group 0.000 description 200
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 198
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 192
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 179
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 160
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 150
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 150
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 142
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 132
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 127
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 127
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 124
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 121
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 86
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 76
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 74
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- FZHGICPGJJSOIS-VWLOTQADSA-N N-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridazin-4-amine Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC1=CN=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C FZHGICPGJJSOIS-VWLOTQADSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 22
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 20
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 20
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatobutane Chemical compound O=C=NCCCCN=C=O OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 15
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 15
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 15
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- LJCWTVCXFOSCRP-AWEZNQCLSA-N (4s)-4-(3-bromophenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1([C@@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(Br)=C1 LJCWTVCXFOSCRP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 11
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 11
- ALQLPWJFHRMHIU-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatobenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ALQLPWJFHRMHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 10
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 10
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPVCVHVTMPCZTH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] FPVCVHVTMPCZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 9
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 9
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 9
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 9
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 9
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 9
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 9
- ITNZFFOZGRKKRE-VWLOTQADSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1N=NN(C=1)CCOCCOCCOCCOCCN ITNZFFOZGRKKRE-VWLOTQADSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- QTXAACAEECNZTE-FYZYNONXSA-N (4S)-6,8-dichloro-4-[3-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COc1cc(ccn1)-c1cccc(c1)[C@@H]1CN(C)Cc2c(Cl)cc(Cl)cc12 QTXAACAEECNZTE-FYZYNONXSA-N 0.000 description 7
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWIJDMCKZGENFF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC(Br)=CC=N1 ZWIJDMCKZGENFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- LSVAXKHOSKIIDB-NTISSMGPSA-N (4S)-6,8-dichloro-4-(3-ethynylphenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)C#C)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 LSVAXKHOSKIIDB-NTISSMGPSA-N 0.000 description 6
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYXSVGVQGFPNRQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CN(C)CCC2=C1 KYXSVGVQGFPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 6
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- HACSGUAYKNKTBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-])NC(=O)NCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] HACSGUAYKNKTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZHWGWSYNZIZTFL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCCN=[N+]=[N-] ZHWGWSYNZIZTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAHITOJPIWZJHD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=C(Br)N=C1 XAHITOJPIWZJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMBGKXBIVYXREN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] ZMBGKXBIVYXREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVIHDFDQDPHUQS-HNNXBMFYSA-N 3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C#N)C=CC=1 MVIHDFDQDPHUQS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCIBMKLNBCQZKO-INIZCTEOSA-N (4S)-6,8-dichloro-4-(3-ethynylphenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C#C QCIBMKLNBCQZKO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTGGTGKXQQGEHB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] JTGGTGKXQQGEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJCWTVCXFOSCRP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(Br)=C1 LJCWTVCXFOSCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPMRVMLTCAUGPU-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-5-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCOCCNC1=NC=C(C=N1)Br GPMRVMLTCAUGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940059101 polycarbophil calcium Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008143 stimulant laxative Substances 0.000 description 3
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 3
- ZYRIVBCQWHIXMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trifluoroacetate carbamic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C(F)(F)F)=O.C(N)(O)=O ZYRIVBCQWHIXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCUICOFGFQENAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOCCOCCN OCUICOFGFQENAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- LIZKUOXILPAAAZ-ZIAGYGMSSA-N (2R,3R)-N,N'-bis[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethyl]-2,3-dihydroxybutanediamide Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCNC([C@@H]([C@H](C(=O)NCCOCCOCCN=[N+]=[N-])O)O)=O LIZKUOXILPAAAZ-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- ZQXMOULFPRDTGM-KRWDZBQOSA-N (4S)-6,8-dichloro-4-[3-(6-chloropyridazin-4-yl)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C1=CN=NC(=C1)Cl ZQXMOULFPRDTGM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- MCYUJBPSVCJTAY-SFHVURJKSA-N (4S)-6,8-dichloro-4-[3-(6-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C=1C=NC(=CC=1)F MCYUJBPSVCJTAY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHLSJOAMODGUMV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-aminoethyl)urea hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)NCCN WHLSJOAMODGUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSIAOGUJFGWUAU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[2-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]ethyl]urea Chemical compound C(=O)(NCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-])NCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] XSIAOGUJFGWUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDXDBBZRNWHFW-IFECHGQASA-N 1,3-bis[2-[2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn(CCOCCOCCOCCOCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCn3cc(nn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 OHDXDBBZRNWHFW-IFECHGQASA-N 0.000 description 2
- LQCPYUCVAHZEFE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethylcarbamoylamino]phenyl]urea Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)NC(=O)NCCOCCOCCN=[N+]=[N-])NC(=O)NCCOCCOCCN=[N+]=[N-] LQCPYUCVAHZEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSFEWQVZKKKRU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[(6-chloropyrimidin-4-yl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[2-[(6-chloropyrimidin-4-yl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=NC=NC(=C1)Cl)NC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=NC=NC(=C1)Cl LRSFEWQVZKKKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZXSBQCNBNWPK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-2-oxoethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC(Cl)=O GTZXSBQCNBNWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMMCFZQPCCXMCH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCOCCOCCO DMMCFZQPCCXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHEZLQRARQJFLN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCOCCOCCO)C(=O)C2=C1 XHEZLQRARQJFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUHGDYPBQWWWQS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BUHGDYPBQWWWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQARIDBLTDBZLW-QHCPKHFHSA-N 2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1N=NN(C=1)CCOCCOCCOCCN LQARIDBLTDBZLW-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- ZVIBYKOLDWCPLK-BQAIUKQQSA-N 2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylurea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn(CCOCCOCCOCCNC(N)=O)nn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 ZVIBYKOLDWCPLK-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- XUOLXYWZLWUYGS-FQEVSTJZSA-N 2-[2-[2-[3-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-1H-1,2,4-triazol-5-yl]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1NC(=NN=1)CCOCCOCCN XUOLXYWZLWUYGS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNLOOKBPHONSJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridazine Chemical compound BrC1=CN=NC(Br)=C1 DRNLOOKBPHONSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical group O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(N)=C1 YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 2
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UKRWYTHFUVMMQZ-FERBBOLQSA-N B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=CC(=CC=C2)[C@@H]3CN(CC4=C3C=C(C=C4Cl)Cl)C.Cl Chemical compound B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=CC(=CC=C2)[C@@H]3CN(CC4=C3C=C(C=C4Cl)Cl)C.Cl UKRWYTHFUVMMQZ-FERBBOLQSA-N 0.000 description 2
- SHBILPUWDLNDDY-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCCNC(=O)NCCOC(N)=O)=O Chemical compound C(N)(OCCNC(=O)NCCOC(N)=O)=O SHBILPUWDLNDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJLODSMVKHLNJF-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCCNC(NCCCCNC(NCCOC(N)=O)=O)=O)=O Chemical compound C(N)(OCCNC(NCCCCNC(NCCOC(N)=O)=O)=O)=O RJLODSMVKHLNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- YKVGUSWCZDNILS-IBGZPJMESA-N ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C#C[Si](C)(C)C Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C#C[Si](C)(C)C YKVGUSWCZDNILS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXXOJHULNUDDQS-DEOSSOPVSA-N N-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NCCOCCOCCNC1=NC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C HXXOJHULNUDDQS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 2
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 2
- JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N methanamine;oxolane Chemical compound NC.C1CCOC1 JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 2
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 description 2
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGWDCMKAMHBDPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOCCOCCBr WGWDCMKAMHBDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000001366 vegetable intake Nutrition 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- SXBFONIYTVFIIZ-FGZHOGPDSA-N (2R,3R)-N,N'-bis[2-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-2,3-dihydroxybutanediamide Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCOCCOCCNC([C@@H]([C@H](C(=O)NCCOCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-])O)O)=O SXBFONIYTVFIIZ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- FIMPWWIRJJLUDH-DLVWJXHLSA-N (2R,3R)-N,N'-bis[2-[2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-2,3-dihydroxybutanediamide Chemical compound CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn(CCOCCOCCOCCOCCNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)NCCOCCOCCOCCOCCn3cc(nn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 FIMPWWIRJJLUDH-DLVWJXHLSA-N 0.000 description 1
- IWXRRNMDRHCNCM-LRWGYNORSA-N (2R,3R)-N,N'-bis[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-2,3-dihydroxybutanediamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ccc(NCCOCCOCCNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)NCCOCCOCCNc3ccc(cn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 IWXRRNMDRHCNCM-LRWGYNORSA-N 0.000 description 1
- VUGIOZBJCGOKTI-YDSMWSESSA-N (2R,3R)-N,N'-bis[2-[2-[2-[[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-2,3-dihydroxybutanediamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cc(NCCOCCOCCNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)NCCOCCOCCNc3cc(ncn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)ncn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 VUGIOZBJCGOKTI-YDSMWSESSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- FXPRFUZWJMKUHP-SYMSYNOKSA-N (2S,3R,4S,5R)-N,N'-bis[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethyl]-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanediamide Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCNC([C@@H]([C@H]([C@H]([C@@H](C(=O)NCCOCCOCCN=[N+]=[N-])O)O)O)O)=O FXPRFUZWJMKUHP-SYMSYNOKSA-N 0.000 description 1
- LKHCPPPPJSLERL-JVSBHGNQSA-N (2S,3R,4S,5R)-N,N'-bis[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanediamide Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCOCCNC([C@@H]([C@H]([C@H]([C@@H](C(=O)NCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-])O)O)O)O)=O LKHCPPPPJSLERL-JVSBHGNQSA-N 0.000 description 1
- MHRKGDQMUDTXOW-KRHIEYDNSA-N (2S,3S)-N,N'-bis[2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-2,3-dihydroxybutanediamide Chemical compound CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn(CCOCCOCCOCCNC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)NCCOCCOCCOCCn3cc(nn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 MHRKGDQMUDTXOW-KRHIEYDNSA-N 0.000 description 1
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N (3r)-2'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[pyrrolidine-3,4'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1',2,3',5-tetrone Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C(=O)[C@@]2(C(NC(=O)C2)=O)N2C=CC=C2C1=O QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJLICRYOFOUGQ-LMOVPXPDSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-(3-pyrazin-2-ylphenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cnccn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 RDJLICRYOFOUGQ-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- LGCZYFZWAGNJOB-LMOVPXPDSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-(3-pyridazin-3-ylphenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cccnn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 LGCZYFZWAGNJOB-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- UXZMYZYURRHZJD-FERBBOLQSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-(3-pyridazin-4-ylphenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ccnnc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 UXZMYZYURRHZJD-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- OTDSXKVCEFXWKE-IBGZPJMESA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-(3-pyridin-4-ylphenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C1=CC=NC=C1 OTDSXKVCEFXWKE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OWEMFWFPSXRICP-LMOVPXPDSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-(3-pyrimidin-2-ylphenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ncccn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 OWEMFWFPSXRICP-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- ICAHYBPSVLFTNO-FERBBOLQSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cncnc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 ICAHYBPSVLFTNO-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- MOSVBHCTPYMXPO-KRWDZBQOSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C=1N=CN(C=1)C MOSVBHCTPYMXPO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IATOYWJDYCEOEB-LMOVPXPDSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn[nH]c2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 IATOYWJDYCEOEB-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- MHKYWMPBSRKINN-INIZCTEOSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC1=CC=2[C@@H](CN(CC=2C(Cl)=C1)C)C1=CC(C=2NN=CC=2)=CC=C1 MHKYWMPBSRKINN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ILPHJMQZDAPGQQ-KRWDZBQOSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-(1H-pyrrol-2-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C=1NC=CC=1 ILPHJMQZDAPGQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GDOISQNPXXMBTR-AWEZNQCLSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C=1N=NNN=1 GDOISQNPXXMBTR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JLLUMSBLJUEWGL-NTISSMGPSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2n[nH]c(C)n2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 JLLUMSBLJUEWGL-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- JFDWSOKZINJHKQ-FYZYNONXSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-(6-methylpyridazin-4-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cnnc(C)c2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 JFDWSOKZINJHKQ-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- WDQIMORTASANEW-QHELBMECSA-N (4S)-6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-[2-(oxan-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C1=CC=NN1C1OCCCC1 WDQIMORTASANEW-QHELBMECSA-N 0.000 description 1
- VWFGQPCLLGLWSG-BOXHHOBZSA-N (4S)-6,8-dichloro-4-[3-(2-ethylpyridin-4-yl)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCc1cc(ccn1)-c1cccc(c1)[C@@H]1CN(C)Cc2c(Cl)cc(Cl)cc12 VWFGQPCLLGLWSG-BOXHHOBZSA-N 0.000 description 1
- WMKQIPSTDGNGMZ-LMOVPXPDSA-N (4S)-6,8-dichloro-4-[3-(6-methoxypyrimidin-4-yl)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COc1cc(ncn1)-c1cccc(c1)[C@@H]1CN(C)Cc2c(Cl)cc(Cl)cc12 WMKQIPSTDGNGMZ-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- YRGDUPAJWAFACG-KRWDZBQOSA-N (4S)-6,8-dichloro-4-[3-(furan-2-yl)phenyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C=1OC=CC=1 YRGDUPAJWAFACG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OJBYZWHAPXIJID-UHFFFAOYSA-N (6-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)N=C1 OJBYZWHAPXIJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRWQJNSMWIFMD-UHFFFAOYSA-N (6-methoxycarbonylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=N1 OJRWQJNSMWIFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGYRAMTVQRIDCH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-2-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound ClC1(N(CCC2=CC=CC=C12)C)Cl CGYRAMTVQRIDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQYMLONCYAGCO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)NC=CC2=C1 GJQYMLONCYAGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPKOUOXSNGVLB-UHFFFAOYSA-N 1,8-diisocyanatooctane Chemical compound O=C=NCCCCCCCCN=C=O QUPKOUOXSNGVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound NC=1SC2=C(CN(CC2)C(CC=2OC(=NN=2)C=2C=NC(=NC=2)NC2CC3=CC=CC=C3C2)=O)N=1 ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYFDPMCIRDRQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-[4-(2-aminoethylcarbamoylamino)butyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCN VZYFDPMCIRDRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZNKJIJDAJFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-5-[ethyl(methyl)amino]-7-[(4-methylpyridin-2-yl)amino]-n-methylsulfonylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C=12N(CCOCC)N=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C2=NC(N(C)CC)=NC=1NC1=CC(C)=CC=N1 ZUHZNKJIJDAJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NN1C1OCCCC1 ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJAHKDJRZOESLY-PFEOFFKRSA-N 1-N,2-N-bis[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]benzene-1,2-dicarboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ccc(NCCOCCOCCNC(=O)c3ccccc3C(=O)NCCOCCOCCNc3ccc(cn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 LJAHKDJRZOESLY-PFEOFFKRSA-N 0.000 description 1
- WYJCYXOCHXWTHG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl]-3-(2-methylquinolin-4-yl)urea Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1NC(=O)NCCN(CC1)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 WYJCYXOCHXWTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGDLYZMLXYEPX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCN=[N+]=[N-])NC(=O)NCCOCCOCCN=[N+]=[N-] XZGDLYZMLXYEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDOYYBONVCGTI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCN)NC(=O)NCCOCCOCCOCCN PRDOYYBONVCGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPOKDLZWODWBK-PFEOFFKRSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn(CCOCCOCCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCn3cc(nn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 HJPOKDLZWODWBK-PFEOFFKRSA-N 0.000 description 1
- WEILPSDFGKKEJX-WLTNIFSVSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]ethoxy]ethyl]urea Chemical compound CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn(CCOCCOCCOCCNC(=O)NCCOCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCn3cc(nn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 WEILPSDFGKKEJX-WLTNIFSVSA-N 0.000 description 1
- NJYCSCYUDQJAHQ-DHNOXFOTSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-4-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[2-[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-4-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cc(OCCOCCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCOc3cc(ncn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)ncn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 NJYCSCYUDQJAHQ-DHNOXFOTSA-N 0.000 description 1
- UZFXMTSWYHYLRI-PFEOFFKRSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-4-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[2-[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-4-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]phenyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cc(OCCOCCOCCOCCNC(=O)Nc3ccc(NC(=O)NCCOCCOCCOCCOc4cc(ncn4)-c4cccc(c4)[C@@H]4CN(C)Cc5c(Cl)cc(Cl)cc45)cc3)ncn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 UZFXMTSWYHYLRI-PFEOFFKRSA-N 0.000 description 1
- SNGHOMYKWBYNIR-JUCMADPFSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ccc(NCCOCCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNc3ccc(cn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 SNGHOMYKWBYNIR-JUCMADPFSA-N 0.000 description 1
- YFFJYHNEMWKFBB-PFEOFFKRSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cnc(NCCOCCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNc3ncc(cn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 YFFJYHNEMWKFBB-PFEOFFKRSA-N 0.000 description 1
- LCMFUOIDKMXHMW-PFEOFFKRSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[2-[[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]phenyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cc(NCCOCCOCCOCCNC(=O)Nc3ccc(NC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cc(ncn4)-c4cccc(c4)[C@@H]4CN(C)Cc5c(Cl)cc(Cl)cc45)cc3)ncn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 LCMFUOIDKMXHMW-PFEOFFKRSA-N 0.000 description 1
- SAOJOEYAWGWWNP-WABHUABQSA-N 1-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]imidazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]imidazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn(CCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCn3cnc(c3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)cn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 SAOJOEYAWGWWNP-WABHUABQSA-N 0.000 description 1
- SVUUQAVDVHVGLJ-ZYBCLOSLSA-N 1-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCN1N=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCN1N=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C SVUUQAVDVHVGLJ-ZYBCLOSLSA-N 0.000 description 1
- FRUZRNPQUKWCOH-CPBSDHCOSA-N 1-[2-[2-[2-[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]tetrazol-2-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]tetrazol-2-yl]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2nnn(CCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCn3nnc(n3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)n2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 FRUZRNPQUKWCOH-CPBSDHCOSA-N 0.000 description 1
- VASQXFIAUSLNLY-MABQIBHZSA-N 1-[2-[2-[2-[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]tetrazol-2-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]tetrazol-2-yl]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]phenyl]urea hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2nnn(CCOCCOCCNC(=O)Nc3ccc(NC(=O)NCCOCCOCCn4nnc(n4)-c4cccc(c4)[C@@H]4CN(C)Cc5c(Cl)cc(Cl)cc45)cc3)n2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 VASQXFIAUSLNLY-MABQIBHZSA-N 0.000 description 1
- FFJLVUOIBPLOKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[[4-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-[2-[[4-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]phenyl]urea 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1CC(c2cccc(c2)-c2ccnc(NCCOCCOCCNC(=O)Nc3ccc(NC(=O)NCCOCCOCCNc4cc(ccn4)-c4cccc(c4)C4CN(C)Cc5c(Cl)cc(Cl)cc45)cc3)c2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 FFJLVUOIBPLOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRMNJXQBRPJVQV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)C(O)C(O)C(N)=O GRMNJXQBRPJVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTZABZWCSJMDY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;n,n,n',n'-tetrakis(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine Chemical compound ClCC1CO1.NCCCN(CCCN)CCCCN(CCCN)CCCN UHTZABZWCSJMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 2-[(3s)-3-[[1-[(2r)-2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutyl]cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)CC1(CCCC1)C(=O)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- FOFXXEHXOCAJIW-GNAFDRTKSA-N 2-[(3s)-6-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1C1=CC=CC(COC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)=C1 FOFXXEHXOCAJIW-GNAFDRTKSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-[2-oxo-2-[3-(sulfamoylamino)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CN(CC1NS(=O)(=O)N)C(=O)CC2=NN=C(O2)C3=CN=C(N=C3)NC4CC5=CC=CC=C5C4 IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNPMQQYTMELNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl carbamate Chemical compound C(N)(OCCOCCOCCN)=O QMNPMQQYTMELNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFRBVORNIMGFU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethylcarbamic acid Chemical compound NCCOCCOCCNC(O)=O ZJFRBVORNIMGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECMLGZOQMJIBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCCl KECMLGZOQMJIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBKMCXFOCSZQI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethylcarbamic acid Chemical compound OCCOCCOCCNC(O)=O HXBKMCXFOCSZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZZGQIDCIEELC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC(O)=O OAZZGQIDCIEELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQYGQMGPFNSAP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] MBQYGQMGPFNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSLMROQMQVSLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] KNSLMROQMQVSLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCQBGOAVCEDIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] FBCQBGOAVCEDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKXJZZKGTXDRB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound CCOCCOCCOCCOCCN LYKXJZZKGTXDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHGJXAXOUNMOR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yl)oxyethoxy]ethoxy]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC(=NC=N1)OCCOCCOCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O DOHGJXAXOUNMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYRHTMRPXDHCX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-2,3-dihydroxybutanediamide Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCOCCOCCC(C(=O)N)(C(C(=O)N)O)O PRYRHTMRPXDHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHIULLUPWKJUNC-DEOSSOPVSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]tetrazol-2-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1N=NN(N=1)CCOCCOCCOCCOCCN GHIULLUPWKJUNC-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- YXJMXHGJTBHCIS-QFIPXVFZSA-N 2-[2-[2-[2-[3-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-1H-1,2,4-triazol-5-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1NC(=NN=1)CCOCCOCCOCCN YXJMXHGJTBHCIS-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZXFJNEUMXSBDCZ-QFIPXVFZSA-N 2-[2-[2-[2-[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]tetrazol-2-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1N=NN(N=1)CCOCCOCCOCCN ZXFJNEUMXSBDCZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- PSUCBPLXMNOXHV-QFIPXVFZSA-N 2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]imidazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1N=CN(C=1)CCOCCOCCN PSUCBPLXMNOXHV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- OWQVNSJCXOCLOF-QHCPKHFHSA-N 2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1C=NN(C=1)CCOCCOCCN OWQVNSJCXOCLOF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WCRBRSOUYPAJOF-FQEVSTJZSA-N 2-[2-[2-[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C1=NN=C(O1)CCOCCOCCN WCRBRSOUYPAJOF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OKXSMPDJFROAPD-BDQAORGHSA-N 2-[2-[2-[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]tetrazol-2-yl]ethoxy]ethoxy]ethanamine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2nnn(CCOCCOCCN)n2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 OKXSMPDJFROAPD-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- RPTXOOFKLSKBJQ-DEOSSOPVSA-N 2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl carbamate Chemical compound C(N)(OCCOCCOCCNC1=NC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O RPTXOOFKLSKBJQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- OHPMGPCLIWUSHI-DEOSSOPVSA-N 2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl carbamate Chemical compound C(N)(OCCOCCOCCNC(=O)C1=NC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O OHPMGPCLIWUSHI-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBRTJNVKMNQPX-NTISSMGPSA-N 2-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-1,3-oxazole hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ncco2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 LXBRTJNVKMNQPX-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- QPESYGCLHUUERI-KRWDZBQOSA-N 2-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C=1N(C=CC=1)C(=O)O QPESYGCLHUUERI-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RZNUIYPHQFXBAN-XLIONFOSSA-N 2-[4-[(3s)-3-[[(1r)-1-naphthalen-1-ylethyl]amino]pyrrolidin-1-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C1)N[C@H](C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CN1C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 RZNUIYPHQFXBAN-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCC2=CC=CC=C12 NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,5,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)C=NN2 DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JZSAUQMXKHBZEO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CN=NC(Cl)=C1 JZSAUQMXKHBZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZXLFKSYRODPB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]propanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCC(O)=O DEZXLFKSYRODPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVYKJFVXPDHOR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]propanoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCCOCCOCCC(O)=O HBVYKJFVXPDHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQZKSCQPMNDEY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCCC(O)=O XUQZKSCQPMNDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLRMRUBDNNGRJ-NTISSMGPSA-N 3-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-5-methyl-1,2,4-oxadiazole hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2noc(C)n2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 YLLRMRUBDNNGRJ-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- HPVKVKUUKZMJPL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC1=CC(Br)=NS1 HPVKVKUUKZMJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTQKOCSGGRTSI-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.BrC1=CC=CN=N1 BYTQKOCSGGRTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWXDVWVTXQWQR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 MQWXDVWVTXQWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARWEPUHGNIVNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC(C#N)=C1 SARWEPUHGNIVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOIPMRAUIJAISA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-6-chloropyrimidine Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCOCCOC1=NC=NC(=C1)Cl HOIPMRAUIJAISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCSGAAQWZIQFEB-FYZYNONXSA-N 4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-N-methylpyridin-2-amine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CNc1cc(ccn1)-c1cccc(c1)[C@@H]1CN(C)Cc2c(Cl)cc(Cl)cc12 OCSGAAQWZIQFEB-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- AQFIABKGYZHDHQ-FQEVSTJZSA-N 4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NC=C1)C#N AQFIABKGYZHDHQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTSLMMLLXTNNH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(Br)=C1 IOTSLMMLLXTNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZZFHDFPSNDKV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyltriazole Chemical compound CN1C=C(Br)N=N1 RQZZFHDFPSNDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLJGSQVYUGQOAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=NC=N1 KLJGSQVYUGQOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HICVGKXMCKRYGC-LMOVPXPDSA-N 5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-3-methyl-1,2-oxazole hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cc(C)no2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 HICVGKXMCKRYGC-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- KLGNSBAHINANIB-LMOVPXPDSA-N 5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-3-methyl-1,2-thiazole hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cc(C)ns2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 KLGNSBAHINANIB-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- OVQUQPHMKHMJAS-DHNOXFOTSA-N 5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-N-[2-[2-[2-[4-[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoylamino]butylcarbamoylamino]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ccc(nc2)C(=O)NCCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCNC(=O)c2ccc(cn2)-c2cccc(c2)[C@@H]2CN(C)Cc3c(Cl)cc(Cl)cc23)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 OVQUQPHMKHMJAS-DHNOXFOTSA-N 0.000 description 1
- BHCMXJKPZOPRNN-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-imidazole Chemical compound IC1=CN=CN1 BHCMXJKPZOPRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBZQUXOXLDADFE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-methyl-4-[3-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C=1N=NN(C=1)C CBZQUXOXLDADFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKUIXMXRACYLY-LMOVPXPDSA-N 6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]-N-methylpyrimidin-4-amine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CNc1cc(ncn1)-c1cccc(c1)[C@@H]1CN(C)Cc2c(Cl)cc(Cl)cc12 WRKUIXMXRACYLY-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- WZVLJUBTIWFTIE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=CC(Cl)=NC=N1 WZVLJUBTIWFTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003808 Adiponectin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000179 Adiponectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212978 Amorpha <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WPTTVJLTNAWYAO-KPOXMGGZSA-N Bardoxolone methyl Chemical group C([C@@]12C)=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)C2=CC(=O)[C@@H]2[C@@H]3CC(C)(C)CC[C@]3(C(=O)OC)CC[C@]21C WPTTVJLTNAWYAO-KPOXMGGZSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQUBAUQSBXHNA-LWKSRXJVSA-N C(=O)O.C(=O)O.C(=O)O.C(=O)O.C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCC=1OC(=NN1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCC=1OC(=NN1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C Chemical compound C(=O)O.C(=O)O.C(=O)O.C(=O)O.C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCC=1OC(=NN1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCC=1OC(=NN1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C BUQUBAUQSBXHNA-LWKSRXJVSA-N 0.000 description 1
- CBOGFGYGDOZFHV-OWRGXFNZSA-N C(=O)O.C(=O)O.C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCC1=NN=C(N1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCC1=NN=C(N1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C Chemical compound C(=O)O.C(=O)O.C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCC1=NN=C(N1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCC1=NN=C(N1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C CBOGFGYGDOZFHV-OWRGXFNZSA-N 0.000 description 1
- UZNJQPZYKIZOFD-ZMYMBVKLSA-N C(=O)O.C(=O)O.C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCN1N=CC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCN1N=CC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C Chemical compound C(=O)O.C(=O)O.C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCN1N=CC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCN1N=CC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C UZNJQPZYKIZOFD-ZMYMBVKLSA-N 0.000 description 1
- LJBTWTKRZXKMRL-PJYGOTMFSA-N C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=CN=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=CN=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=CN=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=CN=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C LJBTWTKRZXKMRL-PJYGOTMFSA-N 0.000 description 1
- RPVSSSULJSYKCV-XWQGWOARSA-N C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=NC(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=NC(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=NC(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCOCCNC1=NC(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C RPVSSSULJSYKCV-XWQGWOARSA-N 0.000 description 1
- DAWDWHHEZVWXTA-PJYGOTMFSA-N C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCOCCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCOCCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCOCCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C DAWDWHHEZVWXTA-PJYGOTMFSA-N 0.000 description 1
- LMDKLYZBHRGYRD-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCCOCC(CC1=CC=CC=C1)OCCC(=O)NN)=O Chemical compound C(N)(OCCOCC(CC1=CC=CC=C1)OCCC(=O)NN)=O LMDKLYZBHRGYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKKVKPZKJUVMOZ-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCCOCC(OCCOCCOC1=NC=NC(=C1)Cl)C(C)(C)C)=O Chemical compound C(N)(OCCOCC(OCCOCCOC1=NC=NC(=C1)Cl)C(C)(C)C)=O SKKVKPZKJUVMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHFRIJCSYPDJC-MHZLTWQESA-N C(N)(OCCOCCOCCC=1OC(=NN1)CC1=CC=CC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O Chemical compound C(N)(OCCOCCOCCC=1OC(=NN1)CC1=CC=CC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O MNHFRIJCSYPDJC-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- RQUJFJMUHZWNDH-QFIPXVFZSA-N C(N)(OCCOCCOCCN1C=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O Chemical compound C(N)(OCCOCCOCCN1C=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O RQUJFJMUHZWNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- HPJCUWNUCSUUFI-DEOSSOPVSA-N C(N)(OCCOCCOCCOCCNC1=NC=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O Chemical compound C(N)(OCCOCCOCCOCCNC1=NC=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O HPJCUWNUCSUUFI-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- RFYYEVGZFCXDCV-XSDQQNPQSA-N CN1C[C@H](C2=C(C1)C(=CC(=C2)Cl)Cl)C3=CC=CC(=C3)C4=CN(N=N4)CCOCCOCCOCCC(C(C(C(C(=O)N)O)O)O)(C(=O)N)O Chemical compound CN1C[C@H](C2=C(C1)C(=CC(=C2)Cl)Cl)C3=CC=CC(=C3)C4=CN(N=N4)CCOCCOCCOCCC(C(C(C(C(=O)N)O)O)O)(C(=O)N)O RFYYEVGZFCXDCV-XSDQQNPQSA-N 0.000 description 1
- 101100451537 Caenorhabditis elegans hsd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JZMLFFQBQDUVJF-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#C)C=1C=C(C=CC1)C1CN(CC2=CC=CC=C12)C Chemical compound Cl.C(#C)C=1C=C(C=CC1)C1CN(CC2=CC=CC=C12)C JZMLFFQBQDUVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVADXMUAYDXTNZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCCN(C(=O)N)CCN)N(C(=O)N)CCN Chemical compound Cl.C(CCCN(C(=O)N)CCN)N(C(=O)N)CCN KVADXMUAYDXTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUVGPSUQXDZBZ-GGDZSBDHSA-N Cl.C(CCNC(=O)NCCOCCOCCOCCN1N=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCOCCN1N=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C Chemical compound Cl.C(CCNC(=O)NCCOCCOCCOCCN1N=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)NC(=O)NCCOCCOCCOCCN1N=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C CEUVGPSUQXDZBZ-GGDZSBDHSA-N 0.000 description 1
- PIWMNSPLUNTXOO-SQKCAUCHSA-N Cl.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C#C.Cl Chemical compound Cl.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C#C.Cl PIWMNSPLUNTXOO-SQKCAUCHSA-N 0.000 description 1
- UWTIFRDYYWBUSG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C UWTIFRDYYWBUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGVKFGKNYLCSC-FYZYNONXSA-N ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=C(C=CC1)C=1C=CC=NC1.FC1=CC=C(C=N1)B(O)O Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=C(C=CC1)C=1C=CC=NC1.FC1=CC=C(C=N1)B(O)O FVGVKFGKNYLCSC-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- IWFZCSXGYAQAOY-KRWDZBQOSA-N ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=C(C=CC1)C=1C=NN(C1)C(=O)O Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=C(C=CC1)C=1C=NN(C1)C(=O)O IWFZCSXGYAQAOY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UWTIFRDYYWBUSG-SFHVURJKSA-N ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C UWTIFRDYYWBUSG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QGWAFLAHOVDCGK-INIZCTEOSA-N ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C1=NC=CC(=N1)N Chemical compound ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C=1)Cl)C)C=1C=C(C=CC=1)C1=NC=CC(=N1)N QGWAFLAHOVDCGK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035984 Colonic Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003837 Epithelial Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000140 Epithelial Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYWKDULQOFUFQZ-JIDHJSLPSA-N FC(C(=O)O)(F)F.NCCOCCOCCC=1C(=NC=C(C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)N Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NCCOCCOCCC=1C(=NC=C(C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)N BYWKDULQOFUFQZ-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- QCRNRKBEPQFBEQ-FTBISJDPSA-N FC(C(=O)OC(C)(C)C)(F)F.C(N)(OCCOCCOCCNC1=NC=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O Chemical compound FC(C(=O)OC(C)(C)C)(F)F.C(N)(OCCOCCOCCNC1=NC=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)=O QCRNRKBEPQFBEQ-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- GVSPQFBDHRVZND-JIDHJSLPSA-N FC(C(=O)OC(C)(C)C)(F)F.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=C(C=CC1)C1=CC(=NC=N1)NCCOCCOCCOCCNC(O)=O Chemical compound FC(C(=O)OC(C)(C)C)(F)F.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=C(C=CC1)C1=CC(=NC=N1)NCCOCCOCCOCCNC(O)=O GVSPQFBDHRVZND-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040134 Free fatty acid receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000890672 Homo sapiens Free fatty acid receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001132878 Homo sapiens Motilin receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229910017569 La2(CO3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710132836 Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 description 1
- JCKRJOIFNHMGCX-UHFFFAOYSA-N N,N'-bis[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethyl]butanediamide Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCNC(CCC(=O)NCCOCCOCCN=[N+]=[N-])=O JCKRJOIFNHMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFOBFVPWRXZNS-CPBSDHCOSA-N N,N'-bis[2-[2-[2-[4-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]butanediamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2cn(CCOCCOCCNC(=O)CCC(=O)NCCOCCOCCn3cc(nn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nn2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 QHFOBFVPWRXZNS-CPBSDHCOSA-N 0.000 description 1
- VRNUBKOCYMJNEI-IFECHGQASA-N N,N'-bis[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]butanediamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ccc(NCCOCCOCCNC(=O)CCC(=O)NCCOCCOCCNc3ccc(cn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 VRNUBKOCYMJNEI-IFECHGQASA-N 0.000 description 1
- CEKYVHMUFULIPM-DHNOXFOTSA-N N,N'-bis[2-[2-[2-[[5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]hexanediamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C[C@@H](c2cccc(c2)-c2ccc(NCCOCCOCCNC(=O)CCCCC(=O)NCCOCCOCCNc3ccc(cn3)-c3cccc(c3)[C@@H]3CN(C)Cc4c(Cl)cc(Cl)cc34)nc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 CEKYVHMUFULIPM-DHNOXFOTSA-N 0.000 description 1
- OUUUUONGQCHGGV-VQETYSDWSA-N N,N'-bis[2-[2-[2-[[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrazin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]butanediamide pentahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C(CCC(=O)NCCOCCOCCNC1=NC(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)(=O)NCCOCCOCCNC1=NC(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C OUUUUONGQCHGGV-VQETYSDWSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTGSIKANITYOO-RCOXNQKVSA-N N-[(1R,2S,5R)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3S)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)N(C)[C@@H]1CC[C@@H]([C@@H](C1)NS(C)(=O)=O)N1CC[C@H](Nc2ncnc3ccc(cc23)C(F)(F)F)C1=O PJTGSIKANITYOO-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- LVTPAJITHHZBQG-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-4-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyridin-2-amine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1CC(c2cccc(c2)-c2ccnc(NCCOCCOCCN)c2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 LVTPAJITHHZBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVNKIUKFMCQSO-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethyl]-2-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]acetamide Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOCCOCCNC(COCC(=O)NCCOCCOCCN=[N+]=[N-])=O BFVNKIUKFMCQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFHUONKVKWAFTO-VWLOTQADSA-N N-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridazin-3-amine Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC=1N=NC=C(C=1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C PFHUONKVKWAFTO-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- HIYLXSYWTRFLPI-SANMLTNESA-N N-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC1=NC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C HIYLXSYWTRFLPI-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- DETQRUUXYZZOTE-VWLOTQADSA-N N-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-5-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC1=NC=C(C=N1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C DETQRUUXYZZOTE-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- TVBWXZLVJXVGEN-DEOSSOPVSA-N N-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC1=NC(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C TVBWXZLVJXVGEN-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- XCNZEFOVUCZXPR-DEOSSOPVSA-N N-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC1=NC=NC(=C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C XCNZEFOVUCZXPR-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BMFWONUYHYYSPF-DEOSSOPVSA-N NCCOCCOCCC=1C(=NC=C(C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)N Chemical compound NCCOCCOCCC=1C(=NC=C(C1)C1=CC(=CC=C1)[C@@H]1CN(CC2=C(C=C(C=C12)Cl)Cl)C)N BMFWONUYHYYSPF-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150109738 Ptger4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZWGMJLNXIVRFRJ-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrol-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=C1B(O)O ZWGMJLNXIVRFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBZHSHAWYDRRB-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(pentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O XEBZHSHAWYDRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIDKYTZIQTXPM-UHFFFAOYSA-N [4-[pyridin-2-yl-(4-sulfooxyphenyl)methyl]phenyl] hydrogen sulfate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)O)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 UJIDKYTZIQTXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWFPMFQWKLTIA-NTEVMMBTSA-N [Ar].FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C1=NC=CC=C1 Chemical compound [Ar].FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C1=NC=CC=C1 ZMWFPMFQWKLTIA-NTEVMMBTSA-N 0.000 description 1
- YJKWOPSQJOSGBW-TXEPZDRESA-N [Ar].FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C=1C=NC=CC1 Chemical compound [Ar].FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC(=CC=C1)C=1C=NC=CC1 YJKWOPSQJOSGBW-TXEPZDRESA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950007940 bixalomer Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBXTKIWZAHFAC-UHFFFAOYSA-N butane;pyrazine;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CC=N1 OVBXTKIWZAHFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cesium Chemical compound [Cs].OC(O)=O UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010776 daglutril Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- ANIAZGVDEUQPRI-ZJQCGQFWSA-N etelcalcetide Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CSSC[C@H](N)C(O)=O)NC(C)=O ANIAZGVDEUQPRI-ZJQCGQFWSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRVUSWSAGRCSJ-UHFFFAOYSA-N ethylammonium trifluoroacetate Chemical compound CC[NH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F UGRVUSWSAGRCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 229950007545 falecalcitriol Drugs 0.000 description 1
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000036397 gastrointestinal physiology Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000056133 human AOC3 Human genes 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTOBBRAVPYVOU-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-amine Chemical compound NC1NCCN1 XNTOBBRAVPYVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H lanthanum carbonate Chemical compound [La+3].[La+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001633 lanthanum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N linaclotide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N2)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC3=O)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N1)=O)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N 0.000 description 1
- 229960000812 linaclotide Drugs 0.000 description 1
- 108010024409 linaclotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003910 liver physiology Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229920003113 low viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical class CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940081063 picosulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N pramlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- MHTICHQEFXTMBF-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylazanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound NC1=CC=CC=[NH+]1.[O-]C(=O)C(F)(F)F MHTICHQEFXTMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBMMTLBKPKPGY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound NC1=CC=NC=N1.OC(=O)C(F)(F)F GJBMMTLBKPKPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CN=C1 HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004123 ranirestat Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N ruboxistaurin Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCO[C@H](CN(C)C)CCN1C3=CC=CC=C3C2=C1 ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229950000261 ruboxistaurin Drugs 0.000 description 1
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- WOTRUIUDHCHHSJ-FTBISJDPSA-N tert-butyl 2,2,2-trifluoroacetate 2-[2-[2-[[6-[3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]pyrazin-2-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamic acid Chemical compound FC(C(=O)OC(C)(C)C)(F)F.ClC=1C=C2[C@@H](CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=C(C=CC1)C1=CN=CC(=N1)NCCOCCOCCNC(O)=O WOTRUIUDHCHHSJ-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- MQEWTOOFJJZKRA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[2-[2-[2-[(5-bromopyrimidin-2-yl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C=NC(=NC1)NCCOCCOCCOCCNC(OC(C)(C)C)=O MQEWTOOFJJZKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFVNEXYCULLEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOCCO KSFVNEXYCULLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YOWGRWHKDCHINP-UHFFFAOYSA-N tributyl(1,3-oxazol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CO1 YOWGRWHKDCHINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CO1 SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLLSOQWYYRFPP-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridazin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NN=C1 UDLLSOQWYYRFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFFOOAJSDVASL-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyrimidin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CC=N1 WTFFOOAJSDVASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical group CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003023 urotensin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Description
近年、承認されたルビプロストンにおいても、副作用として悪心や嘔吐が認められる。また、腎機能が高度に低下した患者には慎重投与となっている。
Aは、下記式[2]で表される構造を示し、
R11及びR12は、同一に又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示し、
R2は、水素原子又はC1-6アルキルを示し、
環Eは、ピロール、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンを示し、
R31及びR32は、同一に又は異なって、水素原子、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はモノC1-6アルキルアミノを示し、
Wは、単結合、式−NH−、式−O−、又は式−CONH−を示し、
Yは、水素原子又は下記式[3’]のいずれかの構造を示し、
Z1は、下記式群[4’]のいずれかの構造を示し、
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(2)本発明の他の態様としては、
Yが、水素原子又は下記式[3]で表される構造であり、
Z1が、下記式群[4]のいずれかの構造であり、
である、(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Yが、下記式[3]で表される構造
L2、L2’、Z1、及びA’は、前記の通りである。)
である、(1)又は(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Z1が、下記式群[6]のいずれかの構造
前記式[2]で表される構造が、下記式[7]
環E及びWは、前記の通りである。)
である、(4)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
前記式[7]中、下記式[8]で表される構造が、下記式群[9]のいずれかの構造
下記式[16]
R11及びR12が、ハロゲン原子であり、
R2が、C1-6アルキルであり、
環Eが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、又はピリミジンであり、
Wが、単結合、式−NH−、式−O−、又は式−CONH−であり、
Z1が、下記式群[17]のいずれかの構造であり、
で表される、(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
R11及びR12が、塩素原子であり、
R2が、メチルであり、
環Eが、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、又はピリミジンであり、
Wが、単結合、式−NH−、又は式−CONH−であり、
Z1が、下記式群[17’]のいずれかの構造
前記式[16]中、下記式[8]で表される構造が、下記式群[18]のいずれかの構造
以下に示す、(1)又は(7)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである:
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するNHE3阻害剤を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腸内水分分泌促進剤を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する便秘の予防薬又は治療薬を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するナトリウム吸収抑制剤を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高血圧の予防薬又は治療薬を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎症の予防薬又は治療薬を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する体液貯留の予防薬又は治療薬を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するリン吸収抑制剤を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防薬又は治療薬を提供することである。
(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するCKD−MBDの予防薬又は治療薬を提供することである。
本発明化合物はNHE3阻害作用を有する。本発明化合物を有効成分とする医薬は、便秘、高血圧、腎症、腎不全に由来する体液貯留、心不全や肝硬変や薬剤による体液貯留の予防又は治療に有効な医薬となり得る。
また、本発明化合物の中にはリン吸収抑制作用を有するものも存在する。これらの化合物を有効成分とする医薬は、高リン血症やCKD-MBDの予防又は治療に有効な医薬となり得る。
好ましいR12はハロゲン原子であり、より好ましいR12は塩素原子であり、
好ましいR2はC1-6アルキルであり、より好ましいR2はメチルであり、
このとき、好ましいR31は水素原子であり、好ましいR32は水素原子であり、
このとき、好ましいWは単結合又は式−NH−であり、
より好ましい環Eは、トリアゾール、テトラゾール、又はピリミジンであり、
このとき、好ましいR31は水素原子であり、好ましいR32は水素原子であり、
このとき、好ましいWは単結合又は式−NH−であり、
ひとつのさらに好ましい環Eは、トリアゾール又はテトラゾールであり、
このとき、好ましいR31は水素原子であり、好ましいR32は水素原子であり、
このとき、好ましいWは単結合であり、
このとき、特に好ましい環EとW(前記式[7]中、下記式[8]で表される構造)は、下記式群[10]のいずれかの構造であり、
このとき、好ましいR31は水素原子であり、好ましいR32は水素原子であり、
このとき、好ましいWは式−NH−であり、
このとき、特に好ましい環EとW(前記式[7]中、下記式[8]で表される構造)は、下記式[11]の構造であり、
好ましいZ1は、下記式群[6]のいずれかの構造であり、
好ましいR12はハロゲン原子であり、より好ましいR12は塩素原子であり、
好ましいR2はC1-6アルキルであり、より好ましいR2はメチルであり、
このとき、好ましいR31は水素原子であり、好ましいR32は水素原子であり、
このとき、好ましいWは単結合、式−NH−、又は式−CONH−であり、
より好ましい環Eは、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、又はピリミジンであり、
このとき、好ましいR31は水素原子であり、好ましいR32は水素原子であり、
このとき、好ましいWは単結合、式−NH−、又は式−CONH−であり、
ひとつのさらに好ましい環Eは、トリアゾール又はテトラゾールであり、
このとき、好ましいR31は水素原子であり、好ましいR32は水素原子であり、
このとき、好ましいWは単結合であり、
このとき、特に好ましい環EとW(前記式[7]中、下記式[8]で表される構造)は、下記式群[19]のいずれかの構造であり、
このとき、好ましいR31は水素原子であり、好ましいR32は水素原子であり、
このとき、好ましいWは式−NH−又は式−CONH−であり、
このとき、特に好ましい環EとW(前記式[7]中、下記式[8]で表される構造)は、下記式[20]の構造であり、
好ましいZ1は、下記式群[17]のいずれかの構造であり、
環Eがトリアゾール、テトラゾール、又はピリミジンであり、
このとき、好ましいWは単結合又は式−NH−である場合である。
環Eがトリアゾール又はテトラゾールであり、
このとき、好ましいWは単結合である場合であり、
このとき、特に好ましい態様は、
前記式[1−a]中、下記式[8]で表される構造が、下記式群[10]のいずれかの構造である場合である。
環Eが、ピリミジンであり、
このとき、好ましいWは式−NH−であり、
Z1が、下記式[12]の構造であり、
前記式[1−a]中、下記式[8]で表される構造が、下記式[11]の構造である場合である。
環Eがトリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、又はピリミジンであり、
このとき、好ましいWは単結合、式−NH−、又は式−CONH−である場合である。
環Eがトリアゾール又はテトラゾールあり、
このとき、好ましいWは単結合である場合であり、
好ましいZ1は、下記式[17’]の構造であり、
前記式[1−a]中、下記式[8]で表される構造が、下記式群[19]のいずれかの構造である場合であり、
環Eが、ピリジン、ピリダジン、又はピリミジンであり、
このとき、好ましいWは式−NH−又は式−CONH−であり、
好ましいZ1は、下記式[21]の構造であり、
前記式[1−a]中、下記式[8]で表される構造が、下記式[23]の構造である場合である。
さらに、本発明化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明化合物又はその塩の範囲内に含まれる。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分:式[1]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、HPC−L。
式[1]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にHPC−L水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分:式[1]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム。
式[1]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、散剤を得る。得られた散剤はカプセルに充填することができる。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分:式[1]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、HPC−L。
式[1]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にHPC−L水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し整粒し、顆粒を得る。得られた顆粒はカプセルに充填することができる。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分:式[1]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、CMC−Na。
式[1]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖と微結晶セルロース、CMC−Naをふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。
スキーム1:化合物(1−a)から化合物(1−b)、(1−c)の合成法
化合物(1−b)、化合物(1−c)の製造方法:キラル分取HPLC等を用いて化合物(1−a)を光学分割することにより、化合物(1−b)、化合物(1−c)を高い光学純度で入手することができる。
スキーム2:化合物(1−b)から化合物(2−c)の合成法
化合物(2−b)の製造方法:化合物(1−b)と化合物(2−a)の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(2−b)を製造することができる。
工程(2−2):
化合物(2−c)の製造方法:化合物(2−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、炭酸カリウム、又はテトラブチルアンモニウムフルオライド等を用いた脱保護反応により、化合物(2−c)を製造することができる。
スキーム3:化合物(1−b)、又は(3−d)から化合物(3−f)の合成法
化合物(3−f)の製造方法:化合物(1−b)と化合物(3−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(3−f)を製造することができる。
工程(3−2):
化合物(3−f)の別途製造方法:化合物(1−b)と化合物(3−b)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(3−f)を製造することができる。
工程(3−3):
化合物(3−f)の別途製造方法:化合物(1−b)と化合物(3−c)を、不活性溶媒中、20℃乃至160℃の温度で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒を用いてカップリング反応させることにより、化合物(3−f)を製造することができる。
工程(3−4):
化合物(3−d)の製造方法:化合物(1−b)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至160℃の温度で、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)等のパラジウム触媒、及び酢酸カリウム等の塩基存在下、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応させることにより、化合物(3−d)を製造することができる。
工程(3−5):
化合物(3−f)の別途製造方法:化合物(3−d)と化合物(3−e)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(3−f)を製造することができる。
スキーム4:化合物(1−b)から化合物(4−b)の合成法
化合物(4−a)の製造方法:化合物(1−b)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至160℃の温度で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒存在下、亜鉛ジシアニドと反応させることにより、化合物(4−a)を製造することができる。
工程(4−2):
化合物(4−b)の製造方法:化合物(4−a)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至150℃の温度で、塩化アンモニウム、又はトリエチルアミン塩酸塩等のアミンの無機酸塩存在下、アジ化ナトリウム等のアジ化物を反応させることにより、化合物(4−b)を製造することができる。
スキーム5:化合物(4−a)から化合物(5−c)の合成法
化合物(5−a)の製造方法:化合物(4−a)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至80℃の温度で、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、化合物(5−a)を製造することができる。
工程(5−2):
化合物(5−c)の製造方法:化合物(5−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至160℃の温度で、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、化合物(5−b)と反応させることにより、化合物(5−c)を製造することができる。
スキーム6:化合物(2−c)から化合物(6−b)の合成法
化合物(6−b)の製造方法:化合物(2−c)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、イソシアン酸フェニル、及びトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、化合物(6−a)と反応させることにより、化合物(6−b)を製造することができる。
スキーム7:化合物(7−a)から化合物(7−d)の合成法
化合物(7−c)の製造方法:化合物(7−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物(7−b)と反応させることにより、化合物(7−c)を製造することができる。
工程(7−2):
化合物(7−d)の製造方法:化合物(7−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、トリフェニルホスフィン、水を作用させるか、又は水素雰囲気下又は水素加圧下、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素等を作用させることにより、化合物(7−d)を製造することができる。
スキーム8:化合物(7−a)から化合物(8−d)の合成法
化合物(8−d)の製造方法:化合物(7−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、各種カルボジイミド、ジフェニルリン酸アジド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン塩酸塩等の脱水縮合剤存在下、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物(8−a)を反応させることにより、化合物(8−d)を製造することができる。
工程(8−2):
化合物(8−d)の別途製造方法:化合物(7−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、化合物(8−b)を反応させることにより、化合物(8−d)を製造することができる。
工程(8−3):
化合物(8−d)の別途製造方法:化合物(7−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、化合物(8−c)を反応させることにより、化合物(8−d)を製造することができる。
スキーム9:化合物(2−c)から化合物(9−a)の合成法
化合物(9−a)の製造方法:化合物(2−c)と化合物(7−a)の「ヒュスゲン環化反応」を行うことにより、化合物(9−a)を製造することができる。
スキーム10:化合物(10−a)から化合物(10−i)の合成法
化合物(10−c)の製造方法:化合物(10−a)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至180℃の温度で、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、あるいは炭酸カリウム等の塩基存在下、又は非存在下、(10−b)を反応させることにより、化合物(10−c)を製造することができる。
工程(10−2):
化合物(10−e)の製造方法:化合物(10−a)を基質とし、工程(10−1)と同様の操作で化合物(10−d)と反応させることにより、化合物(10−e)を製造することができる。
工程(10−3):
化合物(10−f)の製造方法:化合物(10−e)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、トリフェニルホスフィン、水を作用させることにより、化合物(10−f)を製造することができる。
工程(10−4):
化合物(10−c)の別途製造方法:化合物(10−f)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、二炭酸ジ−tert−ブチル等を用いてアミノ基を保護することにより、化合物(10−c)を製造することができる。
工程(10−5):
化合物(10−g)の製造方法:化合物(10−c)と化合物(3−d)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(10−g)を製造することができる。
工程(10−6):
化合物(10−h)の製造方法:化合物(10−a)と化合物(3−d)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(10−h)を製造することができる。
工程(10−7):
化合物(10−g)の別途製造方法:化合物(10−h)を基質とし、工程(10−1)と同様の操作で化合物(10−b)と反応させることにより、化合物(10−g)を製造することができる。
工程(10−8):
化合物(10−i)の製造方法:化合物(10−g)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、塩酸、臭化水素酸、あるいはトリフルオロ酢酸等の酸を用いた脱保護反応、又は水素雰囲気下又は水素加圧下、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素等を用いた脱保護反応により、化合物(10−i)を製造することができる。
工程(10−9):
化合物(10−i)の別途製造方法:化合物(10−h)を基質とし、工程(10−1)と同様の操作で化合物(10−j)と反応させることにより、化合物(10−i)を製造することができる。
スキーム11:化合物(10−a)から化合物(11−f)の合成法
化合物(11−b)の製造方法:化合物(10−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至60℃の温度で、カリウムtert−ブトキシド等の塩基存在下、(11−a)を反応させることにより、化合物(11−b)を製造することができる。
工程(11−2):
化合物(11−c)の製造方法:化合物(11−b)を基質とし、工程(10−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(11−c)を製造することができる。
工程(11−3):
化合物(11−d)の製造方法:化合物(11−c)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、二炭酸ジ−tert−ブチル等を用いてアミノ基を保護することにより、化合物(11−d)を製造することができる。
工程(11−4):
化合物(11−e)の製造方法:化合物(11−d)と化合物(3−d)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(11−e)を製造することができる。
工程(11−5):
化合物(11−f)の製造方法:化合物(11−e)を基質とし、工程(10−8)と同様の操作を行うことにより、化合物(11−f)を製造することができる。
工程(11−6):
化合物(11−h)の製造方法:化合物(10−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、水素化ナトリウム等の塩基存在下、(11−g)を反応させることにより、化合物(11−h)を製造することができる。
工程(11−7):
化合物(11−i)の製造方法:化合物(11−h)と化合物(3−d)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(11−i)を製造することができる。
工程(11−8):
化合物(11−f)の別途製造方法:化合物(11−i)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、ヒドラジン等を用いた脱保護反応により、化合物(11−f)を製造することができる。
スキーム12:化合物(12−a)から化合物(12−f)の合成法
化合物(12−c)の製造方法:化合物(12−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至160℃の温度で、炭酸カリウム等の塩基存在下、及びテトラブチルアンモニウムヨージド存在下、又は非存在下、化合物(12−b)と反応させることにより、化合物(12−c)を製造することができる。
工程(12−2):
化合物(12−d)の製造方法:化合物(12−c)と化合物(3−d)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(12−d)を製造することができる。
工程(12−3):
化合物(12−d)の別途製造方法:化合物(12−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至160℃の温度で、炭酸カリウム等の塩基存在下、及びテトラブチルアンモニウムヨージド存在下、又は非存在下、化合物(12−e)と反応させることにより、化合物(12−d)を製造することができる。
工程(12−4):
化合物(12−f)の製造方法:化合物(12−d)を基質とし、工程(10−8)と同様の操作を行うことにより、化合物(12−f)を製造することができる。
スキーム13:化合物(4−a)から化合物(13−e)、(13−f)の合成法
化合物(13−a)の製造方法:化合物(4−a)を基質とし、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、又は塩酸等の酸、又は塩化アセチル等を作用させることにより、化合物(13−a)を製造することができる。
工程(13−2):
化合物(13−c)、化合物(13−d)の製造方法:化合物(13−a)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至160℃の温度で、化合物(13−b)と反応させることにより、化合物(13−c)、化合物(13−d)を製造することができる。得られる化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーやHPLC等を用い、分割することでそれぞれ単離することができる。
工程(13−3):
化合物(13−e)の製造方法:化合物(13−c)を基質とし、工程(10−8)と同様の操作を行うことにより、化合物(12−f)を製造することができる。
工程(13−4):
化合物(13−f)の製造方法:化合物(13−d)を基質とし、工程(10−8)と同様の操作を行うことにより、化合物(13−f)を製造することができる。
スキーム14:化合物(14−a)から化合物(14−e)の合成法
化合物(14−b)の製造方法:化合物(14−a)と化合物(3−d)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(14−b)を製造することができる。
工程(14−2):
化合物(14−c)の製造方法:化合物(14−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウム等を作用させることにより、化合物(14−c)を製造することができる。
工程(14−3):
化合物(14−d)の別途製造方法:化合物(14−c)を基質とし、工程(8−1)と同様の操作で化合物(10−b)と反応させることにより、化合物(14−d)を製造することができる。
工程(14−4):
化合物(14−d)を基質とし、工程(10−8)と同様の操作を行うことにより、化合物(14−e)を製造することができる。
スキーム15:化合物(15−a)から化合物(15−b)の合成法
化合物(15−b)の製造方法:化合物(15−a)と化合物(2−c)の「ヒュスゲン環化反応」を行うことにより、化合物(15−b)を製造することができる。
スキーム16:化合物(16−a)から化合物(16−b)の合成法
化合物(16−b)の製造方法:化合物(16−a)を基質とし、工程(7−1)と同様の操作で化合物(7−b)と反応させることにより、化合物(16−b)を製造することができる。
化合物(16−d)の製造方法:化合物(16−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至160℃の温度で、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物(16−c)と反応させることにより、化合物(16−d)を製造することができる。
化合物(16−b)の別途製造方法:化合物(16−d)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至160℃の温度で、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、又は非存在下、化合物(16−e)と反応させることにより、化合物(16−b)を製造することができる。
スキーム17:化合物(16−a)から化合物(17−a)の合成法
化合物(17−a)の製造方法:化合物(16−a)を基質とし、工程(8−1)と同様の操作で化合物(8−a)と反応させることにより、化合物(17−a)を製造することができる。
工程(17−2):
化合物(17−a)の別途製造方法:化合物(16−a)を基質とし、工程(8−2)と同様の操作で化合物(8−b)と反応させることにより、化合物(17−a)を製造することができる。
工程(17−3):
化合物(17−a)の別途製造方法:化合物(16−a)を基質とし、工程(8−3)と同様の操作で化合物(8−c)と反応させることにより、化合物(17−a)を製造することができる。
スキーム18:化合物(18−a)から化合物(18−c)の合成法
化合物(18−b)の製造方法:化合物(18−a)を基質とし、工程(10−1)と同様の操作で化合物(10−a)と反応させることにより、化合物(18−b)を製造することができる。
工程(18−2):
化合物(18−c)の製造方法:化合物(18−b)と化合物(3−d)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(18−c)を製造することができる。
スキーム19:化合物(7−a)から化合物(19−c)の合成法
化合物(19−b)の製造方法:化合物(7−a)を基質とし、工程(8−1)と同様の操作で化合物(19−a)と反応させることにより、化合物(19−b)を製造することができる。
工程(19−2):
化合物(19−c)の製造方法:化合物(19−b)と化合物(2−c)の「ヒュスゲン環化反応」を行うことにより、化合物(19−c)を製造することができる。
LC-MS 保持時間0.647 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 372 [M+H]+.
キラルHPLC 保持時間 2.780 min
Column: CHIRALPAK IA 3um, 4.6x150mm
Solvent: Hexane:2-propanol=10:90, 1ml/min.
4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(68g、WO2003/048129 パンフレット記載)のエタノール(1.4L)溶液を40℃に加熱し、(2S,3S)−(+)−ジベンゾイル−D−酒石酸(65g)、水(68mL)を加え、72℃まで昇温後、放冷攪拌した。40〜50℃まで放冷した時点で種晶を加えた。反応系を氷冷し、不溶物をろ過、氷冷したエタノールで洗浄して、表題化合物(55g、38%、99.5%ee)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.17 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.37-4.54 (m, 2H), 4.83-4.91 (m, 2H), 5.87-5.93 (m, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.06-8.15 (m, 4H).
MS (+) : 372 [M+H]+.
LC-MS 保持時間0.935 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 388 [M+H]+.
(2)(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−{3−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.13g)のメタノール(3.8mL)溶液に、氷冷下で炭酸カリウム(0.18g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)で精製し、表題化合物(83mg、82%)を褐色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.635 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 316 [M+H]+.
参考例2−1で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−4−(3−エチニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをエタノール溶解させた後、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサンを加え、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(0.17g)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.635 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 316 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 12H), 2.49 (s, 3H), 2.59 (dd, J=11.5, 9.5Hz, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.94 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (dt, J=7.3, 1.2Hz, 1H).
MS (+) : 418 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 12H), 2.48 (s, 3H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H).
MS (+) : 418 [M+H]+.
参考例3−2で得られた((4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(25mg)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル(0.20mL)を加え、室温で13時間攪拌した。不溶物をろ取して、表題化合物(22mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (s, 12H), 2.96 (s, 3H), 3.46-3.64 (m, 1H), 3.65-3.86 (m, 1H), 4.25-4.51 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.63-4.83 (m, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 7.35-7.51 (m, 2H), 7.55 (br. s., 1H), 7.61-7.76 (m, 2H), 11.32 (br. s., 1H).
MS (+) : 418 [M+H]+.
LC-MS 保持時間0.553 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 317 [M+H]+.
LC-MS 保持時間0.588 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 489 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.43-1.58 (m, 4H), 3.15-3.23 (m, 4H), 3.32-3.45 (m, 8H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.62-3.72 (m, 20H), 5.10-5.25 (m, 4H).
MS (+) : 577 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.679 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 509 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.728 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 347 [M+H]+.
(2)[カルボニルビス(イミノエタン−2,1−ジイル)]ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル(1.4g)に4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(5.0mL)を加え、室温で1時間攪拌後、1,4−ジオキサン(5.0mL)を加え、室温で16時間攪拌した。不溶物をろ取し、クロロホルムで洗浄して、1,3−ビス(2−アミノエチル)尿素 塩酸塩(0.70g、80%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.230 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 147 [M+H]+.
(3)2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エタンアミン(0.93g)のクロロホルム(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.85mL)、カルボノクロリド酸4−ニトロフェニル(0.82g)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=95:5→0:100)で精製し、(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル(0.90g、55%)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.868 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 384 [M+H]+.
(4)(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル(0.89g)のクロロホルム(4.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.32mL)、1,3−ビス(2−アミノエチル)尿素 塩酸塩(0.25g)を加え、室温で30分攪拌した。その後N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(20mL)を加え、氷冷下30分攪拌した後、不溶物をろ取し、表題化合物(0.55g、75%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.580 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 635 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.583 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 431 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.601 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 447 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.512 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 463 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.823 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 523 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.934 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 611 [M+H]+.
LC-MS 保持時間1.200 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1094 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.769 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 534 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.45 (s, 6H), 3.50-3.65 (m, 12H), 3.66-3.72 (m, 4H), 4.11-4.19 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.74-7.84 (m, 4H).
MS (+) : 547 [M+H]+.
(2)3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1,14−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(4.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.31g)、アジ化ナトリウム(2.2g)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応溶液を放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、室温で15分攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=75:25→10:90)で精製し、1,14−ジアジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン(1.7g、71%(2工程))を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 3.39 (t, J=5.1Hz, 4H), 3.64-3.71 (m, 16H).
MS (+) : 311 [M+Na]+.
(3)1,14−ジアジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン(1.7g)のジエチルエーテル(10mL)溶液に、氷冷下でテトラヒドロフラン(1mL)、1mol/L塩酸(15mL)を加えた。その後、トリフェニルホスフィン(1.6g)のジエチルエーテル(5.0mL)溶液を加え、室温で30時間攪拌した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に水酸化ナトリウムを加え、pHを14とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮して14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミン(1.3g、85%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.87 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.39 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 14H).
MS (+) : 263 [M+H]+.
(4)2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミンを使用する代わりに、14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する以外は、実質的に参考例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(98mg、30%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.5, 8.5Hz, 1H), 2.84 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.02 (dd, J=11.5, 5.3Hz, 1H), 3.42-3.69 (m, 15H), 3.84 (d, J=15.7Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 2H), 6.81 (dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.10 (dt, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.68 (dt, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.74 (t, J=1.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H).
MS (+) : 578 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.7, 8.5Hz, 1H), 2.84 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.03 (dd, J=11.7, 4.7Hz, 1H), 3.43-3.70 (m, 19H), 3.84 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 2H), 6.81 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.68 (dt, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).
MS (+) : 622 [M+H]+.
LC-MS 保持時間1.097 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 639 [M+H]+.
LC-MS 保持時間1.144 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 727 [M+H]+.
LC-MS 保持時間1.012 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 699 [M+H]+.
LC-MS 保持時間1.066 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 787 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.91 (d, J=5.1Hz, 3H), 6.56 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.73 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=5.4Hz, 1H).
MS (+) : 187 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.96 (d, J=5.0Hz, 3H), 6.35 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
MS (+) : 144 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.22-3.76 (m, 12H), 6.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
MS (+) : 361 [M+H]+.
(2)アルゴンガス雰囲気下、参考例3−3で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.25g)、[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(0.20g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg)の1,4−ジオキサン(8.0mL)懸濁液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.4mL)を加え、加熱還流下12時間攪拌した。反応溶液を放冷後、不溶物をろ別した。得られたろ液を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=90:10→20:80→5:95、40mL/min.)にて精製して、[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩(0.28g)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 (s, 9H), 3.12-3.25 (m, 5H), 3.44-3.97 (m, 12H), 4.45-4.56 (m, 1H), 4.73-4.84 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.65-7.91 (m, 3H), 8.65-8.75 (m, 1H).
MS (+) : 616 [M+H]+.
(3)[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩(0.28g)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、メタノール共沸し、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(0.33g)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.04-3.15 (m, 5H), 3.57-3.91 (m, 12H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.70-7.88 (m, 2H), 8.59-8.71 (m, 1H).
MS (+) : 516 [M+H]+.
(1)2,6−ジクロロピラジン(0.30g)、{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(0.50g)、トリエチルアミン(0.62mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を80℃で4時間攪拌した。反応溶液を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=100:0→80:20)で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=92:8→34:66)で精製して、[2−(2−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(0.29g、40%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 10H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.34-5.46 (m, 1H), 7.67-7.88 (m, 2H).
MS (+) : 361 [M+H]+.
(2)窒素ガス雰囲気下、参考例3−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.16g)、[2−(2−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(0.25g)の1,4−ジオキサン(7.5mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.16g)の水溶液(2.5mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg)を加え、110℃で12時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=97:3→30:70→5:95、40mL/min.)で精製し、[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩(0.25g)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.43 (br. s., 9H), 3.06 (s, 3H), 3.21-3.89 (m, 16H), 3.99-4.24 (m, 1H), 4.65-4.89 (m, 2H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS (+) : 616 [M+H]+.
(3)[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩(0.29g)の1,2−ジクロロエタン(3.0mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→80:20)で精製し、表題化合物(0.18g、78%(2工程))を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 2.50 (s, 3H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.76 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.50 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.58 (d, J=16.10Hz, 1H), 3.60-3.71 (m, 8H), 3.88 (d, J=16.10Hz, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
MS (+) : 516 [M+H]+.
参考例8−5 N−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−2−アミン 2トリフルオロ酢酸塩
(1){2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(0.40g)のジメチルスルホキシド(5.0mL)溶液に、炭酸カリウム(0.45g)、2,5−ジブロモピリミジン(0.38g)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→20:80)で精製し、[2−(2−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(0.51g、78%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.928 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 405 [M+H]+.
(2)参考例8−3(1)で得られた[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに、[2−(2−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−3(2)(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.10g)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.294 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 516 [M+H]+.
4,6−ジクロロピリミジンを使用する代わりに4−ブロモ−2−フルオロピリジンを使用し、参考例3−3で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を使用する代わりに参考例3−1で得られた6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する以外は、実質的に参考例8−3(1)(2)(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(40mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.06-3.13 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.60-3.83 (m, 11H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.73-4.87 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H).
MS (+) : 515 [M+H]+.
4,6−ジクロロピリミジンを使用する代わりに、4−ブロモ−2−フルオロピリジンを使用する以外は、実質的に参考例8−3(1)(2)(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.34g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.06-3.13 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 9H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H).
MS (+) : 515 [M+H]+.
2,5−ジブロモピリミジンの代わりに3,5−ジブロモピリダジンを使用する以外は、実質的に参考例8−5(1)(2)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.18g)を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (br. s., 9H), 2.49 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.87-3.20 (m, 1H), 3.25-3.90 (m, 14H), 4.27-4.41 (m, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 6.67-7.01 (m, 2H), 7.12-7.26 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.53-8.70 (m, 1H).
MS (+) : 616 [M+H]+.
(2)参考例8−3(2)で得られた[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−3(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.18g、quant.)を褐色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δppm 3.07-3.14 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 10H), 3.75-3.83 (m, 4H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.44-4.58 (m, 1H), 4.76-4.90 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.59 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.49-8.82 (m, 1H).
MS (+) : 516 [M+H]+
(1)2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エタンアミン(2.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド(24mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.8g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=98:2→30:70)で精製して、(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(4.2g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.26-3.37 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 10H), 5.02 (br. s, 1H).
MS (+) : 341 [M+Na]+.
(2)(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(4.2g)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(3.7g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水(10mL)を加え、室温で45分間、60℃で2時間攪拌した。反応溶液を放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣に水を加え、トルエンで洗浄し、水層を減圧下濃縮して、(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(3.1g、84%(2工程))を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 2.84-2.91 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 8H), 5.25 (br. s, 1H).
MS (+) : 293 [M+H]+.
(3)4,6−ジクロロピリミジン(0.20g)、(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.36g)のアセトニトリル(7.4mL)溶液に、炭酸カリウム(0.20g)を加え、80℃で17時間攪拌した。反応溶液を放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=100:0→88:12)で精製して{2−[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(0.51g、quant.)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.44-3.75 (m, 14H), 6.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS (+) : 405 [M+H]+.
(4)参考例8−3(1)で得られた[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに、{2−[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−3(2)と同様の反応を実施して、{2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩(0.17g)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.547 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 660 [M+H]+.
(5)参考例8−4(2)で得られた[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、{2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−4(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.11g、40%(2工程)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.94-3.06 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 3H), 3.58-3.73 (m, 12H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 6.28 (br. s, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.78-7.87 (m, 2H), 8.64 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 560 [M+H]+.
(1)2,5−ジブロモピリミジンの代わりに3,5−ジブロモピリダジンを使用し、{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに、参考例8−9(2)で得た(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−5(1)と同様の反応を実施して、{2−[2−(2−{2−[(6−ブロモピリダジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(0.28g、50%)を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.21-3.70 (m, 16H), 5.26 (br. s., 1H), 5.44 (br. s., 1H), 6.59-6.75 (m, 1H), 8.50-8.62 (m, 1H).
MS (+) : 449, 451 [M+H]+.
MS (-) : 447, 449 [M-H]-.
(2)参考例8−4(1)で得られた[2−(2−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに、{2−[2−(2−{2−[(6−ブロモピリダジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−4(2)(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(34mg、13%(2工程))を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.50 (s, 3H), 2.63-2.86 (m, 3H), 3.05-3.17 (m, 1H), 3.44-3.74 (m, 15H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.74-7.85 (m, 2H), 8.53 (d, J=3.4Hz, 1H).
MS (+) : 560 [M+H]+.
4,6−ジクロロピリミジンを使用する代わりに2,6−ジクロロピラジンを使用し、2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに、参考例8−9(2)で得られた2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−4(1)(2)(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.14g、27%(3工程))を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.46-2.51 (m, 3H), 2.55-2.75 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 3H), 3.61-3.77 (m, 12H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
MS (+) : 560 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.849 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 375, 377 [M+H]+.
(2)(N−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−5−ブロモピリミジン−2−アミン(1.8g)のテトラヒドロフラン(42mL)−水(8.3mL)混合溶液に、トリフェニルホスフィン(1.2g)を加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(1.9g)を加え、室温で終夜間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製し、N−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−5−ブロモピリミジン−2−アミン(1.1g、57%)を得た。
LC-MS 保持時間 0.929 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 449, 451 [M+H]+.
(3)参考例8−4(1)で得られた[2−(2−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに、({2−[2−(2−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、参考例8−4(2)(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.27g、33%(2工程))を淡黄油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.358 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 560 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.661 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 387 [M+H]+.
(2) (4S)−6,8−ジクロロ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.14g)と{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(0.90g)の混合物を、マイクロウェーブ照射下(バイオタージ60、130℃)で4時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=98:2→80:20)で精製し、[2−(2−{2−[(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(0.17g、75%)を淡褐色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.520 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 615 [M+H]+.
(3)参考例8−3(2)で得られた[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、[2−(2−{2−[(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−3(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.27g)を褐色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.568 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 515 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.594 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 559 [M+H]+.
参考例10−3 N−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−3−アミン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 2.49 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 3.59 (d, J=16.1Hz, 1H), 3.81 (d, J=16.1Hz, 1H), 4.27-4.41 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.3Hz, 1H).
MS (+) : 404 [M+H]+.
(2)(4S)−6,8−ジクロロ−4−[3−(6−クロロピリダジン−4−イル)フェニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.14g)、2,2’−[エタン−1,2−ジイルビス(オキシ)]ジエタンアミン(0.52mL)の1,4−ジオキサン(4.0mL)溶液を外温150℃で4時間、120℃で19時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=95:5→80:20→50:50→5:95、40mL/min.)で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MORITEX Purif Pack−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→80:20)で精製して、表題化合物(0.12g、64%)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.477 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 516 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.37-3.57 (m, 5H), 3.61-3.79 (m, 10H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 6.78 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.61 (d, J=2.7Hz, 1H).
MS (+) : 560 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.51-3.57 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 6H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 2H).
MS (+) : 280 [M+H]+.
(2)2−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.16g)の1,4−ジオキサン(3.0mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(純度55%、28mg)を加え、室温で25分間攪拌した。反応溶液に4,6−ジクロロピリミジン(0.10g)を少量ずつ加え、80℃で10時間攪拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム10水和物を加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=100:0→94:6)で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=99::1→50:50→25:75)で精製して、2−[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(75mg、33%)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.54-3.59 (m, 4H), 3.66 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.82 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.35-4.41 (m, 2H), 6.69 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).
MS (+) : 392 [M+H]+.
(3)参考例8−3(1)で得られた[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに、2−[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを使用する以外は、実質的に参考例8−3(2)と同様の反応を実施して、{2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.57g、60%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.49-3.71 (m, 5H), 3.72-3.87 (m, 5H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.80 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 647 [M+H]+.
(4){2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.57g)のエタノール(21mL)溶液に、ヒドラジン−1水和物(2.1mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応溶液を放冷後、不溶物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残った水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MORITEX Purif Pack−NH、酢酸エチル:メタノール=100:0→95:5)で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=99:1→91:9→80:20→50:50→75:25)で精製し表題化合物(0.34g、74%)を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 3H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 2H), 6.77-6.82 (m, 1H), 7.14 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 8.81 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 517 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33-3.45 (m, 2H), 3.59-3.76 (m, 10H), 3.79-3.90 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H), 8.56 (d, J=0.8Hz, 1H).
MS (+) : 332 [M+H]+.
(2)(N−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−5−ブロモピリミジン−2−アミンを使用する代わりに、4−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)−6−クロロピリミジンを使用する以外は、実質的に参考例9−1(2)と同様の反応を実施して、{2−[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.6g、92%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9H), 3.31 (q, J=5.2Hz, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.58-3.74 (m, 8H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 2H), 5.06 (br. s., 1H), 6.82 (d, J=0.9Hz, 1H), 8.56 (d, J=0.9Hz, 1H).
MS (+) : 406 [M+H]+.
(3)窒素ガス雰囲気下、参考例3−3で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(1.2g)の1,4−ジオキサン(16mL)−水(4.0mL)混合溶液に、炭酸カリウム(2.1g)を加え、室温で10分間攪拌後、{2−[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.6g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.31g)を加え、95℃で16時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=85:15→0:100)で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、ヘキサン:酢酸エチル=92:8→65:35)で精製して、({2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.2g、69%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.8, 8.1Hz, 1H), 3.01 (dd, J=11.8, 5.4Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.57-3.85 (m, 10H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 2H), 5.06 (br. s., 1H), 6.80 (s, 1H), 7.13 (d, J=0.6Hz, 1H), 7.24 (m, J=2.2Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.81 (d, J=0.6Hz, 1H).
MS (+) : 661 [M+H]+.
(4)参考例8−4(2)で得られた[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、({2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−4(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(1.0g、97%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.5, 8.1Hz, 1H), 2.86 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.01 (dd, J=11.5, 5.4Hz, 1H), 3.45-3.76 (m, 11H), 3.81 (d, J=16.3Hz, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.23-4.38 (m, 1H), 4.53-4.66 (m, 2H), 6.80 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.81 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 561 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 4H), 3.78-3.86 (m, 2H), 5.01 (br. s., 1H).
(2)後述の実施例1−4で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.11g)、{2−[2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(0.15g)、炭酸カリウム(76mg)、テトラブチルアンモニウムヨージド(11mg)の1,4−ジオキサン(1.1mL)溶液を、60℃で1日攪拌した。反応溶液を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)で精製し、(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(85mg、47%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.43 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.60 (dd, J=11.5, 8.7Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.5, 5.9Hz, 1H), 3.24-3.77 (m, 9H), 3.81-3.92 (m, 3H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.33 (t, J=5.4Hz, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
MS (+) : 589 [M+H]+.
(3)参考例8−4(2)で得られた[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−4(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(52mg、74%)を褐色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.736 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 489 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.65 (dd, J=11.7, 8.4Hz, 1H), 3.03 (dd, J=11.7, 5.6Hz, 1H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.43-3.66 (m, 7H), 3.83 (d, J=15.9Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.85 (t, J=5.7Hz, 2H), 6.80 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8.06 (dt, J=7.8, 1.4Hz, 1H).
MS (+) : 591 [M+H]+.
(2)参考例8−3(2)で得られた[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを使用する代わりに、(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−2H−テトラゾール−2−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−3(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.34g)を淡黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.720 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 491 [M+H]+.
参考例12−3 14−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−2H−テトラゾール−2−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 3.39 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.56-3.77 (m, 18H).
MS (+) : 264 [M+H]+.
(2)14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−オール(5.5g)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(4.3g)を加え、室温で5分間攪拌後、水(6.0mL)を加え、室温で5時間攪拌した。その反応溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(4.3g)、テトラヒドロフラン(1.5mL)を加え、室温で66時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=100:0→85:15)で精製し、(14−ヒドロキシ−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)カルバミン酸 tert−ブチル(3.3g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.32 (q, J=5.1Hz, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.59-3.81 (m, 16H).
MS (+) : 360 [M+Na]+.
(3){2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルの代わりに、(14−ヒドロキシ−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例12−1(1)と同様の反応を実施して、(14−ブロモ−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.1g、60%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.31 (q, J=5.3Hz, 2H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 12H), 3.77-3.85 (m, 2H).
MS (+) : 422 [M+Na]+.
(4)後述の実施例1−4で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、実施例2−1で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用し、参考例12−1(1)で得られた{2−[2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルの代わりに、(14−ブロモ−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例12−1(2)(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.13g、36%(2工程))を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.64 (dd, J=11.6, 8.3Hz, 1H), 2.86 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 13H), 3.83 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.84 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.80 (dd, J=2.1, 1.0Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.98 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.05 (dt, J=7.7, 1.7Hz, 1H).
MS (+) : 579 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.32 (q, J=4.9Hz, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 12H).
MS (+) : 316 [M+Na]+.
(2){2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルの代わりに、(2−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例12−1(1)と同様の反応を実施して、(2−{2−[2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(2.2g、74%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 3.32 (q, J=5.3Hz, 2H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 8H), 3.82 (t, J=6.3Hz, 2H).
MS (+) : 378 [M+Na]+.
(3)後述の実施例1−4で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、実施例2−1で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用し、参考例12−1(1)で得られた{2−[2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルの代わりに、(2−{2−[2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例12−1(2)(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.42g)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.64 (dd, J=11.6, 8.3Hz, 1H), 2.84 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.02 (dd, J=11.6, 5.7Hz, 1H), 3.47 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.51-3.68 (m, 9H), 3.83 (d, J=16.2Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.84 (t, J=5.7Hz, 2H), 6.80 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.98 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 1H).
MS (+) : 535 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 1.005 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 426 [M+H]+.
(2)窒素ガス雰囲気下、参考例3−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(60mg)の1,4−ジオキサン(4.2mL)−水(0.83mL)混合溶液に、(2−{2−[2−(4−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(73mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)、炭酸カリウム(59mg)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)で精製し、((2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(36mg、43%)をとして得た。
LC-MS 保持時間 0.873 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 589 [M+H]+.
(3)参考例8−4(2)で得られた[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、{((2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−4(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(30mg、100%)を淡黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.357 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 489 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.42-1.48 (m, 18H), 2.52 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.72 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.81-5.17 (m, 1H).
(2)2,2−ジメチル−4−オキソ−3,8,11−トリオキサ−5−アザテトラデカン−14−酸 tert−ブチル(5.0g)のクロロホルム(25mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(25mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、クロロホルム共沸し、減圧下溶媒を留去して、3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(4.3g)を褐色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.208 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 178 [M+H]+.
MS (-) : 176 [M-H]-.
(3)3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(3.3g)の水(17mL)溶液に、水浴中で飽和炭酸水素ナトリウム(2.4g)、クロロギ酸ベンジル(1.6mL)の1,4−ジオキサン(5.0mL)溶液を加え、室温で1日攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮して、3−オキソ−1−フェニル−2,7,10−トリオキサ−4−アザトリデカン−13−酸(3.5g、98%(2工程))を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.44 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.57-3.62 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.28-7.37 (m, 5H).
MS (+) : 312 [M+H]+.
MS (-) : 310 [M-H]-.
(4)3−オキソ−1−フェニル−2,7,10−トリオキサ−4−アザトリデカン−13−酸(3.5g)、カルバジン酸 tert−ブチル(2.2g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.2g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(2.6g)、トリエチルアミン(2.4mL)のクロロホルム(35mL)溶液を、室温で1日攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)で精製し、4,14−ジオキソ−16−フェニル−7,10,15−トリオキサ−2,3,13−トリアザヘキサデカン−1−酸 tert−ブチル(2.1g、44%)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.789 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (-) : 424 [M-H]-.
(5)4,14−ジオキソ−16−フェニル−7,10,15−トリオキサ−2,3,13−トリアザヘキサデカン−1−酸 tert−ブチル(2.1g)のクロロホルム(11mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(11mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)で精製し、{2−[2−(3−ヒドラジニル−3−オキソプロポキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸ベンジル (1.2g、72%)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.47-2.52 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 8H), 4.99-5.14 (m, 2H), 6.81-7.00 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H), 8.22 (br. s., 1 H).
MS (+) : 326 [M+H]+.
(6)窒素ガス雰囲気下、参考例4−1で得られた3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]ベンゾニトリル(0.60g)のエタノール(6.0mL)溶液に、氷冷下で塩化アセチル(4.8mL)を滴下し、密閉条件下、室温で1日攪拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮して、3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]ベンゼンカルボキシミド酸エチル(0.63g、91%)を黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.645 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 363 [M+H]+.
(7){2−[2−(3−ヒドラジニル−3−オキソプロポキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸ベンジル(0.33g)、3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]ベンゼンカルボキシミド酸エチル(0.31g)の酢酸(3.1mL)溶液を、加熱還流下で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)で精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製して、(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸ベンジル(0.35g、66%)を淡黄色油状物質として得た。また、(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸ベンジル(0.16g、30%)を淡黄色油状物質として得た。
(7)−1:(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸ベンジル
LC-MS 保持時間1.171 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 624 [M+H]+.
MS (-) : 622 [M-H]-.
(7)−2:(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸ベンジル
LC-MS 保持時間1.219 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 625 [M+H]+.
(8)窒素ガス雰囲気下、(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸ベンジル(0.35g)のメタノール(11mL)溶液に、10%パラジウム−活性炭素(35mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で1日攪拌した。10%パラジウム−活性炭素をセライト(登録商標)でろ別し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→98:2)で精製して、表題化合物(0.12g、44%)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.62 (dd, J=11.5, 8.9Hz, 1H), 3.02-3.19 (m, 5H), 3.45-3.72 (m, 7H), 3.83-3.90 (m, 3H), 4.24-4.34 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-.
LC-MS 保持時間0.676 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 491 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.44 (s, 9H), 2.48 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 10H), 3.67-3.73 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.28-5.39 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H).
(2)3−オキソ−1−フェニル−2,7,10,13−テトラオキサ−4−アザヘキサデカン−16−酸 tert−ブチル(2.1g)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(10mL)を加え、室温で1日攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、クロロホルム共沸し、減圧下溶媒を留去して、3−オキソ−1−フェニル−2,7,10,13−テトラオキサ−4−アザヘキサデカン−16−酸(1.8g、99%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.59 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.36-3.77 (m, 14H), 5.07-5.14 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 5H).
MS (+) : 356 [M+H]+.
MS (-) : 354 [M-H]-.
(3)参考例14−1(3)で得られた3−オキソ−1−フェニル−2,7,10−トリオキサ−4−アザトリデカン−13−酸を使用する代わりに、3−オキソ−1−フェニル−2,7,10,13−テトラオキサ−4−アザヘキサデカン−16−酸を使用する以外は、実質的に参考例14−1(4)(5)(7)(8)と同様の反応を実施して、表題化合物(0.11g、18%(4工程))を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.46-2.49 (m, 3H), 2.63 (dd, J=11.5, 9.0Hz, 1H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.14 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.50-3.85 (m, 14H), 4.27-4.34 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.21 (dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 1H).
MS (+) : 534 [M+H]+.
MS (-) : 532 [M-H]-.
参考例15−1 N−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボキサミド
LC-MS 保持時間 0.606 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 427 [M+H]+.
(2)5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸メチル(90mg)のテトラヒドロフラン(3.0mL)−水(1.0mL)混合溶液に、水酸化リチウム1水和物(18mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液の減圧下濃縮して、5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸 リチウム(88mg)を淡黄色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.882 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 413 [M+H]+.
(3)5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸 リチウム(88mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(80mg)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.13g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(45mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=90:10→20:80→5:95、40mL/min.)で精製し、{2−[2−(2−{[(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチル(0.14g)を淡褐色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.275 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 643 [M+H]+.
(4)参考例8−4(2)で得られた[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、{2−[2−(2−{[(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に参考例8−4(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(25mg、22%(3工程))を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.793 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 543 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 1.235 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 699 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33-1.56 (m, 22H) 3.02-3.24 (m, 12H).
(2)(4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカン−1,14−ジイル)ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル(0.40g)のメタノール(10mL)溶液に、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(0.9mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、メタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランを加え、室温で攪拌し、不溶物をろ取して表題化合物(0.20g、88%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41-1.60 (m, 4H) 2.96-3.05 (m, 4H) 3.08-3.19 (m, 4H) 3.33-3.42 (m, 4H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 6.83 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.61-8.69 (m, 2H).
MS (+) : 369 [M+H]+
アルゴンガス雰囲気下、参考例1−1で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(50mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.8mg)、ピリジン−3−イルボロン酸(25mg)のエタノール(1.5mL)懸濁液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.30mL)を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。反応溶液に無水硫酸マグネシウムを加え、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=95:5→80:20→50:50→5:95、40mL/min.)で精製し、表題化合物(32mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3H), 3.64-3.78 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.73-4.90 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 8.11 (dd, J=8.2, 5.7Hz, 1H), 8.79-8.90 (m, 2H), 9.18 (d, J=1.6Hz, 1H).
MS (+) : 369 [M+H]+.
(1)窒素ガス雰囲気下、参考例1−2で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン (2S,3S)−(+)−ジベンゾイル−D−酒石酸塩1エタノール1水和物(0.10g)の1,4−ジオキサン(8.0mL)−水(2.0mL)混合溶液に、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(57mg)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(10mg)、ナトリウム tert−ブトキシド(60mg)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製し、(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(10mg、16%)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.661 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 442 [M+H]+.
(2)(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(10mg)のメタノール(1.6mL)−水(0.40mL)混合溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製して、表題化合物(0.30mg、4.0%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.541 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 358 [M+H]+.
(1)窒素ガス雰囲気下、参考例1−1で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.50g)の1,4−ジオキサン(10mL)−水(2.5mL)混合溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.59g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.12g)、トリ(2-フリル)ホスフィン(0.19g)、炭酸セシウム(0.88g)を加え、90℃で5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→5:95)で精製し、4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.42g、68%)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.740 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 458 [M+H]+.
(2)4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.42g)のクロロホルム(2.1mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.1mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、クロロホルム共沸し、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(0.42g)を黒色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.514 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 358 [M+H]+.
ピリジン−3−イルボロン酸を使用する代わりに、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリダジンを使用する以外は、実質的に実施例1−2と同様の反応を実施して、表題化合物(28mg)を黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.85 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 1H), 4.74-4.89 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.56-9.63 (m, 1H).
MS (+) : 384 [M+H]+.
アルゴンガス雰囲気下、参考例1−1で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(50mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.8mg)、2−(トリブチルスタンナニル)ピリジン(74mg)の1,4−ジオキサン(1.5mL)溶液を、100℃で15時間攪拌した。反応溶液を放冷後、逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=90:10→20:80→5:95、40mL/min.)にて精製して、表題化合物(65mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 (s, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.72-4.86 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 8.26-8.35 (m, 1H), 8.72-8.78 (m, 1H).
MS (+) : 369 [M+H]+.
ピリジン−4−イルボロン酸を使用する代わりに、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に実施例1−1と同様の反応を実施して、表題化合物(8.5mg、16%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.74 (dd, J=5.1, 0.8Hz, 1H).
MS (+) : 394 [M+H]+.
窒素ガス雰囲気下、参考例3−1で得られた6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(50mg)のジオキサン(1.0mL)−水(0.25mL)混合溶液に、4−ブロモ−1−メチルトリアゾール(23mg)、トリ(2−フリル)ホスフィン(17mg)、炭酸セシウム(78mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg)を加えて、90℃で5時間撹拌した。反応溶液を放冷後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→5:95)で精製し、表題化合物(12mg、収率23%)を淡褐色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.48 (s, 3H), 2.63 (dd, J=11.0, 8.5Hz, 1H), 3.03 (dd, J=11.0, 4.9Hz, 1H), 3.52 (d, J=15.7Hz, 1H), 3.84 (d, J=15.7Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.60-7.80 (m, 3H).
MS (+) : 373 [M+H]+.
窒素ガス雰囲気下、参考例3−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(40mg)、参考例8−1で得られた4−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミン(36mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.6mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.96mL)の1,4−ジオキサン(4.8mL)懸濁液を加熱還流下3.5時間攪拌した。反応溶液を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=90:10→20:80→5:95、40mL/min.)で精製し、表題化合物(39mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.73-4.87 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H).
MS (+) : 398 [M+H]+.
参考例3−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、参考例1−1で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用し、参考例8−1で得られた4−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミンを使用する代わりに、ピリミジン−5−イルボロン酸を使用する以外は、実質的に実施例1−9と同様の反応を実施して、表題化合物(45mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 4.71-4.88 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 9.08 (s, 2H), 9.15 (s, 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+.
参考例3−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、参考例1−1で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用し、参考例8−1で得られた4−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミンを使用する代わりに、(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸を使用する以外は、実質的に実施例1−9と同様の反応を実施して、表題化合物(41mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 (s, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.72-4.87 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H).
MS (+) : 399 [M+H]+.
参考例3−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、参考例1−1で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用し、参考例8−1で得られた4−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミンを使用する代わりに、2−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用する以外は、実質的に実施例1−9と同様の反応を実施して、表題化合物(25mg)を黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 (t, J=7.6Hz, 3H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.75-4.89 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 8.24-8.29 (m, 1H), 8.69-8.75 (m, 1H).
MS (+) : 397 [M+H]+.
参考例8−1で得られた4−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミンを使用する代わりに、4−クロロ−6−メトキシピリミジンを使用する以外は、実質的に実施例1−9と同様の反応を実施して、表題化合物(2.6mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.16 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 2H), 6.86-6.94 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.79 (d, J=1.1Hz, 1H).
MS (+) : 400 [M+H]+.
実施例1−14 (4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(ピラジン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン トリフルオロ酢酸塩
2−(トリブチルスタンナニル)ピリジンを使用する代わりに、2−(トリブチルスタンナニル)ピラジンを使用する以外は、実質的に実施例1−6と同様の反応を実施して、表題化合物(11mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.70-4.84 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.57-7.66 (m, 1H), 8.00-8.05 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.54-8.60 (m, 1H), 8.66-8.71 (m, 1H), 9.11-9.17 (m, 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+.
参考例8−1で得られた4−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミンを使用する代わりに、参考例8−2で得られた6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミンを使用する以外は、実質的に実施例1−9と同様の反応を実施して、表題化合物(49mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.09-3.21 (m, 6H), 3.60-3.77 (m, 1H), 3.85-3.98 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 1H), 4.71-4.87 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.97-7.12 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.64-8.00 (m, 3H), 8.55-8.77 (m, 1H).
MS (+) : 399 [M+H]+.
2−(トリブチルスタンナニル)ピリジンを使用する代わりに、2−(トリブチルスタンナニル)ピリミジンを使用する以外は、実質的に実施例1−6と同様の反応を実施して、表題化合物(11mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.16 (s, 3H), 3.61-3.74 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.68-4.80 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+.
2−(トリブチルスタンナニル)ピリジンを使用する代わりに、4−(トリブチルスタンナニル)ピリダジンを使用し、参考例1−1で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、参考例1−2で得られた(4S)−4−(3−ブロモフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン (2S,3S)−(+)−ジベンゾイル−D−酒石酸塩1エタノール1水和物を使用する以外は、実質的に実施例1−6と同様の反応を実施して、表題化合物(22mg)を淡褐色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 9.29-9.35 (m, 1H), 9.62-9.67 (m, 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+.
窒素ガス雰囲気下、参考例3−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(50mg)のジオキサン(1.0mL)、水(0.25mL)溶液に、4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(14mg)、トリ(2−フリル)ホスフィン(17mg)、炭酸セシウム(78mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg)を加えて、90℃で1日撹拌した。反応溶液を放冷後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をLC−MS分取(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in CH3CN=95:5→50:50→5:95)、50mL/min.)で精製して、表題化合物(3.6mg、収率6.7%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.60 (s, 3H), 2.80 (dd, J=11.8, 9.8Hz, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 1H), 4.37 (dd, J=9.8, 5.8Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.54-7.69 (m, 3H).
MS (+) : 372 [M+H]+.
窒素ガス雰囲気下、参考例3−3で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(50mg)のジオキサン(1.0mL)、水(0.25mL)溶液に、3−ブロモ−5−メチル−イソチアゾール(24mg)、トリ(2−フリル)ホスフィン(17mg)、炭酸セシウム(78mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg)を加えて、90℃で5時間撹拌した。反応溶液を放冷後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→10:90)で精製した。得られた黄色油状物質(30mg)に酢酸エチル(1.5mL)と4mol/L塩化水素−酢酸エチル(0.5mL)を加え、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(31mg、収率55%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.50 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.40-4.53 (m, 1H), 4.62-4.84 (m, 2H), 6.87 (s., 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 389 [M+H]+.
窒素ガス雰囲気下、参考例3−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(30mg)、3−ブロモピリダジン臭化水素酸塩(25mg)の1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg)、2mol/L炭酸水素ナトリウム水溶液(0.12mL)を加え、マイクロウェーブ照射下(バイオタージ60、120℃)で1時間攪拌した。反応溶液を放冷後、セライト(登録商標)ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=80:20→0:100→クロロホルム:メタノール=100:0→80:20)で精製し、更にられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、ヘキサン:酢酸エチル=88:12→0:100)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル(0.1mL)を加えた後、4mol/L塩化水素−酢酸エチル(0.1mL)を滴下し、室温で15分間攪拌後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(2.4mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.19 (br. s., 3H), 3.27-3.34 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.84-4.00 (m, 1H), 4.45-4.61 (m, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.67-7.79 (m, 1H), 8.08-8.25 (m, 2H), 8.38-8.55 (m, 1H), 8.86-9.02 (m, 1H), 9.54 (br. s., 1H).
MS (+) : 370 [M+H]+.
(1)ピリジン−4−イルボロン酸を使用する代わりに、[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]ボロン酸を使用する以外は、実質的に実施例1−1と同様の反応を実施して、2−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−ピロール−1−カルボン酸 tert−ブチル(54mg、58%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.60 (dd, J=11.5, 8.5Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.5, 5.4Hz, 1H), 3.48 (d, J=16.3Hz, 1H), 3.83 (d, J=16.3Hz, 1H), 4.23 (br. s., 1H), 6.13-6.19 (m, 1H), 6.19-6.24 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.33 (dd, J=3.2, 1.8Hz, 1H).
MS (+) : 457 [M+H]+.
(2)2−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−ピロール−1−カルボン酸 tert−ブチル(42mg)の1,2−ジクロロエタン(1.8mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.9mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=88:12→9:91)で精製し、表題化合物(16mg、48%)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.63 (br. s., 1H), 3.02 (br. s., 1H), 3.55 (d, J=15.7Hz, 1H), 3.84 (d, J=16.1Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 6.25-6.33 (m, 1H), 6.47-6.54 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.99 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.46 (br. s., 1 H).
MS (+) : 357 [M+H]+.
2−(トリブチルスタンナニル)ピリジンを使用する代わりに、2−(トリブチルスタンナニル)−1,3−オキサゾールを使用する以外は、実質的に実施例1−6と同様の反応を実施して、表題化合物(6.6mg、13%)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.581 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 359 [M+H]+.
2−(トリブチルスタンナニル)ピリジンを使用する代わりに、トリブチル(フラン−2−イル)スタンナンを使用する以外は、実質的に実施例1−6と同様の反応を実施して、表題化合物(28mg、58%)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37-2.53 (m, 3H), 2.60 (dd, J=11.6, 8.6Hz, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 1H), 3.84 (d, J=16.2Hz, 1H), 4.17-4.34 (m, 1H), 6.47 (dd, J=3.3, 1.8Hz, 1H), 6.64 (dd, J=3.3, 0.7Hz, 1H), 6.81 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.03 (dt, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 1H).
MS (+) : 358 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.75 (s, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.2, 5.1Hz, 1H), 3.88 (d, J=16.2Hz, 1H), 4.25 (d, J=16.5Hz, 1H), 4.83-4.97 (m, 1H), 6.82 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.8Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
MS (+) : 360 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.72 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.59-3.79 (m, 1H), 3.93 (dd, J=11.8, 6.1Hz, 1H), 4.47-4.65 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 2H), 6.88 (br. s., 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.68 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.94-8.05 (m, 2H).
MS (+) : 373 [M+H]+.
MS (-) : 371 [M-H]-.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.55-3.72 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 4.68-4.85 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.44-7.64 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.04-8.12 (m, 1H).
MS (+) : 374 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 3H), 2.98 (br. s., 3H), 3.51-3.69 (m, 1H), 3.69-3.88 (m, 1H), 4.31-4.48 (m, 1H), 4.53-4.70 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 6.78 (br. s., 1H), 6.91 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.0Hz, 1H), 11.22 (br. s., 1H).
MS (+) : 373 [M+H]+
LC-MS 保持時間 0.548 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1121 [M+H]+.
参考例2−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−4−(3−エチニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.30g)のtert−ブタノール(4.0mL)−水(1.0mL)混合溶液に、参考例5−2で得られた1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素](0.25g)、硫酸銅(21mg)、アスコルビン酸ナトリウム(33mg)を加え、室温で3時間攪拌した。その後、加熱還流下で2日間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→70:30)で精製し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をLC−MS分取(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in CH3CN=90:10→80:20→5:95)、50mL/min.)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→70:30)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノールに溶解させ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.20mL)を加え、溶媒を減圧下留去して、表題化合物(78mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.555 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1209 [M+H]+, 1231 [M+Na] +.
参考例5−2で得られた1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素]を使用する代わりに参考例6−1で得られたN,N’−ビス{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エチル}ブタンジアミドを使用する以外は、実質的に実施例6−2と同様の反応を実施して、表題化合物(7.0mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.542 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1063 [M+H]+.
参考例5−2で得られた1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素]を使用する代わりに参考例6−2で得られた1−アジド−N−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エチル}−10−オキソ−3,6,12−トリオキサ−9−アザテトラデカン−14−アミドを使用する以外は、実質的に実施例6−2と同様の反応を実施して、表題化合物(33mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.027 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1079 [M+H]+.
参考例5−2で得られた1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素]を使用する代わりに参考例5−3で得られた1,1’−ベンゼン−1,4−ジイルビス(3−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エチル}尿素)を使用する以外は、実質的に実施例6−2と同様の反応を実施して、表題化合物(41mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.069 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1141 [M+H]+.
参考例5−2で得られた1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素]を使用する代わりに参考例6−3で得られた(2R,3R)−N,N’−ビス{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エチル}−2,3−ジヒドロキシブタンジアミドを使用する以外は、実質的に実施例6−2と同様の反応を実施して、表題化合物(20mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.008 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1095 [M+H]+.
参考例6−4で得られた(2R,3S,4R,5S)−N,N’−ビス{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エチル}−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサンジアミド(74mg)のtert−ブタノール(8.0mL)−水(2.0mL)混合溶液に、参考例2−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−4−(3−エチニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.10g)、硫酸銅(7.1mg)、アスコルビン酸ナトリウム(11mg)、トリエチルアミン(0.40mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→70:30)で精製し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールに溶解させ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.20mL)を加え、溶媒を減圧下留去して、表題化合物(0.15g)を淡緑色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.976 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1155 [M+H]+.
参考例6−5で得られた(2R,3S,4R,5S)−N,N’−ビス(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサンジアミド(87mg)のtert−ブタノール(8.0mL)−水(2.0mL)混合溶液に、参考例2−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−4−(3−エチニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.10g)、硫酸銅(7.1mg)、アスコルビン酸ナトリウム(11mg)、トリエチルアミン(0.40mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→70:30)で精製し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールに溶解させ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.20mL)を加え、溶媒を減圧下留去して、表題化合物(0.14g)を淡緑色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.016 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1243 [M+H]+.
参考例2−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−4−(3−エチニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.13g)、硫酸銅(2.8mg)、アスコルビン酸ナトリウム(7.1mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL)のエタノール(6.4mL)−水(1.6mL)混合溶液に、参考例7−4で得られた(2R,3R)−N,N’−ビス(14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)−2,3−ジヒドロキシブタンジアミド(0.11g)のエタノール(1.6mL)−水(0.4mL)混合溶液を加え、室温で22時間攪拌した。その後、硫酸銅(2.8mg)、アスコルビン酸ナトリウム(7.1mg)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=95:5→80:20→50:50→5:95、40mL/min.)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=98:2→85:15)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣(30mg)にエタノール(3.0mL)、4mol/L塩化水素−酢酸エチル(24μL)を加え、室温で15分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、粉末化した後、上澄みを除去した。得られた残渣を減圧下濃縮して、表題化合物(33mg、14%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.041 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1271 [M+H]+.
参考例7−4で得られた(2R,3R)−N,N’−ビス(14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)−2,3−ジヒドロキシブタンジアミドを使用する代わりに参考例7−5で得られた(2R,3R)−N,N’−ビス(17−アジド−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカ−1−イル)−2,3−ジヒドロキシブタンジアミドを使用する以外は、実質的に実施例6−9と同様の反応を実施して、表題化合物(37mg、9.9%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.059 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1360 [M+H]+.
参考例7−4で得られた(2R,3R)−N,N’−ビス(14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)−2,3−ジヒドロキシブタンジアミドを使用する代わりに参考例7−6で得られた(2R,3S,4R,5S)−N,N’−ビス(14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサンジアミドを使用する以外は、実質的に実施例6−9と同様の反応を実施して、表題化合物(72mg、19%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.022 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (-) : 1329 [M-H]-.
参考例7−4で得られた(2R,3R)−N,N’−ビス(14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカ−1−イル)−2,3−ジヒドロキシブタンジアミドを使用する代わりに参考例7−7で得られた(2R,3S,4R,5S)−N,N’−ビス(17−アジド−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカ−1−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサンジアミドを使用する以外は、実質的に実施例6−9と同様の反応を実施して、表題化合物(85mg、19%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.037 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1420 [M+H]+.
参考例2−2で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−4−(3−エチニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.12g)のエタノール(6.0mL)−水(1.5mL)混合溶液に、炭酸水素ナトリウム(30mg)を加え、窒素ガス雰囲気下で10分間攪拌後、参考例5−4で得られた1,1’−[カルボニルビス(イミノエタン−2,1−ジイル)]ビス[3−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素](0.10g)、硫酸銅(2.6mg)、アスコルビン酸ナトリウム(7.0mg)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→60:40)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に1,4−ジオキサン(2.0mL)を加えた後、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.88mL)を加え、攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を少量のメタノールに溶解させた後、酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を減圧下濃縮して、表題化合物(0.10g、49%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.561 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1267 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 1.078 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1297 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩(0.12g)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.17mL)を加えた後、1,4−ジイソシアナトブタン(8.0mg)の1,2−ジクロロエタン(4.0mL)溶液を滴下し、室温で15分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=97:3→30:70→5:95、40mL/min.)で精製し、更にリカゲルカラムクロマトグラフィー(MORITEX Purif Pack−NH)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣(49mg)にエタノール(1.5mL)、2mol/L塩酸(0.13mL)を加えた後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(55mg、61%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.851 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例8−5で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して、表題化合物(32mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.103 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例8−7で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して、表題化合物(62mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.806 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1171 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例12−1で得られた2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して(塩酸塩とする操作は行わない)、表題化合物(3.1mg、5.1%)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間1.083 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1119 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例8−8で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して、表題化合物(34mg、22%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.748 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して(塩酸塩とする操作は行わない)、表題化合物(4.0mg、13%)を淡褐色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.829 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1171 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用し、1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,4−ジイソシアナトベンゼンを使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して(塩酸塩とする操作は行わない)、表題化合物(4.0mg、13%)を淡褐色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.845 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1191 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例12−2で得られた2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−2H−テトラゾール−2−イル)エトキシ]エトキシ}エタンアミン トリフルオロ酢酸塩を使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して、表題化合物(62mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間1.099 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1123 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例12−2で得られた2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−2H−テトラゾール−2−イル)エトキシ]エトキシ}エタンアミン トリフルオロ酢酸塩を使用し、1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,4−ジイソシアナトベンゼンを使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して、表題化合物(17mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間1.135 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1143 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに参考例11−1で得られた2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミンのトリフルオロ酢酸塩を使用し、1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,4−ジイソシアナトベンゼンを使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して(塩酸塩とする操作は行わない)、表題化合物(2.2mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.642 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1195 [M+H]+.
参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに参考例11−1で得られた2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミンのトリフルオロ酢酸塩を使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して、表題化合物(15mg、60%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.143 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1175 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例10−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−3−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(25mg、46%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.744 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+.
1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,4−ジイソシアナトベンゼンを使用する以外は、実質的に実施例7−2と同様の反応を実施して(塩酸塩とする操作は行わない)、表題化合物(11mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.870 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1193 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例13−1で得られた2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(15mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.717 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1119 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例8−9で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミンを使用し、1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,4−ジイソシアナトベンゼンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(42mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.890 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1281 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例10−2で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(14mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.845 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1260 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例15−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボキサミドを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(26mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 1.132 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1227 [M+H]+.
実施例7−19 1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス(3−{2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}尿素)6塩酸塩
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに参考例8−10で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−4−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(34mg、76%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.771 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1262 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例8−4で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(48mg、69%)を黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.114 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1173 [M+H]+.
参考例14−1で得られた2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エタンアミン(30mg)のクロロホルム(0.6mL)溶液に、1,4−ジイソシアナトブタン(3.9μL)のクロロホルム(0.6mL)溶液をゆっくり滴下し、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣をLC−MS分取(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in CH3CN=95:5→50:50→5:95)、50mL/min.)で精製して、表題化合物(4.5mg、13%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.973 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1121 [M+H]+.
参考例14−1で得られた2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エタンアミンを使用する代わりに、参考例14−3で得られた2−(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−21と同様の反応を実施して、表題化合物(16mg、44%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.989 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1209 [M+H]+.
MS (-) : 1207 [M-H]-.
参考例14−1で得られた2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エタンアミンを使用する代わりに、参考例14−2で得られた2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エトキシ]エトキシ}エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−21と同様の反応を実施して、表題化合物(9.3mg、15%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間1.030 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1123 [M+H]+.
参考例7−1で得られた2−(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミン(40mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、1,4−ジイソシアナトベンゼン(4.8mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣を分取TLC(富士シリシア化学「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、クロロホルム:メタノール=40:1)で精製した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をメタノールに溶解させ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(25mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 1.066 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1229 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例11−2で得られた2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エタンアミンを使用し、1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,4−ジイソシアナトベンゼンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(32mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.680 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1283 [M+H]+.
参考例16−1で得られた[2−(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 4−ニトロフェニル(42mg)のクロロホルム(1.2mL)−トリエチルアミン(7.8μL)混合溶液に、トリエチルアミン(17μL)、2,2’−[エタン−1,2−ジイルビス(オキシ)]ジエタンアミンのクロロホルム溶液(0.5mol/L、48μL)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取TLC(富士シリシア化学「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、クロロホルム:メタノール=40:1)で精製した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をメタノールに溶解させ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(15mg)を、無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.036 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1291 [M+Na]+.
1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,6−ジイソシアナトヘキサンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(11mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.088 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1237 [M+H]+.
1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,8−ジイソシアナトオクタンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(20mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.139 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1265 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例12−3で得られた14−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−2H−テトラゾール−2−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(60mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.153 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1299 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例12−4で得られた2−(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−2H−テトラゾール−2−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(0.22g)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.138 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1211 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例11−2で得られた2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(76mg)を無色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.654 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1263 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例10−4で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−3−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(29mg、77%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.788 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1262 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例8−11で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(78mg、76%)を黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.154 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1262 [M+H]+.
2,2’−[エタン−1,2−ジイルビス(オキシ)]ジエタンアミンを使用する代わりに、エタン−1,2−ジアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−26と同様の反応を実施して、表題化合物(30mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.045 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1181 [M+H]+.
実施例7−36 1,3−ビス[2−(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]尿素 塩酸塩
2,2’−[エタン−1,2−ジイルビス(オキシ)]ジエタンアミンを使用する代わりに、プロパン−1,3−ジアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−26と同様の反応を実施して、1,1’−プロパン−1,3−ジイルビス{3−[2−(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]尿素}塩酸塩(25mg)を無色アモルファス状物質として得た。また、1,3−ビス[2−(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]尿素 塩酸塩(13mg)を無色アモルファス状物質として得た。
実施例7−35
LC-MS 保持時間 1.053 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1195 [M+H]+.
実施例7−36
LC-MS 保持時間 1.068 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1095 [M+H]+.
2,2’−[エタン−1,2−ジイルビス(オキシ)]ジエタンアミンを使用する代わりに、2,2’−オキシジエタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例7−26と同様の反応を実施して、表題化合物(30mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 1.052 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1225 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例9−1で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−2−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(30mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.134 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1283 [M+Na]+.
参考例7−3で得られた17−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−アミン(0.13g)の1,2−ジクロロエタン(4.0mL)溶液に、1,4−ジイソシアナトブタンの1,2−ジクロロエタン溶液(0.05mol/L、1.6mL)を加え、室温で10分間攪拌した。その後、1,4−ジイソシアナトブタンの1,2−ジクロロエタン溶液(0.05mol/L、0.20mL)を追加し、室温で10分間攪拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=95:5→80:20→50:50→5:95、40mL/min.)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=99:1→85:15)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣(0.10g)にエタノール(3.0mL)、4mol/L塩化水素−酢酸エチル(74μL)を加え、室温で15分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、粉末化した後、上澄みを除去した。得られた残渣を減圧下濃縮して、表題化合物(83mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.091 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1283 [M+Na]+.
(1)窒素ガス雰囲気下、参考例5−2で得られた1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−{2−[2−(2−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素](0.5g)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム−活性炭素(25mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で3時間攪拌した。10%パラジウム−活性炭素をセライト(登録商標)でろ別し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮して、1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素](0.45g、99%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.36 (m, 4H), 2.63 (t, J=5.8Hz, 4H), 2.92-3.00 (m, 4H), 3.12 (q, J=5.8Hz, 4H), 3.31-3.40 (m, 8H), 3.43-3.59 (m, 16H), 5.81 (t, J=5.7Hz, 2H), 5.93 (t, J=5.7Hz, 2H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
(2)4,6−ジクロロピリミジン(43mg)、1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素](30mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)懸濁液に、トリエチルアミン(40μL)を加え、70℃で19時間攪拌した。反応溶液を放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、ヘキサン:酢酸エチル=99:1→0:100→クロロホルム:メタノール=100:0→80:20)で精製し、1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス(3−{2−[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}尿素)(28mg、65%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40-1.58 (m, 4H), 3.07-3.25 (m, 4H), 3.29-3.43 (m, 4H), 3.48-3.75 (m, 28H), 5.32-5.58 (m, 4H), 6.34-6.65 (m, 4H), 8.32 (s, 2H).
MS (+) : 749 [M+H]+.
(3)アルゴンガス雰囲気下、参考例3−3で得られた(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(41mg)、1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス(3−{2−[2−(2−{2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}尿素)(28mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.5mg)の1,4−ジオキサン(1.8mL)懸濁液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.45mL)を加え、加熱還流下12時間攪拌した。(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(42mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.23mL)を追加し、加熱還流下6時間攪拌した。反応溶液を放冷後、不溶物をろ別した。得られたろ液を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=97:3→30:70→5:95、40mL/min.)にて精製して、表題化合物(30mg)を淡黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.872 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1262 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.822 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1191 [M+H]+.
参考例16−1で得られた[2−(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバミン酸 4−ニトロフェニル(87mg)、参考例17−1で得られた1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス[3−(2−アミノエチル)尿素]塩酸塩(20mg)、トリエチルアミン(43μL)のクロロホルム(2.0mL)溶液を80℃で4時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=95:5→80:20→50:50→5:95、40mL/min.)で精製し、表題化合物(8.0mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間0.921 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1381 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミン(85mg)、トリエチルアミン(45mg)のクロロホルム(5.0mL)溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(6.5mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=95:5→80:20→50:50→5:95、40mL/min.)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=98:2→85:15)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣(82mg)にエタノール(3.0mL)、4mol/L塩化水素−酢酸エチル(69μL)を加え、室温で15分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、粉末化した後、上澄みを除去した。得られた残渣を減圧下濃縮して、表題化合物(60mg、72%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.984 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1183 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例7−3で得られた17−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−アミンを使用する以外は、実質的に実施例7−43と同様の反応を実施して、表題化合物(19mg、22%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間1.094 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1271 [M+H]+.
1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,4−ジイソシアナトベンゼンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(47mg、61%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間1.004 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1317 [M+H]+.
参考例7−2で得られた14−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミンを使用する代わりに、参考例7−3で得られた17−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−アミンを使用し、1,4−ジイソシアナトブタンを使用する代わりに1,4−ジイソシアナトベンゼンを使用する以外は、実質的に実施例7−1と同様の反応を実施して、表題化合物(51mg、62%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間1.021 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1405 [M+H]+.
LC-MS 保持時間 0.823 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1113 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩(45mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(27mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12μL)、L−(+)−酒石酸(5.4mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応用液を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=90:10→20:80→5:95、40mL/min.)で精製し、更に分取TLC(富士シリシア化学「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、クロロホルム:メタノール=20:1)で精製した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をメタノールに溶解させ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(10mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.809 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1145 [M+H]+.
二塩化ブタンジオイルを使用する代わりに、二塩化ヘキサンジオイルを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(21mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.833 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1141 [M+H]+.
二塩化ブタンジオイルを使用する代わりに、二塩化ベンゼン−1,2−ジカルボニルを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(12mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.861 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1161 [M+H]+.
参考例7−1で得られた2−(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミン(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(28mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(13μL)、L−(+)−酒石酸のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.5mol/L、60μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応用液を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%トリフルオロ酢酸 in H2O:0.1%トリフルオロ酢酸 in MeCN=90:10→20:80→5:95、40mL/min.)で精製し、更に分取TLC(富士シリシア化学「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、クロロホルム:メタノール=20:1)で精製した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をメタノールに溶解させ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(14mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.013 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1183 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例8−4で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−アミンを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(23mg、31%)を黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.108 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1115 [M+H]+.
二塩化ブタンジオイルを使用する代わりに、塩化 2,2’−オキシジアセチルを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(12mg)を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 0.827 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1129 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、実質的に参考例8−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→85:15)で精製して得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミンを使用する以外は、実質的に実施例8−2と同様の反応を実施して、表題化合物(60mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.823 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1147 [M+H]+.
参考例7−1で得られた2−(2−{2−[2−(4−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミン(0.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(85mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(29mg)、D−(−)−酒石酸(13mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→70:30)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール(5.0mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル(0.20mL)を加えた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物(15mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.010 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1183 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例8−9で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミンを使用する以外は、実質的に実施例8−2と同様の反応を実施して、表題化合物(60mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.861 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1235 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例8−9で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミンを使用し、二塩化ブタンジオイルを使用する代わりに、塩化 2,2’−オキシジアセチルを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(30mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.882 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1219 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例8−9で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミンを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(47mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.884 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1203 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例8−9で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミンを使用し、二塩化ブタンジオイルを使用する代わりに、 二塩化ヘキサンジオイルを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(47mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.894 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1231 [M+H]+.
参考例10−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−3−アミン(51mg)、L−(+)−酒石酸(7.4mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液に、トリエチルアミン(14μL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(19mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(15mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=95:5→80:20→50:50→5:95、40mL/min.)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、クロロホルム:メタノール=100:0→80:20)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣(37mg)をエタノール(1.0mL)に溶解し、2mol/L塩酸(0.20mL)を加え、室温で10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物(35mg、55%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.734 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1147 [M+H]+.
参考例14−3で得られた2−(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミン(50mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(27mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(21mg)、トリエチルアミン(20μL)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、L−(+)−酒石酸(6.3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液をゆっくり滴下し、室温で5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣をLC−MS分取(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in CH3CN=95:5→50:50→5:95)、50mL/min.)で精製して、表題化合物(7.0mg、13%)を黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間0.985 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1183 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例11−1で得られた2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例8−2と同様の反応を実施して、表題化合物(54mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.133 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1149 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例11−2で得られた2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例8−2と同様の反応を実施して、表題化合物(60mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.161 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1237 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例11−2で得られた2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エタンアミンを使用し、L−(+)−酒石酸を使用する代わりに、ジグリコール酸を使用する以外は、実質的に実施例8−2と同様の反応を実施して、表題化合物(75mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.189 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1221 [M+H]+.
参考例10−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−3−アミンを使用する代わりに、参考例10−4で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−3−アミンを使用する以外は、実質的に実施例8−14と同様の反応を実施して、表題化合物(18mg、41%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.758 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1235 [M+H]+.
参考例10−3で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリダジン−3−アミンを使用する代わりに、参考例8−11で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−アミンを使用する以外は、実質的に実施例8−14と同様の反応を実施して、表題化合物(25mg、35%)を黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.131 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1235 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例9−1で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−2−アミンを使用する以外は、実質的に実施例8−2と同様の反応を実施して(塩酸塩とする操作は行わない)、表題化合物(8.0mg、6.0%)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.119 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1235 [M+H]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例11−2で得られた2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(40mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.657 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1205 [M+H]+, 1227 [M+Na]+.
参考例10−1で得られたN−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリジン−2−アミン トリフルオロ酢酸塩を使用する代わりに、参考例11−2で得られた2−[2−(2−{2−[(6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エタンアミンを使用し、二塩化ブタンジオイルを使用する代わりに、 二塩化ヘキサンジオイルを使用する以外は、実質的に実施例8−1と同様の反応を実施して、表題化合物(14mg)を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.662 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 1233 [M+H]+, 1255 [M+Na]+.
参考例14−3で得られた2−(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミン(58mg)と、(4R,4’S,5S,5’R)−2,2,2’,2’−テトラメチル−4,4’−ビ−1,3−ジオキソラン−5,5’−ジカルボン酸(16mg、WO2006/091894 パンフレット記載)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.1mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(45mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38μL)を加え、室温で75分間攪拌した。反応溶液を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=97:3→30:70→5:95、40mL/min.)で精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水(1.0mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相分取HPLC(カラム(YMC−Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%ギ酸 in H2O:0.1%ギ酸 in MeCN=97:3→30:70→5:95、40mL/min.)で精製した。得られた精製溶液をPL−HCO3 MP−SPE(登録商標)(0.20g)用いて中和し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール(1.0mL)に溶解し、2moL/L塩酸(3.0μL)を加えた後、減圧下濃縮して、表題化合物(2.4mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.960 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1243 [M+H]+
参考例14−3で得られた2−(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミンを使用する代わりに、参考例12−4で得られた2−(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−2H−テトラゾール−2−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミンを使用する以外は、実質的に実施例8−24と同様の反応を実施して、表題化合物(20mg、28%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.984 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1245 [M+H]+
参考例14−3で得られた2−(2−{2−[2−(5−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エタンアミンを使用する代わりに、参考例8−9で得られたN−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−6−{3−[(4S)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル]フェニル}ピリミジン−4−アミンを使用する以外は、実質的に実施例8−24と同様の反応を実施して、表題化合物(25mg、31%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.738 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 1295 [M+H]+
LC-MS 保持時間 1.073 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(95:5) →1.2min(50:50)
1.0mL/min, →1.38min(3:97)
MS (+) : 2359 [M+H]+.
試験例1
内在NHE欠損細胞株はフクロネズミ腎臓(OK)細胞(ATCC)を用い、Jacques Pouyssegurらの方法(Proc.Natl. Acad. Sci.USA.1984 Vol. 81. 4833−4837)に従い作製した。
発現プラスミドはヒトNHE3(SLC9A3、Accession No.NM_004174)cDNA配列(ジーンコピア社)をpcDNA3.2/V5−DESTベクター(ライフテクノロジーズ社)に挿入し構築した。
構築したヒトNHE3発現プラスミドを内在NHE欠損OK細胞へ遺伝子導入し、安定発現細胞を作製した。遺伝子導入はヌクレオフェクター2b装置(ロンザ社)を用いエレクトロポレーション法にて実施した。ジェネティシン(ライフテクノロジーズ社) 500 ug/mL含有培地下で選択し安定発現細胞株を単離した。
細胞を用いたNHE3活性測定法:細胞内の酸性化後にNHE3を介して起こる細胞内pHの回復を指標に活性を判定した。細胞内pHの測定はTsien ら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,1984,81,7436−7440)により報告されたpH感受性蛍光指示薬法を一部改変して実施した。
ヒトNHE3安定発現細胞株をポリDリジンコート96ウェルプレート(グライナー社)中に播種し、一晩増殖させた。培地をウェルから吸引し、細胞をハンクス平衡塩緩衝液(137 mM NaCl、20 mM HEPES、5.6 mM グルコース、5.3 mM KCl、1.3 mM CaCl2、0.5 mM MgCl2、0.4 mM MgSO4、0.4 mM KH2PO4、0.3mM Na2HPO4、pH7.4)で1回洗浄した後、0.25μM BCECF−AM(同仁化学社)を含むハンクス平衡塩緩衝液を加え37℃で30分間インキュベートした。ウェルから液を吸引し、NH4Cl緩衝液(20 mM NH4Cl、115 mM 塩化コリン、20 mM HEPES、5 mM グルコース、4.7 mM KCl、1.25 mM CaCl2、1.25 mM MgCl2、pH7.4)を添加後37℃で10分間インキュベートした。NH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞を、NH4Clを含まない緩衝液(133.8 mM 塩化コリン、10 mM HEPES、5 mM グルコース、4.7 mM KCl,1.25 mM CaCl2、1.25 mM MgCl2、0.97 mM K2HPO4、0.23 mM KH2PO4、pH7.4)で洗浄することによって細胞内pHを低下させた。洗浄工程後、NH4Clを含まない緩衝液で調製した試験化合物溶液70μLを細胞へ添加し、測定器FDSS6000(浜松ホトニクス社)内で70μLのナトリウムイオンを含む緩衝液(133.8 mM NaCl、10mM HEPES、5 mM グルコース、4.7 mM KCl、1.25 mM CaCl2、1.25 mM MgCl2、0.97 mM Na2HPO4、0.23 mM NaH2PO4、pH7.4)を加えることでpHの回復を開始させた。細胞内pHの回復をBCECF蛍光(励起波長480 nm、蛍光波長520〜560 nm)によってモニターし、pH回復の初速域をプロットした。試験化合物を含まないpHの回復を最大回復とし、その最大回復を50%抑制するのに必要な試験化合物濃度をIC50値として算出した。
各化合物のヒトNHE3阻害活性(nM)を以下の表7−1に示す。
試験例2
8週齢のSD系雄性ラット(日本エスエルシー株式会社)を実験動物として用いた。被験化合物を日本薬局方注射用水(光製薬社製)に、0.2mg/mLまたは0.6mg/mLの濃度となるように懸濁あるいは溶解し、5ml/kg体重の容量で経口投与した。対照群には日本薬局方注射用水を同容量投与した。被験化合物及び注射用水投与から5分後に 32Pリン酸(パーキンエルマー)を含有するリン酸溶液(1.3mM NaH2PO4)を5ml/kgで投与した。リン酸溶液投与30分後に尾静脈より採血し、血液試料を直ちにEDTA−2K(DOJINDO社製)と混合した。その後、3000rpm、10分間、4℃で遠心分離し、血漿を回収した。
血漿100μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、リン酸吸収カウントとした。対照群の血漿中の放射活性をコントロールとして、リン酸吸収抑制率を以下の式により求めた。
リン酸吸収抑制率(%)=(1―被験化合物投与群のリン酸吸収カウント/対照群のリン酸吸収カウント)× 100
各化合物のリン酸吸収抑制率(%、投与用量は1mg/kg又は3mg/kg)を以下の表8−1に示す。なお、複数の用量での抑制率を測定することで、最小有効用量(Minimum Effective Dose、MED)を算出することもできる。
Claims (21)
- 下記式[1]
Aは、下記式[2’]で表される構造を示し、
R11及びR12は、同一にハロゲン原子を示し、
R2は、C 1-6アルキルを示し、
環Eは、ピロール、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンを示し、
R31及びR32は、同一に又は異なって、水素原子、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はモノC1-6アルキルアミノを示し、
Wは、単結合、式−NH−、式−O−、又は式−CONH−を示し、
Yは、水素原子又は下記式[3’]のいずれかの構造を示し、
Z1は、下記式群[4’]のいずれかの構造を示し、
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Yが、水素原子又は下記式[3]で表される構造であり、
Z1が、下記式群[4]のいずれかの構造であり、
である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Yが、下記式[3]で表される構造
L2、L2’、Z1、及びA’は、前記の通りである。)
である、請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Z1が、下記式群[6]のいずれかの構造
- 前記式[2’]で表される構造が、下記式[7]
環E 及びWは、前記の通りである。)
である、請求項4に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 前記式[7]中、下記式[8]で表される構造が、下記式群[9]のいずれかの構造
- 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
- 以下に示す、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
- 以下に示す、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
- 以下に示す、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するNHE3阻害剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腸内水分分泌促進剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する便秘の予防薬又は治療薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するナトリウム吸収抑制剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高血圧の予防薬又は治療薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎症の予防薬又は治療薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する体液貯留の予防薬又は治療薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するリン吸収抑制剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防薬又は治療薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するCKD−MBDの予防薬又は治療薬。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014151726 | 2014-07-25 | ||
JP2014151726 | 2014-07-25 | ||
JP2015051289 | 2015-03-13 | ||
JP2015051289 | 2015-03-13 | ||
PCT/JP2015/071111 WO2016013657A1 (ja) | 2014-07-25 | 2015-07-24 | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2016013657A1 JPWO2016013657A1 (ja) | 2017-04-27 |
JP6292307B2 true JP6292307B2 (ja) | 2018-03-14 |
Family
ID=55163179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016535994A Active JP6292307B2 (ja) | 2014-07-25 | 2015-07-24 | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9932331B2 (ja) |
EP (1) | EP3173408B1 (ja) |
JP (1) | JP6292307B2 (ja) |
KR (1) | KR102386666B1 (ja) |
CN (1) | CN106536502B (ja) |
AU (1) | AU2015293134B2 (ja) |
BR (1) | BR112017000691B1 (ja) |
CA (1) | CA2955572C (ja) |
CY (1) | CY1121401T1 (ja) |
DK (1) | DK3173408T3 (ja) |
ES (1) | ES2701498T3 (ja) |
HR (1) | HRP20181978T1 (ja) |
IL (1) | IL250117B (ja) |
LT (1) | LT3173408T (ja) |
ME (1) | ME03311B (ja) |
MX (1) | MX2017001117A (ja) |
MY (1) | MY182318A (ja) |
PH (1) | PH12017500119A1 (ja) |
PL (1) | PL3173408T3 (ja) |
PT (1) | PT3173408T (ja) |
RS (1) | RS58378B1 (ja) |
RU (1) | RU2703456C2 (ja) |
SG (1) | SG11201700398RA (ja) |
SI (1) | SI3173408T1 (ja) |
TW (1) | TWI666206B (ja) |
WO (1) | WO2016013657A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201700563B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017132759A (ja) * | 2016-01-22 | 2017-08-03 | 大正製薬株式会社 | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA47203A (fr) * | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx Inc | Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe |
CN109012748B (zh) * | 2018-07-27 | 2021-03-16 | 安徽师范大学 | 吡啶取代吡咯基稀土金属催化剂及其制备方法和应用 |
JP2023532312A (ja) * | 2020-06-30 | 2023-07-27 | プロセッタ バイオサイエンシズ, インク. | イソキノリン誘導体、合成の方法及びそれらの使用 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19548812A1 (de) | 1995-12-27 | 1997-07-03 | Hoechst Ag | Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation |
DE19945302A1 (de) | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren |
DE10015248A1 (de) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Merck Patent Gmbh | Bisamidino-Verbindungen als NHE-3 Inhibitoren |
DE10019062A1 (de) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren |
US6911453B2 (en) | 2001-12-05 | 2005-06-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them |
OA12740A (en) * | 2001-12-05 | 2006-06-30 | Aventis Pharma Gmbh | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, method for the production thereof, the use thereof as medicaments, in addition to a medicament containingsame. |
DE10161767A1 (de) | 2001-12-15 | 2003-06-26 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline |
DE10163239A1 (de) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament |
US20030187045A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-10-02 | Uwe Heinelt | Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic |
US6703405B2 (en) | 2001-12-22 | 2004-03-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them |
DE10163914A1 (de) * | 2001-12-22 | 2003-07-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10163992A1 (de) | 2001-12-24 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryl-chinazoline |
DE10224892A1 (de) | 2002-06-04 | 2003-12-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US7049333B2 (en) | 2002-06-04 | 2006-05-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis |
US20050054705A1 (en) | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
DE10304294A1 (de) | 2003-02-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10304374A1 (de) | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US7241775B2 (en) | 2003-03-24 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines |
DE10312963A1 (de) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
AU2003241471A1 (en) | 2003-05-13 | 2005-01-21 | Electric Power Research Institute, Inc. | Application of symbol sequence analysis and temporal irreversibility to monitoring and controlling boiler flames |
DE10341240A1 (de) | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Thienoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102004046492A1 (de) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102005001411A1 (de) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102005044817A1 (de) * | 2005-09-20 | 2007-03-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102006012545A1 (de) | 2006-03-18 | 2007-09-27 | Sanofi-Aventis | Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102006012544A1 (de) | 2006-03-18 | 2007-09-27 | Sanofi-Aventis | Substituierte 1-Amino 4-phenyl-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
US8822449B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-09-02 | Sanofi | Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof |
KR20170091783A (ko) * | 2008-12-31 | 2017-08-09 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 nhe-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법 |
WO2014029984A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
RU2015107019A (ru) | 2012-08-21 | 2016-10-10 | Эрделикс Инк. | Соединения и способы для ингибирования nhe-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой и заболеваний желудочно-кишечного тракта |
EP3988120A1 (en) * | 2013-04-12 | 2022-04-27 | Ardelyx, Inc. | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
-
2015
- 2015-07-24 RS RS20190060A patent/RS58378B1/sr unknown
- 2015-07-24 EP EP15825310.4A patent/EP3173408B1/en active Active
- 2015-07-24 DK DK15825310.4T patent/DK3173408T3/en active
- 2015-07-24 WO PCT/JP2015/071111 patent/WO2016013657A1/ja active Application Filing
- 2015-07-24 SI SI201530498T patent/SI3173408T1/sl unknown
- 2015-07-24 LT LTEP15825310.4T patent/LT3173408T/lt unknown
- 2015-07-24 CA CA2955572A patent/CA2955572C/en active Active
- 2015-07-24 CN CN201580040318.5A patent/CN106536502B/zh active Active
- 2015-07-24 US US15/328,223 patent/US9932331B2/en active Active
- 2015-07-24 MY MYPI2017700214A patent/MY182318A/en unknown
- 2015-07-24 SG SG11201700398RA patent/SG11201700398RA/en unknown
- 2015-07-24 ES ES15825310T patent/ES2701498T3/es active Active
- 2015-07-24 PT PT15825310T patent/PT3173408T/pt unknown
- 2015-07-24 JP JP2016535994A patent/JP6292307B2/ja active Active
- 2015-07-24 MX MX2017001117A patent/MX2017001117A/es active IP Right Grant
- 2015-07-24 TW TW104124071A patent/TWI666206B/zh active
- 2015-07-24 BR BR112017000691-0A patent/BR112017000691B1/pt active IP Right Grant
- 2015-07-24 RU RU2017105836A patent/RU2703456C2/ru active
- 2015-07-24 KR KR1020177003057A patent/KR102386666B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-24 ME MEP-2019-10A patent/ME03311B/me unknown
- 2015-07-24 AU AU2015293134A patent/AU2015293134B2/en active Active
- 2015-07-24 PL PL15825310T patent/PL3173408T3/pl unknown
-
2017
- 2017-01-15 IL IL25011717A patent/IL250117B/en active IP Right Grant
- 2017-01-20 PH PH12017500119A patent/PH12017500119A1/en unknown
- 2017-01-24 ZA ZA2017/00563A patent/ZA201700563B/en unknown
-
2018
- 2018-11-26 HR HRP20181978TT patent/HRP20181978T1/hr unknown
-
2019
- 2019-01-30 CY CY20191100125T patent/CY1121401T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017132759A (ja) * | 2016-01-22 | 2017-08-03 | 大正製薬株式会社 | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20180338980A1 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives | |
JP6292307B2 (ja) | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物 | |
EA030383B1 (ru) | Бициклически замещённые урацилы, способы их получения, их применение, лекарственное средство и способ лечения с их применением | |
EP3315492B1 (en) | Pyrazole derivative, or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
KR101863708B1 (ko) | 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물 | |
US10221195B2 (en) | Pyridine compounds | |
JP6903923B2 (ja) | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬 | |
WO2020139803A1 (en) | Benzothiadiazine derivatives and compositions comprising the same for treating disorders mediated by adenosine | |
KR102160841B1 (ko) | 2-피리돈 화합물 | |
NZ728313B2 (en) | Phenyl tetrahydroisoquinoline compound substituted with heteroaryl | |
EP3515895B1 (en) | Imidazole derivatives for the treatment of hypertension and/or fibrosis | |
AU2022275931A1 (en) | Macrocyclic glucagon-like peptide 1 receptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171213 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180129 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6292307 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |