BR112017000691B1 - Feniltetra-hidroisoquinolina substituído com heteroari-la, seu uso, medicamento, inibidores de nhe3, de absorção de sódio e de absorção de fósforo, promotor de secre-ção de água intestinal e fármaco profilático ou terapêu-tico para constipação - Google Patents

Feniltetra-hidroisoquinolina substituído com heteroari-la, seu uso, medicamento, inibidores de nhe3, de absorção de sódio e de absorção de fósforo, promotor de secre-ção de água intestinal e fármaco profilático ou terapêu-tico para constipação Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula [1] que segue ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem um excelente efeito inibidor de NHE3: Fórmula 15 [1] onde A representa uma estrutura representada pela fórmula [2] que segue: Fórmula 16 [2] onde R11 e R12 representam, cada um, um átomo de halogênio ou similar, R2 representa C1-6 alquila ou similar, o anel E representa triazol, tetrazol, pirimidina ou similar, R31 e R32 representam, cada um, um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou similar, e W representa uma ligação simples, a fórmula ?NH-, a fórmula ?O- ou a fórmula ?CONH-, e Y representa um átomo de hidrogênio ou uma estrutura representada pelas fórmulas [3?] que seguem: Fórmula 17 [3'].

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente invenção se refere a um composto tendo um efeito inibidor de trocador de Na+/H+ 3 (trocador de sódio hidrogênio 3; daqui em diante também referido como "NHE3") e um medicamento compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[0002] Constipação se refere a uma condição que tem diminuição na frequência da defecação e na saída de fezes e envolvendo dor ou dificuldade em excreção fecal. A frequência de constipação está presumivelmente aumentando devido à mudança na dieta, exercício inadequado, vida social estressante devido a várias restrições de tempo e envelhecimento da sociedade.
[0003] Alimento ingerido é digerido no estômago e no intestino delgado, e os nutrientes são principalmente absorvidos no intestino delgado. Então, os teores não digeridos do intestino são enviados do intestino delgado para o intestino grosso. No intestino grosso, os teores são solidificados enquanto água é absorvida, e o resultante é levado adiante para o ânus através de peristalse para atingir o cólon sigmoide de maneira que as fezes são retidas. Quando da entrada das fezes retidas no reto através de um movimento de contração chamado peristalse em massa, as paredes do reto expandem. Este estímulo é transferido para o centro de defecação espinhal, resultando em reflexo de defecação para causar laxidade do esfíncter e contração retal. Ao mesmo tempo, a urgência em defecar é reconhecida pelo cérebro, e a pressão abdominal é voluntariamente aumentada para defecar. No entanto, a constipação ocorre quando a função autônoma, função motora ou função de reflexo de defecação do trato gastrintestinal inferior é diminuída devido ao envelhecimento, mudança na dieta, ou exercício inadequado, etc., ou quando absorção de água em excesso, secreção de fluido intestinal reduzida, etc., no trato intestinal é induzida.
[0004] Um grande número de pacientes com constipação frequentemente realiza autotratamento com fármacos OTC, medicina popular, ou similar, porque a constipação, embora com desconforto, não causa sérios problemas para a vida diária. No entanto, a constipação incorre redução em QOL bem como doença generalizada. No caso onde constipação surge como um sintoma parcial de uma doença sistêmica, a importância do seu tratamento é ressaltada.
[0005] A constipação é dividida em constipação orgânica e constipação funcional de acordo com uma causa da mesma. A constipação orgânica é constipação que ocorre devido à obstrução do trato gastrintestinal atribuída a pólipos colônicos, câncer colorretal ou similar. Por outro lado, a constipação funcional é classificada em constipação induzida por fármaco, constipação sintomática e constipação idiopática crônica. A constipação induzida por fármaco é constipação que é causada por um fármaco, tal como opioide, que diminui a motilidade intestinal. A constipação sintomática é constipação que ocorre secundariamente devido a uma doença outra que não doença gastrintestinal. A constipação idiopática crônica é constipação que ocorre mais frequentemente dentre os casos de constipação funcional. A constipação idiopática crônica ocorre devido a estresse ou mudança em ambiente alimentar.
[0006] Síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C) é constipação tendo sintomas digestivos persistentes compostos principalmente de dor abdominal ou desconforto abdominal e movimentos intestinais anormais sem mudança orgânica no trato gastrintestinal. Alguns dos pacientes com constipação funcional são também diagnosticados com IBS-C.
[0007] Exemplos de fármacos para uso na constipação incluem: laxantes osmóticos classificados em laxantes salinos tal como óxido de magnésio ou laxantes de açúcar tal como lactulose; laxantes de formação de volume tal como policarbofil de cálcio; laxantes estimulantes tais como senosídeo e picossulfato de sódio; e laxantes emolientes tal como dioctil sulfossuccinato de sódio. Um agonista de receptor de serotonina 4 (5-HT4) tal como prucaloprida, um agonista de canal de cloreto tipo 2 (CIC-2) tal como lubiprostona ou similar é também usado.
[0008] Para a medicação de constipação, um laxante salino ou um laxante de formação de volume é primeiro usado. O laxante salino óxido de magnésio requer atenção para hipermagnesemia em pessoas idosas ou dano renal ou similar. O laxante de formação de volume policarbofil de cálcio age suavemente e requer tempo para exercício de seus efeitos. Se esses fármacos forem insuficientes, um laxante estimulante é usado. No entanto, o laxante estimulante vicia com uso a longo prazo e causa atrofia do plexo entérico e deterioração da laxidade do intestino grosso, embora esta laxidade aja no plexo entérico e aumente a peristalse. Seu uso é limitado à quantidade mínima para o período mínimo.
[0009] A lubiprostona, que foi aprovada nos últimos anos, manifesta náusea ou vômito como um efeito adverso. Este fármaco também requer administração cuidadosa para pacientes com disfunção renal severa.
[00010] Desta maneira, os fármacos terapêuticos existentes para constipação não são ainda perfeitos em termos de segurança e eficácia, e todos dos fármacos não são altamente satisfatórios de acordo com os relatos (Literaturas de Não Patente 1 e 2). Há uma demanda quanto ao desenvolvimento de um fármaco terapêutico mais seguro e mais eficaz para constipação. Tal fármaco é considerado ser benéfico para muitos pacientes com constipação crônica.
[00011] O suco digestivo secretado no trato gastrintestinal é rico em sódio. Este sódio é reabsorvido pelo trato gastrintestinal de maneira que a homeostase de sódio no corpo é mantida. Especificamente, o trato gastrintestinal absorve 9 L de fluidos corporais e aproximadamente 800 mmol de sódio onde 7,5 L de fluidos corporais e 650 mmol de sódio são derivados do suco digestivo, e o 1,5 L restante de fluidos corporais e 150 mmol de sódio são oralmente derivados (Literatura de Não Patente 3). O trato gastrintestinal absorve quase toda a quantidade de sódio, e a quantidade de sódio excretada nas fezes é de aproximadamente 5 mmol.
[00012] Um mecanismo principal para esta reabsorção de sódio é transporte eletroneutro e transporte eletrogênico (Literatura de Não Patente 4). O transporte eletroneutro é principalmente mediado pelo NHE3 expresso no intestino delgado e no cólon proximal. Por exemplo, mais ou menos metade da absorção de sódio no jejuno é relatadamente derivada de NHE3 (Literatura de Não Patente 5). O transporte eletrogênico é mediado pelo canal de sódio epitelial ENac no cólon distal.
[00013] Uma substância inibindo a atividade de NHE3 no trato intestinal (daqui em diante, referida como substância de inibição de NHE3) permite que sódio seja retido no trato intestinal através da supressão de absorção de sódio intestinal. O sódio retido extrai água através de pressão osmótica e desta maneira amolece os teores intestinais. Desta maneira, a substância de inibição de NHE3 é considerada ser útil como um fármaco terapêutico para constipação crônica, IBS-C ou constipação induzida por fármaco (Literaturas de Não Patente 6 e 7).
[00014] A substância de inibição de NHE3 também permite que sódio seja excretado em fezes através da supressão de absorção de sódio intestinal. Desta maneira, a substância de inibição de NHE3 é considerada ser também útil como um fármaco que imita restrição de sal.
[00015] Um fármaco anti-hipertensivo tal como um antagonista de receptor de angiotensina ou um inibidor de enzima de conversão de angiotensina é usado como um fármaco terapêutico existente para hipertensão ou fármaco terapêutico para nefropatia. No entanto, os efeitos desses fármacos não são suficientes. Embora a restrição de sal na dieta seja conhecida ser benéfica para a prevenção e tratamento dessas doenças, é difícil cumprir continuamente com restrição de sal na vida moderna. Entretanto, a substância de inibição de NHE3 que imita restrição de sal foi relatada diminuir a pressão sanguínea em ratos e ainda diminuir a pressão sanguínea mais fortemente através de uso combinado com um inibidor da enzima de conversão de angiotensina (Literatura de Não Patente 6). Desta maneira, a substância de inibição de NHE3 é considerada exercer efeitos terapêuticos em monoterapia e terapia de combinação com um fármaco anti-hipertensivo existente.
[00016] Aqui, pacientes com falência renal com disfunção renal severa não podem excretar suficientemente sódio e fluidos corporais excessivos na urina. Ainda, a eficácia de um diurético também desaparece. Desta maneira, os pacientes devem receber hemodiálise várias vezes por semana. Ganho de peso corporal e elevação da pressão sanguínea ocorrem devido à retenção do fluido corporal entre sessões de diálise, e redução na pressão sanguínea ocorre através da melhora em retenção de fluido corporal através de operação de diálise. Tais elevação e redução da pressão sanguínea causadas por retenção de fluido corporal e remoção de água dialítica repetidas afetam de modo adverso as funções cardíacas dos pacientes com falência renal e causam o risco de desenvolver doença cardíaca e prognóstico pobre. Desta maneira, restrição de sódio e privação de água rigorosas são impostas aos pacientes com falência renal a fim de reduzir variações na pressão sanguínea. No entanto, é difícil obedecer este regime devido à sua rigidez. A substância de inibição de NHE3 foi relatada aumentar a excreção de sódio nas fezes em ratos, inibir retenção de fluido corporal e prevenir cardiomegalia (Literatura de Não Patente 7).
[00017] Desta maneira, a substância de inibição de NHE3 é considerada ser também útil como um fármaco para redução do risco de desenvolvimento de doença cardíaca em pacientes com falência renal.
[00018] Entretanto, um certo tipo de substância de inibição de NHE3 foi relatado não apenas inibir absorção de sódio intestinal, mas inibir absorção de fósforo e aumentar a excreção de fósforo nas fezes (Literatura de Patente 24 e Literatura de Não Patente 8). Um certo tipo de substância de inibição de NHE3 foi ainda relatado diminuir a concentração de fósforo no sangue através da administração a ratos com falência renal.
[00019] O metabolismo de fósforo é mantido através de dois efeitos principais, absorção e excreção no intestino delgado e no rim. Aproximadamente 1,2 g/dia de fósforo é ingerido, 1/3 (aproximadamente 0,4 g) do qual é excretado nas fezes e os 2/3 restantes (aproximadamente 0,8 g) do qual são absorvidos (Literatura de Não Patente 9). Ainda, aproximadamente 0,8 g/dia de fósforo é excretado na urina. Suco digestivo também contém fósforo, que é excretado nas fezes. No corpo também, fósforo é mantido em equilíbrio entre o osso e sangue.
[00020] Aqui, pacientes com falência renal com disfunção renal severa não podem excretar aproximadamente 0,8 g/dia de fósforo. Desta maneira, suas concentrações de fósforo no sangue são elevadas para causar hiperfosfatemia. Na hiperfosfatemia, funções anormais do osso ou da glândula paratireoide ocorrem, causando osteoporose ou hiperparatiroidismo. Ainda, fósforo se deposita em um vaso sanguíneo, junto com cálcio, para calcificar o vaso sanguíneo. Desta maneira, o risco de desenvolver doença cardiovascular é aumentado.
[00021] A orientação da Japanese Society for Dialysis Therapy, "Clinical Practice Guideline for the Management of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder", relatou que metabolismo mineral perturbado em doença renal crônica influencia enormemente não apenas anormalidades no sangue ou na glândula paratireoide, mas prognóstico de vida através de calcificação vascular ou similar, e propos tal distúrbio combinado como doença renal-distúrbio mineral e ósseo crônico (daqui em diante também referido como CKD-MBD) (Literatura de Não Patente 10). A orientação CKD-MBD aponta que, particularmente, hiperfosfatemia causa funções anormais do osso ou da glândula paratireoide, agrava calcificação vascular, aumenta o risco de desenvolvimento de osteoporose ou doença cardiovascular e influencia enormemente o prognóstico de vida. A orientação recomenda ainda tratamento de hiperfosfatemia através de remédio como uma prioridade.
[00022] Para pacientes com falência renal, fósforo no sangue é removido através de diálise. No entanto, é impossível manter a concentração de fósforo no sangue em uma faixa normal através de diálise apenas. Desta maneira, um ligante de fosfato servindo como um fármaco terapêutico para hiperfosfatemia é usado como a segunda melhor abordagem. O ligante de fosfato é um fármaco que aumenta a excreção de fósforo através da ligação a fósforo no trato intestinal e movimento neste estado ligado para as fezes. Tal fármaco, embora tendo um efeito confiável de diminuição da concentração de fósforo no sangue, tem cargas de medicação grandes com uma dose diária de vários gramas. As cargas de medicação prejudicam significantemente a adesão de pacientes de diálise que são originalmente forçados a restringir a ingestão de água e necessitam tomar um grande número de comprimidos. O ligante de fosfato é classificado em ligantes de fosfato do tipo contendo metal e poliméricos, cada um deles apresenta problemas. O ligante de fosfato contendo metal apresenta questões de segurança a longo prazo devido à carga de metal. Também, o ligante de fosfato polimérico incha no trato intestinal e desta maneira causa frequentemente sintomas gastrintestinais tal como constipação ou a distensão abdominal.
[00023] Desta maneira, um fármaco aperfeiçoado em termos de segurança e conveniência e tendo boa adesão é desejado como um novo fármaco terapêutico para hiperfosfatemia.
[00024] A substância de inibição de NHE3 não contém um metal nem é um polímero e é então livre das reações adversas específicas para o ligante de fosfato descrito acima. Também, a substância de inibição de NHE3 pode provavelmente reduzir uma dose comparado com o ligante de fosfato. Desta maneira, a substância de inibição de NHE3 é considerada ser útil como um fármaco terapêutico para hiperfosfatemia aperfeiçoado em termos de segurança e conveniência e tendo boa adesão. Ainda, a substância de inibição de NHE3 que pode ser usada por um longo período é considerada ser útil como um fármaco melhorando CKD-MBD.
[00025] A restrição hídrica é imposta a pacientes com falência renal de maneira a não agravar retenção de fluido corporal. Desta maneira, o teor de água no trato intestinal é diminuído. Os pacientes com falência renal também têm o risco de hipercalcemia. Desta maneira, restrição de ingestão de vegetal é imposta a eles para restringir ingestão de potássio. Devido à restrição hídrica e a ingestão de vegetal, os pacientes com falência renal desenvolvem constipação com alta frequência. A substância de inibição de NH3 é considerada também ter um efeito de melhora sobre constipação específica para pacientes com falência renal.
[00026] Desta maneira, a substância de inibição de NHE3 serve como um fármaco capaz de tratar hiperfosfatemia e CKD-MBD em pacientes com falência renal, um fármaco capaz de mitigar retenção de fluido corporal e um fármaco capaz de melhorar até mesmo constipação em pacientes com falência renal, e é esperado como um fármaco muito útil que melhora compreensivamente QOL de pacientes com falência renal.
[00027] A retenção de fluido corporal também ocorre em pacientes com falência cardíaca. Esta retenção de fluido corporal agrava mais as funções cardíacas. Em geral, um diurético é usado no tratamento de falência cardíaca. No entanto, o diurético pode exibir eficácia atenuada para pacientes com funções renais reduzidas e causar anormalidades de potássio. A substância de inibição de NHE3 pode permitir que fluidos corporais sejam excretados nas fezes, sem importar as funções renais. Desta maneira, a substância de inibição de NHE3 é considerada ser útil como um novo fármaco terapêutico para falência cardíaca.
[00028] Ainda, retenção de fluido corporal também ocorre em pacientes com cirrose hepática. Ainda, por exemplo, um agonista de PPAR, que é útil no tratamento de diabetes mellitus tipo 2, também causa retenção de fluido corporal induzida por fármaco. A substância de inibição de NHE3 é considerada ser também capaz de mitigar tal retenção de fluido corporal.
[00029] Derivados de acilguanidina (Literatura de Patente 1), derivados de amidina (Literaturas de Patente 2 e 3), derivados de guanidina (Literaturas de Patente 4 a 6), derivados de tetra- hidroisoquinolina (Literaturas de Patente 7 a 14), derivados de 2- aminoimidazolidina ou 2-aminoimidazol (Literaturas de Patente 15 a 19), derivados de aminodi-hidroisoquinolina (Literaturas de Patente 20 e 21), derivados de aminoindano (Literaturas de Patente 22 e 23) e similar foram relatados como compostos de inibição de NHE3. Não obstante, nenhum composto tendo a estrutura da presente invenção foi revelado.
[00030] Um certo tipo de composto de inibição de NHE3 foi relatado ter um efeito inibidor de absorção de fósforo. Não obstante, este efeito não foi relatado para um composto tendo a estrutura da presente invenção (Literatura de Patente 24 e Literatura de Não Patente 8). LITERATURA DA TÉCNICA ANTERIOR LITERATURAS DE PATENTE Literatura de Patente 1 WO97/24113 Literatura de Patente 2 WO2001/021582 Literatura de Patente 3 WO2001/072742 Literatura de Patente 4 WO2001/0791866 Literatura de Patente 5 WO2003/051866 Literatura de Patente 6 WO2003/055490 Literatura de Patente 7 WO2003/048129 Literatura de Patente 8 WO2003/055880 Literatura de Patente 9 WO2004/085404 Literatura de Patente 10 WO2006/032372 Literatura de Patente 11 WO2006/074813 Literatura de Patente 12 WO2007/033773 Literatura de Patente 13 WO2010/078449 Literatura de Patente 14 WO2014/029984 Literatura de Patente 15 WO2003/053434 Literatura de Patente 16 WO2003/101984 Literatura de Patente 17 WO2004/069806 Literatura de Patente 18 WO2004/069811 Literatura de Patente 19 WO2005/026173 Literatura de Patente 20 WO2007/107245 Literatura de Patente 21 WO2007/107246 Literatura de Patente 22 WO2010/025856 Literatura de Patente 23 WO2014/029983 Literatura de Patente 24 WO2014/169094
LITERATURAS DE NÃO PATENTE
[00031] Literatura de Não Patente 1 Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 37, 137-145, 2013; Literatura de Não Patente 2 Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 25, 599-608,2007; Literatura de Não Patente 3 Annual Review of Physiology, 67, 411-443, 2005; Literatura de Não Patente 4 Journal of physiology and pharmacology, 57, 7, 51-79, 2006; Literatura de Não Patente 5 American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 282, G776-G784, 2002; Literatura de Não Patente 6 Hypertension, 60, 1560-1567, 2012; Literatura de Não Patente 7 Science Translational Medicine, 6, 227ra36, 1-6, 2014; Literatura de Não Patente 8 Journal of the American Society of Nephrology, 26, 5, 1138-1149, 2015; Literatura de Não Patente 9 Toseki Ryoho (dialysis therapy in English) Next VIII, 2012; Literatura de Não Patente 10 Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy, 45, 4, 301-356, 2012.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[00032] Um objetivo da presente invenção é prover um composto tendo um excelente efeito inibidor de NHE3.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
[00033] Os presentes inventores conduziram estudos diligentes para atingir o objetivo e consequentemente constataram que um composto representado pela Fórmula [1] dada abaixo tem um excelente efeito inibidor de NH3.
[00034] Especificamente, a presente invenção provê (1) um composto representado pela Fórmula [1] que segue ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1
Figure img0001
onde
[00035] A representa uma estrutura representada pela Fórmula [2] que segue: Fórmula 2
Figure img0002
onde R11 e R12 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R2 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, o anel E representa pirrol, furano, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina, R31 e R32 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou mono-C1-6 alquilamino, e W representa uma ligação simples, a Fórmula -NH-, a Fórmula -O- ou a Fórmula -CONH-, e Y representa um átomo de hidrogênio ou qualquer estrutura das Fórmulas [3’] que seguem: Fórmula 3
Figure img0003
onde Z1 representa qualquer estrutura do grupo de Fórmula [4’] que segue: Fórmula 4
Figure img0004
Z3 representa uma estrutura da Fórmula [4-a] que segue: Fórmula 5
Figure img0005
L2, L2', L2" e L2'" são iguais ou diferentes e cada um representa qualquer estrutura do grupo de Fórmula [5] que segue: Fórmula 6
Figure img0006
A', A" e A'" representam cada um a mesma estrutura que a estrutura representada por A.
[00036] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (2) o composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Y é um átomo de hidrogênio ou uma estrutura representada pela Fórmula [3] que segue: Fórmula 7
Figure img0007
onde Z1 é qualquer estrutura do grupo [4] de Fórmula que segue: Fórmula 8
Figure img0008
L2 e L2’ são iguais e são qualquer estrutura do grupo de Fórmula [5] que segue: Fórmula 9
Figure img0009
A’ é a mesma estrutura que a estrutura representada por A.
[00037] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (3) o composto de acordo com (1) ou (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Y é uma estrutura representada pela Fórmula [3] que segue: Fórmula 10
Figure img0010
onde L2, L2', Z1 e A' são como acima definido.
[00038] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (4) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Z1 é qualquer estrutura do grupo de Fórmula [6] que segue: Fórmula 11
Figure img0011
[00039] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (5) o composto de acordo com (4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde a estrutura representada pela Fórmula [2] é uma estrutura da Fórmula [7] que segue: Fórmula 12
Figure img0012
onde os anéis E e W são como acima definido.
[00040] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (6) o composto de acordo com (5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde na Fórmula [7], a estrutura representada pela Fórmula [8] que segue é qualquer estrutura do grupo de Fórmula [9] que segue: Fórmula 13
Figure img0013
Fórmula 14
Figure img0014
[00041] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (7) o composto de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o composto é representado pela Fórmula [16] que segue: Fórmula 15
Figure img0015
onde cada um de R11 e R12 é um átomo de halogênio, R2é C1-C6 alquila, o anel E é pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina ou pirimidina, W é uma ligação simples, a Fórmula -NH-, a Fórmula -O- ou a Fórmula -CONH-. Z1 é qualquer estrutura do grupo de Fórmula [17] que segue: Fórmula 16
Figure img0016
cada um de L2 e L2’ é qualquer estrutura do grupo de Fórmula [5] que segue: Fórmula 17
Figure img0017
[00042] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (8) o composto de acordo com (7) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R11 e R12 é um átomo de cloro, R2 é metila, o anel E é triazol, tetrazol, piridina, piridazina ou pirimidina, W é uma ligação simples, a Fórmula -NH- ou a Fórmula - CONH-, e Z1 é qualquer estrutura do grupo de Fórmula [17’] que segue: Fórmula 18
Figure img0018
[00043] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (9) o composto de acordo com (8) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde na Fórmula [16], a estrutura representada pela Fórmula [8] que segue é qualquer estrutura do grupo de Fórmula [18] que segue: Fórmula 19
Figure img0019
Fórmula 20
Figure img0020
[00044] Um aspecto preferido da presente invenção provê (10) o composto de acordo com (1) a (7) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual é mostrado abaixo: Fórmula 21
Figure img0021
Fórmula 22
Figure img0022
[00045] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (11) um medicamento compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00046] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (12) um inibidor de NHE3 compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00047] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (13) um promotor de secreção de água intestinal compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00048] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (14) um fármaco profilático ou terapêutico para constipação compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00049] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (15) um inibidor de absorção de sódio compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00050] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (16) um fármaco profilático ou terapêutico para hipertensão compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00051] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (17) um fármaco profilático ou terapêutico para nefropatia compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00052] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (18) um fármaco profilático ou terapêutico para retenção de fluido corporal compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00053] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (19) um inibidor de absorção de fósforo compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00054] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (20) um fármaco profilático ou terapêutico para hiperfosfatemia compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00055] Um aspecto alternativo da presente invenção provê (21) um fármaco profilático ou terapêutico para CKD-MBD compreendendo um composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
EFEITO VANTAJOSO DA INVENÇÃO
[00056] A presente invenção pode prover um composto tendo um excelente efeito inibidor de NHE3.
[00057] O composto da presente invenção tem um efeito inibidor de NHE3. Um medicamento compreendendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo pode servir como um medicamento eficaz para a prevenção ou tratamento de constipação, hipertensão, nefropatia, retenção de fluido corporal derivada de falência renal e retenção de fluido corporal causada por falência cardíaca, cirrose hepática ou fármacos.
[00058] Alguns compostos da presente invenção têm um efeito inibidor de absorção de fósforo. Um medicamento compreendendo qualquer um desses compostos como um ingrediente ativo pode servir como um medicamento eficaz para a prevenção ou tratamento de hiperfosfatemia e CKD-MBD.
MODALIDADES PARA REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
[00059] A presente invenção provê um composto representado pela Fórmula [1] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem excelente efeito inibidor de NHE3.
[00060] Daqui em diante, o composto da presente invenção será descrito em mais detalhes. No entanto, a presente invenção não é particularmente limitada pelas modalidades.
[00061] O "átomo de halogênio" se refere a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[00062] A "C1-6 alquila" se refere a uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos da mesma incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, 2-metilbutila, n-hexila e isoexila.
[00063] O "C1-6 alcóxi" se refere a alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do mesmo incluem metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-penti- lóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, 2-metilbutóxi, n-hexilóxi e isoexilóxi.
[00064] O termo "mono-C1-6 alquilamino" se refere a amino tendo uma "C1-6 alquila" descrita acima como um substituinte. Exemplos do mesmo incluem metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, n-pentila- mino, isopentilamino, neopentilamino, 2-metilbutilamino, n-hexilamino e isoexilamino.
[00065] Uma forma preferida do composto da presente invenção é como segue. R1 é preferivelmente um átomo de halogênio, mais preferivelmente um átomo de cloro. R12 é preferivelmente um átomo de halogênio, mais preferivelmente um átomo de cloro. R2 é preferivelmente C1-6 alquila, mais preferivelmente metila.
[00066] O anel E é preferivelmente pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina.
[00067] Com relação a isso, R31 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e R32 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00068] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação simples ou a Fórmula -NH-.
[00069] O anel E é mais preferivelmente triazol, tetrazol ou pirimidina.
[00070] Com relação a isso, R31 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e R32 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00071] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação única ou a Fórmula -NH-.
[00072] O anel E é preferivelmente triazol ou tetrazol.
[00073] Com relação a isso, R31 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e R32 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00074] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação única.
[00075] Com relação a isso, o anel E e W (estrutura representada pela Fórmula [8] que segue na Fórmula [7]) particularmente preferivelmente constituem qualquer estrutura do grupo de Fórmula [10] que segue: Fórmula 23
Figure img0023
Fórmula 24
Figure img0024
[00076] Alternativamente, o anel E é mais preferivelmente pirimidina.
[00077] Com relação a isso, R31 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e R32 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00078] Com relação a isso, W é preferivelmente a Fórmula -NH-.
[00079] Com relação a isso, o anel E e W (estrutura representada pela Fórmula [8] que segue na Fórmula [7]) particularmente preferivelmente constituem uma estrutura da Fórmula [11] que segue: Fórmula 25
Figure img0025
Fórmula 26
Figure img0026
[00080] Y é preferivelmente uma estrutura representada pela Fórmula [3] que segue: Fórmula 27
Figure img0027
[00081] Nesta Fórmula, Z1 é preferivelmente qualquer estrutura do grupo de Fórmula [6] que segue: Fórmula 28
Figure img0028
[00082] Cada um de L2 e L2’ é preferivelmente qualquer estrutura do grupo de Fórmula [5] que segue: Fórmula 29
Figure img0029
[00083] Uma outra forma preferida do composto da presente invenção é como segue. R11 é preferivelmente um átomo de halogênio, mais preferivelmente um átomo de cloro. R12 é preferivelmente um átomo de halogênio, mais preferivelmente um átomo de cloro. R2 é preferivelmente C1-6 alquila, mais preferivelmente metila.
[00084] O anel E é preferivelmente pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina ou pirimidina.
[00085] Com relação a isso, R31 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e R32 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00086] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação única, a Fórmula -NH- ou a Fórmula -CONH-.
[00087] O anel E é mais preferivelmente triazol, tetrazol, piridina, piridazina ou pirimidina.
[00088] Com relação a isso, R31 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e R32 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00089] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação única, a Fórmula -NH- ou a Fórmula -CONH-.
[00090] O anel E é mais preferivelmente triazol ou tetrazol.
[00091] Com relação a isso, R31 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e R32 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00092] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação única.
[00093] Com relação a isso, o anel E e W (estrutura representada pela Fórmula [8] que segue na Fórmula [7]) constituem preferivelmente particularmente qualquer estrutura do grupo de Fórmula [19] que segue: Fórmula 30
Figure img0030
Fórmula 31
Figure img0031
[00094] Alternativamente, o anel E é mais preferivelmente piridina, piridazina ou pirimidina.
[00095] Com relação a isso, R31 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e R32 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00096] Com relação a isso, W é preferivelmente a Fórmula -NH- ou a Fórmula -CONH-.
[00097] Com relação a isso, o anel E e W (estrutura representada pela Fórmula [8] que segue na Fórmula [7]) constituem particularmente preferivelmente uma estrutura da Fórmula [20] que segue: Fórmula 32
Figure img0032
Fórmula 33
Figure img0033
[00098] Y é preferivelmente uma estrutura representada pela Fórmula [3] que segue: Fórmula 34
Figure img0034
[00099] Nesta Fórmula, Z1 é preferivelmente qualquer estrutura do grupo de Fórmula [17] que segue: Fórmula 35
Figure img0035
[000100] Z1 é mais preferivelmente qualquer estrutura do grupo de Fórmula [17’] que segue: Fórmula 36
Figure img0036
[000101] Cada um de L2 e L2’ é preferivelmente qualquer estrutura do grupo de Fórmula [5] que segue: Fórmula 37
Figure img0037
[000102] Uma forma preferida do composto da presente invenção é um composto representado pela Fórmula [1-a] que segue ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 38
Figure img0038
[000103] Nesta Fórmula, formas preferidas de anel E, W, Z1, L2 e L2' são como acima descrito.
[000104] Em um aspecto mais preferido, o anel E é triazol, tetrazol ou pirimidina.
[000105] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação simples ou a Fórmula -NH-.
[000106] Em um aspecto preferido adicional, o anel E é triazol ou tetrazol.
[000107] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação simples.
[000108] Em um aspecto particularmente preferido, a estrutura representada pela Fórmula [8] que segue na Fórmula [1-a] é qualquer estrutura do grupo [10] da Fórmula que segue: Fórmula 39
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Fórmula 40
Figure img0040
Em um aspecto preferido adicional alternativo, o anel E é pirimidina.
[000109] Com relação a isso, W é preferivelmente a Fórmula -NH-. Z1 é uma estrutura da Fórmula [12] que segue: Fórmula 41
Figure img0041
[000110] L2 e L2’ são iguais e são qualquer estrutura do grupo [13] de Fórmula que segue: Fórmula 42
Figure img0042
[000111] Em um aspecto particularmente preferido, a estrutura representada pela Fórmula [8] que segue na Fórmula [1-a] é uma estrutura da Fórmula [11] que segue: Fórmula 43
Figure img0043
Fórmula 44
Figure img0044
[000112] Uma forma preferida alternativa do composto da presente invenção é um composto representado pela Fórmula [1-a] que segue ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Fórmula 45
Figure img0045
[000113] Nesta Fórmula, formas preferidas de anel E, W, Z1, L2 e L2’ são como acima descrito.
[000114] Em um aspecto mais preferido, o anel E é triazol, tetrazol, piridina, piridazina ou pirimidina.
[000115] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação simples, a Fórmula -NH- ou a Fórmula -CONH-.
[000116] Em um aspecto preferido adicional, o anel E é triazol ou tetrazol.
[000117] Com relação a isso, W é preferivelmente uma ligação simples.
[000118] Z1 é preferivelmente uma estrutura da Fórmula [17’] que segue: Fórmula 46
Figure img0046
[000119] Preferivelmente L2 e L2’ são iguais e são qualquer estrutura do grupo [5] de Fórmula que segue: Fórmula 47
Figure img0047
[000120] Em um aspecto particularmente preferido, a estrutura representada pela Fórmula [8] que segue na Fórmula [1-a] é qualquer estrutura do grupo [19] de Fórmula que segue: Fórmula 48
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Fórmula 49
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[000121] Em um aspecto preferido alternativo adicional, o anel E é piridina, piridazina ou pirimidina.
[000122] Com relação a isso, W é preferivelmente a Fórmula -NH- ou a Fórmula -CONH-.
[000123] Z1 é preferivelmente uma estrutura da Fórmula [21] que segue: Fórmula 50
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[000124] L2 e L2’ são iguais e são qualquer estrutura do grupo [22] de Fórmula que segue:
Figure img0051
[000125] Em um aspecto particularmente preferido, a estrutura representada pela Fórmula [8] que segue na Fórmula [1-a] é uma estrutura da Fórmula [23] que segue: Fórmula 52
Figure img0052
Fórmula 53
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[000126] O composto da presente invenção é um composto feniltetra-hidroisoquinolino substituído com heteroarila. O composto da presente invenção pode ser um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (daqui em diante, apropriadamente referido como o "composto da presente invenção").
[000127] Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem: sais de adição ácidos incluindo sais de ácido mineral tais como clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfato, sulfato e nitrato, sulfonatos tais como metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossul- fonato e trifluormetanossulfonato e sais orgânicos ácidos tais como oxalato, tartrato, citrato, maleato, succinato, acetato, trifluoracetato, benzoato, mandelato, ascorbato, lactato, gluconato e malato; sais de aminoácido tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutarato e aspartato; sais inorgânicos tais como sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio e sal de magnésio; e sais com bases orgânicas, tais como sal de amônio, sal de trietilamina, sal de di-isopropilamina e sal de cicloexilamina. O sal inclui sais de hidrato.
[000128] O composto da presente invenção pode ter um centro quiral. Neste caso, vários isômeros ópticos existem. Desta maneira, o composto da presente invenção pode existir como formas ativas opticamente separadas (R) e (S) e como um racemato ou uma mistura (RS). Também, um composto tendo dois ou mais centros quirais pode ainda existir como diastereômeros com base em cada isomerismo óptico. O composto da presente invenção também inclui misturas contendo todas essas formas em razões arbitrárias. Por exemplo, os diastereômeros podem ser separados através de um método bem conhecido daqueles versados na técnica, por exemplo, um método de cristalização fracional. Também, as formas opticamente ativas podem ser obtidas através de uma abordagem química orgânica bem conhecida para este propósito. O composto da presente invenção pode ter isômeros geométricos tais como formas cis e trans. O composto da presente invenção tem ainda tautomerismo, e vários tautômeros existem. O composto da presente invenção também inclui estes isômeros e misturas contendo esses isômeros em razões arbitrárias.
[000129] Quando o composto da presente invenção ou o sal do mesmo forma um hidrato ou um solvato, este hidrato ou solvato está também incluído no escopo do composto da presente invenção ou o sal do mesmo.
[000130] O composto da presente invenção tem um efeito inibidor de NHE3. O composto da presente invenção permite que sódio seja retido no trato intestinal e extrai água. O composto da presente invenção pode também resolver constipação ao amolecer os teores intestinais. Neste contexto, a constipação compreende constipação orgânica, constipação medicinal, constipação sintomática e outros casos de constipação.
[000131] O composto da presente invenção pode ser também usado em combinação com um fármaco terapêutico existente para constipação tendo um mecanismo de ação que não o efeito inibidor de NHE3 ou um fármaco sob desenvolvimento. O uso combinado do composto da presente invenção com um fármaco adicional pode ser esperado exercer efeitos farmacológicos mais fortes do que os efeitos obtidos com cada fármaco sozinho.
[000132] Exemplos do fármaco terapêutico existente para constipação que pode ser usado em combinação com podem incluir: laxantes osmóticos classificados em laxantes salinos tal como óxido de magnésio ou laxantes de açúcar tal como lactulose; laxantes de formação de volume tal como policarbofil de cálcio; laxantes estimulantes tais como senosídeo e picossulfato de sódio; laxantes emolientes tal como dioctil sulfossuccinato de sódio; agonistas de receptor de serotonina (5-HT4) tal como mosaprida; e agonistas de canal de cloro tipo 2 (ClC-2) tal como lubiprostona.
[000133] Exemplos do fármaco sob desenvolvimento que pode ser usado em combinação podem incluir: agonistas de receptor de guanilato ciclase tal como linaclotida; antagonistas de receptor de opioide tal como metilnaltrexona; substâncias de inibição de IBAT tal como elobixibate; substâncias de inibição de SGLT1 tal como KWA- 0711; agonistas de receptor de serotonina 4 (5-HT4) tal como DSP- 6952; e agonistas de GPR38 tal como DS-3801.
[000134] O composto da presente invenção é capaz de prevenir ou tratar hipertensão através da inibição de absorção de sódio intestinal e permitir que sódio seja excretado nas fezes. Neste contexto, a hipertensão compreende hipertensão essencial, hipertensão secundária e hipertensão sensível a sal. O composto da presente invenção é considerado ser também útil como um fármaco que imita restrição de sal.
[000135] O composto da presente invenção é capaz de prevenir ou tratar nefropatia através da inibição de absorção de sódio intestinal. Neste contexto, a nefropatia compreende nefropatia diabética, glomerulonefrite, nefroesclerose e doença renal policística.
[000136] O composto da presente invenção é capaz de prevenir ou tratar retenção de fluido corporal porque o composto inibe absorção de sódio intestinal e aumenta a excreção de sódio e excreção de fluido corporal nas fezes. Neste contexto, a retenção de fluido corporal compreende retenção de fluido corporal causada por falência renal, retenção de fluido corporal causada por falência cardíaca, retenção de fluido corporal causada por cirrose hepática e retenção de fluido corporal causada por fármacos.
[000137] Desta maneira, o composto da presente invenção pode ser também usado em combinação com um fármaco terapêutico existente para hipertensão, nefropatia ou que melhore a retenção de fluido corporal ou um fármco em desenvolvimento, que possui um mecanismo de ação diferente do efeito inibitório de NHE3. O uso combinado do composto da presente invenção com um fármaco adicional pode ser esperado exercer efeitos farmacológicos mais fortes do que efeitos obtidos com cada fármaco sozinho.
[000138] Exemplos do fármaco terapêutico existente para hipertensão, fármaco terapêutico para nefropatia, fármaco terapêutico para falência cardíaca ou fármaco de melhora de retenção do fluido corporal que pode ser usado em combinação aqui podem incluir: antagonistas de receptor de angiotensina II tal como candesartana; inibidores de enzima de conversão de angiotensina tal como lisinopril; antagonistas de receptor de aldosterona tal como eplerenona; inibidores de renina tal como alisquirenina; antagonistas de canal de cálcio tal como amlodipina; diuréticos tais como diuréticos de tiazida e diuréticos de alça; α e β bloqueadores tal como carvedilol; e bloqueadores de canal de K tal como amiodarona.
[000139] Exemplos do fármaco sob desenvolvimento que pode ser usado em combinação aqui podem incluir: antagonistas de receptor de endotelina tal como atrasentano; inibidores de PKC tal como ruboxistaurina; antagonistas de receptor de CCR2 tal como BMS- 741672; antagonistas de receptor de aldosterona tal como BAY-948862; antagonistas de receptor de urotensina tal como ACT-058362; inibidores de fosfodiesterase tal como PF-489791; inibidores de NEP/ECE tal como daglutril; anticorpos TGF beta tal como LY- 2382770; inibidores de reação de glicação tal como aminoguanidina; ativadores de Keap1-Nrf2 tal como bardoxolona metila; inibidores de VAP-1 tal como ASP-8232; inibidores de aldosterona sintase; inibidores de tripsina intestinais; antagonistas de receptor de LPA; inibidores de epóxido hidrolase; e antagonistas de receptor de EP4.
[000140] O composto da presente invenção é ainda esperado inibir a progressão de nefropatia diabética através da combinação com um fármaco terapêutico para diabetes mellitus ou um fármaco sob desenvolvimento.
[000141] Exemplos do fármaco terapêutico para diabetes mellitus que pode ser usado em combinação aqui podem incluir: preparações de insulina; inibidores de α-glucosidase tal como acarbose; inibidores de SGLT2 tal como luseoglifozina; fármacos de biguanida tal como metformina; secretagogos de insulina tal como mitiglinida; inibidores de dipeptil peptidase IV tal como sitagliptina; agonistas de receptor de GLP-1 tal como liraglutida; agonistas de PPARY tal como pioglitazona; e inibidores de aldose redutase tal como epalrestate.
[000142] Exemplos do fármaco sob desenvolvimento que pode ser usado em combinação aqui incluem: ativadores de glucocinase tal como PF-04937319; antagonistas de receptor de glucagon tal como MK-0893; agonistas de receptor de GLP-1 tal como TTP054; agonistas de amilina tal como pramlintida; inibidores de HSD1 11 beta tal como INCB-13739; agonistas de receptor de GPR40 tal como TAK-875; inibidores de ACC tal como PSN-821; agonistas de receptor de GPR119 tal como PSN-821; agonistas de receptor de GPR120 tal como LC-540449; agonistas de receptor de TGR5 tal como SB- 756050; inibidores de aldose redutase tal como ranirestate; substâncias de inibição de SGLT-1 tal como KWA-0711; e agonistas de receptor de adiponectina.
[000143] Ainda, o composto da presente invenção inibe absorção de fósforo intestinal e permite que fósforo seja excretado nas fezes. Desta maneira, o composto da presente invenção é considerado ser também útil como um fármaco terapêutico para hiperfosfatemia.
[000144] O composto da presente invenção é capaz de prevenir ou tratar CKD-MBD através da inibição de absorção de fósforo intestinal. Neste contexto, o CKD-MBD compreende hiperfosfatemia, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, calcificação vascular e osteoporose causada por metabolismo ósseo anormal.
[000145] Desta maneira, o composto da presente invenção também pode ser usado em combinação com um fármaco terapêutico existente ou um fármaco em desenvolvimento para CKD-MBD tendo um mecanismo de ação outro que não o efeito inibidor de NHE3. O uso combinado do composto da presente invenção com um fármaco adicional pode ser esperado exercer efeitos farmacológicos mais fortes do que efeitos obtidos com cada fármaco sozinho.
[000146] Exemplos do fármaco terapêutico existente para CKD-MBD que pode ser usado em combinação aqui podem incluir: ligantes de fosfato tal como carbonato de cálcio, cloridrato de sevelamer, bixalômero, carbonato de lântano e citrato férrico; fármacos terapêuticos para hiperparatiroidismo tais como cinacalcete e falecalcitrol; e fármacos terapêuticos para osteoporose incluindo preparações de bifosfonato tal como ibandronato de sódio.
[000147] Exemplos do fármaco terapêutico para CKD-MBD sob desenvolvimento que pode ser usado em combinação aqui podem incluir: ligantes de fosfato tal como PA21; e fármacos terapêuticos para hiperparatiroidismo tais como ONO-5163 e KHK7580.
[000148] O composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou junto com um aditivo farmaceuticamente aceitável.
[000149] A fim de usar o composto da presente invenção como um medicamento, o medicamento pode estar em qualquer forma de uma composição sólida, uma composição líquida e outras composições e o ótimo é um selecionado de acordo com a necessidade. O medicamento da presente invenção pode ser produzido misturando o composto da presente invenção com um aditivo farmaceuticamente aceitável. Especificamente, o composto da presente invenção pode ser preparado em comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós finos, pós, soluções, emulsões, suspensões, injeções ou similar de acordo com uma técnica de formulação comumente usada através da adição de um excipiente ou um diluente comumente usado e, se necessário, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um agente de revestimento, um agente de revestimento de açúcar, um agente de ajuste de pH, um solubilizante ou um solvente aquoso ou não aquoso, etc, geralmente usado. Exemplos do aditivo podem incluir água, lactose, dextrose, frutose, sacarose, sorbitol, manitol, polietileno glicol, propileno glicol, amido, amido de milho, goma, gelatina, alginato, silicato de cálcio, fosfato de cálcio, celulose, xarope aquoso, metilcelulose, polivinilpirrolidona, p-hidroxibenzoato de alquila, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, ágar, pectina, goma arábica, glicerina, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de soja, manteiga de cacau, etileno glicol, hidroxipropilcelulose de baixa viscosidade (HPC-L), celulose microcristalina, carboximetilcelulose (CMC), carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na) e outros aditivos comumente usados.
[000150] Também, o composto da presente invenção pode formar, para uma preparação, um composto clatrato com α, β ou Y-ciclodex- trina ou ciclodextrina metilada, etc.
[000151] O medicamento de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma preparação única (fármaco de combinação) do composto da presente invenção e o composto mencionado acima que pode ser usado em combinação aqui ou duas ou mais preparações separadamente formuladas a partir desses compostos. No caso das duas ou mais preparações separadamente formuladas a partir desses compostos, as preparações individuais podem ser administradas ao mesmo tempo ou em um dado intervalo de tempo. As duas ou mais preparações podem ser também administradas em seus respectivos números diferentes de doses por dia. Também, as duas ou mais preparações podem ser também administradas através de vias diferentes.
[000152] Quando o medicamento de acordo com a presente invenção é produzido na forma de duas preparações diferentes, as preparações são muito prováveis ser administradas ao mesmo tempo ou em um intervalo muito curto. Desta maneira, é preferido que um documento tal como uma bula de um medicamento comercialmente disponível ou um folheto de vendas declare que estas preparações são usadas em combinação.
[000153] Exemplos de produção das preparações do composto da presente invenção serão mostrados abaixo.
Exemplo de Formulação 1
[000154] Grânulos contendo os componentes que seguem são produzidos.
[000155] Componentes: o composto representado pela Fórmula [1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, lactose, amido de milho e HPC-L.
[000156] O composto representado pela Fórmula [1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e lactose são peneirados. Amido de milho é peneirado. Estes componentes são misturados em um misturador. Uma solução aquosa de HPC-L é adicionada à mistura em pó e a mistura é amassada, granulada (granulação por extrusão) e então seca. Os grânulos secos obtidos são peneirados através de uma peneira vibratória para obter grânulos.
Exemplo de Formulação 2
[000157] Pós para encapsulação contendo os componentes que seguem são produzidos.
[000158] Componentes: o composto representado pela Fórmula [1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, lactose, amido de milho e estearato de magnésio.
[000159] O composto representado pela Fórmula [1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e lactose são peneirados. Amido de milho é peneirado. Estes componentes são misturados com estearato de magnésio em um misturador para obter pós. Os pós obtidos podem ser encapsulados.
Exemplo de Formulação 3
[000160] Grânulos para encapsulação contendo os componentes que seguem são produzidos.
[000161] Componentes: o composto representado pela Fórmula [1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, lactose, amido de milho e HPC-L.
[000162] O composto representado pela Fórmula [1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e lactose são peneirados. Amido de milho é peneirado. Estes componentes são misturados em um misturador. Uma solução aquosa de HPC-L é adicionada ao pó misturado e o misturado é amassado, granulado e então seco. Os grânulos secos obtidos são peneirados através de uma peneira vibratória e regulados em tamanho para obter grânulos. Os grânulos obtidos podem ser encapsulados.
Exemplo de Formulação 4
[000163] Comprimidos contendo os componentes que seguem são produzidos.
[000164] Componentes: o composto representado pela Fórmula [1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio e CMC-Na.
[000165] O composto representado pela Fórmula [1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, lactose, celulose microcristalina e CMC-Na são peneirados e misturados. Estearato de magnésio é adicionado ao pó misturado para obter um pó misturado para preparações. Este pó misturado é diretamente prensado para obter comprimidos.
[000166] Quando o composto da presente invenção é usado como um inibidor de NHE3 ou similar, o composto da presente invenção pode ser oralmente administrado como ele é. Alternativamente, um agente compreendendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo pode ser oralmente administrado.
[000167] Quando o composto da presente invenção é usado como um inibidor de absorção de fósforo ou similar, o composto da presente invenção pode ser oralmente administrado como é. Alternativamente, um agente compreendendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo pode ser oralmente administrado.
[000168] A dose do composto da presente invenção difere dependendo de um recipiente, uma via de administração, uma doença alvo, sintoma, etc. Por exemplo, uma dose para administração oral a um paciente adulto tendo anemia é geralmente 0,1 mg a 1000 mg, preferivelmente 1 mg a 200 mg e esta quantidade é desejavelmente administrada uma a três vezes por dia ou uma vez a cada dois ou três dias.
[000169] O composto da presente invenção pode ser sintetizado através de métodos mostrados abaixo. Os métodos de produção descritos abaixo são dados como exemplos de métodos de produção gerais e não limitam os métodos para produção do composto da presente invenção.
[000170] O composto da presente invenção pode ser sintetizado através do uso de um método conhecido per se no campo químico ou um método similar ao mesmo envolvendo um ou dois ou mais processos. Exemplos de tal método incluem métodos descritos em ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2a edição, ACADEMIC PRESS, INC, 1986, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, e Basics and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzen Publishing Co., Ltd., 1985.
[000171] Para a síntese do composto da presente invenção, métodos apropriados para proteção e desproteção de um grupo funcional contido em um material de partida ou um intermediário, etc, podem ser realizados de acordo com métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, métodos descritos em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 2006.
[000172] Métodos gerais para produção do composto da presente invenção são mostrados nos Esquemas 1 a 18. Os métodos de produção descritos abaixo são dados como exemplos de métodos gerais para produção de compostos que ocupam a maioria dos Exemplos, e não limitam os métodos para produção do composto da presente invenção. O composto da presente invenção pode ser também produzido através do uso de um método conhecido daqueles versados na técnica, tal como mudança das ordens de etapa, realização de uma reação com um grupo hidróxi ou um grupo amino provido com um grupo de proteção e realização de desproteção em uma etapa posterior, ou mudança de R2, R11, R12, anel E, G2, G3, G4, ZA, ZB, X1, Z1 e W sem se afastar da presente invenção através da adição de uma nova etapa durante o curso de cada etapa.
[000173] Nestes métodos de produção gerais, a "reação de acoplamento Sonogashira" significa uma reação através da qual, por exemplo, um composto haleto arila ou um composto haleto de heteroarila e um composto acetileno são acoplados usando um catalisador de paládio e um catalisador de cobre na presença de uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura de 20°C a 200°C em um solvente inerte.
[000174] Exemplos do catalisador de paládio para uso na "reação de acoplamento Sonogashira" incluem catalisadores de paládio geralmente conhecidos daqueles versados na técnica tais como bicloreto de tetracis(trifenilfosfino)paládio(0),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e bis(trifenilfosfino)paládio(II). Exemplos do catalisador de cobre incluem catalisadores de cobre geralmente conhecidos daqueles versados na técnica, tais como iodeto de cobre(I) e brometo de cobre(I) e cloreto de cobre(I).
[000175] Nesses métodos de produção gerais, a "cicloadição de Huisgen" significa uma reação através da qual, por exemplo, um composto azida e um composto alcina são submetidos à cicloadição dipolar [3+2] na presença de um catalisador de cobre, na presença ou ausência de uma base e na presença ou ausência de ascorbato de sódio em uma temperatura de 20°C a 160°C em um solvente inerte.
[000176] Exemplos do catalisador de cobre para uso na "cicloadição de Huisgen" incluem catalisadores de cobre geralmente conhecidos daqueles versados na técnica, tais como iodeto de cobre(I), brometo de cobre(I) e sulfato de cobre(II).
[000177] Nestes métodos de produção gerais, a "reação de acoplamento Suzuki" significa uma reação através da qual, por exemplo um composto haleto de vinila, um composto haleto de arila ou um composto haleto de heteroarila e um composto aril borônio ou um composto heteroarila borônio são acoplados na presença de um catalisador de paládio e uma base tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio em uma temperatura de 20°C a 160°C em um solvente inerte.
[000178] Exemplos do catalisador de paládio para uso na "reação de acoplamento Suzuki" incluem catalisadores de paládio geralmente conhecidos daqueles versados na técnica, tais como bicloreto de tetracis (trifenilfosfino)paládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), bis(trifenilfosfino)paládio(II), diacetato de bis(trifenilfosfino)paládio(II) e um complexo de bicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano (1:1).Alternativamente, um catalisador de paládio(0) pode ser gerado em um sistema usando acetato de paládio(II) ou paládio-carbono ativo e trifenilfosfina na presença de uma base e usado na reação.
[000179] Os compostos (1-a), (2-a), (3-a), (3-b), (3-c), (3-e), (5-b), (6- a), (7-a), (7-b), (8-a), (8-b), (8-c), (10-a), (10-b), (10-d), (10-j), (11-a), (11-g), (12-a), (12-b), (13-b), (14-a), (16-c) e (18-a) servindo como materiais de partida para uso em métodos de síntese geral dados abaixo podem ser obtidos como compostos comercialmente conhecidos, compostos conhecidos na técnica ou compostos sintetizados a partir de compostos prontamente disponíveis através do uso de várias abordagens de síntese orgânica geralmente conhecidas daqueles versados na técnica.Esquema 1: Métodos para síntese de composto (1-b) ou (1-c) a partir do composto (1-a) Fórmula 54
Figure img0054
[000180] No esquema, R2, R11 Etapa (1-1):
[000181] Método para produção de composto (1-b) ou composto (1- c): Composto (1-b) ou composto (1-c) pode ser obtido com pureza óptica alta através de separação ótica do composto (1-a) através do uso de uma HPLC preparativa quiral ou similar.Esquema 2: Método para síntese de composto (2-c) a partir de composto (1-b) Fórmula 55
Figure img0055
[000182] No esquema, R2, R11 e R12 são como acima definido e G1 representa um grupo de proteção para o grupo acetileno.Etapa (2-1):
[000183] Método para produção de composto (2-b): Composto (2-b) pode ser produzido através da "reação de acoplamento Sonogashira" de composto (1-b) e composto (2-a).Etapa (2-2):
[000184] Método para produção de composto (2-c): Composto (2-c) pode ser produzido através da reação de desproteção de composto (2-b) como um substrato usando carbonato de potássio ou fluoreto de tetrabutilamônio, etc., em uma temperatura de 0o C a 80°C em um solvente inerte.Esquema 3: Métodos para síntese de composto (3-f) a partir de composto (1-b) ou (3-d) Fórmula 56
Figure img0056
[000185] No esquema, R2, R11, R12, R31, R32 e o anel E são como acima definido e Hal representa um átomo de halogênio.Etapa (3-1):
[000186] Método para produção de composto (3-f): Composto (3-f) pode ser produzido através da "reação de acoplamento Suzuki" de composto (1-b) e composto (3-a).Etapa (3-2):
[000187] Método diferente para produção de composto (3-f): Composto (3-f) pode ser produzido através da "reação de acoplamento Suzuki) de composto (1-b) e composto (3-b). Etapa (3-3):
[000188] Método diferente para produção de composto (3-f): Composto (3-f) pode ser produzido através da reação de acoplamento de composto (1-b) e composto (3-c) usando um catalisador de paládio(0) tal como tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) em uma temperatura de 20°C a 160°C em um solvente inerte.Etapa (3-4):
[000189] Método de produção de composto (3-d): Composto (3-d) pode ser produzido através da reação de composto (1-b) como um substrato com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador de paládio tal como complexo de bicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio(II)-diclorometano (1:1) e uma base tal como acetato de potássio em uma temperatura de 20°C a 160°C em um solvente inerte.Etapa (3-5):
[000190] Método diferente para produção de composto (3-f): Composto (3-f) pode ser produzido através da "reação de acoplamento Suzuki" de composto (3-d) e composto (3-e).Esquema 4: Método para síntese de composto (4-b) a partir de composto (1-b) Fórmula 57
Figure img0057
[000191] No esquema, R2, R11 e R12 são como acima definido.Etapa (4-1):
[000192] Método para produção de composto (4-a): Composto (4-a) pode ser produzido através da reação de composto (1-b) como um substrato com dicianida de zinco na presença de catalisador de paládio(0) tal como tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) em uma temperatura de 20°C a 160°C em um solvente inerte.Etapa (4-2):
[000193] Método para produção de composto (4-b): Composto (4-b) pode ser produzido através da reação de composto (4-a) como um substrato com uma azida tal como azida de sódio na presença de um sal de ácido inorgânico tal como cloreto de amônio ou cloridrato de trietilamina em uma temperatura de 20°C a 150°C em um solvente inerte.Esquema 5: Método para síntese de composto (5-c) a partir do composto (4-a) Fórmula 58
Figure img0058
[000194] No esquema, R2, R11 e R12 são como acima definido e G2 representa um grupo C1-6 alquila. Etapa (5-1):
[000195] Método para produção de composto (5-a): Composto (5-a) pode ser produzido através da reação de composto (4-a) como um substrato com hidroxilamina em uma temperatura de 20°C a 80°C em um solvente inerte.(Etapa 5-2):
[000196] Método para produção de composto (5-c): Composto (5-c) pode ser produzido através da reação de composto (5-a) como um substrato com composto (5-b) na presença de uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura de 0o C a 160°C em um solvente inerte.Esquema 6: Método para síntese de composto (6-b) a partir do composto (2-c)Fórmula 59
Figure img0059
[000197] No esquema, R2, R11 e R12 são como acima definido e G2 representa um grupo C1-6 alquila.Etapa (6-1):
[000198] Métodos para produção de composto (6-b): Composto (6-b) pode ser produzido através da reação de composto (2-c) como um substrato com composto (6-a) na presença de isocianato de fenila e uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura de 20°C a 100°C em um solvente inerte.Esquema 7: Método para síntese de composto (7-d) a partir do composto (7-a) Fórmula 60
Figure img0060
[000199] No esquema, n representa um inteiro de 2 a 5 e ZA representa qualquer estrutura representada pelo grupo de Fórmula [14] que segue: Fórmula 61
Figure img0061
Etapa (7-1):
[000200] Método para produção de composto (7-c): Composto (7-c) pode ser produzido através da reação de composto (7-a) como um substrato composto (7-b) na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura de 0o C a 100°C em um solvente inerte.Etapa (7-2):
[000201] Método para produção de composto (7-d): Composto (7-d) pode ser produzido através da ação de trifenilfosfina e água sobre o composto (7-b) como um substrato em uma temperatura de 0o C até 180°C em um solvente inerte ou através da ação de paládio-carbono ativo ou similar sobre o mesmo na presença ou ausência de um ácido em uma atmosfera de hidrogênio ou sob hidrogênio pressurizado.Esquema 8: Método para síntese de composto (8-d) a partir do composto (7-a) Fórmula 62
Figure img0062
Etapa (8-3)
[000202] No esquema, G3 representa um grupo de proteção para o grupo carbóxi e n e ZA são como acima definido.Etapa (8-1):
[000203] Método para produção de composto (8-d): Composto (8-d) pode ser produzido através da reação de composto (7-a) como um substrato com composto (8-a) na presença de um agente de condensação desidratante tais como várias cabodiamidas, azida do ácido difenilfosfórico, sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfônio ou cloridrato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina e na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou N,N-di- isopropiletilamina em uma temperatura de 0o C a 80°C em um solvente inerte.Etapa (8-2):
[000204] Método diferente para produção de composto (8-d): Composto (8-d) pode ser produzido através da reação de composto (7- a) como um substrato com composto (8-b) na presença de uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura de 0o C a 80°C em um solvente inerte.Etapa (8-3):
[000205] Método diferente para produção de composto (8-d): Composto (8-d) pode ser produzido através da reação de composto (7- a) como substrato com composto (8-c) na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura de 0o C a 80°C em um solvente inerte.Esquema 9: Método para síntese de composto (9-a) a partir do composto (2-c)Fórmula 63
Figure img0063
[000206] No esquema, R2, R11, R12 e n são como acima definido.Etapa (9-1):
[000207] Método para produção de composto (9-a): Composto (9-a) pode ser produzido através da "cicloadição de Huisgen" de composto (2-c) e composto (7-a).Esquema 10: Método para síntese de composto (10-i) a partir de composto (10-a) Fórmula 64
Figure img0064
[000208] No esquema, R2, R11, R12, anel E e n são como acima definido, Hal1 e Hal2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de halogênio e G4 representa um grupo de proteção para o grupo amino.Etapa (10-1):
[000209] Método para produção de composto (10-c): Composto (10- c) pode ser produzido através da reação de composto (10-a) como um substrato com composto (10-b) na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou carbonato de potássio em uma temperatura de 20°C a 180°C em um solvente inerte. Etapa (10-2):
[000210] Método para produção de composto (10-e): Composto (10- e) pode ser produzido através da reação de composto (10-a) como substrato com composto (10-d) através da mesma operação que na etapa (10-1).Etapa (10-3):
[000211] Método para produção de composto (10-f): Composto (10-f) pode ser produzido através da ação de trifenilfosfina e água sobre o composto (10-e) como um substrato em uma temperatura de 0o C a 80°C em um solvente inerte.Etapa (10-4):
[000212] Método diferente para produção de composto (10-c): Composto (10-c) pode ser produzido através da proteção de um grupo amino no composto (10-f) como um substrato usando dicarbonato de di-terc-butila ou similar em uma temperatura de 0o C a 80°C em um solvente inerte.Etapa (10-5):
[000213] Método para produção de composto (10-g): Composto (10- g) pode ser produzido através da "reação de acoplamento Suzuki" de composto (10-c) e composto (3-d).Etapa (10-6):
[000214] Método para produção de composto (10-h): Composto (10h) pode ser produzido através da "reação de acoplamento Suzuki" de composto (10-a) e composto (3-d).Etapa (10-7):
[000215] Método diferente para produção de composto (10-g): Composto (10-g) pode ser produzido através da reação de composto (10-h) como um substrato com composto (10-b) através da mesma operação que na etapa (10-1).Etapa (10-8):
[000216] Método para produção de composto (10-i): Composto (10-i) pode ser produzido através da reação de desproteção de composto (10-g) como um substrato usando um ácido tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido trifluoracético em uma temperatura de 20°C a 100°C em um solvente inerte ou através da reação de desproteção do mesmo usando paládio-carbono ativo ou similar na presença ou ausência de um ácido em uma atmosfera de hidrogênio ou sob hidrogênio pressurizado.Etapa (10-9):
[000217] Método diferente para produção de composto (10-i): Composto (10-i) pode ser produzido através da reação de composto (10-h) como um substrato com composto (10-j) através da mesma operação que na etapa (10-1).Esquema 11: Método para síntese de composto (11-f) a partir do composto (10-a) Fórmula 65
Figure img0065
[000218] No esquema, R2, R11, R12, anel E, Hal1, Hal2, n e G4 são como acima definido.Etapa (11-1):
[000219] Método para produção de composto (11-b): O composto (11-b) pode ser produzido através da reação de composto (10-a) como um substrato com composto (11-a) na presença de uma base tal como terc-butóxido de potássio em uma temperatura de 0o C a 60°C em um solvente inerte.Etapa (11-2):
[000220] Método para produção de composto (11-c): O composto (11-c) pode ser produzido com composto (11-b) como um substrato através da mesma operação que na etapa (10-3).Etapa (11-3):
[000221] Método para produção de composto (11-d): O Composto (11-d) pode ser produzido através da proteção de um grupo amino em composto (11-c) como um substrato usando dicarbonato de di-terc- butila ou similar em uma temperatura de 0o C a 80°C em um solvente inerte.Etapa (11-4):
[000222] Método para produção de composto (11-e): O Composto (11-e) pode ser produzido através da "Reação de acoplamento Suzuki" do composto (11-d) e composto (3-d).Etapa (11-5):
[000223] Método para produção de composto (11-f): O Composto (11-f) pode ser produzido com composto (11-e) como um substrato através da mesma operação que na etapa (10-8).Etapa (11-6):
[000224] Método para produção de composto (11-h): O composto (11-h) pode ser produzido através da reação do composto (10-a) como um substrato com composto (11-g) na presença de uma base tal como hidreto de potássio em uma temperatura de 0o C a 100°C em um solvente inerte.Etapa (11-7):
[000225] Método para produção de composto (11-i): O Composto (11-i) pode ser produzido através da "Reação de acoplamento Suzuki" de composto (11-h) e composto (3-d).Etapa (11-8):
[000226] Método diferente para produção de composto (11-f): Composto (11-f) pode ser produzido através da reação de desproteção de composto (11-i) como um substrato usando hidrazina ou similar em uma temperatura de 20°C a 100°C em um solvente inerte.Esquema 12: Método para síntese de composto (12-f) a partir do composto (12-a) Fórmula 66
Figure img0066
[000227] No esquema, R2, R11, R12, n, Hal1, Hal2 e G4 são como acima definido e X1 é igual ou diferente e cada um representada a Fórmula –CH- ou um átomo de nitrogênio.Etapa (12-1):
[000228] Método para produção de composto (12-c): O Composto (12-c) pode ser produzido através da reação de composto (12-a) como um substrato com composto (12-b) na presença de uma base tal como carbonato de potássio e na presença ou ausência de iodeto de tetrabutilamônio em uma temperatura de 0o C a 160°C em um solvente inerte.Etapa (12-2):
[000229] Método para produção de composto (12-d): O composto (12-d) pode ser produzido através da "Reação de acoplamento Suzuki" de composto (12-c) e composto (3-d).Etapa (12-3):
[000230] Método diferente para produção de composto (12-d): O composto (12-d) pode ser produzido através da reação de composto (12-a) como um substrato com composto (12-e) na presença de uma base tal como carbonato de potássio e na presença ou ausência de iodeto de tetrabutilamônio em uma temperatura de 0o C a 160°C em um solvente inerte.Etapa (12-4):
[000231] Método para produção de composto (12-f): O composto (12-f) pode ser produzido com composto (12-d) como um substrato através da mesma operação que na etapa (10-8).Esquema 13: Método para síntese de composto (13-e) ou (13-f) a partir do composto (4-a)Fórmula 67
Figure img0067
[000232] No esquema, R2, R11, R12, n, G2 e G4 são como acima definido.Etapa (13-1):
[000233] Método para produção de composto (13-a): Composto (13- a) pode ser produzido através da ação de um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sódio, um ácido tal como ácido clorídrico ou cloreto de acetila, etc, sobre composto (4-a) como um substrato em uma temperatura de 0o C a 80°C em um solvente de álcool tal como metanol ou etanol.Etapa (13-2):
[000234] Método para produção de composto (13-c) ou composto (13-d): Composto (13-c) ou composto (13-d) pode ser produzido através da reação de composto (13-a) como um substrato com composto (13-b) em uma temperatura de 20°C a 160°C em um solvente inerte. Cada composto obtido pode ser isolado através de separação usando cromatografia de coluna de sílica gel, HPLC, ou similar.Etapa (13-3):
[000235] Método para produção de composto (13-e): Composto (12- f) pode ser produzido com composto (13-c) como um substrato através da mesma operação que na etapa (10-8).Etapa (13-4):
[000236] Método para produção de composto (13-f): Composto (13-f) pode ser produzido com composto (13-d) como um substrato através da mesma operação que na etapa (10-8). Esquema 14: Método para síntese de composto (14-e) a partir do composto (14-a) Fórmula 68
Figure img0068
[000237] No esquema, R2, R anel E, Hal, G3, G4 e n são como acima definido. Etapa (14-1):
[000238] Método para produção de composto (14-b): O Composto (14-b) pode ser produzido através da "Reação de acoplamento Suzuki" de composto (14-a) e composto (3-d).Etapa (14-2):
[000239] Método para produção de composto (14-c): O Composto (14-c) pode ser produzido através da ação de hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio, etc, sobre composto (14-b) como um substrato em uma temperatura de 0°C a 100°C em um solvente inerte.Etapa (14-3):
[000240] Método diferente para produção de composto (14-d): O composto (14-d) pode ser produzido através da reação de composto (14-c) como um substrato com composto (10-b) através da mesma operação que na etapa (8-1).Etapa (14-4):
[000241] O composto (14-e) pode ser produzido com composto (14-d) como um substrato através da mesma operação que na etapa (10-8).Esquema 15: Método para síntese de composto (15-b) a partir do composto (15-a) Fórmula 69
Figure img0069
[000242] No esquema, R11, R12 e n são como acima definido.Etapa (15-1):
[000243] Método para pr ão de composto (15-b): Composto (15- b) pode ser produzido através da "cicloadição de Huisgen" de composto (15-a) e composto (2-c).Esquema 16: Método para síntese de composto (16-b) a partir do composto (16-a) Fórmula 70
Figure img0070
[000244] No esquema, R2, R11, R12, anel E, W, n e ZA são como acima definido. Etapa (16-1):
[000245] Método para produção de composto (16-b): Composto (16-b) pode ser produzido através da reação de composto (16-a) como um substrato com composto (7-b) através da mesma operação que na etapa (7-1).
[000246] Método para produção de composto (16-d): composto (16- d) pode ser produzido através da reação de composto (16-a) como um substrato com composto (16-c) na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura de 0o C a 160°C em um solvente inerte.
[000247] Método diferente para produção de composto (16-b): Composto (16-b) pode ser produzido através da reação de composto (16-d) como um substrato com composto (16-e) na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura de 0o C a 160°C em um solvente inerte.Esquema 17: Método para síntese de composto (17-a) a partir de composto (16-a) Fórmula 71
Figure img0071
[000248] No esquema, R2, R11, R12, anel E, W, n, ZA e G3 são como acima definido.Etapa (17-1):
[000249] Método para produção de composto (17-a): O Composto (17-a) pode ser produzido através da reação de composto (16-a) como um substrato com composto (8-a) através da mesma operação que na etapa (8-1).Etapa (17-2):
[000250] Método diferente para produção de composto (17-a): O Composto (17-a) pode ser produzido através da reação do composto (16-a) como um substrato com composto (8-b) através da mesma operação que na etapa (8-2).(Etapa 17-3):
[000251] Método diferente para produção de composto (17-a): Composto (17-a) pode ser produzido através da reação de composto (16-a) como um substrato com composto (8-c) através da mesma operação que na etapa (8-3).Esquema 18: Método para síntese de composto (18-c) a partir de composto (18-a) Fórmula 72
Figure img0072
[000252] No esquema, n, Z1, Hal1, Hal2, anel E, R2, R11 e R12 são como acima definido. Etapa (18-1):
[000253] Método para produção de composto (18-b): O composto (18-b) pode ser produzido através da reação de composto (18-a) como um substrato com composto (10-a) através da mesma operação que na etapa (10-1).Etapa (18-2):
[000254] Método para produção de composto (18-2): O composto (18-c) pode ser produzido através da "reação de acoplamento Suzuki" de composto (18-b) e composto (3-d).Esquema 19: Método para síntese de composto (19-c) a partir do composto (7-a) Fórmula 73
Figure img0073
[000255] No esquema, n, R2, R11 e R12 são como acima definido, n2 representa 4 e ZB representa uma estrutura representada pela Fórmula [15] que segue: Fórmula 74
Figure img0074
Etapa (19-1):
[000256] Método para produção de composto (19-b): O composto (19-b) pode ser produzido traves da reação de composto (7-a) como um substrato com composto (19-a) através da mesma operação que na etapa (8-1).(Etapa 19-2):
[000257] Método para produção de composto (19-c): O composto (19-c) pode ser produzido através da "cicloadição Huisgen" de composto (19-b) e composto (2-c).
[000258] A temperatura de reação nos métodos gerais para produção do composto da presente invenção é -78°C a 250°C, preferivelmente -20°C a 80°C. O tempo de reação é 5 minutos a 3 dias, preferivelmente 30 minutos a 18 horas. Estes métodos de produção podem ser realizados sob pressão normal, sob pressão aumentada, sob irradiação com micro-ondas, etc.
[000259] A base, o ácido e o solvente inerte descritos nos métodos gerais para produção do composto da presente invenção serão descritos mais especificamente, mas não estão limitados ao exemplos abaixo. Também, uma abordagem de isolamento que pode ser usada será especificamente descrita, mas não é limitada aos exemplos abaixo.
[000260] Exemplos da "base" incluem: bases inorgânicas tais como hidretos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso (hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, etc.), amidas de metal alcalino ou metal alcalino-terroso (amida de lítio, amida de sódio, di-isopropilamida de lítio, dicicloexilamida de lítio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de potássio, etc.), hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de bário, etc.), carbonatos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio, etc.), bicarbonatos de metal alcalino (bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.) e fosfatos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso (fosfato de potássio, etc.); C1-5 alcóxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso (metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, etc.); aminas (trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina, etc); e compostos heterocíclicos básicos (piridina, 4- dimetilaminopiridina), DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0] non-5-eno), imidazol, 2,6-lutidina, etc.).
[000261] Exemplos do "ácido" incluem ácidos inorgânicos (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.), ácidos orgânicos (ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoracético, ácido fórmico, ácido acético, ácido canforsulfônico, etc.) e ácidos Lewis (trifluoreto de boro, tribrometo de boro, cloreto de alumínio, triflato de escândio, triflato de itérbio, etc.).
[000262] O "solvente inerte" não é particularmente limitado contanto que o solvente não iniba a reação e dissolva um material de partida até certo ponto. Exemplos do mesmo incluem solventes de nitrila, solventes de amida, solventes de halocarboneto, solventes de éter, solventes aromáticos, solventes de hidrocarboneto, solventes de éster, solventes de álcool, solventes de sulfóxido e água. Dois ou mais desses solventes podem ser usados como uma mistura em uma razão arbitrária.
[000263] Exemplos dos solventes de nitrila incluem acetonitrila e propionitrila. Exemplos dos solventes de amida incluem N,N-dimetilfor- mamida (daqui em diante também abreviado para DMF), N,N-dime- tilacetamida e N-metilpirrolidona. Exemplos dos solventes de halocarboneto incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono. Exemplos dos solventes de éter incluem éter de dietila (daqui em diante também abreviado como "éter"), tetra- hidrofurano (daqui em diante também abreviado como THF), 1,4dioxana e 1,2-dimetoxietano. Exemplos dos solventes aromáticos incluem benzeno, tolueno, xileno e piridina. Exemplos dos solventes de hidrocarboneto incluem pentano, hexano, heptano e cicloexano. Exemplos dos solventes de éster incluem acetato de etila e formato de etila. Exemplos dos solventes de álcool incluem metanol, etanol, álcool de isopropila, álcool de terc-butila e etileno glicol. Exemplos dos solventes de sulfóxido incluem sulfóxido de dimetila (daqui em diante também abreviado como DMSO).
[000264] Os compostos obtidos através dos métodos de produção descritos acima podem ser cada um isolados e purificados através de uma abordagem conhecida na técnica, por exemplo, extração de solvente, conversão de líquido, dissolução, cristalização, recristalização ou várias técnicas de cromatografia.
[000265] Grupos de proteção que podem ser usados para compostos na produção geral do composto da presente invenção serão descritos abaixo, mas não estão limitados aos exemplos abaixo. Qualquer um dos grupos de proteção apropriados pode ser selecionado.
[000266] Exemplos do grupo de proteção para amino incluem C1-6 acila (formila, acetila, propionila, etc.), C2-15 alcoxicarbonila (metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila,benziloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila, etc.), arilcarbonila (benzoíla, etc.), tritila, ftaloíla, N,N-dimetilaminometileno, silila substituída (trimetilsilila, trimetilsilila, dimetilfenilsilila, terc- butildimetilsilila, terc-butildietilsilila, terc-butildifenilsilila, etc.) e C2-6 alquenila (1-alila, etc.), que são geralmente usadas em síntese de peptídeo. Estes grupos pode cada um ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi (metóxi, etóxi, propóxi, etc.) e nitro.
[000267] Exemplos do grupo de proteção para carbóxi incluem C1-6 alquila (metila, etila, terc-butila, etc.), C7-20 aralquila (benzila, tritila, etc.), fenila, silila substituída (trimetilsilila, trimetilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildietilsilila, terc-butildifenilsilila, etc.) e C2-6 alquenila (1-alila, etc.). Estes grupos podem ser cada um substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi (metóxi, etóxi, propóxi, etc.) e nitro.
[000268] Exemplos do grupo de proteção para hidróxi incluem C1-6 alquila (metila, etila, terc-butila, etc.), C7-20 aralquila (benzila, tritila, etc.), fenila, silila substituída (trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildietilsilila, terc-butildifenilsilila, etc.), C2-6 alquenila (1-alila, etc.), C1-6 acila (formila, acetila, propionila, etc.), C2-15 alcoxicarbonila (metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila, etc.), arilcarbonila (benzoíla, etc.), 2-tetra-hidropiranila e 2-tetra-hidrofurila. Estes grupos podem ser cada um substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, C1-6 alcóxi (metóxi, etóxi, propóxi, etc.) e nitro.
[000269] Carbonila pode ser protegida, por exemplo, através da formação de acetal cíclico (1,3-dioxana, 1,3-dioxolano, etc.) ou acetal não cíclico (di-C1-6 alquilacetal (dimetilacetal, dietilacetal, etc.).
[000270] A presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação abaixo. No entanto, a presente invenção não pretende ser limitada por estes exemplos, e várias mudanças ou modificações podem ser feitas sem se afastar do escopo da presente invenção.
[000271] A presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de teste, abaixo. No entanto, a presente invenção não pretende ser limitada por esses exemplos, e várias mudanças ou modificações podem ser feitas sem se afastar do escopo da presente invenção.
[000272] Espectros de RMN (ressonância magnética nuclear) foram medidos em temperatura ambiente a 200 MHz (GEMINI 2000/200, Varian Instruments) 300 MHz (INOVA 300, Varian Instruments, JEOL JNM-ECP300, JEOL Ltd. ou JEOL JNM-ECX 300, JEOL Ltd.), 500 MHz (JEOL ECA 500 ou JEOL JNM-ECP 500, JEOL Ltd.) ou 600 MHz (JEOL JNM-ECA 600, JEOL Ltd.). Valores de mudança química no presente pedido foram indicados por valores de partes por milhão (δ) com relação a um padrão interno (tetrametilsilano).
[000273] Espectros de massa foram medidos com Waters Micromass ZQ (ESI: ionização por eletropulverização), Waters Acquity SQ Detector (ESI: ionização por eletropulverização), Thermo SCIENTIFIC LTQ XL (ESI: ionização por eletropulverização), espectrômetro de massa Micromass GCT (EI: ionização eletrônica), espectrômetro de massa Shimadzu LCMS-2010EV (ESI: ionização poreletropulverização/APCI: ionização química em pressão atmosférica Dual), espectrômetro de massa LCMS-IT-TOF Shimadzu (ESI: ionização por eletropulverização/APCI: ionização química por pressão atmosférica Dual), Thermo Fisher Scientific LCQ Deca XP (ESI: ionização por eletropulverização) ou Agilent Technologies Quadruple LC/MS 6130 (ESI: ionização por eletropulverização/APCI: ionização química em pressão atmosférica Dual).
[000274] O grau de progressão de cada reação foi medido através do uso de TLC (Merck KgaA "Silica gel 60, F254" ou Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH"), HPLC de fase reversa ou LC-MS.
[000275] Merck KGaA "Silica gel 60", Fuji Silysia Chemical Ltd. "Silica gel PSQ60", Kanto Chemical Co., Inc. "Silica gel 60" ou "Silica gel 60N", Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX NH" ou uma coluna empacotada (YAMAZEN Hi-Flash(TM) Column, MORITEX Purif Pack, MORITEX Purif Pack-NH, Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-Sil, Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere ou Biotage (marca registrada) ZIP(TM) Cartridge) foi usado em cromatografia de coluna de sílica gel.
[000276] SunFire(TM) Prep C18OBD(TM) 5 μm (I.D. 30 mm, comprimento 50 mm), YMC-Actus Triart C18 5 μm (50 x 30 mm), Daicel Corporation CHIRALCEL OD-H 5 μm (I.D. 20 mm, comprimento 250 mm), GL Science Inc. Inertsil ODS-3 5 μm (I.D. 20 mm, comprimento 250 mm), Daicel Corporation CHIRALPAK IA 5 μm (I.D. 20 mm, comprimento 250 mm), Daicel Corporation CHIRALPAK IB 5 μm (I.D. 20 mm, comprimento 250 mm) ou Daicel Corporation CHIRALPAK IE 5 μm (I.D. 20 mm, comprimento 250 mm) foi usada como uma coluna de HPLC preparativa.
[000277] Agilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130 (Waters XBridge(TM) Prep C18 5 μm OBD(TM) (I.D. 19 mm, comprimento 100 mm) ou YMC-Actus Triart C18 5 μm (50 x 30 mm)) foi usado em LC-MS. Exemplo de Referência 1-1: (4S)-4-(3-Bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Fórmula 75
Figure img0075
[000278] 4-(3-Bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolina (20 mg, descrita no relatório do WO2003/048129) foi dividida em quarto porções (5 mg cada uma) e resolvida através de HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK IA 5 μm (I.D. 20 mm, comprimento 250 mm), hexano:2-propanol = 10:90, 5,0 mL/min, 254 nm). Uma fração eluída em um tempo de retenção posterior (tempo de retenção: aproximadamente 22 min) foi concentrada para obter o composto título (6,0 gm, 100% ee) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,647 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min (80:20) ^ 1,2-1,4min (1:99) MS (+): 372 [M+H]+. Tempo de Retenção HPLC Quiral 2,780 min Coluna: CHIRALPAK IA 3um, 4,6x150mm Solvente: Hexano:2-propanol = 10:90, 1ml/min. Exemplo de Referência 1-2 Monoidrato de monoetanol (2S,3S)-(+)-dibenzoil-D-tartrato de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000279] Uma solução de 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (68 g, descrita no relatório do WO2003/048129) em etanol (1,4 L) foi aquecida para 40°C. Ácido (2S,3S)-(+)-dibenzoil- D-tartárico (65 g) e água (68 mL) foram adicionados à mesma e a mistura foi aquecida para 72°C, então deixada esfriar e agitada. No ponto de tempo quando a mistura foi deixada esfriar para 40 a 50°C, cristais sementes foram adicionados à mesma. O sistema de reação foi congelado e a matéria insolúvel foi filtrada e lavada com etanol gelado para obter o composto título (55 g, 38%, 99,5% ee) como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (t, J=7,0Hz, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,13-3,26 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 1H), 4,37-4,54 (m, 2H), 4,83-4,91 (m, 2H), 5,87-5,93 (m, 2H), 6,64-6,70 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,28 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 5H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,06-8,15 (m, 4H). MS (+): 372 [M+H]+. Exemplo de Referência 2-1 (4S)-6,8-Dicloro-4-(3-etin ilfenil)- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Fórmula 76
Figure img0076
[000280] (1) A uma solução de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,20 g) obtida no Exemplo de Referência 1-1 em acetonitrila (2,0 mL) e trietilamina (2,3 mL), iodeto de cobre (5,1 mg), bicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (19 mg) e trimetilsililacetileno (0,12 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 hora sob irradiação com micro-ondas (Biotage 60, C 100°C). A solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada) e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 70:30) para obter (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-{3- [(trimetilsilil) etinil]fenil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,13 g, 59%) como uma substância oleosa marrom. Tempo de Retenção LC-MS 0,935 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 388 [M+H]+.
[000281] (2) A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-{3-[(trime- tilsilil)etinil]fenil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,13 g) em metanol (3,8 mL), carbonato de potássio (0,18 g) foi adicionado sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 80:20) para obter o composto título (83 mg, 82%) como uma substância oleosa marrom. Tempo de Retenção LC-MS 0,635 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 316 [M+H]+. Exemplo de Referência 2-2 Cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-4- (3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000282] (4S)-6,8-Dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 2-1 foi dissolvida em etanol. À solução, 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana foram então adicionados e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (0,17 g) como um sólido incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,635 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 316 [M+H]+. Exemplo de Referência 3-1 6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Fórmula 77
Figure img0077
[000283] A uma solução de 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina (0,50 g, descrita no relatório do WO2003/048129) (0,50 g) em 1,4-dioxana (5,0 mL), bis(pinacolato)diboro (0,51 g), um complexo de bicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)- diclorometano (1:1) (0,11 g) e acetato de potássio (0,26 g) foram adicionados em temperatura ambiente em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 90°C por 6 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então água foi adicionada a ela, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada em Celite (marca registrada) e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 50:50) para obter o composto título (0,35 g, 53%) como uma substância oleosa marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 1,36 (s, 12H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (dd, J=11,5, 9,5Hz, 1H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,94 (d, J=16,0Hz, 1H), 4,25-4,33 (m, 1H), 6,72-6,77 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,73 (dt, J=7,3, 1,2Hz, 1H). MS (+): 418 [M+H]+. Exemplo de Referência 3-2 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina Fórmula 78
Figure img0078
[000284] Uma suspensão de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,66 g) obtida no Exemplo de Referência 1-1, bis(pinacolato)diboro (0,67 g), acetato de potássio (0,35 g) e um complexo de bicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)-diclorometano (1:1) (0,14 g) em 1,4-dioxana (8,8 mL) foi agitada a 80°C por 12 horas em uma atmosfera de gás argônio. Água foi adicionada à solução de reação. Então, a mistura de reação foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 99:1 ^ 50:50) para obter o composto título (0,15 g, 20%) como uma substância amorfa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCls) δ ppm 1,36 (s, 12H), 2,48 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,82-3,94 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H). MS (+): 418 [M+H]+. Exemplo de Referência 3-3 Cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2- metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina
[000285] A ((4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dio- xaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (25 mg) obtida no Exemplo de Referência 3-2, 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,20 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. A matéria insolúvel foi coletada através de filtragem para obter o composto título (22 mg) como um sólido incolor.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (s, 12H), 2,96 (s, 3H), 3,463,64 (m, 1H), 3,65-3,86 (m, 1H), 4,25-4,51 (m, 1H), 4,51-4,63 (m, 1H), 4,63-4,83 (m, 1H), 6,71 (s amplo, 1H), 7,35-7,51 (m, 2H), 7,55 (s amplo, 1H), 7,61-7,76 (m, 2H), 11,32 (s amplo, 1H). MS (+): 418 [M+H]+. Exemplo de Referência 4-1 3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2, 3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]benzonitrila Fórmula 79
Figure img0079
[000286] A uma solução de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,50 g) obtida no Exemplo de Referência 1-1 em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), cianida de zinco (0,40 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,31 g) foram adicionados em temperatura ambiente em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 100°C por 5 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 30:70) para obter o composto título (0,40 g, 94%) como uma substância oleosa amarelo pálido. Tempo de Retenção LC-MS 0,553 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 317 [M+H]+. Exemplo de Referência 5-1 1,1'-Butano-1,4-di-ilbis(3-{2-[2- (2-azidoetoxi)etoxi]etil}ureia) Fórmula 80
Figure img0080
[000287] A uma solução de 2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanamina (0,50 g) em 1,2-dicloroetano (10 mL), trietilamina (0,60 g) e 1,4-di-isocia- natobutano (0,20 g) foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obter o composto título (0,52 g, 37%) como um sólido incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,588 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min (80:20) ^ 1,2-1,4min (1:99) MS (+): 489 [M+H]+. Exemplo de Referência 5-2 1,1'-Butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2- [2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)ureia] Fórmula 81
Figure img0081
[000288] A uma solução de 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi) etanamina (0,50 g) em clorofórmio (7,5 mL), trietilamina (0,79 mL) foi adicionada sob arrefecimento com gelo, então uma solução de 1,4-di- isocianatobutano (0,15 mL) em clorofórmio (7,5 mL) foi adicionada em gotas em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obter o composto título (0,50 g, 76%) como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 1,43-1,58 (m, 4H), 3,15-3,23 (m, 4H), 3,32-3,45 (m, 8H), 3,52-3,58 (m, 4H), 3,62-3,72 (m, 20H), 5,105,25 (m, 4H). MS (+): 577 [M+H]+. Exemplo de Referência 5-3 1,1 '-Benzeno-1,4-di-ilbis(3-{2- [2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}ureia) Fórmula 82
Figure img0082
[000289] O composto título (0,16 g, 55%) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 5-1 exceto que 1,4-di-isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 0,679 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 509 [M+H]+. Exemplo de Referência 5-4 1,1 '-[Carbonilbis(iminoetano- 2,1-di-il)]bis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)ureia] Fórmula 83
Figure img0083
[000290] (1) A uma solução de 1,1’-carbonildi-imidazol (1,6 g) em tetra-hidrofurano (10 mL), (2-aminoetil)carbamato de terc-butila (3,2 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido uma quantidade pequena de clorofórmio foi adicionada, então acetato de etila foi adicionado e a matéria insolúvel foi coletada através de filtragem para obter [carbonilbis(iminoetano-2,1-di-il)]biscar- bamato de di-terc-butila (1,6 g) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,728 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 347 [M+H]+.
[000291] (2) A [carbonilbis(iminoetano-2,1-di-il)biscarbamato de di- terc-butila (1,4 g) uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana (5,0 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Então, 1,4-dioxana (5,0 mL) foi adicionada à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A matéria insolúvel foi coletada através de filtragem e lavada com clorofórmio para obter cloridrato de 1,3-bis(2- aminoetil)ureia (0,70 g, 80%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,230 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 147 [M+H]+.
[000292] (3) A uma solução de 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}eta- namina (0,93 g) em clorofórmio (10 mL), trietilamina (0,85 mL) e carbonocloridrato de 4-nitrofenila (0,82 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 95:5 ^ 0:100) para obter (2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de 4-nitrofenila (0,90 g, 55%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,868 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 384 [M+H]+.
[000293] (4) A uma solução de (2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil) carbamato de 4-nitrofenila (0,89 g) em clorofórmio (4,0 mL), trietilamina (0,32 mL) e cloridrato de 1,3-bis(2-aminoetil)ureia (0,25 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Então N,N-dimetilformamida (4,0 mL) foi adicionada à mesma e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada por 30 minutos sob arrefecimento. Então, a matéria insolúvel foi coletada através de filtragem para obter o composto título (0,55 g, 75%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,580 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 635 [M+H]+. Exemplo de Referência 6-1 N,N'-Bis{2-[2-(2-azidoetoxi) etoxi]etil}butanodiamida Fórmula 84
Figure img0084
[000294] A uma solução de 2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanamina (0,20 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL), ácido butanodioico (68 mg), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (0,87 g) e trietilamina (0,12 g) foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada através de LC-MS preparativa (Agilente 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido fórmico 0,1% em H2O:ácido fórmico 0,1% em CH3CN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obter o composto título (0,16 g, 65%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,583 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 431 [M+H]+. Exemplo de Referência 6-2 1 -Azido-N-{2-[2-(2-azidoetoxi) etoxi]etil}-10-oxo-3,6,12-trioxa-9-azatetradecan-14-amida Fórmula 85
Figure img0085
[000295] O composto título (0,15 g, 61%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 6-1 exceto que ácido 2,2’-oxidiacético foi usado ao invés de ácido butanodioico. Tempo de Retenção LC-MS 0,601 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 447 [M+H]+. Exemplo de Referência 6-3 (2R,3R)-N,N'-Bis{2-[2-(2-azido- etoxi)etoxi]etil}-2,3-di-hidroxibutanodiamida Fórmula 86
Figure img0086
[000296] O composto título (0,15 g, 56%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 6-1 exceto que ácido L-(+)-tartárico foi usado ao invés de ácido butanodioico. Tempo de Retenção LC-MS 0,512 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 463 [M+H]+. Exemplo de Referência 6-4 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis{2-[2-(2- azidoetoxi)etoxi]etil}-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida Fórmula 87
Figure img0087
[000297] A uma solução de D-galactarato de 1,6-dimetila (0,25 g, descrita no relatório do WO2014/002039) em metanol (5,0 mL), 2-[2- (2-azidoetoxi)etoxi]etanamina (0,46 g) e N,N-di-isopropiletilamina (0,46 g) foram adicionadas e a mistura foi agitada por 6 horas sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), coluna(YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em CH3CN = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obter o composto título (0,25 g, 46%) como um sólido incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,823 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 523 [M+H]+. Exemplo de Referência 6-5 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis(2-{2-[2- (2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida Fórmula 88
Figure img0088
[000298] A uma solução de D-galactarato de 1,6-dimetila (0,50 g, descrita no relatório do WO2014/002039) em metanol (5,0 mL), 2-{2- [2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanamina (1,1 g) e N,N-di- isopropiletilamina (0,92 g) foram adicionadas e a mistura foi agitada por 6 horas sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de LC-MS preparativa LC-MS (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em CH3CN = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obter o composto título (0,85 g, 66%) como um sólido incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,934 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 611 [M+H]+. Exemplo de Referência 6-6 1 -Azido-N-(2-{2-[2-(2-azidoeto- xi)etoxi]etoxi}etil)-15,18-bis(1-azido-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azatetrade- can-14-il)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12,15,18-triazaicosan-20-amida Fórmula 89
Figure img0089
[000299] A uma solução de ácido 2,2',2'',2'''-(etano-1,2-di-ildinitrilo) tetraacético (0,17 g) e 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanamina (0,17 g) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi} etanamina (0,50 g), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N',N'-tetrametilurônio (1,1 g) e N,N-di-isopropiletilamina (0,50 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter o composto título (0,38 g, 61%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,200 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1094 [M+H]+. Exemplo de Referência 7-1 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro -2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il) etoxi]etoxi}etoxi)etanamina Fórmula 90
Figure img0090
[000300] Uma solução de cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinil- fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 2-2, 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)etanamina (31 mg), sulfato de cobre (2,0 mg) e ascorbato de sódio (6,0 mg) em um solvente misto de etanol (2,0 mL)-água (0,5 mL) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC- Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) e purificada adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obter o composto título (40 mg, 53%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,769 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 534 [M+H]+. Exemplo de Referência 7-2 14-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-amina Fórmula 91
Figure img0091
[000301] (1) A uma solução de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diol (2,0 g) em clorofórmio (20 mL), cloreto de p-toluenossulfonila (3,2 g) foi adicionado e, então, hidróxido de potássio (3,8 g) foi adicionado lentamente sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada por 3 horas sob arrefecimento com gelo e então água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3,6,9,12- tetraoxatetradecano-1,14-di-ilbis(4-metilbenzenossulfonato) (4,7 g) como uma substância oleosa amarelo pálido.1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,45 (s, 6H), 3,50-3,65 (m, 12H), 3,66-3,72 (m, 4H), 4,11-4,19 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 4H), 7,74-7,84 (m, 4H).MS (+): 547 [M+H]+.
[000302] (2) A uma solução de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-di-ilbis(4-metilbenzenossulfonato) (4,7 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL), iodeto de tetrabutilamônio (0,31 g) e azida de sódio (2,2 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80°C por 3 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A matéria insolúvel foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano: acetato de etila = 75:25 ^ 10:90) para obter 1,14-diazido-3,6,9,12- tetraoxatetradecano (1,7 g, 71% (2 etapas)) como uma substância oleosa amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 3,39 (t, J=5,1Hz, 4H), 3,64-3,71 (m, 16H).MS (+): 311 [M+Na]+.
[000303] (3) A uma solução de 1,14-diazido-3,6,9,12-tetraoxatetra- decano (1,7 g) em éter de dietila (10 mL), tetra-hidrofurano (1 mL) e 1 mol/L de ácido clorídrico (15 mL) foram adicionados sob arrefecimento com gelo. Então, uma solução de trifenilfosfina (1,6 g) em éter de dietila (5,0 mL) foi adicionada a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 horas. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi lavada com éter de dietila. O pH da camada aquosa foi ajustado para 14 através da adição de hidróxido de sódio, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan- 1-amina (1,3 g, 85%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,87 (t, J=5,2Hz, 2H), 3,39 (t, J=5,2Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 14H). MS (+): 263 [M+H]+.
[000304] (4) O composto título (98 mg, 30%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 7-1 exceto que 14-azido-3,6,9,12-tetra- oxadecan-1-amina foi usada ao invés de 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi) etoxi)etanamina. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J=11,5, 8,5Hz, 1H), 2,84 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,02 (dd, J=11,5, 5,3Hz, 1H), 3,423,69 (m, 15H), 3,84 (d, J=15,7Hz, 1H), 3,88-3,96 (m, 2H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,55-4,63 (m, 2H), 6,81 (dd, J=2,0, 0,9Hz, 1H), 7,10 (dt, J=7,7, 1,4Hz, 1H), 7,22 (dd, J=2,0, 0,9Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,68 (dt, J=7,7, 1,4Hz, 1H), 7,74 (t, J=1,4Hz, 1H), 7,99 (s, 1H). MS (+): 578 [M+H]+. Exemplo de Referência 7-3 17-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)- 3,6,9,12,15-pentaoxaeptadecan-1-amina Fórmula 92
Figure img0092
[000305] O composto título (0,13 g, 28% (4 etapas)) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 7-2(1)(2)(3)(4) exceto que 3,6, 9,12,15-pentaoxaeptadecano-1,17-diol foi usado ao invés de 3,6,9,12- tetraoxatetradecane-1,14-diol. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J=11,7, 8,5Hz, 1H), 2,84 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,03 (dd, J=11,7, 4,7Hz, 1H), 3,433,70 (m, 19H), 3,84 (d, J=16,0Hz, 1H), 3,88-3,95 (m, 2H), 4,21-4,33 (m, 1H), 4,54-4,63 (m, 2H), 6,81 (d, J=1,1Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,68 (dt, J=7,7, 1,4Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,99 (s, 1H). MS (+): 622 [M+H]+. Exemplo de Referência 7-4 (2R,3R)-N,N'-Bis(14-azido-3,6, 9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-di-hidroxibutanodiamida Fórmula 93
Figure img0093
[000306] A 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina (0,30 g) obtida no Exemplo de Referência 7-2(3) e N,N-di-isopropiletilamina (0,20 mL) em metanol (6,0 mL), L-tartrato de (+)-dimetila (82 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 48 horas. A solução de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado para obter o resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi passada através do Biotage (marca registrada) Phase Separator e, então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título (0,12 g) como uma substância oleosa amarela. Tempo de Retenção LC-MS 1,097 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 639 [M+H]+. Exemplo de Referência 7-5 (2R,3R)-N,N'-Bis(17-azido-3,6, 9,12,15-pentaoxaeptadec-1-il)-2,3-di-hidroxibutanodiamida Fórmula 94
Figure img0094
[000307] O composto título (0,19 g, 51%) foi obtido como uma substância oleosa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 7-4 exceto que 17-azido-3,6,9, 12,15-pentaoxaeptadecan-1-amina foi obtida no Exemplo de Referência 7-3(3) ao invés de 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1- amina obtida no Exemplo de Referência 7-2(3). Tempo de Retenção LC-MS 1,144 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 727 [M+H]+. Exemplo de Referência 7-6 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis(14- azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida Fórmula 95
Figure img0095
[000308] O composto título (0,20 g, 63%) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 6-4 exceto que 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1- amina obtida no Exemplo de Referência 7-2(3) foi usada ao invés de 2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanamina. Tempo de Retenção LC-MS 1,012 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 699 [M+H]+. Exemplo de Referência 7-7 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis(17-azido- 3,6,9,12,15-pentaoxaeptadec-1-il)-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida Fórmula 96
Figure img0096
[000309] O composto título (0,25 g, 61%) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 6-4 exceto que 17-azido-3,6,9,12,15-pentaoxaeptadecan -1- amina obtida no Exemplo de Referência 7-3(3) foi usada ao invés de 2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanamina. Tempo de Retenção LC-MS 1,066 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 787 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-1 4-Bromo-N-metilpiridin-2-amina Fórmula 97
Figure img0097
[000310] A 4-bromo-2-fluorpiridina (0,50 g), uma solução 2,0 mol/L de metilamina em tetra-hidrofurano (7,1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1hora sob irradiação com micro-ondas (Biotage 60, 150°C). A solução de reação foi concentrada e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (MORITEX Purif Pack-NH, hexano:acetato de etila = 99:1 ^ 60:40) para obter o composto título (0,49 g, 93%) como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 2,91 (d, J=5,1Hz, 3H), 6,56 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,73 (dd, J=5,4, 1,6Hz, 1H), 7,90 (d, J=5,4Hz, 1H). MS (+): 187 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-2 6-Cloro-N-metilpirimidin-4-amina Fórmula 98
Figure img0098
[000311] A uma solução de 4,6-dicloropirimidina (0,50 g) em tetra- hidrofurano (0,84 mL), trietilamina (0,94 mL) foi adicionada, então uma solução de metilamina 2,0 mol/L em tetra-hidrofurano (1,7 mL) foi adicionada em gotas sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 23 horas. A solução de reação foi concentrada e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (MORITEX Purif Pack-NH, clorofórmio) para obter o composto título (0,45 g, 93%) como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,96 (d, J=5,0Hz, 3H), 6,35 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). MS (+): 144 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-3 Trifluoracetato de N-{2-[2-(2- Aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroi- soquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina Fórmula 99
Figure img0099
[000312] (1) A uma solução de 4,6-dicloropirimidina (0,60 g) em tetra-hidrofurano (10 mL), trietilamina (0,56 mL) foi adicionada, então uma suspensão de {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc- butila (0,50 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada em pequenas porções e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi agitada mais a 60°C por 5 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo obtido, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 92:8) para obter [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,59 g, 41%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCls) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,22-3,76 (m, 12H), 6,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). MS (+): 361 [M+H]+.
[000313] (2) A uma suspensão de cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2- metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (0,25 g) obtida no Exemplo de Referência 3-3, [2-(2- {2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,20 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (32 mg) em 1,4-dioxana (8,0 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1,4 mL) foi adicionada em uma atmosfera de gás argônio e a mistura foi agitada por 12 horas sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi deixada esfriar, e então a matéria insolúvel foi filtrada. O filtrado obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter trifluoracetato de [2- (2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,28 g) como uma substância amorfa incolor. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,41 (s, 9H), 3,12-3,25 (m, 5H), 3,44-3,97 (m, 12H), 4,45-4,56 (m, 1H), 4,73-4,84 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,65-7,91 (m, 3H), 8,658,75 (m, 1H). MS (+): 616 [M+H]+.
[000314] (3) A uma solução de trifluoracetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il) amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,28 g) em 1,2-dicloroe- tano (15 mL), ácido trifluoracético (5,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por azeotropia com metanol. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (0,33 g) como uma substância amorfa incolor. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3,04-3,15 (m, 5H), 3,57-3,91 (m, 12H), 4,41-4,51 (m, 1H), 4,69-4,78 (m, 2H), 6,80-6,89 (m, 1H), 6,967,07 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,70-7,88 (m, 2H), 8,59-8,71 (m, 1H). MS (+): 516 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-4 N-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etil}- 6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pi- razin-2-amina
[000315] (1) Uma solução de 2,6-dicloropirazina (0,30 g), {2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (0,50 g) e trietilamina (0,62 mL) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada a 80°C por 4 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, então seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 80:20) e purificado adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP- Sphere, hexano:acetato de etila = 92:8 ^ 34:66) para obter [2-(2-{2- [(6-cloropirazin-2-il)amino] etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,29 g, 40%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,53-3,71 (m, 10H), 5,00-5,10 (m, 1H), 5,34-5,46 (m, 1H), 7,67-7,88 (m, 2H). MS (+): 361 [M+H]+.
[000316] (2) A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,16 g) obtida no Exemplo de Referência 3-2 e [2-(2-{2-[(6- cloropirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,25 g) em 1,4-dioxana (7,5 mL), uma solução de bicarbonato de sódio (0,16 g) em água (2,5 mL) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (22 mg) foram adicionados em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 110°C por 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter trifluoracetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2- il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,25 g) como uma substância oleosa amarela. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 (s amplo, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,21-3,89 (m, 16H), 3,99-4,24 (m, 1H), 4,65-4,89 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 1H), 7,32 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,53 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,7Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). MS (+): 616 [M+H]+.
[000317] (3) A uma solução de trifluoracetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2- il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,29 g) em 1,2- dicloroetano (3,0 mL), ácido trifluoracético (1,0 mL) foi adicionado sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel(Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP- NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obter o composto título (0,18 g, 78% (2 etapas)) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2,50 (s, 3H), 2,66-2,71 (m, 1H), 2,76 (t, J=5,4Hz, 2H), 3,07-3,12 (m, 1H), 3,50 (t, J=5,4Hz, 2H), 3,58 (d, J=16,10Hz, 1H), 3,60-3,71 (m, 8H), 3,88 (d, J=16,10Hz, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,25 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,44 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (+): 516 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-5 Ditrifluoracetato de N-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-2-amina
[000318] (1) A uma solução de {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carba- mato de terc-butila (0,40 g) em sulfóxido de dimetila (5,0 mL), carbonato de potássio (0,45 g) e 2,5-dibromopirimidina (0,38 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C por 2 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 20:80) para obter [2-(2-{2-[(5- bromopirimidin-2-il)amino] etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,51 g, 78%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,928 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 405 [M+H]+.
[000319] (2) O composto título (0,10 g) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-3(2)(3) exceto que [2-(2-{2-[(5- bromopirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila foi usado ao invés de [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4- il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-3(1). Tempo de Retenção LC-MS 0,294 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 516 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-6 Trifluoracetato de N-{2-[2-(2- Aminoetoxi)etoxi]etil}-4-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolin-4-il)fenil]piridin-2-amina
[000320] O composto título (40 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-3(1)(2)(3) exceto que 4-bromo-2-fluorpiridina foi usada ao invés de 4,6-dicloropirimidina e 6,8-dicloro-2-metil-4-[3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina obtida no Exemplo de Referência 3-1 foi usada ao invés de cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dio- xaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 3-3. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,06-3,13 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,60-3,83 (m, 11H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,73-4,87 (m, 2H), 6,82-6,89 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,437,49 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,78-7,85 (m, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H). MS (+): 515 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-7 Trifluoracetato de N-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}-4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina
[000321] O composto título (0,34 g) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-3(1)(2)(3) exceto que 4-bromo-2-fluorpiridina foi usada ao invés de 4,6-dicloropirimidina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,06-3,13 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 9H), 3,75-3,82 (m, 2H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 1H), 4,72-4,83 (m, 2H), 6,84-6,90 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,707,74 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,88-7,93 (m, 2H). MS (+): 515 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-8 Trifluoracetato de N-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-amina
[000322] O composto título (0,18 g) foi obtido como uma substância oleosa marrom substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-5(1)(2) exceto que 3,5-dibromopiridazina foi usada ao invés de 2,5-dibromopirimidina. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (s amplo, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,87-3,20 (m, 1H), 3,25-3,90 (m, 14H), 4,27-4,41 (m, 1H), 4,95 (s amplo, 1H), 5,06 (s amplo, 1H), 6,67-7,01 (m, 2H), 7,12-7,26 (m, 2H), 7,42 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,887,96 (m, 1H), 8,53-8,70 (m, 1H). MS (+): 616 [M+H]+.
[000323] (2) O composto título (0,18 g, quant.) foi obtido como uma substância oleosa marrom substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-3(3) exceto que [2-(2-{2-[(6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridazin -4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila foi usado ao invés de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-3(2). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3,07-3,14 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,63-3,75 (m, 10H), 3,75-3,83 (m, 4H), 3,86-3,98 (m, 1H), 4,44-4,58 (m, 1H), 4,76-4,90 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,59 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,72 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,49-8,82 (m, 1H). MS (+): 516 [M+H]+ Exemplo de Referência 8-9 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi] etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-amina
[000324] (1) A uma solução de 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi} etanamina (2,8 g) em N,N-dimetilformamida (24 mL), dicarbonato de di-terc-butila (2,8 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 98:2 ^ 30:70) para obter (2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila (4,2 g) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,26-3,37 (m, 2H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 2H), 3,59-3,73 (m, 10H), 5,02 (s amplo, 1H). MS (+): 341 [M+Na]+.
[000325] (2) A uma solução de (2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi} etil)carbamato de terc-butila (4,2 g) em tetra-hidrofurano (35 mL), trifenilfosfina (3,7 g) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos e a 60°C por 2 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:acetato de etila = 100:0 ^ 0:100). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Então água foi adicionada ao resíduo obtido e a mistura foi lavada com tolueno. A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para obter (2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila (3,1 g, 84% (2 etapas) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 1,45 (s, 9H), 2,84-2,91 (m, 2H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 4H), 3,59-3,70 (m, 8H), 5,25 (s amplo, 1H). MS (+): 293 [M+H]+.
[000326] (3) A uma solução de 4,6-dicloropirimidina (0,20 g) e (2-{2- [2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila (0,36 g) em acetonitrila (7,4 mL), carbonato de potássio (0,20 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C por 17 horas. A solução de reação foi deixada esfriar a então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 88:12) para obter {2-[2-(2-{2-[(6- cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (0,51 g, quant.) como uma substância oleosa amarela. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,44 (s, 9H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,44-3,75 (m, 14H), 6,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H). MS (+): 405 [M+H]+.
[000327] (4) Trifluoracetato de {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi} etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (0,17 g) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-3(2) exceto que {2-[2-(2-{2-[(6-cloro- pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila foi usado ao invés de [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi) etil] carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-3(1). Tempo de Retenção LC-MS 0,547 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 660 [M+H]+.
[000328] (5) O composto título (0,11 g, 40% (2 etapas)) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-4(3) exceto que {2-[2- (2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila foi usado ao invés de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carba- mato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-4(2). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,46 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,81-2,90 (m, 2H), 2,94-3,06 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 3H), 3,58-3,73 (m, 12H), 3,76-3,86 (m, 1H), 4,25-4,36 (m, 1H), 6,28 (s amplo, 1H), 6,70-6,77 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,787,87 (m, 2H), 8,64 (d, J=1,1Hz, 1H). MS (+): 560 [M+H]+.
[000329] Exemplo de Referência 8-10 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi] etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridazin-4-amina
[000330] (1) {2-[2-(2-{2-[(6-Bromopiridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi) etoxi]etil}carbamato de terc-butila (0,28 g, 50%) foi obtido como uma substância oleosa marrom substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-5(1) exceto que 3,5-dibromo- piridazina foi usada ao invés de 2,5-dibromopirimidina e (2-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-9(2) foi usado ao invés de {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etil}carbamato de terc-butila 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,21-3,70 (m, 16H), 5,26 (s amplo, 1H), 5,44 (s amplo, 1H), 6,59-6,75 (m, 1H), 8,50-8,62 (m, 1H). MS (+): 449, 451 [M+H]+. MS (-) : 447, 449 [M-H]-.
[000331] (2) O composto título (34 mg, 13%( 2 etapas)) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-4(2)(3) exceto que {2- [2-(2-{2-[(6-bromopiridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila foi usado ao invés de [2-(2-{2-[(6-cloropirazin-2-il)amino] etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-4(1). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,50 (s, 3H), 2,63-2,86 (m, 3H), 3,05-3,17 (m, 1H), 3,44-3,74 (m, 15H), 3,86-3,94 (m, 1H), 4,35-4,46 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (d, J=3,4Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,447,53 (m, 1H), 7,74-7,85 (m, 2H), 8,53 (d, J=3,4Hz, 1H). MS (+): 560 [M+H]+. Exemplo de Referência 8-11 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi) etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-amina
[000332] O composto título (0,14 g, 27% (3 etapas)) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-4(1)(2)(3) exceto que 2,6- dicloropirazina foi usado ao invés de 4,6-dicloropiridina e 2-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-9(2) foi usado ao invés de 2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etil}carbamato de terc-butila. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,46-2,51 (m, 3H), 2,55-2,75 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 3H), 3,61-3,77 (m, 12H), 3,77-3,85 (m, 1H), 4,25-4,37 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,32-7,52 (m, 1H), 7,787,83 (m, 1H), 7,83-7,93 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (+): 560 [M+H]+.
[000333] As estruturas dos Exemplos de Referência 8-4 a 8-11 são mostradas na Tabela 1-1 abaixo. Tabela 1-1
Figure img0100
[000334] Exemplo de Referência 9-1 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi] etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-2-amina Fórmula 100
Figure img0101
[000335] (1) A uma solução de 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi} etanamina (1,5 g) em sulfóxido de dimetila (80 mL), 2,5- dibromopirimidina (1,7 g) e carbonato de potássio (1,9 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C por 3 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 0:100) para obter N-(2-{2-[2-(2- azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-bromopirimidin-2-amina (2,1 g, 81%). Tempo de Retenção LC-MS 0,849 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 375, 377 [M+H]+.
[000336] (2) A uma solução de(N-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi} etil)-5-bromopirimidin-2-amina (1,8 g) em um solvente misto de tetra- hidrofurano (42 mL)-água (8,3 mL), trifenilfosfina (1,2 g) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Dicarbonato de di-terc-butila (1,9 g) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 0:100) para obter N-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-bromopirimidin-2- amina (1,1 g, 57%). Tempo de Retenção LC-MS 0,929 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 449, 451 [M+H]+.
[000337] (3) O composto título (0,27 g, 33% (2 etapas)) foi obtido como uma substância oleosa amarelo pálido através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-4(2)(3) exceto que ({2-[2-(2- {2-[(5-bromopirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc- butila foi usado ao invés de [2-(2-{2-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etoxi} etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 84(1). Tempo de Retenção LC-MS 0,358 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 560 [M+H]+. Exemplo de Referência 10-1 Trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi) etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridin-2-amina Fórmula 101
Figure img0102
[000338] (1) A uma suspensão de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,15 g) obtida no Exemplo de Referência 1-1, ácido (6-fluorpiridin-3-il)borônico (0,12 g) e tetracis (trifenilfosfino)-paládio(0) (46 mg) em 1,4-dioxana (20 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1,0 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100°C por 2 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 88:12 ^ 0:100) para obter (4S)-6,8-dicloro-4- [3-(6-fluoropiridin-3-il) fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,14 g, 88%) como uma substância oleosa marrom. Tempo de Retenção LC-MS 0,661 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 387 [M+H]+.
[000339] (2) Uma mistura de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6-fluorpiridin-3-il) fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,14 g) e {2-[2-(2-amino- etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (0,90 g) foi agitada por 4 horas sob irradiação com micro-ondas (Biotage 60, 130°C). Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 98:2 ^ 80:20) para obter [2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2- il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila (0,17 g, 75%) como uma substância oleosa marrom claro. Tempo de Retenção LC-MS 0,520 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 615 [M+H]+.
[000340] (3) O composto título (0,27 g) foi obtido como uma substância oleosa marrom substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-3(3) exceto que [2-(2-{2-[(5- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridin-2-il)amino] etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila foi usado ao invés de trifluoracetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4- il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-3(2). Tempo de Retenção LC-MS 0,568 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 515 [M+H]+. Exemplo de Referência 10-2 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)- 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} piridin-2-amina Fórmula 102
Figure img0103
[000341] Substancialmente a mesma reação que no Exemplo de Referência 10-1(2)(3) foi realizada exceto que (2-{2-[2-(2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-9(2) foi usado ao invés de {2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila. O produto de reação foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 95:5) para obter o composto título (60 mg, 60% (2 etapas)) como uma substância oleosa amarela. Tempo de Retenção LC-MS 0,594 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 559 [M+H]+. Exemplo de Referência 10-3 N-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi] etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fe- nil}piridazin-3-amina Fórmula 103
Figure img0104
[000342] (1) A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,48 g) obtida no Exemplo de Referência 3-2 e 3,5-dicloropiridazina (0,22 g) em 1,4-dioxana (18 mL), uma solução de carbonato de sódio (0,46 g) em água (6,0 mL) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (63 mg) foram adicionados em uma atmosfera de gás argônio e a mistura foi agitada por 15 horas sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Então acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido e a mistura foi filtrada em Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.) e purificado adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 80:20) para obter (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6-cloropiridazin-4-il)fenil]-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,37 g, 83%) como uma substância oleosa amarelo pálido. 1H RMN (600 MHz, CDCle) δ ppm 2,49 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 1H), 2,97-3,09 (m, 1H), 3,59 (d, J=16,1Hz, 1H), 3,81 (d, J=16,1Hz, 1H), 4,274,41 (m, 1H), 6,80-6,84 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,33 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,86 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,16 (d, J=2,3Hz, 1H). MS (+): 404 [M+H]+.
[000343] (2) Uma solução de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6-cloropiridazin-4- il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,14 g) e 2,2'-[etano-1,2- di-ilbis(oxi)]dietanamina (0,52 mL) em 1,4-dioxana (4,0 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 150°C por 4 horas e a 120°C por 19 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.) e purificado adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (MORITEX Purif Pack-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obter o composto título (0,12 g, 64%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,477 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 516 [M+H]+. Exemplo de Referência 10-4 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi] etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridazin-3-amina Fórmula 104
Figure img0105
[000344] O composto título (71 mg, 59%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 10-3(2) exceto que 2,2'-[oxibis(etano- 2,1-di-iloxi)]dietanamina foi usada ao invés de 2,2'-[etano-1,2-di- ilbis(oxi)] dietanamina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,86-2,92 (m, 2H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,37-3,57 (m, 5H), 3,61-3,79 (m, 10H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 6,22 (s amplo, 1H), 6,78 (d, J=2,7Hz, 1H), 6,81-6,85 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,41 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,61 (d, J=2,7Hz, 1H). MS (+): 560 [M+H]+.Exemplo de Referência 11-1 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-Dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi} etoxi)etanamina Fórmula 105
Figure img0106
[000345] (1) A uma solução de 2-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]etanol (1,0 g) em N,N-dimetilformamida (35 mL), ftalimida de potássio (6,0 g) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100°C por 18 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então a matéria insolúvel foi filtrada e lavada com acetato de etila. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo obtido, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil}-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (8,3 g) como uma substância oleosa amarelo pálido.1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,51-3,57 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 6H), 3,73-3,80 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,84-7,88 (m, 2H).MS (+): 280 [M+H]+.
[000346] (2) A uma solução de 2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil}-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (0,16 g) em 1,4-dioxana (3,0 mL), hidreto de sódio (pureza: 55%, 28 mg) foi adicionado sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 25 minutos. 4,6- Dicloropirimidina (0,10 g) foi adicionada em pequenas porções à solução de reação e a mistura foi agitada a 80°C por 10 horas. Decaidrato de sulfato de sódio foi adicionado ao mesmo sob arrefecimento com gelo. A matéria insolúvel foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 94:6) e purificado adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP- Sphere, hexano:acetato de etila = 99:1 ^ 50:50 ^ 25:75) para obter 2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)- diona (75 mg, 33%) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, CDCh) δ ppm 3,54-3,59 (m, 4H), 3,66 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,82 (t, J=5,8Hz, 2H), 4,35-4,41 (m, 2H), 6,69 (d, J=0,8Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,45 (s, 1H). MS (+): 392 [M+H]+.
[000347] (3) {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona (0,57 g, 60%) foi obtida como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-3(2) exceto que 2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin- 4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona foi usada ao invés de [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc- butila obtido no Exemplo de Referência 8-3(1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,49-3,71 (m, 5H), 3,72-3,87 (m, 5H), 3,87-3,94 (m, 2H), 4,28-4,37 (m, 1H), 4,46-4,53 (m, 2H), 6,78-6,81 (m, 1H), 7,12 (d, J=1,1Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 2H), 8,80 (d, J=1,1Hz, 1H). MS (+): 647 [M+H]+.
[000348] (4) A uma solução de {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi) etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,57 g) em etanol (21 mL), monoidrato de hidrazina (2,1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então a matéria insolúvel foi filtrada e lavada com éter de dietila. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida e a camada aquosa residual foi submetida à extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (MORITEX Purif Pack-NH, acetato de etila:metanol = 100:0 ^ 95:5) e purificado adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 99:1 ^ 91:9 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 75:25) para obter o composto título (0,34 g, 74%) como uma substância oleosa marrom claro. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,48-3,61 (m, 3H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,77-3,86 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 2H), 4,27-4,36 (m, 1H), 4,55-4,63 (m, 2H), 6,77-6,82 (m, 1H), 7,14 (d, J=1,1Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,81 (d, J=1,1Hz, 1H). MS (+): 517 [M+H]+. Exemplo de Referência 11-2 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8- Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi] etoxi}etoxi)etoxi]etanamina Fórmula 106
Figure img0107
[000349] (1) A uma solução de 4,6-dicloropirimidina (0,20 g) em tetra-hidrofurano (3,9 mL), uma solução de 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi] etoxi}etanol (0,29 g) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) foi adicionada, então terc-butóxido de potássio (0,14 g) foi adicionado em porções pequenas sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura que acima por 1 hora e 15 minutos. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 50:50) para obter 4-(2-{2-[2-(2- azidoetoxi)etoxi] etoxi}etoxi)-6-cloropirimidina (0,39 g, 86%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 3,33-3,45 (m, 2H), 3,59-3,76 (m, 10H), 3,79-3,90 (m, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 6,79-6,85 (m, 1H), 8,56 (d, J=0,8Hz, 1H). MS (+): 332 [M+H]+.
[000350] (2) {2-[2-(2-{2-[(6-Cloropirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil} carbamato de terc-butila (1,6 g, 92%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 9-1(2) exceto que 4-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi)-6-cloropirimidina foi usada ao invés de (N-(2-{2-[2-(2- azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-bromopirimidin-2-amina. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,44 (s, 9H), 3,31 (q, J=5,2Hz, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,58-3,74 (m, 8H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,51-4,62 (m, 2H), 5,06 (s amplo, 1H), 6,82 (d, J=0,9Hz, 1H), 8,56 (d, J=0,9Hz, 1H). MS (+): 406 [M+H]+.
[000351] (3) A uma solução de cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil- 4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroi- soquinolina (1,2 g) obtida no Exemplo de Referência 3,3 em um solvente misto de 1,4-dioxana (16 mL)-água (4,0 mL), carbonato de potássio (2,1 g) foi adicionado em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Então, {2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (1,6 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,31 g) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada a 95°C por 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano: acetato de etila = 85:15 ^ 0:100) e purificado adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, hexano:acetato de etila = 92:8 ^ 65:35) para obter ({2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4- il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (1,2 g, 69%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCls) δ ppm 1,43 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J=11,8, 8,1Hz, 1H), 3,01 (dd, J=11,8, 5,4Hz, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,503,56 (m, 2H), 3,57-3,85 (m, 10H), 3,85-3,93 (m, 2H), 4,26-4,36 (m, 1H), 4,55-4,63 (m, 2H), 5,06 (s amplo, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,13 (d, J=0,6Hz, 1H), 7,24 (m, J=2,2Hz, 2H), 7,43 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,81 (d, J=0,6Hz, 1H). MS (+): 661 [M+H]+.
[000352] (4) O composto título (1,0 g, 97%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-4(3) exceto que ({2-[2-(2-{2-[(6-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin -4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila foi usado ao invés de trifluoracetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carba- mato de terc-butila no Exemplo de Referência 8-4(2). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J=11,5, 8,1Hz, 1H), 2,86 (t, J=5,2Hz, 2H), 3,01 (dd, J=11,5, 5,4Hz, 1H), 3,453,76 (m, 11H), 3,81 (d, J=16,3Hz, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,23-4,38 (m, 1H), 4,53-4,66 (m, 2H), 6,80 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,14 (d, J=1,1Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,84-7,94 (m, 2H), 8,81 (d, J=1,1Hz, 1H). MS (+): 561 [M+H]+. Exemplo de Referência 12-1 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-il)etoxi]etoxi} etanamina Fórmula 107
Figure img0108
[000353] (1) A uma solução de {2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil} carbamato de terc-butila (1,0 g) em tetra-hidrofurano (20 mL), trifenilfosfina (2,1 g) e tetrabrometo de carbono (2,7 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia. A solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada) e então lavada com éter de etila e então os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 50:50) para obter {2-[2-(2-bromoetoxi) etoxi]etil}carbamato de terc-butila (1,0 g, 80%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,62-3,69 (m, 4H), 3,78-3,86 (m, 2H), 5,01 (s amplo, 1H).
[000354] (2) Uma solução de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(1H- pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,11 g) obtida no Exemplo 1-4 mencionado mais tarde, {2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etil} carbamato de terc-butila (0,15 g), carbonato de potássio (76 mg) e iodeto de tetrabutilamônio (11 mg) em 1,4-dioxana (1,1 mL) foi agitada a 60°C por 1 dia. A solução de reação foi deixada esfriar a então água foi adicionada a ela, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 70:30) para obter (2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-il)etoxi]etoxi}etil) carbamato de terc-butila (85 mg, 47%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 (s, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,60 (dd, J=11,5, 8,7Hz, 1H), 3,02 (dd, J=11,5, 5,9Hz, 1H), 3,24-3,77 (m, 9H), 3,81-3,92 (m, 3H), 4,20-4,27 (m, 1H), 4,33 (t, J=5,4Hz, 2H), 5,02 (s amplo, 1H), 6,81-6,83 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,22-7,41 (m, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (+): 589 [M+H]+.
[000355] (3) O composto título (52 mg, 74%) foi obtido como uma substância oleosa marrom substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-4(3) exceto que (2-{2-[2-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pira- zol-1-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila foi usado ao invés de trifluoracetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-4(2). Tempo de Retenção LC-MS 0,736 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 489 [M+H]+. Exemplo de Referência 12-2 Trifluoracetato de 2-{2-[2-(5- {3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H- tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etanamina Fórmula 108
Figure img0109
[000356] (1) (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila (0,24 g, 70%) foi obtido como uma substância oleosa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 12-1(2) exceto que (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4- [3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo 2-1 foi usada ao invés de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(1H- pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo 1-4 mencionado posteriormente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,42 (s, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,65 (dd, J=11,7, 8,4Hz, 1H), 3,03 (dd, J=11,7, 5,6Hz, 1H), 3,20-3,34 (m, 2H), 3,43-3,66 (m, 7H), 3,83 (d, J=15,9Hz, 1H), 4,11 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,26-4,36 (m, 1H), 4,85 (t, J=5,7Hz, 2H), 6,80 (d, J=1,1Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,98 (t, J=1,4 Hz, 1H), 8,06 (dt, J=7,8, 1,4Hz, 1H). MS (+): 591 [M+H]+.
[000357] (2) O composto título (0,34 g) foi obtido como uma substância oleosa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-3(3) exceto que (2-{2-[2-(5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H- tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila foi usado ao invés de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-3(2). Tempo de Retenção LC-MS 0,720 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 491 [M+H]+. Exemplo de Referência 12-3 14-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-amina Fórmula 109
Figure img0110
[000358] (1) A uma solução de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14- diol (15 g) em tetra-hidrofurano (50 mL), cloreto de metanossulfonila (1,2 mL) foi adicionado, então uma solução de trietilamina (2,2 mL) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionada em gotas sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, etanol (75 mL) foi adicionado, então azida de sódio (5,1 g) foi adicionada e a mistura foi agitada por 3 horas sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi deixada esfriar e então concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo obtido, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (5,5 g) como uma substância oleosa vermelho claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 3,39 (t, J=5,1Hz, 2H), 3,56-3,77 (m, 18H). MS (+): 264 [M+H]+.
[000359] A uma solução de 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1- ol (5,5 g) em tetra-hidrofurano (60 mL), trifenilfosfina (4,3 g) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Então, água (6,0 mL) foi adicionada a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Dicarbonato de di-terc- butila (4,3 g) e tetra-hidrofurano (1,5 mL) foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 66 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 85:15) para obter (14-hidroxi-3,6,9,12- tetraoxatetradec-1-il)carbamato de terc-butila (3,3 g) como uma substância oleosa amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,32 (q, J=5,1Hz, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,59-3,81 (m, 16H). MS (+): 360 [M+Na]+.
[000360] (3) (14-Bromo-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)carbamato de terc-butila (1,1 g, 60%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 12-1(1) exceto que (14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1- il)carbamato de terc-butila foi usado ao invés de {2-[2-(2-hidroxietoxi) etoxi]etil}carbamato de terc-butila. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,31 (q, J=5,3Hz, 2H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 12H), 3,77-3,85 (m, 2H). MS (+): 422 [M+Na]+.
[000361] O composto título (0,13 g, 36% (2 etapas)) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 12-1(2)(3) exceto que (4S)-6,8- dicloro-2-metil-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo 2-1 foi usada ao invés de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4- [3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo 1-4 mencionado posteriormente e (14-bromo-3,6,9,12- tetraoxatetradec-1-il)carbamato de terc-butila foi usado ao invés de {2- [2-(2-bromoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 12-1(1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,64 (dd, J=11,6, 8,3Hz, 1H), 2,86 (t, J=5,2Hz, 2H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,56-3,68 (m, 13H), 3,83 (d, J=16,0Hz, 1H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4.26- 4,34 (m, 1H), 4,84 (t, J=5,6Hz, 2H), 6,80 (dd, J=2,1, 1,0Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,44 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,98 (t, J=1,7Hz, 1H), 8,05 (dt, J=7,7, 1,7Hz, 1H). MS (+): 579 [M+H]+. Exemplo de Referência 12-4 2-(2-{2-[2-(5—{3-[(4S)-6,8- Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2- il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina Fórmula 110
Figure img0111
[000362] (1) (2-{2-[2-(2-Hidroxietoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila (2,4 g, 90%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 12-3(2) exceto que 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanol foi usado ao invés de 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol obtido no Exemplo de Referência 12-3(1). 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,32 (q, J=4,9Hz, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,59-3,77 (m, 12H). MS (+): 316 [M+Na]+.
[000363] (2-{2-[2-(2-Bromoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc- butila (2,2 g, 74%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 12-1(1) exceto que (2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}etil) carbamato de terc-butila foi usado ao invés de {2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi] etil}carbamato de terc-butila. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,32 (q, J=5,3Hz, 2H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3,59-3,73 (m, 8H), 3,82 (t, J=6,3Hz, 2H). MS (+): 378 [M+Na]+.
[000364] (3) O composto título (0,42 g) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 12-1(2)(3) exceto que (4S)-6,8- dicloro-2-metil-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo 2-1 foi usada ao invés de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4- [3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo 1-4 mencionado posteriormente e (2-{2-[2-(2- bromoetoxi)etoxi]etoxi}etil) carbamato de terc-butila foi usado ao invés de {2-[2-(2-bromoetoxi) etoxi]etil}carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 12-1(1). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,64 (dd, J=11,6, 8,3Hz, 1H), 2,84 (t, J=5,2Hz, 2H), 3,02 (dd, J=11,6, 5,7Hz, 1H), 3,47 (t, J=5,2Hz, 2H), 3,51-3,68 (m, 9H), 3,83 (d, J=16,2Hz, 1H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,27-4,35 (m, 1H), 4,84 (t, J=5,7Hz, 2H), 6,80 (d, J=1,1Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,44 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,98 (t, J=1,7Hz, 1H), 8,028,09 (m, 1H). MS (+): 535 [M+H]+. Exemplo de Referência 13-1 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-imidazol-1-il)etoxi] etoxi}etanamina Fórmula 111
Figure img0112
[000365] (1) A uma solução de 4-iodo-1H-imidazol (0,24 g) em N,N- dimetilformamida (5,0 mL), carbonato de potássio (0,34 g) e {2-[2-(2- bromoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (0,42 g) obtido no Exemplo de Referência 12-1(1) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C por 3 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 0:100) para obter (2-{2-[2-(4-iodo-1H-imidazol-1- il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila (0,34 g, 65%). Tempo de Retenção LC-MS 1,005 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 426 [M+H]+.
[000366] (2) A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (60 mg) obtida no Exemplo de Referência 3-2 em um solvente misto de 1,4-dioxana (4,2 mL)-água (0,83 mL), (2-{2-[2-(4-iodo-1H-imidazol- 1-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila (73 mg), tetracis(trifenilfos- fino)paládio(0) (17 mg) e carbonato de potássio (59 mg) foram adicionados em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 100°C por 2 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obter ((2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-imidazol-1- il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila (36 mg, 43%). Tempo de Retenção LC-MS 0,873 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 589 [M+H]+.
[000367] (3) O composto título (30 mg, 100%) foi obtido como uma substância oleosa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-4(3) exceto que {((2-{2-[2-(4- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butila ao invés de trifluoracetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-4(2). Tempo de Retenção LC-MS 0,357 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 489 [M+H]+. Exemplo de Referência 14-1 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il) etoxi]etoxi}etanamina Fórmula 112
Figure img0113
[000368] (1) A uma solução de [2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de terc-butila (5,0 g) em 1,4-dioxana (15 mL), acrilato de terc-butila (7,1 mL) foi adicionado, então uma solução de hidróxido de potássio aquosa 60% (0,57 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, então seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 40:60) para obter 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatetradecan-14-ato de terc-butila (5,0 g, 62%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCls) δ ppm 1,42-1,48 (m, 18H), 2,52 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,72 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,81-5,17 (m, 1H).
[000369] (2) A uma solução de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5- azatetradecan-14-ato de terc-butila (5,0 g) em clorofórmio (25 mL), ácido trifluoracético (25 mL) foi adicionado sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por azeotropia com clorofórmio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter trifluoracetato do ácido 3-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]propanoico (4,3 g) como uma substância oleosa marrom. Tempo de Retenção LC-MS 0,208 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 178 [M+H]+. MS (-) : 176 [M-H]-.
[000370] (3) A uma solução de trifluoracetato do ácido 3-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]propanoico (3,3 g) em água (17 mL), uma solução de bicarbonato de sódio (2,4 g) e cloroformato de benzila (1,6 mL) saturada em 1,4-dioxana (5,0 mL) foi adicionada em um banho de água e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4- azatridecan-13-oico (3,5 g, 98% (2 etapas)) como uma substância oleosa amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,38-3,43 (m, 2H), 3,46-3,50 (m, 4H), 3,57-3,62 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,28-7,37 (m, 5H). MS (+): 312 [M+H]+. MS (-) : 310 [M-H]-.
[000371] (4) Uma solução de ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4- azatridecan-13-oico (3,5 g), carbazato de terc-butila (2,2 g), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)cabodiamida (3,2 g), monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (2,6 g) e trietilamina (2,4 mL) em clorofórmio (35 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP- Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obter 4,14-dioxo- 16-fenil-7,10,15-trioxa-2,3,13-triazaexadecan-1-oato de terc-butila (2,1 g, 44%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,789 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (-) : 424 [M-H]-.
[000372] (5) A uma solução de 4,14-dioxo-16-fenil-7,10,15-trioxa- 2,3,13-triazaexadecan-1-oato de terc-butila (2,1 g) em clorofórmio (11 mL), ácido trifluoracético (11 mL) foi adicionado sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obter {2-[2-(3-hidrazinil-3- oxopropoxi)etoxi]etil}carbamato de benzila (1,2 g, 72%) como uma substância amorfa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 2,47-2,52 (m, 2H), 3,39-3,44 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 8H), 4,99-5,14 (m, 2H), 6,81-7,00 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 5H), 8,22 (s amplo, 1 H). MS (+): 326 [M+H]+.
[000373] (6) A uma solução de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]benzonitrila (0,60 g) obtida no Exemplo de Referência 4-1 em etanol (6,0 mL), cloreto de acetila (4,8 mL) foi adicionado em gotas sob arrefecimento com gelo em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia sob condições vedadas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi lentamente adicionada à mesma sob arrefecimento com gelo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]benzenocarboximidato (0,63 g, 91%) como uma substância oleosa amarela. Tempo de Retenção LC-MS 0,645 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 363 [M+H]+.
[000374] (7) Uma solução de {2-[2-(3-hidrazinil-3-oxopropoxi)etoxi] etil}carbamato de benzila (0,33 g) e 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]benzenocarboximidato de etila (0,31 g) em ácido acético (3,1 mL) foi agitada por 2 horas sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi concentrada e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10) e então purificado adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 0:100) para obter (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il] fenil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de benzila (0,35 g, 66%) como uma substância oleosa amarelo pálido. Também, (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de benzila (0,16 g, 30%) foi obtido como uma substância oleosa amarelo pálido.
[000375] (7)-1: (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de benzila Tempo de Retenção LC-MS 1,171 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 624 [M+H]+. MS (-) : 622 [M-H]-.
[000376] (7)-2: (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de benzila Tempo de Retenção LC-MS 1,219 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 625 [M+H]+.
[000377] (8) A uma solução de (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de benzila (0,35 g) em metanol (11 mL), paládio sobre carbono ativo 10% (35 mg) foi adicionado em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia em uma atmosfera de gás hidrogênio. Paládio sobre carbono ativo 10% foi filtrado em Celite (marca registrada) e lavado com clorofórmio e então os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 98:2) para obter o composto título (0,12 g, 44%) como uma substância amorfa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,62 (dd, J=11,5, 8,9Hz, 1H), 3,02-3,19 (m, 5H), 3,45-3,72 (m, 7H), 3,83-3,90 (m, 3H), 4,24-4,34 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,89-7,95 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 1H). MS (+): 490 [M+H]+. MS (-) : 488 [M-H]-. Exemplo de Referência 14-2 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)eto- xi]etoxi}etanamina Fórmula 113
Figure img0114
[000378] O composto título (47 mg, 38%) foi obtido como uma substância amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 14-1(8) exceto que (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4- oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 14-1(7)-2 foi usado ao invés de (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol- 3-il)etoxi] etoxi}etil)carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 14-1(7)-1. Tempo de Retenção LC-MS 0,676 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 491 [M+H]+. Exemplo de Referência 14-3 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Diclo- ro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina Fórmula 114
Figure img0115
[000379] (1) A uma suspensão de 3-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etoxi}propanoato de terc-butila (1,5 g) em água (7,5 mL), uma solução de bicarbonato de sódio saturada (1,1 g) e cloroformato de benzila (0,76 mL) em 1,4-dioxana (7,5 mL) foi adicionada em um banho de água e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então água foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obter 3-oxo-1-fenil-2,7,10,13-tetraoxa-4- azaexadecan-16-oato de terc-butila (2,1 g, 92%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,44 (s, 9H), 2,48 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 10H), 3,67-3,73 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,28-5,39 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H).
[000380] (2) A uma solução de 3-oxo-1-fenil-2,7,10,13-tetraoxa-4- azaexadecan-16-oato de terc-butila (2,1 g) em 1,4-dioxana (10 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio 4 mol/L em 1,4-dioxana (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e então seguido por azeotropia com clorofórmio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10,13-tetraoxa -4-azaexadecan-16-oico (1,8 g, 99%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,59 (t, J=5,9Hz, 2H), 3,36-3,77 (m, 14H), 5,07-5,14 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 5H). MS (+): 356 [M+H]+. MS (-): 354 [M-H]-.
[000381] O composto título (0,11 g, 18% (4 etapas)) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 14-1(4)(5)(7)(8) exceto que ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10,13-tetraoxa-4-azaexadecan-16-oico foi usado ao invés de ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azatridecan-13- oico obtido no Exemplo de Referência 14-1(3). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,46-2,49 (m, 3H), 2,63 (dd, J=11,5, 9,0Hz, 1H), 2,88-2,94 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,14 (t, J=5,4Hz, 2H), 3,50-3,85 (m, 14H), 4,27-4,34 (m, 1H), 6,79-6,82 (m, 1H), 7,097,15 (m, 1H), 7,21 (dd, J=2,0, 0,8Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,897,94 (m, 1H), 7,98-8,04 (m, 1H). MS (+): 534 [M+H]+. MS (-) : 532 [M-H]-. Exemplo de Referência 15-1 N-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi] etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fe- nil}piridino-2-carboxamida Fórmula 115
Figure img0116
[000382] (1) 5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lin-4-il]fenil}piridino-2-carboxilato de metila (90 mg, 62%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 10-1(1) exceto que ácido [6-(metoxicarbonil)piridin-3-il]borônico foi usado ao invés de ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico. Tempo de Retenção LC-MS 0,606 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 427 [M+H]+.
[000383] (2) A uma solução de 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridino-2-carboxilato de metila (90 mg) em um solvente misto de tetra-hidrofurano (3,0 mL)-água (1,0 mL), monoidrato de hidróxido de lítio (18 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridino-2-carboxilato de lítio (88 mg) como um sólido amarelo pálido. Tempo de Retenção LC-MS 0,882 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 413 [M+H]+.
[000384] (3) A uma solução de 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridino-2-carboxilato de lítio (88 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL), {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil} carbamato de terc-butila (80 mg), hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (0,13 g) e N,N-di- isopropiletilamina (45 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC- Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter {2-[2-(2-{[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2- il)carbonil]amino}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (0,14 g) como uma substância oleosa marrom claro. Tempo de Retenção LC-MS 1,275 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 643 [M+H]+.
[000385] (4) O composto título (25 mg, 22% (3 etapas)) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8-4(3) exceto que {2-[2- (2-{[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}piridin-2-il)carbonil]amino}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila foi usado ao invés de trifluoracetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2- il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 8-4(2). Tempo de Retenção LC-MS 0,793 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 543 [M+H]+. Exemplo de Referência 16-1 [2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8- Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol- 1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]carbamato de 4-nitrofenila Fórmula 116
Figure img0117
[000386] A uma solução de cloroformato de 4-nitrofenila (0,10 g) em clorofórmio (2,0 mL), 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi) etanamina (0,22 g) obtida no Exemplo de Referência 7-1 foi adicionado, então trietilamina (86 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 90:10 ^ 0:100 ^ acetona) para obter o composto título (0,18 g, 63%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,235 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 699 [M+H]+. Exemplo de Referência 17-1 Cloridrato de 1,1'-Butano-1,4- di-ilbis[3-(2-aminoetil)ureia] Fórmula 117
Figure img0118
[000387] (1) A uma solução de (2-aminoetil)carbamato de terc-butila (0,69 g) em clorofórmio (10 mL), 1,4-di-isocianatobutano (0,30 g) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e então a matéria insolúvel foi coletada através de filtragem e lavada com clorofórmio para obter (4,11-dioxo-3,5,10,12-tetraazatetradecano- 1,14-di-il)biscarbamato de di-terc-butila (0,81 g, 82%) como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,33-1,56 (m, 22H) 3,02-3,24 (m, 12H).
[000388] (2) A uma solução de (4,11-dioxo-3,5,10,12-tetraazatetra- decano-1,14-di-il)biscarbamato de terc-butila (0,40 g) em metanol (10 mL), uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana (0,9 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Então, metanol, clorofórmio e tetra-hidrofurano foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi coletada através de filtragem para obter o composto título (0,20 g, 88%) como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,41-1,60 (m, 4H) 2,96-3,05 (m, 4H) 3,08-3,19 (m, 4H) 3,33-3,42 (m, 4H). Exemplo 1-1 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(piridin-4-il)fenil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Fórmula 118
Figure img0119
[000389] A uma solução de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 1-1, tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (7,8 mg) e ácido piridin-4-ilborônico (25 mg) em etanol (1,5 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,30 mL) foi adicionada em uma atmosfera de gás argônio e a mistura foi agitada por 4 horas sob aquecimento para refluxo. Sulfato de magnésio anidro foi adicionado à solução de reação e a mistura foi filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obter o composto título (34 mg, 68%) como uma substância amorfa amarela). 1H RMN (300 MHz, CDCle) δ ppm 2,49 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,74-3,85 (m, 1H), 4,24-4,35 (m, 1H), 6,83 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,40-7,51 (m, 4H), 7,51-7,57 (m, 1H), 8,61-8,69 (m, 2H). MS (+): 369 [M+H]+ Exemplo 1-2 Trifluoracetato de (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4- [3-(piridin-3-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000390] A uma suspensão (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 1-1, tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (7,8 mg) e ácido piridin-3-ilborônico (25 mg) em etanol (1,5 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,30 mL) foi adicionada em uma atmosfera de gás argônio e a mistura foi agitada por 4 horas sob aquecimento para refluxo. Sulfato de magnésio anidro foi adicionado à solução de reação e a mistura foi filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter o composto título (32 mg) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,18 (s, 3H), 3,64-3,78 (m, 1H), 3,85-3,99 (m, 1H), 4,46-4,59 (m, 1H), 4,73-4,90 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 8,11 (dd, J=8,2, 5,7Hz, 1H), 8,79-8,90 (m, 2H), 9,18 (d, J=1,6Hz, 1H). MS (+): 369 [M+H]+. Exemplo 1-3 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirazol-3- il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000391] (1) A uma solução de monoidrato de monoetanol de (2S,3S)-(+)-dibenzoil-D-tartrato de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,10 g) obtida no Exemplo de Referência 1-2 em um solvente misto de 1,4-dioxana (8,0 mL)-água (2,0 mL), 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (57 mg), cloro[2-(dicicloexilfosfino)-3,6- dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II) (10 mg) e terc-butóxido de sódio (60 mg) foram adicionados em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 100o C por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 0:100) para obter (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-{3-[1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il]fenil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (10 mg, 16%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,661 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 442 [M+H]+.
[000392] (2) A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-{3-[1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (10 mg) em um solvente misto de metanol (1,6 mL)-água (0,40 mL), ácido trifluoracético (1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 0:100) para obter o composto título (0,30 mg, 4,0%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,541 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 358 [M+H]+. Exemplo 1-4 Trifluoracetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3- (1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000393] (1) A uma solução de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,50 g) obtida no Exemplo de Referência 1-1 em um solvente misto de 1,4-dioxana (10 mL)-água (2,5 mL), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (0,59 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,12 g), tri(2-furil)fosfina (0,19 g) e carbonato de césio (0,88 g) foram adicionados em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 90o C por 5 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 5:95) para obter 4-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (0,42 g, 68%) como uma substância oleosa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,740 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 458 [M+H]+.
[000394] (2) A uma solução de 4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,42 g) em clorofórmio (2,1 mL), ácido trifluoracético (2,1 mL) foi adicionado sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por azeotropia com clorofórmio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (0,42 g) como uma substância oleosa preta. Tempo de Retenção LC-MS 0,514 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 358 [M+H]+. Exemplo 1-5 Trifluoracetato de (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4- [3-(6-metilpiridazin-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000395] O composto título (28 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarela substancialmente através da mesma reação que no Exemplo, 1-2 exceto que 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)piridazina foi usada ao invés do ácido piridina-3-ilborônico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,85 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,87-3,99 (m, 1H), 4,45-4,59 (m, 1H), 4,74-4,89 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,97-8,05 (m, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 9,56-9,63 (m, 1H). MS (+): 384 [M+H]+. Exemplo 1-6 Trifluoracetato de (4S)-6,8-icloro-2-metil-4-[3- (piridin-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000396] Uma solução de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 1-1, tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (7,8 mg) e 2- (tributilestananil)piridina (74 mg) em 1,4-dioxana (1,5 mL) foi agitada a 100°C por 15 horas em uma atmosfera de gás argônio. A solução de reação foi deixada esfriar a então purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter o composto título (65 mg) como uma substância oleosa amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,17 (s, 3H), 3,63-3,76 (m, 1H), 3,87-3,97 (m, 1H), 4,47-4,58 (m, 1H), 4,72-4,86 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,94-8,00 (m, 1H), 8,11-8,17 (m, 1H), 8,268,35 (m, 1H), 8,72-8,78 (m, 1H). MS (+): 369 [M+H]+. Exemplo 1-7 4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridino-2-carbonitrila
[000397] O composto título (8,5 mg, 16%) foi obtido com uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-1 exceto que 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridino-2-carbonitrila foi usada ao invés do ácido piridina-4-ilborônico. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 2,49 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,95-3,04 (m, 1H), 3,58-3,68 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,25-4,33 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,85-7,90 (m, 1H), 8,74 (dd, J=5,1, 0,8Hz, 1H). MS (+): 394 [M+H]+. Exemplo 1-8 6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(1-metil-1H-1,2,3-tria- zol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000398] A uma solução de 6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 3-1 em um solvente misto de dioxana (1,0 mL)-água (0,25 mL), 4-bromo-1-metiltriazol (23 mg), tri(2- furil)fosfina (17 mg), carbonato de césio (78 mg) e tris(benzilidenoa- cetona)dipaládio(0) (11 mg) foram adicionados em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 90°C por 5 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 5:95) para obter o composto título (12 mg, rendimento: 23%) como uma substância amorfa marrom claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J=11,0, 8,5Hz, 1H), 3,03 (dd, J=11,0, 4,9Hz, 1H), 3,52 (d, J=15,7Hz, 1H), 3,84 (d, J=15,7Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,25-4,32 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,23 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,60-7,80 (m, 3H). MS (+): 373 [M+H]+. Exemplo 1-9 Trifluoracetato de 4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-N-metilpiridin-2-amina
[000399] Uma suspensão de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (40 mg) obtida no Exemplo de Referência 3-2, 4-bromo-N-metilpiridin- 2-amina (36 mg) obtida no Exemplo de Referência 8-1, tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (5,6 mg) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,96 mL) em 1,4-dioxana (4,8 mL) foi agitada por 3,5 horas sob aquecimento para refluxo em uma atmosfera de gás nitrogênio. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter o composto título (39 mg) como uma substância amorfa incolor. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,08 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,63-3,76 (m, 1H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,73-4,87 (m, 2H), 6,83-6,90 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H). MS (+): 398 [M+H]+. Exemplo 1-10 Trifluoracetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4- [3-(pirimidin-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000400] O composto título (45 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-9 exceto que (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 1-1 foi usada ao invés de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 3-2 e ácido pirimidin-5-ilborônico foi usado ao invés de 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,18 (s, 3H), 3,63-3,77 (m, 1H), 3,87-3,98 (m, 1H), 4,45-4,58 (m, 1H), 4,71-4,88 (m, 2H), 6,88-6,94 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 9,08 (s, 2H), 9,15 (s, 1H). MS (+): 370 [M+H]+. Exemplo 1-11 Trifluoracetato de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000401] O composto título (41 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-9 exceto que (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 1-1 foi usada ao invés de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 3-2 e ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico foi usado ao invés de 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,17 (s, 3H), 3,63-3,76 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,72-4,87 (m, 2H), 6,86-6,92 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 8,21-8,26 (m, 1H). MS (+): 399 [M+H]+. Exemplo 1-12 Trifluoracetato de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(2- etilpiridin-4-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000402] O composto título (25 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarela substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-9 exceto que (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 1-1 foi usada ao invés de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 3-2 e 2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina foi usada ao invés de 4-bromo-N-metilpiridin- 2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,47 (t, J=7,6Hz, 3H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,88-4,00 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,75-4,89 (m, 2H), 6,84-6,92 (m, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,97-8,04 (m, 1H), 8,17-8,23 (m, 1H), 8,24-8,29 (m, 1H), 8,69-8,75 (m, 1H). MS (+): 397 [M+H]+. Exemplo 1-13 Trifluoracetato de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6- metoxipirimidin-4-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000403] O composto título (2,6 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-9 exceto que 4-cloro-6-metoxipiridina foi usada ao invés de 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,16 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,38 (s, 3H), 4,46-4,59 (m, 1H), 4,65-4,80 (m, 2H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,96-8,01 (m, 1H), 8,04-8,10 (m, 1H), 8,79 (d, J=1,1Hz, 1H). MS (+): 400 [M+H]+. Exemplo 1-14 Trifluoracetato de (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4- [3-(pirazin-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000404] O composto título (11 mg) foi obtido como uma substância oleosa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-6 exceto que 2-(tributilestananil)pirazina foi usada ao invés de 2-(tributilestananil)piridina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,17 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,86-3,98 (m, 1H), 4,46-4,59 (m, 1H), 4,70-4,84 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,57-7,66 (m, 1H), 8,00-8,05 (m, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 8,54-8,60 (m, 1H), 8,66-8,71 (m, 1H), 9,119,17 (m, 1H). MS (+): 370 [M+H]+. Exemplo 1-15 Trifluoracetato de 6-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-N-metilpirimidin-4-amina
[000405] O composto título (49 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-9 exceto que 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-2 foi usada ao invés de 4-bromo- N-metilpiridin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,09-3,21 (m, 6H), 3,60-3,77 (m, 1H), 3,85-3,98 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 1H), 4,71-4,87 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,97-7,12 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,64-8,00 (m, 3H), 8,55-8,77 (m, 1H). MS (+): 399 [M+H]+. Exemplo 1-16 Trifluoracetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4- [3-(pirimidin-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000406] O composto título (11 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-6 exceto que 2-(tributilestananil)pirimidina foi usada ao inves de 2-(tributilestananil)piridina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,16 (s, 3H), 3,61-3,74 (m, 1H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,47-4,59 (m, 1H), 4,68-4,80 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 8,28-8,32 (m, 1H), 8,39-8,47 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,86 (s, 1H). MS (+): 370 [M+H]+. Exemplo 1-17 Trifluoracetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4- [3-(piridazin-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000407] O composto título (22 mg) foi obtido como uma substância amorfa marrom claro substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-6 exceto que 4-(tributilestananil)piridazina foi usada ao invés de 2-(tributilestananil)piridina e monoidrato de monoetanol de (2S,3S)-(+)-dibenzoil-D-tartrato de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido no Exemplo de Referência 1-2 foi usado ao invés de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida no Exemplo de Referência 1-1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 3,18 (s, 3H), 3,64-3,77 (m, 1H), 3,87-3,98 (m, 1H), 4,44-4,59 (m, 1H), 4,75-4,87 (m, 2H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,17-8,23 (m, 1H), 9,29-9,35 (m, 1H), 9,629,67 (m, 1H). MS (+): 370 [M+H]+. Exemplo 1-18 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(1-metil-1H- imidazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000408] A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 3-2 em dioxana (1,0 mL) e água (0,25 mL), 4-bromo-1-metil-1H-imidazol (14 mg), tri(2-furil)fosfina (17 mg), carbonato de césio (78 mg) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (11 mg) foram adicionados em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 90°C por 1 dia. A solução de reação foi deixada esfriar e então água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de LC-MS (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em CH3CN = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obter o composto título (3,6 mg, rendimento: 6,7%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,60 (s, 3H), 2,80 (dd, J=11,8, 9,8Hz, 1H), 3,17-3,26 (m, 1H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,014,12 (m, 1H), 4,37 (dd, J=9,8, 5,8Hz, 1H), 6,79-6,83 (m, 1H), 7,07 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,54-7,69 (m, 3H). MS (+): 372 [M+H]+. Exemplo 1-19 Cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(3- metil-1,2-tiazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000409] A uma solução de cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 3-3 em dioxana (1,0 mL) e água (0,25 mL), 3-bromo-5-metil-isotiazol (24 mg), tri(2- furil)fosfina (17 mg), carbonato de césio (78 mg) e tris(dibenzilide- noacetona)dipaládio(0) (11 mg) foram adicionados em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada a 90o C por 5 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidroe filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 10:90). À substância oleosa amarela obtida (30 mg), acetato de etila (1,5 mL) e cloreto de hidrogênio 4 mol/L em acetato de etila (0,5 mL) foram adicionados e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (31 mg, rendimento: 55%) como um sólido marrom claro. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,50 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,57-3,70 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,40-4,53 (m, 1H), 4,62-4,84 (m, 2H), 6,87 (s., 1H), 7,28-7,37 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,8Hz, 1H). MS (+): 389 [M+H]+. Exemplo 1-20 Cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3- (piridazin-3-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000410] A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (30 mg) obtida no Exemplo de Referência 3-2 e bromidrato de 3- bromopiridazina (25 mg) em 1,2-dimetoxietano (2,0 mL), tetracis(trife- nilfosfino)paládio(0) (12 mg) e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa 2 mol/L (0,12 mL) foram adicionados em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada por 1 hora sob irradiação com micro-ondas (Biotage 60, 120°C). A solução de reação foi deixada esfriar a então filtrada em Celite (marca registrada) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 80:20 ^ 0:100 ^ clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 80:20) e o resíduo obtido foi purificado adicionalmente através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP- NH, hexano:acetato de etila = 88:12 ^ 0:100). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido, acetato de etila (0,1 mL), foi adicionado, então 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,1 mL) foram adicionados em gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (2,4 mg) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3,19 (s amplo, 3H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,68-3,83 (m, 1H), 3,84-4,00 (m, 1H), 4,45-4,61 (m, 1H), 6,88 (s amplo, 1H), 7,55 (s amplo, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,67-7,79 (m, 1H), 8,08-8,25 (m, 2H), 8,38-8,55 (m, 1H), 8,86-9,02 (m, 1H), 9,54 (s amplo, 1H). MS (+): 370 [M+H]+. Exemplo 1-21 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirrol-2-il) fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000411] (1) 2-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolin-4-il]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (54 mg, 58%) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-1 exceto que ácido [1- (terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]borônico foi usado ao invés de ácido piridina-4-ilborônico. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,35 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 2,60 (dd, J=11,5, 8,5Hz, 1H), 3,02 (dd, J=11,5, 5,4Hz, 1H), 3,48 (d, J=16,3Hz, 1H), 3,83 (d, J=16,3Hz, 1H), 4,23 (s amplo, 1H), 6,13-6,19 (m, 1H), 6,19-6,24 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,28 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,33 (dd, J=3,2, 1,8Hz, 1H). MS (+): 457 [M+H]+.
[000412] (2) A uma solução de 2-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (42 mg) em 1,2-dicloroetano (1,8 mL), ácido trifluoracético (0,9 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, água foi adicionada e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio foi lentamente adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 88:12 ^ 9:91) para obter o composto título (16 mg, 48%) como uma substância amorfa incolor. 1H RMN (600 MHz, CDCh) δ ppm 2,50 (s, 3H), 2,63 (s amplo, 1H), 3,02 (s amplo, 1H), 3,55 (d, J=15,7Hz, 1H), 3,84 (d, J=16,1Hz, 1H), 4,25 (s amplo, 1H), 6,25-6,33 (m, 1H), 6,47-6,54 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,84-6,89 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,24 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,27 (s amplo, 1H), 7,31 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,46 (s amplo, 1 H). MS (+): 357 [M+H]+. Exemplo 1-22 Cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3- (1,3-oxazol-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000413] O composto título (6,6 mg, 13%) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 16 exceto que 2-(tributilestananil)-1,3-oxazol foi usado ao invés de 2- (tributilestananil)piridina. LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 359 [M+H]+. Exemplo 1-23 (4S)-6,8-Dicloro-4-[3-(furan-2-il)fenil]-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[000414] O composto título (28 mg, 58%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 1-6 exceto que tributil(furan-2-il)estanana foi usada ao invés de 2-(tributilestananil)piridina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,37-2,53 (m, 3H), 2,60 (dd, J=11,6, 8,6Hz, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 1H), 3,84 (d, J=16,2Hz, 1H), 4,17-4,34 (m, 1H), 6,47 (dd, J=3,3, 1,8Hz, 1H), 6,64 (dd, J=3,3, 0,7Hz, 1H), 6,81 (d, J=0,9Hz, 1H), 7,03 (dt, J=7,7, 1,4Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,32 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 1H). MS (+): 358 [M+H]+.
[000415] As estruturas dos Exemplos 1-2 a 1-23 são mostradas nas Tabelas 2-1 e 2-2 abaixo. Tabela 2-1
Figure img0120
Tabela 2-2
Figure img0121
Exemplo 2-1 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(2H-tetrazol-5- il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Fórmula 119
Figure img0122
[000416] A uma solução de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]benzonitrila (1,3 g) obtida no Exemplo de Referência 4-1 em N,N-dimetilformamida (20 mL), cloreto de amônio (0,77 g) e azida de sódio (0,93 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C por 17 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (SNAP Cartridge HP- Sphere, Biotage (marca registrada), clorofórmio:metanol = 95:5 ^ 40:60) para obter o composto título (1,1 g, 73%) como uma substância amorfa marrom claro. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,75 (s, 3H), 2,92-3,05 (m, 1H), 3,38 (dd, J=11,2, 5,1Hz, 1H), 3,88 (d, J=16,2Hz, 1H), 4,25 (d, J=16,5Hz, 1H), 4,83-4,97 (m, 1H), 6,82 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,13-7,30 (m, 2H), 7,44 (t, J=7,8Hz, 1H), 8,10 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). MS (+): 360 [M+H]+. Exemplo 3-1 Cloridrato de (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(3- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Fórmula 120
Figure img0123
[000417] A uma suspensão de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]benzonitrila (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 4-1 em metanol (0,50 mL), metóxido de sódio (solução 28% em metanol, 17 mg) foi adicionado sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A solução de reação foi concentrada. Ácido acético (0,50 mL) e acetoidrazida (14 mg) foram adicionados ao resíduo obtido e a mistura foi agitada por 2 horas sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi deixada esfriar e então concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo obtido, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 90:10). A substância oleosa incolor obtida (4,0 mg), acetato de etila (1,5 mL) e cloreto de hidrogênio 4 mol/L em acetato de etila (0,5 mL) foram adicionados e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (4,1 mg) como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,72 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,59-3,79 (m, 1H), 3,93 (dd, J=11,8, 6,1Hz, 1H), 4,47-4,65 (m, 1H), 4,76-4,86 (m, 2H), 6,88 (s amplo, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,68 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,94-8,05 (m, 2H). MS (+): 373 [M+H]+. MS (-) : 371 [M-H]-. Exemplo 4-1 Cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Fórmula 121
Figure img0124
[000418] A uma suspensão de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]benzonitrila (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 4-1 em metanol (0,50 mL), hidroxilamina (solução aquosa 50%, 34 mg) foi adicionada sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A solução de reação foi concentrada. Clorofórmio (0,50 mL) foi adicionado ao resíduo obtido, então trietilamina (33 μL) e cloreto de acetila (13 μL) foram adicionados sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e a 60°C por 4 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. N,N-Dimetilformamida (0,50 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi agitada a 100°C por 5 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 30:70). A substância oleosa amarela obtida (9,1 mg), acetato de etila (1,5 mL) e cloreto de hidrogênio 4 mol/L em acetato de etila (0,5 mL) foram adicionados e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (9,3 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,65 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,55-3,72 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,43-4,55 (m, 1H), 4,68-4,85 (m, 2H), 6,84-6,92 (m, 1H), 7,44-7,64 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,04-8,12 (m, 1H). MS (+): 374 [M+H]+. Exemplo 5-1 Cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(3- metil-1,2-oxazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Fórmula 122
Figure img0125
[000419] A uma solução (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (90 mg) obtida no Exemplo de Referência 2-1, isocianatobenzeno (0,19 mL) e nitroetano (20 μL) em tolueno (2,0 mL), trietilamina (2,6 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80°C por 12 horas. A solução de reação foi deixada esfriar. Então água foi adicionada à mesma e a mistura foi agitada por 50 minutos. A matéria insolúvel foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP-Sphere, hexano:acetato de etila = 100:0 ^ 50:50). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (0,5 mL). À solução, 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,5 mL) foram adicionados em gotas sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada por 15 minutos. Então, solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (49 mg, 42%) como uma substância amorfa marrom claro. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 2,28 (s, 3H), 2,98 (s amplo, 3H), 3,51-3,69 (m, 1H), 3,69-3,88 (m, 1H), 4,31-4,48 (m, 1H), 4,53-4,70 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,78 (s amplo, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,57 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,68 (s amplo, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0Hz, 1H), 11,22 (s amplo, 1H). MS (+): 373 [M+H]+ Exemplo 6-1 1,1'-Butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3- triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)ureia] Fórmula 123
Figure img0126
[000420] A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (70 mg) obtida no Exemplo de Referência 2-1 em um solvente misto de terc-butanol (3,3 mL)-água (1,7 mL), 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}ureia) (43 mg) obtida no Exemplo de Referência 5-1, sulfato de cobre (1,1 mg) e ascorbato de sódio (8,8 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obter o composto título (65 mg, 52%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,548 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1121 [M+H]+. Exemplo 6-2 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000421] A uma solução de cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinil- fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,30 g) obtida no Exemplo de Referência 2-2 em um solvente misto de terc-butanol (4,0 mL)-água (1,0 mL), 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi} etil) ureia] (0,25 g) obtida no Exemplo de Referência 5-2, sulfato de cobre (21 mg) e ascorbato de sódio (33 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Então, a mistura de reação foi agitada por 2 dias sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 70:30). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em CH3CN = 90:10 ^ 80:20 ^ 5:95), 50 mL/min.). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 70:30). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em etanol. À solução, 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana (0,20 mL) foram adicionados e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (78 mg) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,555 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1209 [M+H]+, 1231 [M+Na] +. Exemplo 6-3 Cloridrato de N,N'-bis(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol- 1-il)etoxi]etoxi}etil)butanodiamida
[000422] O composto título (7,0 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 6-2 exceto que N,N'-bis{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil} butanodiamida obtida no Exemplo de Referência 6-1 foi usada ao invés de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2-(2- azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)ureia] obtida no Exemplo de Referência 5-2. Tempo de Retenção LC-MS 0,542 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1063 [M+H]+. Exemplo 6-4 Cloridrato de 1-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(2-{2-[2- (4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)-10-oxo-3,6,12-trioxa-9- azatetradecan-14-amida
[000423] O composto título (33 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 6-2 exceto que 1-azido-N-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}-10- oxo-3,6,12-trioxa-9-azatetradecan-14-amida obtida no Exemplo de Referência 6-2 foi usada ao invés de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2- (2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)ureia] obtida no Exemplo de Referência 52. Tempo de Retenção LC-MS 1,027 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1079 [M+H]+. Exemplo 6-5 Cloridrato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis[3-(2-{2- [2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)ureia]
[000424] O composto título (41 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 6-2 exceto que 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis(3-{2-[2-(2-azidoetoxi) etoxi]etil}ureia) obtida no Exemplo de Referência 5-3 foi usada ao invés de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil) ureia] obtida no Exemplo de Referência 5-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,069 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1141 [M+H]+. Exemplo 6-6 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis(2-{2-[2-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000425] O composto título (20 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 6-2 exceto que (2R,3R)-N,N'-bis{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}- 2,3-di-hidroxibutanodiamida obtida no Exemplo de Referência 6-3 foi usada ao invés de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi] etoxi}etil)ureia] obtida no Exemplo de Referência 5-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,008 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1095 [M+H]+. Exemplo 6-7 Cloridrato de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis(2-{2-[2- (4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida
[000426] A uma solução de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis{2-[2-(2-azidoetoxi) etoxi]etil}-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida (74 mg) obtida no Exemplo de Referência 6-4 em um solvente misto de terc-butanol (8,0 mL)-água (2,0 mL), cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (0,10 g) obtida no Exemplo de Referência 2-2, sulfato de cobre (7,1 mg), ascorbato de sódio (11 mg) e trietilamina (0,40 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de silica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 70:30). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol. À solução, cloreto de hidrogênio 4 mol/L em 1,4-dioxana (0,20 mL) foi adicionado e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (0,15 g) como uma substância amorfa verde pálido. Tempo de Retenção LC-MS 0,976 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1155 [M+H]+. Exemplo 6-8 Cloridrato de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis[2-(2-{2- [2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodia- mida
[000427] A uma solução de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis(2-{2-[2-(2-azido- etoxi)etoxi]etoxi}etil)-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida (87 mg) obtida no Exemplo de Referência 6-5 em um solvente misto de terc-butanol (8,0 mL)-água (2,0 mL), cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,10 g) obtido no Exemplo de Referência 2-2, sulfato de cobre (7,1 mg), ascorbato de sódio (11 mg) e trietilamina (0,40 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de silica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 70:30). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol. À solução, 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana (0,20 mL) foram adicionados e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (0,14 g) como uma substância amorfa verde pálido. Tempo de Retenção LC-MS 1,016 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1243 [M+H]+. Exemplo 6-9 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis[14-(4-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-tria- zol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000428] A uma solução de cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinil- fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,13 g) obtida no Exemplo de Referência 2-2, sulfato de cobre (2,8 mg), ascorbato de sódio (7,1 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,18 mL) em solvente misto de etanol (6,4 mL)-água (1,6 mL), uma solução de (2R,3R)-N,N'-bis(14-azido- 3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-di-hidroxibutanodiamida (0,11 g) obtida no Exemplo de Referência 7-4 em um solvente misto de etanol (1,6 mL)-água (0,4 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas. Então, sulfato de cobre (2,8 mg) e ascorbato de sódio (7,1 mg) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de HPLC preaprativa de fase reversa (coluna (YMC- Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio: metanol = 98:2 ^ 85:15). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Etanol (3,0 mL) e cloreto de hidrogênio 4 mol/L em acetato de etila (24 μL) foram adicionados ao resíduo obtido (30 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido. Após pulverização, o sobrenadante foi removido. O resíduo obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título (33 mg, 14%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,041 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1271 [M+H]+. Exemplo 6-10 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis[17-(4-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-tria- zol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaeptadec-1-il]-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000429] O composto título (37 mg, 9,9%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 6-9 exceto que (2R,3R)-N,N'-bis(17-azido-3,6,9,12,15- pentaoxaeptadec-1-il)-2,3-di-hidroxibutanodiamida obtida no Exemplo de Referência 7-5 foi usada ao invés de (2R,3R)-N,N'-bis(14-azido- 3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-di-hidroxibutanodiamida obtida no Exemplo de Referência 7-4. Tempo de Retenção LC-MS 1,059 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1360 [M+H]+. Exemplo 6-11 Cloridrato de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis[14-(4- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]-2,3,4,5-tetra-hidroxie- xanodiamida
[000430] O composto título (72 mg, 19%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 6-9 exceto que (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis(14-azido- 3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida obtida no Exemplo de Referência 7-6 foi usada ao invés de (2R,3R)-N,N'-bis(14- azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-di-hidroxibutanodiamida obtida no Exemplo de Referência 7-4. Tempo de Retenção LC-MS 1,022 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (-) : 1329 [M-H]-. Exemplo 6-12 Cloridrato de (2R,3S,4R,5S)-N-[17-(4-{3-[(4R) - 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2, 3-tria- zol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaeptadec-1-il]-N'-[17-(4-{3-[(4S)-6,8-diclo- ro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)- 3,6,9,12,15-pentaoxaeptadec-1-il]2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida
[000431] O composto título (85 mg, 19%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 6-9 exceto que (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis(17-azido- 3,6,9, 12,15-pentaoxaeptadec-1-il)-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida obtida no Exemplo de Referência 7-7 foi usada ao invés de (2R,3R)- N,N'-bis(14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-di- hidroxibutanodiamida obtida no Exemplo de Referência 7-4. Tempo de Retenção LC-MS 1,037 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1420 [M+H]+. Exemplo 6-13 Cloridrato de 1,1'-[carbonilbis(iminoetano-2,1- diil)]bis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000432] A uma solução de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,12 g) obtida no Exemplo de Referência 2-2 em um solvente misto de etanol (6,0 mL)-água (1,5 mL), bicarbonato de sódio (30 mg) foi adicionados e a mistura foi agitada por 10 minutos em uma atmosfera de gás nitrogênio. Então, 1,1'-[carbonilbis (iminoetano-2,1-diil)]bis[3-(2-{2-[2-(2- azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)ureia] (0,10 g) obtida no Exemplo de Referência 5-4, sulfato de cobre (2,6 mg) e ascorbato de sódio (7,0 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 60:40). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido, 1,4-dioxana (2,0 mL), foi adicionado, então 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana (0,88 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em uma pequena quantidade de metanol. À solução, acetato de etila foi então adicionado. A suspensão obtida foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título (0,10 g, 49%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,561 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1267 [M+H]+.
[000433] As estruturas dos Exemplos 6-2 a 6-13 são mostradas nas Tabelas 3-1 e 3-2 abaixo. Exemplo 6-2 a 6-13 Fórmula 124
Figure img0127
Tabela 3-1
Figure img0128
Tabela 3-2
Figure img0129
Exemplo 7-1 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[14-(4- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]ureia} Fórmula 125
Figure img0130
[000434] A uma solução de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina (98 mg) obtida no Exemplo de Referência 7-2 em 1,2-dicloroetano (8,0 mL), uma solução de 1,4-di-isocianato- butano em 1,2-dicloroetano (0,05 mol/L, 1,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Então, uma solução de 1,4-di-isocianatobutano em 1,2-dicloroetano (0,05 mol/L, 0,20 mL) foi ainda adicionada à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada e então o resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido fórmico 0,1% em H2O:ácido fórmico 0,1% em MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 99:1 ^ 85:15). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Etanol (3,0 mL) e 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (62 μL) foram adicionados ao resíduo obtido (80 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido. Após pulverização, o sobrenadante foi removido. O resíduo obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título (80 mg) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,078 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1297 [M+H]+. Exemplo 7-2 Tetracloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[2- (2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000435] A uma solução de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi) etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-amina (0,12 g) obtida no Exemplo de Referência 8-3 em 1,2-dicloroetano (10 mL), trietilamina (0,17 mL) foi adicionada, então uma solução de 1,4-di-isocianatobutano (8,0 mg) em 1,2-dicloro- etano (4,0 ML) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min) e purificado mais através de cromatografia de coluna de sílica gel (MORITEX Purif Pack-NH). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Etanol (1,5 mL) e 2 mol/L de ácido clorídrico (0,13 mL) foram adicionados ao resíduo obtido (49 mg) e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (55 mg, 61%) como uma substância amorfa amarelo pálido. Tempo de Retenção LC-MS 0,851 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1173 [M+H]+. Exemplo 7-3 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[2-(2-{2- [(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} pirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000436] O composto título (32 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 exceto que trifluoracetato de N-{2-[2-(2-amino- etoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolin-4-il]fenil}pirimidin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 8-5 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etil}-6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} pirimidin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-3. Tempo de Retenção LC-MS 1,103 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1173 [M+H]+. Exemplo 7-4 Pentacloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[2- (2-{2-[(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000437] O composto título (62 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 exceto que trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etil}-4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 8-7 foi usado ao invés de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-3. Tempo de Retenção LC-MS 0,806 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1171 [M+H]+. Exemplo 7-5 Diformato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2- (4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-pirazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)ureia]
[000438] O composto título (3,1 mg, 5,1%) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 (sem realizar a operação para formação de cloridrato) exceto que 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-il)etoxi]etoxi}etanamina obtida no Exemplo de Referência 12-1 foi usada ao invés de 14-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,083 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1119 [M+H]+. Exemplo 7-6 Pentacloridrato de de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis {3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 4-il]fenil}piridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000439] O composto título (34 mg, 22%) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 exceto que trifluoracetato de N-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-8 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi] etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-3. Tempo de Retenção LC-MS 0,748 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1173 [M+H]+. Exemplo 7-7 1,1'-Butano-1,4-di-ilbis{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il) amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000440] O composto título (4,0 mg, 13%) foi obtido como um sólido marrom claro substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 (sem realizar a operação de formação de cloridrato) exceto que trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2- amina obtido no Exemplo de Referência 10-1 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-3. Tempo de Retenção LC-MS 0,829 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1171 [M+H]+. Exemplo 7-8 1,1'-Benzeno-1,4-di-ilbis{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il) amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000441] O composto título (4,0 mg, 13%) foi obtido como um sólido marrom claro substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 (sem realizar a operação de formação de cloridrato) exceto que trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2- amina obtido no Exemplo de Referência 10-1 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-3 e 1,4-di-isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 0,845 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1191 [M+H]+. Exemplo 7-9 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2- (5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)ureia]
[000442] O composto título (62 mg) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 exceto que trifluoracetato de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2- il)etoxi]etoxi}etanamina obtido no Exemplo de Referência 12-2 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-3. Tempo de Retenção LC-MS 1,099 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1123 [M+H]+. Exemplo 7-10 Cloridrato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis[3-(2-{2- [2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)ureia]
[000443] O composto título (17 mg) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 exceto que trifluoracetato de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2- il)etoxi]etoxi}etanamina obtido no Exemplo de Referência 12-2 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-3 e 1,4-di- isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 1,135 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1143 [M+H]+. Exemplo 7-11 Trifluoracetato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis{3- [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000444] O composto título (2,2 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 (sem realizar a operação de formação de cloridrato) exceto que trifluoracetato de 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4- il)oxi]etoxi}etoxi) etanamina obtido no Exemplo de Referência 11-1 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-3 e 1,4-di- isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 0,642 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1195 [M+H]+. Exemplo 7-12 Tetracloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3- [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000445] O composto título (15 mg, 60%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 exceto que trifluoracetato de 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4- il)oxi]etoxi}etoxi)etanamina obtido no Exemplo de Referência 11-1 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-3. Tempo de Retenção LC-MS 1,143 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1175 [M+H]+. Exemplo 7-13 Tetracloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3- [2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000446] O composto título (25 mg, 46%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridazin-3-amina obtida no Exemplo de Referência 10-3 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 0,744 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1173 [M+H]+. Exemplo 7-14 Trifluoracetato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis{3- [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000447] O composto título (11 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 (sem realizar a operação de formação de cloridrato) exceto que 1,4-di-isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 0,870 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1193 [M+H]+. Exemplo 7-15 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2- [2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)ureia]
[000448] O composto título (15 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etanamina obtida no Exemplo de Referência 13-1 foi usada ao invés de 14-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 0,717 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1119 [M+H]+. Exemplo 7-16 Cloridrato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis(3-{2-[2- (2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000449] O composto título (42 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-9 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2 e 1,4-di-isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di- isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 0,890 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1281 [M+H]+. Exemplo 7-17 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3-{2-[2- (2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000450] O composto título (14 mg) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 10-2 foi usada ao invés de 14-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 0,845 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1260 [M+H]+. Exemplo 7-18 Cloridrato de N,N'-(10,17-dioxo-3,6,21,24- tetraoxa-9,11,16,18-tetraazaexacosano-1,26-diil)bis(5-{3-[(4S)-6,8-di- cloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridino-2-carboxa- mida)
[000451] O composto título (26 mg) foi obtido como um sólido incolro substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridino-2-carboxamida obtida no Exemplo de Referência 15-1 foi usada ao invés de 14-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,132 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1227 [M+H]+. Exemplo 7-19 Hexacloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3- {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 4-il]fenil}piridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000452] O composto título (34 mg, 76%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-10 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 0,771 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1262 [M+H]+. Exemplo 7-20 Pentacloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3- [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000453] O composto título (48 mg, 69%) foi obtido como uma substância amorfa amarela substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-4 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,114 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1173 [M+H]+. Exemplo 7-21 Diformato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2- [2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etil)ureia]
[000454] A uma solução de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi} etanamina (30 mg) obtida no Exemplo de Referência 14-1 em clorofórmio (0,6 mL), uma solução de 1,4-di-isocianatobutano (3,9 μL) em clorofórmio (0,6 mL) foi lentamente adicionada em gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado através de LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% in H2O:Ácido fórmico 0,1% em CH3CN = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obter o composto título (4,5 mg, 13%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,973 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1121 [M+H]+. Exemplo 7-22 Diformato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[2-(2- {2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000455] O composto título (16 mg, 44%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-21 exceto que 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)etoxi]etoxi} etoxi)etanamina obtida no Exemplo de Referência 14-3 foi usada ao invés de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)etoxi]etoxi}etanamina obtida no Exemplo de Referência 14-1. Tempo de Retenção LC-MS 0,989 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1209 [M+H]+. MS (-) : 1207 [M-H]-. Exemplo 7-23 Tetraformato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2- {2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)ureia]
[000456] O composto título (9,3 mg, 15%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-21 exceto que 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi} etanamina obtida no Exemplo de Referência 14-2 foi usada ao invés de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etanamina obtida no Exemplo de Referência 14-1. Tempo de Retenção LC-MS 1,030 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1123 [M+H]+. Exemplo 7-24 Cloridrato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis{3-[2-(2- {2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000457] A uma solução de 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi} etoxi)etanamina (40 mg) obtida no Exemplo de Referência 7-1 em clorofórmio (1,0 mL), 1,4-di-isocianatobenzeno (4,8 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada e então o resíduo obtido foi purificado através de TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 mm", clorofórmio:metanol = 40:1). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi dissolvido em metanol. À solução, uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana foi adicionada e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (25 mg) como um sólido incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,066 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1229 [M+H]+. Exemplo 7-25 Cloridrato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis(3-{2-[2- (2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000458] O composto título (32 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi) etoxi]etanamina obtida no Exemplo de Referência 11-2 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2 e 1,4-di-isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 0,680 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1283 [M+H]+. Exemplo 7-26 Cloridrato de 1,1'-[etano-1,2-di-ilbis(oxietano- 2,1-diil)]bis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hi- droisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000459] A uma solução de [2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi} etoxi)etil]carbamato de 4-nitrofenila (42 mg) obtida no Exemplo de Referência 16-1 em um solvente misto de clorofórmio (1,2 mL)- trietilamina (7,8 μL), trietilamina (17 μL) e uma solução de 2,2'-[etano- 1,2-di-ilbis (oxi)]dietanamina (0,5 mol/L, 48 μL) foram adicionadas e a mistura foi agitada a 80o C por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 mm", clorofórmio:metanol = 40:1). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi dissolvido em metanol. À solução, uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana foi adicionada e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (15 mg) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,036 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1291 [M+Na]+. Exemplo 7-27 Cloridrato de 1,1'-hexano-1,6-di-ilbis{3-[2-(2- {2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000460] O composto título (11 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 1,6-di-isocianatoexano foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 1,088 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1237 [M+H]+. Exemplo 7-28 Cloridrato de 1,1'-octano-1,8-di-ilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000461] O composto título (20 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 1,8-di-isocianatooctano foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 1,139 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1265 [M+H]+. Exemplo 7-29 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[14-(5- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H- tetrazol-2-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]ureia}
[000462] O composto título (60 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 14-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan- 1-amina obtida no Exemplo de Referência 12-3 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,153 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1299 [M+H]+. Exemplo 7-30 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[2-(2- {2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000463] O composto título (0,22 g) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etoxi)eta- namina obtida no Exemplo de Referência 12-4 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,138 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1211 [M+H]+. Exemplo 7-31 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3-{2-[2- (2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000464] O composto título (76 mg) foi obtido como uma substância oleosa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2, 3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi] etanamina obtida no Exemplo de Referência 11-2 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 0,654 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1263 [M+H]+. Exemplo 7-32 Tetracloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3- {2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 4-il]fenil}piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000465] O composto título (29 mg, 77%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil} piridazin-3-amina obtida no Exemplo de Referência 10-4 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 0,788 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1262 [M+H]+. Exemplo 7-33 Hexacloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3- {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000466] O composto título (78 mg, 76%) foi obtido como uma substância amorfa amarela substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il] fenil}pirazin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-11 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,154 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1262 [M+H]+. Exemplo 7-34 Cloridrato de 1,1'-etano-1,2-di-ilbis{3-[2-(2-{2- [2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000467] O composto título (30 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-26 exceto que etano-1,2-diamina foi usada ao invés de 2,2'- [etano-1,2-di-ilbis(oxi)]dietanamina. Tempo de Retenção LC-MS 1,045 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1181 [M+H]+. Exemplo 7-35 Cloridrato de 1,1'-propano-1,3-di-ilbis{3-[2-(2- {2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia} Exemplo 7-36 Cloridrato de 1,3-bis[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-tria- zol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia
[000468] Cloridrato de 1,1'-propano-1,3-di-ilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia} (25 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-26 exceto que propano-1,3-diamina foi usada ao invés de 2,2'-[etano-1,2-di-ilbis(oxi)]dietanamina. Também, cloridrato de 1,3-bis[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1- il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia (13 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor. Exemplo 7-35 Tempo de Retenção LC-MS 1,053 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1195 [M+H]+. Exemplo 7-36 Tempo de Retenção LC-MS 1,068 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1095 [M+H]+. Exemplo 7-37 Cloridrato de 1,1'-(oxidietano-2,1-diil)bis{3-[2- (2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]ureia}
[000469] O composto título (30 mg) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-26 exceto que 2,2‘-oxidietanamina foi usada ao invés de 2,2'-[etano-1,2- di-ilbis(oxi)]dietanamina. Tempo de Retenção LC-MS 1,052 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1225 [M+H]+. Exemplo 7-38 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3-{2-[2- (2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000470] O composto título (30 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin -2-amina obtida no Exemplo de Referência 9-1 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} -1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,134 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1283 [M+Na]+. Exemplo 7-39 Cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis{3-[17-(4- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaeptadec-1-il]ureia}
[000471] A uma solução de 17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-penta- oxaeptadecan-1-amina (0,13 g) obtida no Exemplo de Referência 7-3 em 1,2-dicloroetano (4,0 mL), uma solução de 1,4-di-isocianatobutano em 1,2-dicloroetano (0,05 mol/L, 1,6 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Então, uma solução de 1,4-di-isocianatobutano em 1,2-dicloroetano (0,05 mol/L, 0,20 mL) foi ainda adicionada à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada e então o resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 99:1 ^ 85:15). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Etanol (3,0 mL) e 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (74 μL) foram adicionados ao resíduo obtido (0,10 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido. Após pulverização, o sobrenadante foi removido. O resíduo obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título (83 mg) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,091 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1283 [M+Na]+. Exemplo 7-40 Trifluoracetato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3- {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia)
[000472] (1) A uma solução de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2-(2- azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)ureia] (0,5 g) obtida no Exemplo de Referência 5-2 em metanol (10 mL), paládio sobre carbono ativo 10% (25 mg) foi adicionado em uma atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas em uma atmosfera de gás hidrogênio. Paládio sobre carbono ativo 10% foi filtrado em Celite (marca registrada) e lavado com clorofórmio e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,1'-butano- 1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)ureia] (0,45 g, 99%) como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31-1,36 (m, 4H), 2,63 (t, J=5,8Hz, 4H), 2,92-3,00 (m, 4H), 3,12 (q, J=5,8Hz, 4H), 3,31-3,40 (m, 8H), 3,43-3,59 (m, 16H), 5,81 (t, J=5,7Hz, 2H), 5,93 (t, J=5,7Hz, 2H). MS (+): 525 [M+H]+.
[000473] (2) A uma suspensão de 4,6-dicloropirimidina (43 mg) e 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)ureia] (30 mg) em tetra-hidrofurano (1,0 mL), trietilamina (40 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70o C por 19 horas. A solução de reação foi deixada esfriar e então concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo obtido, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge HP- Sphere, hexano:acetato de etila = 99:1 ^ 0:100 ^ clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obter 1,1'-butano-1,4-di-ilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6- cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia) (28 mg, 65%) como uma substância oleosa incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,40-1,58 (m, 4H), 3,07-3,25 (m, 4H), 3,29-3,43 (m, 4H), 3,48-3,75 (m, 28H), 5,32-5,58 (m, 4H), 6,346,65 (m, 4H), 8,32 (s, 2H). MS (+): 749 [M+H]+.
[000474] (3) A uma suspensão de cloridrato de (4S)-6,8-dicloro-2- metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (41 mg) obtida no Exemplo de Referência 3-3, 1,1'- butano-1,4-di-ilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4- il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}ureia) (28 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (6,5 mg) em 1,4-dioxana (1,8 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,45 mL) foi adicionada em uma atmosfera de gás argônio e a mistura foi agitada por 12 horas sob aquecimento para refluxo. Cloridrato de (4S)-6,8- dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (42 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (13 mg) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,23 mL) foram adicionalmente adicionados à mesma e a mistura foi agitada por 6 horas sob aquecimento para refluxo. A solução de reação foi deixada esfriar e então a matéria insolúvel foi filtrada. O filtrado obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter o composto título (30 mg) como uma substância oleosa amarelo pálido. Tempo de Retenção LC-MS 0,872 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1262 [M+H]+.
[000475] As estruturas dos Exemplos 7-2 a 7-40 são mostradas nas Tabelas 4-1 a 4-3 abaixo. Exemplos 7-2 a 7-40 Fórmula 126
Figure img0131
Tabela 4-1
Figure img0132
Tabela 4-2
Figure img0133
Tabela 4-3
Figure img0134
Exemplo 7-41 Trifluoracetato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis[3- (2-{2-[2-({4-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il)fenil]piridin-2-il}amino)etoxi]etoxi}etil)ureia] Fórmula 127
Figure img0135
[000476] O composto título (16 mg) foi obtido como uma substância amorfa marrom claro substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-2 exceto que trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi) etoxi]etil}-4-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il) fenil]piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 8-6 foi usado ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4- amina obtido no Exemplo de Referência 8-3 e 1,4-di-isocianatoben- zeno foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 0,822 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1191 [M+H]+. Exemplo 7-42 Formato de 3,3'-butano-1,4-di-ilbis{3-[16-(4- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-4-oxo-8,11,14-trioxa-3,5-diazaexadec-1-il]ureia}
[000477] Uma solução de [2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi} etoxi)etil]carbamato de 4-nitrofenila (87 mg) obtida no Exemplo de Referência 16-1, cloridrato de 1,1'-butano-1,4-di-ilbis[3-(2- aminoetil)ureia] (20 mg) obtido no Exemplo de Referência 17-1 e trietilamina (43 μL) em clorofórmio (2,0 mL) foi agitada a 80o C por 4 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obter o composto título (8,0 mg) como um sólido incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,921 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1381 [M+H]+. Exemplo 7-43 Cloridrato de 1,3-bis[14-(4-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol- 1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]ureia
[000478] A uma solução de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxa- tetradecan-1-amina (85 mg) obtida no Exemplo de Referência 7-2 e trietilamina (45 mg) em clorofórmio (5,0 mL), carbonato de bis(triclo- rometila) (6,5 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC- Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 98:2 ^ 85:15). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Etanol (3,0 mL) e 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em acetato de tila (69 μL) foram adicionados ao resíduo obtido (82 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido. Após pulverização, o sobrenadante foi removido. O resíduo obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título (60 mg, 72%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,984 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1183 [M+H]+. Exemplo 7-44 Cloridrato de 1,3-bis[14-(4-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol- 1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]ureia
[000479] O composto título (19 mg, 22%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-43 exceto que 17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)- 3,6,9,12,15-pentaoxaeptadecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-3 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2. Tempo de Retenção LC-MS 1,094 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1271 [M+H]+. Exemplo 7-45 Cloridrato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis{3-[14- (4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]ureia}
[000480] O composto título (47 mg, 61%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 1,4-di-isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di-isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 1,004 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1317 [M+H]+. Exemplo 7-46 Cloridrato de 1,1'-benzeno-1,4-di-ilbis{3-[17- (4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaeptadec-1-il]ureia}
[000481] O composto título (51 mg, 62%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 7-1 exceto que 17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)- 3,6,9,12,15-pentaoxaeptadecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-3 foi usada ao invés de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-amina obtida no Exemplo de Referência 7-2 e 1,4-di-isocianatobenzeno foi usado ao invés de 1,4-di- isocianatobutano. Tempo de Retenção LC-MS 1,021 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1405 [M+H]+.
[000482] As estruturas dos Exempo 7-42 a 7-46 são mostradas na Tabela 5-1 abaixo. Exemplos 7-42 a 7-46 Fórmula 128
Figure img0136
Tabela 5-1
Figure img0137
Exemplo 8-1 Cloridrato de N,N'-bis[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino] etoxi}etoxi)etil]butanodiamida Fórmula 129
Figure img0138
[000483] A uma solução de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi) etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridin-2-amina (30 mg) obtida no Exemplo de Referência 10-1 em 1,2-dicloroetano (1,0 mL), trietilamina (17 μL) e uma solução de bicloreto de butanodioíla em 1,2-dicloroetano (0,5 mol/L, 46 μL) foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e então uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol. À solução, uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4dioxana foi adicionada e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (14 mg) como um sólido incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,823 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1113 [M+H]+. Exemplo 8-2 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis[2-(2-{2-[(5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2- il)amino]etoxi}etoxi)etil]-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000484] A uma solução de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi) etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridin-2-amina (45 mg) obtida no Exemplo de Referência 10-1 em N,N-dimetilformamida (1,0 mL), hexafluorfosfato de O-(7-azaben- zotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (27 mg), N,N-di-isopropiletila- mina (12 μL) e ácido L-(+)-tartárico (5,4 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) e purificado adicionalmente através de TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 mm", clorofórmio:metanol = 20:1). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi dissolvido em metanol. À solução, uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4dioxana foi adicionada e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (10 mg) como um sólido incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,809 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1145 [M+H]+. Exemplo 8-3 Cloridrato de N,N'-bis[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino] etoxi}etoxi)etil]hexanodiamida
[000485] O composto título (21 mg) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que bicloreto de hexanodiol foi usado ao invés de bicloreto de butanodioíla. Tempo de Retenção LC-MS 0,833 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1141 [M+H]+. Exemplo 8-4 Cloridrato de N,N'-bis[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino] etoxi}etoxi)etil]benzeno-1,2-dicarboxamida
[000486] O composto título (12 mg) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que bicloreto de benzeno-1,2-dicarbonila foi usado no invés de bicloreto de butanodioíla. Tempo de Retenção LC-MS 0,861 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1161 [M+H]+. Exemplo 8-5 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis[2-(2-{2-[2-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000487] A uma solução de 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi} etoxi)etanamina (40 mg) obtida no Exemplo de Referência 7-1 em N,N-dimetilformamida (1,0 mL), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzo- triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (28 mg), N,N-di-isopropiletilamina (13 μL) e uma solução de ácido L-(+)-tartárico em N,N-dimetilforma- mida (0,5 mol/L, 60 μL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa HPLC (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) e purificada mais através de TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 mm", clorofórmio:metanol = 20:1). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi dissolvido em metanol. À solução, uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4dioxana foi adicionada e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (14 mg) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,013 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1183 [M+H]+. Exemplo 8-6 Pentacloridrato de N,N'-bis[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il) amino]etoxi}etoxi)etil]butanodiamida
[000488] O composto título (23 mg, 31%) foi obtido como uma substância amorfa amarela substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que N-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-4 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1. Tempo de Retenção LC-MS 1,108 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1115 [M+H]+. Exemplo 8-7 Cloridrato de 1-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]-N-[2-(2-{2-[(5- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]-10-oxo-3,6,12-trioxa-9-azatetradecan- 14-amida
[000489] O composto título (12 mg) foi obtido como um sólido incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que cloreto de 2,2‘-oxidiacetila foi usado ao invés de bicloreto de butanodioíla. Tempo de Retenção LC-MS 0,827 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1129 [M+H]+. Exemplo 8-8 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis[2-(2-{2-[(6-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin -4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000490] O composto título (60 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-2 exceto que N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} pirimidin-4-amina substancialmente obtida através da purificação de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtido no Exemplo de Referência 8-3 através de cromatografia de coluna de silica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 85:15) foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1. Tempo de Retenção LC-MS 0,823 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1147 [M+H]+. Exemplo 8-9 Cloridrato de (2S,3S)-N,N'-bis[2-(2-{2-[2-(4-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000491] A uma solução de 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1- il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina (0,10 g) obtida no Exemplo de Referência 7-1 em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), hexafluorfosfato de O-(7-aza- benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (85 mg), N,N-di-isopropile- tilamina (29 mg) e ácido D-(-)-tartárico (13 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi concentrada e então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de silica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 70:30). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em etanol (5,0 mL). À solução, cloreto de hidrogênio em acetato de etila 4 mol/L (0,20 mL) foi adicionado. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (15 mg) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 1,010 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1183 [M+H]+. Exemplo 8-10 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000492] O composto título (60 mg) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-2 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il] fenil}pirimidin-4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-9 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1. Tempo de Retenção LC-MS 0,861 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1235 [M+H]+. Exemplo 8-11 Cloridrato de 1-[(6-{3-[(4R)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]-N-{2- [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-13-oxo-3,6,9,15-tetra- oxa-12-azaeptadecan-17-amida
[000493] O composto título (30 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin -4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-9 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 10-1 e cloreto de 2,2'-oxidiacetila foi usado ao invés de bicloreto de butanodioíla. Tempo de Retenção LC-MS 0,882 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1219 [M+H]+. Exemplo 8-12 Cloridrato de N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il) amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}butanodiamida
[000494] O composto título (47 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} pirimidin-4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-9 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2- amina obtido no Exemplo de Referência 10-1. Tempo de Retenção LC-MS 0,884 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1203 [M+H]+. Exemplo 8-13 Cloridrato de N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il) amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}hexanodiamida
[000495] O composto título (47 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin -4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-9 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1 e bicloreto de hexanodioíla foi usado ao invés de bicloreto de butanodioíla. Tempo de Retenção LC-MS 0,894 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1231 [M+H]+. Exemplo 8-14 Tetracloridrato de (2R,3R)-N-[2-(2-{2-[(5—{3- [(4R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirida- zin-3-il)amino]etoxi}etoxi)etil]-N'-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi) etil]-2,3-di-hidroxibutanamida
[000496] A uma solução de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} piridazin-3-amina (51 mg) obtida no Exemplo de Referência 10-3 e ácido L-(+)-tartárico (7,4 mg) em N,N-dimetilformamida (0,3 mL), trietilamina (14 μL), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)cabodiamida (19 mg) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (15 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC- Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage (marca registrada) SNAP Cartridge KP-NH, clorofórmio:metanol = 100:0 ^ 80:20). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido (37 mg) foi dissolvido em etanol (1,0 mL). À solução, ácido clorídrico 2 mol/L (0,20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (35 mg, 55%) como uma substância amorfa incolor. Tempo de Retenção LC-MS 0,734 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1147 [M+H]+. Exemplo 8-15 Diformato (2R,3R)-N,N'-bis[2-(2-{2-[2-(5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000497] A uma solução de 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi} etoxi)etanamina (50 mg) obtida no Exemplo de Referência 14-3, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)cabodiamida (27 mg), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (21 mg) e trietilamina (20 μL) em clorofórmio (1,0 mL), uma solução de ácido L-(+)-tartárico (6,3 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi lentamente adicionada em gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado através de LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em CH3CN = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obter o composto título (7,0 mg, 13%) como uma substância amorfa amarela. Tempo de Retenção LC-MS 0,985 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1183 [M+H]+. Exemplo 8-16 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis[2-(2-{2-[(6-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin -4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000498] O composto título (54 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-2 exceto que 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etanamina obtida no Exemplo de Referência 11-1 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1. Tempo de Retenção LC-MS 1,133 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1149 [M+H]+. Exemplo 8-17 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piri- midin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000499] O composto título (60 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-2 exceto que 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi] etanamina obtida no Exemplo de Referência 11-2 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-di- cloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1. Tempo de Retenção LC-MS 1,161 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1237 [M+H]+. Exemplo 8-18 Cloridrato de 1-[(6-{3-[(4R)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]-N-{2-[2-(2- {2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-13-oxo-3,6,9,15-tetraoxa- 12-azaeptadecan-17-amida
[000500] O composto título (75 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-2 exceto que 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4- il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etanamina obtida no Exemplo de Referência 112 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi] etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il] fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1 e ácido diglicólico foram usados ao invés de ácido L-(+)-tartárico. Tempo de Retenção LC-MS 1,189 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1221 [M+H]+. Exemplo 8-19 Tetracloridrato de (2R,3R)-N,N'-Bis{2-[2-(2- {2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000501] O composto título (18 mg, 41%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-14 exceto que N-(2-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil} piridazin-3-amina obtida no Exemplo de Referência 10-4 foi usada ao invés de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}- 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridazin-3-amina obtida no Exemplo de Referência 10-3. Tempo de Retenção LC-MS 0,758 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1235 [M+H]+. Exemplo 8-20 Cloridrato de (2R,3R)-N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pira- zin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000502] O composto título (25 mg, 35%) foi obtido como uma substância amorfa amarela substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-14 exceto que N-(2-{2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi] etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il] fenil}pirazin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 8-11 foi usada ao invés de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}- 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridazin-3-amina obtida no Exemplo de Referência 10-3. Tempo de Retenção LC-MS 1,131 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1235 [M+H]+. Exemplo 8-21 Formato de (2R,3R)-N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(5- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimi- din-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-di-hidroxibutanodiamida
[000503] O composto título (8,0 g, 6,0%) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-2 (sem realizar a operação de formação de cloridrato) exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-2-amina obtida no Exemplo de Referência 9-1 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5- {3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4- il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1. Tempo de Retenção LC-MS 1,119 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1235 [M+H]+. Exemplo 8-22 Cloridrato de N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il) oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}butanodiamida
[000504] O composto título (40 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi] etanamina obtida no Exemplo de Referência 11-2 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1. Tempo de Retenção LC-MS 0,657 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1205 [M+H]+, 1227 [M+Na]+. Exemplo 8-23 Cloridrato de N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il) oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}hexanodiamida
[000505] O composto título (14 mg) foi obtido como uma substância amorfa incolor substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-1 exceto que 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi] etanamina obtida no Exemplo de Referência 11-2 foi usada ao invés de trifluoracetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtido no Exemplo de Referência 10-1 e bicloreto de butanodioíla foi usado ao invés de bicloreto de butanodioíla. Tempo de Retenção LC-MS 0,662 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(80:20) ^ 1,2-1,4min(1:99) MS (+): 1233 [M+H]+, 1255 [M+Na]+. Exemplo 8-24 Cloridrato de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis[2-(2-{2-[2- (5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida
[000506] A uma solução de 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi} etoxi)etanamina (58 mg) obtida no Exemplo de Referência 14-3 e ácido (4R,4'S,5S,5'R)-2,2,2',2'-tetrametil-4,4'-bi-1,3-dioxolano-5,5'- dicarboxílico (16 mg, descrito no relatório do WO2006/091894) em N,N-dimetilformamida (1,1 mL), hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (45 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (38 μL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 75 minutos. A solução de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC- Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% em H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.). O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Água (1,0 mL) e ácido trifluoracético (2,0 mL) foram adicionados ao resíduo obtido e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC- Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (Ácido fórmico 0,1% in H2O:Ácido fórmico 0,1% em MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.). A solução purificada obtida foi neutralizada usando PL-HCO3 MP-SPE(R) (0,20 g) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (1,0 mL). À solução, 2 moL/L de ácido clorídrico (3,0 μL) foram adicionados e então a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título (2,4 mg) como uma substância amorfa amarelo pálido. Tempo de Retenção LC-MS 0,960 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1243 [M+H]+ Exemplo 8-25 Cloridrato de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis[2-(2-{2- [2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodiamida
[000507] O composto título (20 mg, 28%) foi obtido como uma substância amorfa amarelo pálido substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-24 exceto que 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8- dicloro -2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2- il)etoxi] etoxi}etoxi)etanamina obtida no Exemplo de Referência 12-4 foi usada ao invés de 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina obtida no Exemplo de Referência 14-3. Tempo de Retenção LC-MS 0,984 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1245 [M+H]+. Exemplo 8-26 Cloridrato de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis{2-[2-(2- {2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3,4,5-tetra-hidroxiexanodia- mida
[000508] O composto título (25 mg, 31%) foi obtido como uma substância amorfa substancialmente através da mesma reação que no Exemplo 8-24 exceto que N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3- [(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil} pirimidin-4-amina obtida no Exemplo de Referência 8-9 foi usada ao invés de 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina obtida no Exemplo de Referência 14-3. Tempo de Retenção LC-MS 0,738 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 1295 [M+H]+.
[000509] As estruturas dos Exemplos 8-2 a 8-26 são mostradas nas Tabelas 6-1 a 6-3 abaixo.Exemplos 8-2 a 8-26 Fórmula 130
Figure img0139
Tabela 6-1
Figure img0140
Tabela 6-2
Figure img0141
Tabela 6-3
Figure img0142
Exemplo 9-1 Cloridrato de 1-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-[2-(2-{2- [2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}- 1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-15,18-bis[1-(4-{3-[(4S)-6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol- 1-il)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azatetradecan-14-il]-13-oxo-3,6,9-trioxa-12,15,18-triazaicosan-20-amida Fórmula 131
Figure img0143
[000510] Uma solução de 1-azido-N-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi} etil)-15,18-bis(1-azido-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azatetradecan-14-il)-13- oxo-3,6,9-trioxa-12,15,18-triazaicosan-20-amida (62 mg) obtida no Exemplo de Referência 6-6, (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,10 g) obtida no Exemplo de Referência 2-1, sulfato de cobre (4,5 mg) e ascorbato de sódio (12 mg) em um solvente misto de etanol (2,0 mL)-água (0,5 mL) foi agitada a 85°C por 3 horas. Etanol foi destilado sob pressão reduzida. Então, o resíduo foi filtrado em um filtro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (coluna (YMC-Actus Triart 5 μm C18 50 x 30 mm), fase móvel (ácido trifluoracético 0,1% em H2O:ácido trifluoracético 0,1% em MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) e purificada adicionalmente através de TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 mm", clorofórmio:metanol = 20:1). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi dissolvido em metanol. À solução, uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana foi adicionada e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título (10 mg, 14%) como uma substância amorfa amarelo pálido. Tempo de Retenção LC-MS 1,073 min LC: Agilent 1290 ESI/APCI MS: Agilent 6130 Coluna: Waters Acquity CSH C18 1,7um, 2,1x50mm Solvente: H2O:CH3CN (Ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 0,8mL/min, 0min(95:5) ^ 1,2min(50:50) 1,0mL/min, ^ 1,38min(3:97) MS (+): 2359 [M+H]+.
[000511] O composto da presente invenção pode ser avaliado quanto ao seu efeito inibidor de NH3 de acordo com uma abordagem conhecida na técnica, por exemplo, o m'rtodo descrito no Exemplo de Teste 1.
[000512] O efeito inibidor de NHE3 do composto da presente invenção foi medido através do uso do método descrito abaixo no Exemplo de Teste 1.
Exemplo de Teste 1 (1) Preparação de linhagem de célula deficiente em NHE endógeno
[000513] A linhagem de célula deficiente em NHE endógeno foi preparada de acordo com o método de Jacques Pouyssegur e outros (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984, Vol. 81, 4833-4837) usando células de rim de gambá (OK) (ATCC).
(2) Preparação de plasmídeo de expressão e linhagem de célula expressando estavelmente NHE3 humano
[000514] O plasmídeo de expressão foi construído através de inserção de uma sequência de cDNA de NHE3 humano (SLC9A3, No. Acesso NM_004174) (GeneCopoeia, Inc.) em um vetor pcDNA3,2/V5- DEST (Life Technologies Corp.).
[000515] As células OK deficientes em NHE endógeno foram transfectadas com o plasmídeo de expressão de NHE3 humano construído para preparar células de expressão estável. A transfecção foi realizada através de eletroporação usando dispositivo Nucleofector 2b (Lonza Group Ltd.). Uma linhagem de célula de expressão estável foi selecionada em um meio suplementado com 500 μg/mL de Geneticina (Life Technologies Corp.) e isolada.
(3) Teste de inibição de NHE3
[000516] Método de medição da atividade de NHE3 usando célula: a atividade foi determinada usando a recuperação mediada por NHE3 de pH intracelular ocorrendo após acidificação intracelular, como um índice. O pH intracelular foi medido através de uma modificação parcial do método indicador fluorescente sensível ao pH relatado por Tsien e outros (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1984, 81, 7436-7440).
[000517] A linhagem de célula expressando estavelmente o NHE3 humano foi inoculada em uma placa de 96 cavidades revestida com poli-D-lisina (Greiner Bio-one) e cultivada de um dia para o outro. O meio foi aspirado de cada cavidade e as células foram lavadas uma vez com solução tampão salina equilibrada de Hank (NaCl 137 mM, HEPES 20 mM, glicose 5,6 mM, KCl 5,3 mM, CaCl2 1,3 mM, MgCl2 0,5 mM, MgSO4 0,4 mM, KH2PO4 0,4 mM, Na2HPO4 0,3 mM, pH 7,4). Então, solução tampão salina tamponada de Hank contendo BCECF-AM 0,25 μm (Dojindo Laboratories) foi adicionada às células, que foram então incubadas a 37°C por 30 minutos. A solução foi aspirada a partir de cada cavidade e solução tampão de NH4Cl (NH4Cl 20 mM, cloreto de colina 115 mM, HEPES 20 mM, glicose 5 mM, KCl 4,7 mM, CaCl2 1,25 mM, MgCl2 1,25 mM, pH 7,4) foi adicionada às células, que foram então incubadas a 37°C por 10 minutos. As células então incubadas na solução tampão de NH4Cl foram lavadas com solução tampão livre de NH4Cl (cloreto de colina 133,8 mM, HEPES 10 mM, glicose 5 mM, KCl 4,7 mM, CaCl2 1,25 mM, MgCl2 1,25 mM, K2HPO4 0,97 mM, KH2PO4 0,23 mM, pH 7,4) para diminuir o pH intracelular. Após a etapa de lavagem, 70 μL de solução de composto de teste preparada com a solução tampão livre de NH4Cl foram adicionados às células e 70 μL de solução tampão contendo íon de sódio (NaCl 133,8 mM, HEPES 10 mM, glicose 5 mM, KCl 4,7 mM, CaCl2 1,25 mM, MgCl2 1,25 mM, Na2HPO4 0,97 mM, NaH2PO4 0,23 mM, pH 7,4) foram adicionados à mesma em um sistema de medição FDSS6000 (Hamamatsu Photonics K.K.) para iniciar a recuperação do pH. A recuperação de pH intracelular foi monitorada usando fluorescência de BCECF (comprimento de onda de excitação: 480 nm, comprimento de onda de fluorescência: 520 a 560 nm) e a taxa inicial da recuperação de pH foi representada em gráfico. A recuperação de pH sem nenhum composto de teste foi definida como a recuperação máxima e a concentração de composto de teste necessária para inibir 50% da recuperação máxima foi calculada como um valor de IC50.
(4) Resultados
[000518] A atividade inibidor de NH3 humano (nM) de cada composto é mostrada na Tabela 7-1 abaixo.Tabela 7-1
Figure img0144
[000519] O composto da presente invenção pode ser avaliado quanto ao seu efeito inibidor de absorção de fósforo de acordo com uma abordagem conhecida na técnica, por exemplo, o método descrito no Exemplo de Teste 2.
[000520] O efeito inibidor de absorção de fósforo do composto da presente invenção foi medido através do uso do método descrito abaixo no Exemplo de Teste 2.
Exemplo de Teste 2 Efeito inibidor de absorção de fósforo do composto da presente invenção em teste de carga oral de 32P-fosfato usando rato SD
[000521] Ratos machos SD de 8 semanas de vida (Japan SLC, Inc.) foram usados como animais de laboratório. Cada composto de teste foi suspenso ou dissolvido em uma concentração de 0,2 mg/mL ou 0,6 mg/mL em água para injeção da Farmacopeia Japonesa (fabricada pela Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.) e oralmente administrado a cada rato em uma dose de 5 ml/kg de peso corporal. Água para injeção da Farmacopeia Japonesa foi administrada na mesma dose que acima a um grupo controle. 5 minutos após a administração do composto de teste ou água para injeção, uma solução de fosfato (NaH2PO4 1,3 mM) contendo 32P-fosfato (PerkinElmer Inc.) foi administrada ao mesmo em uma dose de 5 mg/kg. 30 minutos após a administração da solução de fosfato, sangue foi coletado da veia da cauda e a amostra de sangue foi imediatamente misturada com EDTA-2K (fabricado pela Dojindo Laboratories). Então, a mistura foi centrifugada a 3000 rpm a 4o C por 10 minutos para recuperar plasma.
[000522] A radioatividade em 100 μL do plasma foi medida usando um contador de cintilação líquida e usada como uma contagem de absorção de fosfato. A radioatividade no plasma do grupo controle foi usada como um controle e a taxa de inibição de absorção de fosfato foi determinada de acordo com a expressão que segue:
[000523] Taxa de inibição de absorção de fosfato (%) = (1-Contagem de absorção de fosfato do grupo de administração de composto de teste / Contagem de absorção de fosfato do grupo controle) x 100
(2) Resultados
[000524] A taxa de inibição de absorção de fosfato (%: dose: 1 mg/kg ou 3 mg/kg) de cada composto é mostrada na Tabela 8-1 abaixo. A dose eficaz mínima (MED) pode ser calculada também através da medição da taxa de inibição em uma pluralidade de doses.Tabela 8-1
Figure img0145
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[000525] O composto da presente invenção tem um excelente efeito inibidor de NHE3 e pode prover um produto farmacêutico eficaz para a prevenção ou tratamento de constipação, hipertensão, nefropatia, retenção de fluido corporal derivado de falência renal e retenção de fluido corporal causada por falência cardíaca, cirrose hepática ou fármacos. O composto da presente invenção também tem excelente efeito inibidor de absorção de fósforo e pode prover um produto farmacêutico eficaz para a prevenção ou tratamento de CKD-MBD tipificado por hiperfosfatemia. A presente invenção é esperada mitigar o peso para pacientes e contribuir para desenvolvimento da indústria farmacêutica.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula [1], que segue: Fórmula 1
Figure img0146
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual A representa uma estrutura representada pela Fórmula [2] que segue: Fórmula 2
Figure img0147
na qual R11 e R12 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R2 representa um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, o anel E representa pirrol, furano, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina, R31 e R32 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou mono-C1-6 alquilamino, e W representa uma ligação simples, a Fórmula -NH-, a Fórmula -O- ou a Fórmula -CONH-, e Y representa um átomo de hidrogênio ou qualquer estrutura das Fórmulas [3’] que seguem: Fórmula 3
Figure img0148
na qual Z1 representa qualquer estrutura do grupo de Fórmula [4’] que segue: Fórmula 4
Figure img0149
Z3 representa uma estrutura da Fórmula [4-a] que segue: Fórmula 5
Figure img0150
L , L2', L2" e L2'" são iguais ou diferentes e cada um representa qualquer estrutura do grupo de Fórmula [5] que segue: Fórmula 6
Figure img0151
A', A" e A'" representam cada um a mesma estrutura que a estrutura representada por A.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é um átomo de hidrogênio ou uma estrutura representada pela Fórmula [3] que segue: Fórmula 7
Figure img0152
e L2 e L2’ são iguais e são qualquer estrutura do grupo de Fórmula [5] que segue: Fórmula 8
Figure img0153
e L2 e L2’ são iguais e são qualquer estrutura do grupo de Fórmula [5] que segue: Fórmula 9
Figure img0154
A’ é a mesma estrutura que a estrutura representada por A.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é uma estrutura representada pela Fórmula [3] que segue: Fórmula 10
Figure img0155
na qual L2, L2', Z1 e A' são como acima definido.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z1 é qualquer estrutura do grupo de Fórmula [6] que segue:Fórmula 11
Figure img0156
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura representada pela Fórmula [2] é uma estrutura da Fórmula [7] que segue:Fórmula 12
Figure img0157
na qual o anel E e W são como acima definidos.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na Fórmula [7], a estrutura representada pela Fórmula [8] que segue é qualquer estrutura do grupo [9] de Fórmula que segue: Fórmula 13
Figure img0158
Fórmula 14
Figure img0159
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo nos seguintes compostos: [Formula 15]
Figure img0160
[Formula 16]
Figure img0161
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte:[Formula 17]
Figure img0162
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte:[Formula 18]
Figure img0163
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte:[Formula 19]
Figure img0164
11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
12. Inibidor de NHE3, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
13. Promotor de secreção de água intestinal, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
14. Fármaco profilático ou terapêutico para constipação, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
15. Inibidor de absorção de sódio, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
16. Fármaco profilático ou terapêutico para hipertensão, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
17. Fármaco profilático ou terapêutico para nefropatia, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
18. Fármaco profilático ou terapêutico para retenção de fluido corporal, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
19. Inibidor de absorção de fósforo, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
20. Fármaco profilático ou terapêutico para hiperfosfatemia, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
21. Fármaco profilático ou terapêutico para CKD-MBD, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6903923B2 (ja) * 2016-01-22 2021-07-14 大正製薬株式会社 ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬
WO2018129557A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport
CN109012748B (zh) * 2018-07-27 2021-03-16 安徽师范大学 吡啶取代吡咯基稀土金属催化剂及其制备方法和应用
JP2023532312A (ja) * 2020-06-30 2023-07-27 プロセッタ バイオサイエンシズ， インク． イソキノリン誘導体、合成の方法及びそれらの使用

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548812A1 (de) 1995-12-27 1997-07-03 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation
DE19945302A1 (de) 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
DE10015248A1 (de) 2000-03-28 2001-10-04 Merck Patent Gmbh Bisamidino-Verbindungen als NHE-3 Inhibitoren
DE10019062A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren
CN100497314C (zh) 2001-12-05 2009-06-10 塞诺菲-安万特德国有限公司 取代的4-苯基四氢异喹啉、其制备方法、其用作药物的用途以及含有它们的药物
US6911453B2 (en) 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
DE10161767A1 (de) 2001-12-15 2003-06-26 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
US20030187045A1 (en) 2001-12-21 2003-10-02 Uwe Heinelt Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic
DE10163239A1 (de) 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
US6703405B2 (en) 2001-12-22 2004-03-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
DE10163914A1 (de) 2001-12-22 2003-07-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE10163992A1 (de) 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh 4-Aryl-chinazoline
DE10224892A1 (de) 2002-06-04 2003-12-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
DE10304374A1 (de) 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10304294A1 (de) 2003-02-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050054705A1 (en) 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
DE10312963A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US7241775B2 (en) 2003-03-24 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines
AU2003241471A1 (en) 2003-05-13 2005-01-21 Electric Power Research Institute, Inc. Application of symbol sequence analysis and temporal irreversibility to monitoring and controlling boiler flames
DE10341240A1 (de) 2003-09-08 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Thienoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE102004046492A1 (de) 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005001411A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005044817A1 (de) 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102006012545A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102006012544A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 1-Amino 4-phenyl-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
CA2735842A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Sanofi-Aventis Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof
WO2010078449A2 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US20150336892A1 (en) 2012-08-21 2015-11-26 Ardelyx, Inc Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN104837503B (zh) * 2012-08-21 2018-11-09 阿德利克斯公司 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法
EP3552630A1 (en) 2013-04-12 2019-10-16 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds for inhibiting phosphate transport

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