BR112017006798B1

BR112017006798B1 - Composto, composição farmacêutica, e, inibidor de tnap

Info

Publication number: BR112017006798B1
Application number: BR112017006798-6A
Authority: BR
Inventors: Shojiro Miyazaki; Yuko Yamamoto; Keisuke Suzuki; Masaharu Inui; Masanori Izumi; Kaori Soma; Anthony Pinkerton; Taeko Shinozaki
Original assignee: Daiichi Sankyo Company, Limited; Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Priority date: 2015-07-08
Filing date: 2016-07-07
Publication date: 2024-04-16

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, INIBIDOR DE TNAP, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO E PARA A INIBIÇÃO DE TNAP, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que tem excelente atividade inibitória de fosfatase alcalina não específica de tecido. A presente invenção provê um composto representado pela fórmula (I): em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou semelhantes, R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou semelhantes, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou semelhantes, R6 representa um átomo de hidrogênio ou semelhantes, cada R7 pode ser igual ou diferente e cada um pode representar um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído ou semelhantes, X representa -CH=, -C(- R7)=, ou -N=, e m representa 1 a 4, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. n° 62/190.145, depositado em 8 de julho de 2015, expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

[002] A presente invenção refere-se a um novo composto de piridina ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que tem excelente atividade inibitória de fosfatase alcalina não específica de tecido (daqui em diante chamada de TNAP).

[003] A presente invenção também se refere a um agente terapêutico e/ou agente profilático (preferencialmente um agente terapêutico) para pseudoxantoma elástico (PXE), calcificação arterial generalizada da infância (CAGI), displasia craniometafisária (DCM), ossificação do ligamento amarelo (OLA), ossificação do ligamento flavo, calcificação arterial devido à deficiência de CD73 (ACDC), calcificação das articulações e artérias (CALJA), osteoartrose, osteoartrite, anquilose da articulação, calcificação arterial infantil idiopática (CAII), espondilite anquilosante (EA), calcinose tumoral (CT), heteroplasia óssea progressiva (HOP), síndrome de Keutel, calcificação vascular associada a insuficiência renal crônica (incluindo glomerulonefrite, nefropatia por IgA, nefropatia hipertensiva e nefropatia diabética) e hiperplasia secundária da paratireoide, calcificação metastática, calcifilaxia, tendinite calcificada do músculo longo do pescoço, fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), estenose aórtica calcificada, pericardite calculosa, calcificação vascular aterosclerótica, arteriopatia urêmica calcificante (AUC), doença de Kawasaki, calcificação devido à obesidade e ao envelhecimento, calcificação arterial tibial, metástase óssea, calcificação prostática, doença de Paget, calcificação idiopática dos gânglios da base (IBGC), ossificação heterotópica (OH), doença da válvula aórtica calcificada (estenose da válvula aórtica), tendinite calcificada, ossificação do ligamento longitudinal posterior (OLLP), ossificação do ligamento longitudinal anterior (OLLA), hiperostose esquelética idiopática difusa (HEID), calcificação meniscal ou calcificação peritoneal, compreendendo o composto ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

[004] A presente invenção refere-se adicionalmente a uma composição para o tratamento ou a profilaxia das doenças mencionadas acima, compreendendo o composto ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, uso do composto ou do sal farmacologicamente aceitável do mesmo para a fabricação de um produto farmacêutico para o tratamento ou a profilaxia da doença, e um método para o tratamento ou a profilaxia da doença, compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz do composto do sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um mamífero (preferencialmente um humano).

Descrição da Técnica Relacionada

[005] A calcificação in vivo é rigorosamente regulada pelo equilíbrio de ativação entre osteoblastos e osteoclastos, concentrações de fósforo e de cálcio no plasma, e hormônio da paratireoide ou vitamina D secretada a fim de manter a homeostase dessas concentrações (Literatura de não patente 1). A calcificação ectópica é encontrada em doenças, por exemplo, pseudoxantoma elástico (PXE), calcificação arterial generalizada da infância (CAGI), displasia craniometafisária (DCM), ossificação do ligamento amarelo (OLA), ossificação do ligamento flavo, calcificação arterial devido à deficiência de CD73 (ACDC), calcificação das articulações e artérias (CALJA), osteoartrose, osteoartrite, anquilose da articulação, calcificação arterial infantil idiopática (CAII), espondilite anquilosante (EA), calcinose tumoral (CT), heteroplasia óssea progressiva (HOP), síndrome de Keutel, calcificação vascular associada a insuficiência renal crônica (incluindo glomerulonefrite, nefropatia por IgA, nefropatia hipertensiva e nefropatia diabética) e hiperplasia secundária da paratireoide, calcificação metastática, calcifilaxia, tendinite calcificada do músculo longo do pescoço, fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), estenose aórtica calcificada, pericardite calculosa, calcificação vascular aterosclerótica, arteriopatia urêmica calcificante (AUC), doença de Kawasaki, calcificação devido à obesidade e ao envelhecimento, calcificação arterial tibial, metástase óssea, calcificação prostática, doença de Paget, calcificação idiopática dos gânglios da base (IBGC), ossificação heterotópica (OH), doença da válvula aórtica calcificada (estenose da válvula aórtica), tendinite calcificada, ossificação do ligamento longitudinal posterior (OLLP), ossificação do ligamento longitudinal anterior (OLLA), hiperostose esquelética idiopática difusa (HEID), calcificação meniscal e calcificação peritoneal. Nessas condições patológicas, a calcificação em tecidos (vasos sanguíneos, tecidos moles, etc.) que geralmente não são calcificados é causada pela insuficiência do mecanismo regulador mencionado acima, e é conhecida por gerar qualidade de vida (QOL) significativamente reduzida devido à limitação de atividade e um risco cardiovascular aumentado (Literaturas de não patente 2 e 3). Nenhum agente terapêutico existente é eficaz para calcificação ectópica. Dessa forma, existem necessidades médicas não atendidas muito altas para essa doença (Literatura de não patente 4).

[006] A TNAP, uma das fosfatases alcalinas, inclui formas ligadas à membrana e secretoras. A TNAP é expressa no osso, fígado e rim e altamente expressa particularmente nas vesículas de matriz de condrócitos e osteoblastos. Essa enzima é conhecida por desempenhar um papel importante na calcificação in vivo por meio da degradação de pirofosfato, que é um fator anticalcificação endógeno (Literatura de não patente 5). Um grande número de relatórios mostra o nível de expressão aumentado ou atividade elevada de TNAP em sítios de lesão de calcificação ectópica, e a calcificação ectópica também ocorre em camundongos que superexpressam TNAP humana, sugerindo a importância da TNAP para a calcificação ectópica (Literaturas de não patente 6 e 7). Dessa forma, considera-se que a inibição da TNAP eleva as concentrações de pirofosfato no sangue e em tecidos e suprime a calcificação ectópica (Literatura de não patente 8).

[007] Alguns compostos são conhecidos por ter atividade inibitória de TNAP (ver, por exemplo, Literaturas de patente 1 e 2 e Literaturas de não patente 9 a 12). Dentre eles, são descritos compostos que têm parcialmente uma estrutura principal comum. No entanto, um composto que tem um anel de 7 membros condensado com um anel piridina não foi descrito ainda. [Literatura de Patente] [Literatura de Patente 1] Publicação Internacional n° WO 2009/017863 (PCT/US2008/063106) [Literatura de Patente 2] Publicação Internacional n° WO 2013/126608 (Publicação de Patente U.S. No. 2015-0011551) [Literatura de não patente] [Literatura de não patente 1] J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181 [Literatura de não patente 2] Clin. Kidery. J., 2014, vol. 7, p. 167-173 [Literatura de não patente 3] Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525. [Literatura de não patente 4] Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168 [Literatura de não patente 5] J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340 [Literatura de não patente 6] J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401 [Literatura de não patente 7] J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598 [Literatura de não patente 8] J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710 [Literatura de não patente 9] Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225 [Literatura de não patente 10] J. Med. Chem., 2009, vol. 52, p. 6919-6925 [Literatura de não patente 11] Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7897 [Literatura de não patente 12] J.Bone Miner Res, 2015, vol.30, p. 824-836

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] Os presentes inventores realizaram estudos diligentes e, consequentemente, verificaram que um composto representado pela fórmula (I) mencionada mais adiante tem uma excelente atividade inibitória de TNAP com base em sua estrutura química específica, tem adicionalmente excelentes propriedades em termos das propriedades físico-químicas (por exemplo, estabilidade) de um produto farmacêutico e serve como um produto farmacêutico seguro e útil como agente profilático ou terapêutico para uma condição patológica ou uma doença associada à calcificação ectópica. Com base nessas conclusões, a presente invenção foi completada.

[009] Especificamente, o composto da presente invenção tem excelentes propriedades em termos de atividade inibitória de TNAP, solubilidade, permeabilidade da membrana celular, absorbilidade oral, concentração no sangue, estabilidade metabólica, penetração no tecido, biodisponibilidade (daqui em diante também chamada de BD), atividade in vitro, atividade in vivo, atividade ex vivo, início rápido da eficácia do fármaco, persistência da eficácia do fármaco, estabilidade física, interação do fármaco, segurança (por exemplo, cardiotoxicidade ou hepatotoxicidade) etc., e é útil como um produto farmacêutico [particularmente, um produto farmacêutico para o tratamento ou a profilaxia (preferencialmente tratamento) de pseudoxantoma elástico (PXE), calcificação arterial generalizada da infância (CAGI), displasia craniometafisária (DCM), ossificação do ligamento amarelo (OLA), ossificação do ligamento flavo, calcificação arterial devido à deficiência de CD73 (ACDC), calcificação das articulações e artérias (CALJA), osteoartrose, osteoartrite, anquilose da articulação, calcificação arterial infantil idiopática (CAII), espondilite anquilosante (EA), calcinose tumoral (CT), heteroplasia óssea progressiva (HOP), síndrome de Keutel, calcificação vascular associada a insuficiência renal crônica (incluindo glomerulonefrite, nefropatia por IgA, nefropatia hipertensiva e nefropatia diabética) e hiperplasia secundária da paratireoide, calcificação metastática, calcifilaxia, tendinite calcificada do músculo longo do pescoço, fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), estenose aórtica calcificada, pericardite calculosa, calcificação vascular aterosclerótica, arteriopatia urêmica calcificante (AUC), doença de Kawasaki, calcificação devido à obesidade e ao envelhecimento, calcificação arterial tibial, metástase óssea, calcificação prostática, doença de Paget, calcificação idiopática dos gânglios da base (IBGC), ossificação heterotópica (OH), doença da válvula aórtica calcificada (estenose da válvula aórtica), tendinite calcificada, ossificação do ligamento longitudinal posterior (OLLP), ossificação do ligamento longitudinal anterior (OLLA), hiperostose esquelética idiopática difusa (HEID), calcificação meniscal ou calcificação peritoneal].

[0010] A presente invenção provê (1) um composto representado pela seguinte fórmula geral (I): em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre os seguintes substituintes: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo C6-10 arila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre o grupo substituinte AB, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre o grupo substituinte AB, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquilcarbonila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonilóxi saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre), um grupo C3-8 cicloalquila (em que o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre os seguintes substituintes: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C6-10 arila opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquilcarbonila, um C1-6 alcoxicarbonila, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonilóxi saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo halogênio e um grupo ciano), um grupo C6-10 arila (em que o grupo arila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre os seguintes substituintes: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C6-10 arila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AB, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AB, um grupo carboxila, um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonilóxi saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo halogênio e um grupo ciano), ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que o grupo heterociclila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes selecionados dentre os seguintes substituintes: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C6-10 arila, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo carboxila, um grupo amino, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonilóxi saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo halogênio e um grupo ciano), R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre os seguintes substituintes: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AC, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AB, um grupo C6-10 arila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre o grupo substituinte AB, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre o grupo substituinte AB, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquilcarbonila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonilóxi saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo halogênio e um grupo ciano), um grupo C6-10 arila (em que o grupo arila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre os seguintes substituintes: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AD, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AD, um grupo C6-10 arila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AD, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AD, um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquilcarbonila, um C1-6 alcoxicarbonila, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonilóxi saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo halogênio e um grupo ciano), um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que o grupo heterociclila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes selecionados dentre os seguintes substituintes: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser grupos halogênio iguais ou diferentes, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AD, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AD, um grupo C6-10 arila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AD, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre o grupo substituinte AD, um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquilcarbonila, um C1-6 alcoxicarbonila, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, um grupo heterociclilcarbonilóxi saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo halogênio e um grupo ciano), um grupo C1-6 alquilcarbonila (em que o grupo alquilcarbonila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AE), um grupo C6-10 arilcarbonila (em que o grupo arilcarbonila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AE e um grupo C1-6 halogenoalquila), um grupo heterociclilcarbonila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que o grupo heterociclilcarbonila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AE e um grupo C1-6 halogenoalquila), um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila (em que o grupo alcoxicarbonila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AF), um grupo aminocarbonila (em que o grupo aminocarbonila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C16 alquila iguais ou diferentes, cada um substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AF), um grupo C6-10 arilaminocarbonila (em que o grupo arilaminocarbonila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AE e um grupo C1-6 halogenoalquila), um grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que o grupo heterociclilcarbonila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AF), ou um grupo heterociclilaminocarbonila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que o grupo heterociclilaminocarbonila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AE e um grupo C1-6 halogenoalquila), ou os grupos C1-6 alquila de R2 e R3 são opcionalmente ligados um ao outro para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros ou para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros por meio de um átomo de nitrogênio ou oxigênio (em que um átomo de nitrogênio no anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alquilcarbonila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila), R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AG), um grupo C6-10 arila (em que o grupo arila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AG), ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que o grupo heterociclila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AG), R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alquila (R6 é um substituinte carbono do anel piridinila, não um substituinte nitrogênio), cada substituinte R7 pode ser igual ou diferente e cada um pode representar um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AH), um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo alcóxi é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AH), um grupo halogênio, um grupo C6-10 arila (em que o grupo arila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AG), um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que o grupo heterociclila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AG), um grupo hidróxi, um grupo amino (em que o grupo amino é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes, cada um substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AJ), um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila (em que o grupo alcoxicarbonila é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AJ), um grupo aminocarbonila (em que o grupo aminocarbonila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C16 alquila iguais ou diferentes, cada um substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AJ), ou um grupo ciano, X representa -CH=, -C(-R7)=, ou -N=, n representa um número inteiro selecionado dentre 1 a 4, e os grupos substituintes representam AB: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um a três grupos halogênio), um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo alcóxi é opcionalmente substituído com um a três grupos halogênio), um grupo halogênio, um grupo amino, e um grupo ciano; AC: um grupo C6-10 arila, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo halogênio; AD: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo amino, um grupo halogênio, e um grupo ciano; AE: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo C6-10 arila, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo amino (em que o grupo amino é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes), um grupo halogênio, e um grupo ciano; AF: um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo C6-10 arila, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo halogênio e um grupo ciano; AG: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo amino (em que o grupo amino é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes), um grupo halogênio e um grupo ciano; AH: um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo C6-10 arila, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo aminocarbonila (em que o grupo aminocarbonila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes), um grupo amino (em que o grupo amino é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C1-6 alquila iguais ou diferentes), um grupo halogênio, e um grupo ciano; e AJ: um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo C6-10 arila, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo aminocarbonila (em que o grupo aminocarbonila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos, que podem ser grupos C16 alquila iguais ou diferentes), um grupo halogênio, e um grupo ciano, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; (2) um composto representado pela seguinte fórmula geral (Ia): em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi ou um grupo C1-6 alcóxi), um grupo C6-10 arila ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, R2 e R3 são iguais ou diferentes e ecada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi), ou os grupos C1-6 alquila de R2 e R3 são opcionalmente ligados um ao outro para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros, cada substituinte R7 pode ser igual ou diferente e pode representar um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo alcóxi é opcionalmente substituído com um a três grupos halogênio) ou um grupo halogênio, X representa -CH=, -C(-R7)=, ou -N=, e m representa um número inteiro de 1 ou 2, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; (3) um composto de acordo com (2) acima, em que R1 é um átomo de hidrogênio; (4) um composto de acordo com (2) acima, em que R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou os grupos C1-6 alquila de R2 e R3 são opcionalmente ligados um ao outro para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros; (5) um composto de acordo com (2) acima, em que cada substituinte R7 pode ser igual ou diferente e pode representar um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo trifluorometóxi, flúor ou cloro; (6) um composto de acordo com (1) acima selecionado dentre o grupo que consiste em: 5-cloro-2-metóxi-N-(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida; 5-fluoro-2-metóxi-N-(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida; 5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; 5-fluoro-2-metóxi-N-[(3S)-3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida; 5-cloro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; 5-fluoro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; 5-bromo-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; 5-cloro-N-[(3S)-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo; (7) um composto de acordo com (1) acima selecionado dentre o grupo que consiste em: 5-cloro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida; 5-cloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 5-cloro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 5-fluoro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’- il)benzenossulfonamida; 5-cloro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 2,5-dimetóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida, e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo; (8) um composto de acordo com (1) acima, em que o composto é 5-fluoro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; (9) um composto de acordo com (1) acima, em que o composto é 5-cloro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; (10) um composto de acordo com (1) acima, em que o composto é 2-etóxi-5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; (11) um composto de acordo com (1) a (10) acima, em que o sal farmacologicamente aceitável é sal de sódio; (12) um composto de acordo com (1) a (10) acima, em que o sal farmacologicamente aceitável é sal de potássio; (13) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com (1) a (10) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo; (14) a composição farmacêutica de acordo com (13) acima, em que a composição farmacêutica é pretendida para o tratamento ou a profilaxia de calcificação ectópica, pseudoxantoma elástico (PXE), calcificação arterial generalizada da infância (CAGI), calcificação das articulações e artérias (CALJA), calcificação vascular em DRC/DREF, calcifilaxia, ossificação de ligamentos longitudinais posteriores (OLLP), ossificação de ligamentos amarelos (OLA) ou estenose aórtica; (15) um inibidor de TNAP compreendendo um composto de acordo com (1) a (10) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo; (16) um método para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou condição selecionada dentre o grupo que consiste em calcificação ectópica, pseudoxantoma elástico (PXE), calcificação arterial generalizada da infância (CAGI), calcificação das articulações e artérias (CALJA), calcificação vascular em DRC/DREF, calcifilaxia, ossificação de ligamentos longitudinais posteriores (OLLP), ossificação de ligamentos amarelos (OLA) e estenose aórtica, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com (1) a (10) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo; (17) um método de acordo com (16) acima, em que a doença ou condição é pseudoxantoma elástico (PXE); (18) um método para a inibição de TNAP em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com (1) a (10) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ao indivíduo; (19) um método de acordo com (16) a (18) acima, em que o indivíduo é um humano; (20) uso de um composto de acordo com (1) a (10) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para a fabricação de uma composição farmacêutica; (21) um composto de acordo com (1) a (10) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre o grupo que consiste em calcificação ectópica, pseudoxantoma elástico (PXE), calcificação arterial generalizada da infância (CAGI), calcificação das articulações e artérias (CALJA), calcificação vascular em DRC/DREF, calcifilaxia, ossificação de ligamentos longitudinais posteriores (OLLP), ossificação de ligamentos amarelos (OLA) e estenose aórtica; e (22) um composto de acordo com (1) a (10) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pseudoxantoma elástico (PXE).

[0011] Na presente invenção, o “grupo C1-6 alquila” refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do mesmo podem incluir grupos metila, etila, n-propila, n-butila, isobutila, s-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, n-hexila, iso-hexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2- metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1- dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, e 21234567 B etilbutila. Para R , R , R , R , R , R , R , ou A , o grupo C1-6 alquila é preferencialmente um grupo alquila que tem 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente um grupo etila ou metila.

[0012] Na presente invenção, o “grupo C1-6 alquilcarbonila” refere- se ao “grupo C1-6 alquila” mencionado acima ligado a um grupo carbonila. Exemplos do mesmo podem incluir grupos metilcarbonila, etilcarbonila, n- propilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, s-butilcarbonila, terc- butilcarbonila, n-pentilcarbonila, isopentilcarbonila, 2-metilbutilcarbonila, neopentilcarbonila, 1-etilpropilcarbonila, n-hexilcarbonila, iso-hexilcarbonila, 4-metilpentilcarbonila, 3-metilpentilcarbonila, 2-metilpentilcarbonila, 1- metilpentilcarbonila, 3,3-dimetilbutilcarbonila, 2,2-dimetilbutilcarbonila, 1,1- dimetilbutilcarbonila, 1,2-dimetilbutilcarbonila, 1,3-dimetilbutilcarbonila, 2,3-dimetilbutilcarbonila, e 2-etilbutilcarbonila. Para R1, R2, ou R3, o grupo C1-6 alquilcarbonila é preferencialmente um grupo alquilcarbonila que tem 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente um grupo metilcarbonila.

[0013] Na presente invenção, o “grupo C3-8 cicloalquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado de 3 a 8 membros. Exemplos do mesmo podem incluir grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- 123457EFH J heptila e ciclo-octila. Para R , R , R , R , R , R , A , A , A , ou A , o grupo C3-8 cicloalquila é preferencialmente um grupo hidrocarboneto cíclico saturado de 3 a 6 membros, mais preferencialmente um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[0014] Na presente invenção, o “grupo C6-10 arila” refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático que tem 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos do mesmo podem incluir grupos fenila, indenila e naftila. Para R1, R2, R3, R4, R5, R7, AC, AE, AF, AH, ou AJ, o grupo C6-10 arila é preferencialmente um grupo fenila.

[0015] Na presente invenção, o “grupo C1-6 alcóxi” refere-se ao “grupo C1-6 alquila” mencionado acima ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos do mesmo podem incluir grupos alcóxi lineares ou ramificados, cada um tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, s-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, isopentóxi, 2-metilbutóxi, neopentóxi, n-hexilóxi, 4-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 2- metilpentóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, e 2,3-dimetilbutóxi. Para R1, R2, R3, R7, AB, AD, AE, AF, AG, AH, ou AJ, o grupo C1-6 alcóxi é preferencialmente um grupo metóxi ou etóxi.

[0016] Na presente invenção, o “grupo C1-6 alcoxicarbonila” refere- se ao “grupo C1-6 alcóxi” mencionado acima ligado a um grupo carbonila. Exemplos do mesmo podem incluir grupos alcoxicarbonila lineares ou ramificados, cada um tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n- butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, s-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila, isopentoxicarbonila, 2-metilbutoxicarbonila, neopentoxicarbonila, n-hexiloxicarbonila, 4-metilpentoxicarbonila, 3- metilpentoxicarbonila, 2-metilpentoxicarbonila, 3,3-dimetilbutoxicarbonila, 2,2-dimetilbutoxicarbonila, 1,1-dimetilbutoxicarbonila, 1,2- dimetilbutoxicarbonila, 1,3-dimetilbutoxicarbonila, e 2,3- dimetilbutoxicarbonila. Para R1, R2, R3, R7, AH, ou AJ, o grupo C1-6 alcoxicarbonila é preferencialmente um grupo metoxicarbonila ou etoxicarbonila.

[0017] Na presente invenção, o “grupo heterociclila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” refere-se a um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos do mesmo podem incluir grupos oxetanila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidinila, piperazinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, e 5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazolila.

[0018] Na presente invenção, o “grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” refere-se ao “grupo heterociclila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” ligado a um grupo carbonila. Exemplos do mesmo podem incluir grupos morfolinilcarbonila, tiomorfolinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, pirrolinilcarbonila, piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, tetra-hidrofuranilcarbonila, tetra-hidropiranilcarbonila, e 5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazolilcarbonila.

[0019] Na presente invenção, o “grupo heterociclilcarbonilóxi saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” refere-se ao “grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos do mesmo podem incluir grupos morfolinilcarbonilóxi, tiomorfolinilcarbonilóxi, pirrolidinilcarbonilóxi, pirrolinilcarbonilóxi, piperidinilcarbonilóxi, piperazinilcarbonilóxi, tetra-hidrofuranilcarbonilóxi, tetra-hidropiranilcarbonilóxi, e 5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4- oxadiazolilcarbonilóxi.

[0020] Na presente invenção, o “grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” refere-se a um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo um a quatro átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos do mesmo podem incluir os grupos listados como os exemplos do “grupo heterociclila de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre”, e grupos heterocíclicos aromáticos tais como furila, tienila, pirrolila, azepinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, e pirazinila. O “grupo heterocíclico de 3 a 10 membros” pode ser condensado com um grupo cíclico adicional. Exemplos do mesmo podem incluir grupos benzofuranila, cromenila, indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, isoindolinila, 2,3-di- hidro-1-benzofuranila, 3,4-di-hidro-1H-isocromenila, 1,2,3,4-tetra- hidroquinolinila, e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila.

[0021] Na presente invenção, o “grupo heterociclilcarbonila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” refere-se ao “grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” ligado a um grupo carbonila. Exemplos do mesmo podem incluir os grupos listados como os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila saturado de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre”, e grupos carbonila de grupos heterocíclicos aromáticos tais como grupos furilcarbonila, tienilcarbonila, pirrolilcarbonila, azepinilcarbonila, pirazolilcarbonila, imidazolilcarbonila, oxazolilcarbonila, oxadiazolilcarbonila, isoxazolilcarbonila, tiazolilcarbonila, isotiazolilcarbonila, 1,2,3- oxadiazolilcarbonila, triazolilcarbonila, tetrazolilcarbonila, tiadiazolilcarbonila, piranilcarbonila, piridilcarbonila, piridazinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, e pirazinilcarbonila.

[0022] Na presente invenção, o “grupo heterociclilaminocarbonila de 3 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” refere-se ao “grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre” ligado a um grupo carbonila por meio de um grupo amino. Exemplos do mesmo podem incluir grupos aminocarbonila de grupos heterocíclicos aromáticos tais como grupos furilaminocarbonila, tienilaminocarbonila, pirrolilaminocarbonila, azepinilaminocarbonila, pirazolilaminocarbonila, imidazolilaminocarbonila, oxazolilaminocarbonila, oxadiazolilaminocarbonila, isoxazolilaminocarbonila, tiazolilaminocarbonila, isotiazolilaminocarbonila, 1,2,3-oxadiazolilaminocarbonila, triazolilaminocarbonila, tetrazolilaminocarbonila, tiadiazolilaminocarbonila, piranilaminocarbonila, piridilaminocarbonila, piridazinilaminocarbonila, pirimidinilaminocarbonila, e pirazinilaminocarbonila.

[0023] Na presente invenção, o “grupo halogênio” refere-se a um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo. Para R1, R2, R3, R7, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, ou AJ, o grupo halogênio é preferencialmente um grupo flúor, cloro ou bromo.

[0024] Preferencialmente, R1 da presente invenção é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi ou um grupo C1-6 alcóxi), um grupo C6-10 arila ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0025] Preferencialmente, R2 e R3 da presente invenção são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi), ou os grupos C1-6 alquila de R2 e R3 são ligados um ao outro para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros.

[0026] Preferencialmente, cada um de R4 e R5 da presente invenção é um átomo de hidrogênio.

[0027] Preferencialmente, R6 da presente invenção é um átomo de hidrogênio.

[0028] Preferencialmente, cada R7 da presente invenção, que pode ser igual ou diferente, representa um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo alcóxi é opcionalmente substituído com um a três grupos halogênio) ou um grupo halogênio.

[0029] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode formar um sal com uma base. Tal sal com uma base é incluído no escopo da presente invenção. Exemplos do sal com uma base podem incluir: sais de metais alcalinos tais como sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio e sal de césio; sais de metais alcalinoterrosos tais como sal de magnésio, sal de cálcio e sal de bário; sais de compostos de nitrogênio inorgânicos tais como sal de amônio e sal de hidrazina; sais de amina primária tais como sal de metilamina, sal de etilamina, sal de n-propilamina, sal de isopropilamina, sal de n-butilamina, sal de 2-butilamina, sal de isobutilamina, e sal de terc-butilamina; sais de amina secundária tais como sal de dimetilamina, sal de dietilamina, sal de di-isopropilamina, sal de pirrolidina, sal de piperidina e sal de morfolina; sais de amina terciária tais como sal de trietilamina e sal de N-metilmorfolina; e sais de amina aromática tais como sal de piridina, sal de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, sal de imidazol e sal de 1-metilimidazol. O sal é preferencialmente um sal de metal alcalino, mais preferencialmente sal de sódio ou sal de potássio. O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode formar qualquer razão de um sal com uma base. Os respectivos sais com bases ou misturas dos mesmos são incluídos no escopo da presente invenção.

[0030] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode formar um sal de adição ácida, dependendo de seu substituinte. Tal sal de adição ácida é incluído no escopo da presente invenção. O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode formar qualquer razão de um sal de adição ácida, dependendo de seu substituinte. Os respectivos sais de adição ácida (por exemplo, sal monoácido e sal semiácido) ou misturas dos mesmos são incluídos no sal da presente invenção.

[0031] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode formar um anidrato, um hidrato ou um solvato. As respectivas formas ou misturas das mesmas são incluídas no escopo da presente invenção.

[0032] Quando o composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem pelo menos um centro assimétrico, ligação dupla carbono-carbono, quiralidade axial, tautomerismo ou semelhantes, isômeros ópticos (incluindo enantiômeros e diastereômeros), isômeros geométricos, isômeros rotacionais e tautômeros podem existir. Esses isômeros e misturas dos mesmos são representados por uma única fórmula tal como a fórmula (I). A presente invenção engloba esses isômeros e misturas (incluindo racematos) dos mesmos a qualquer razão.

[0033] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode formar um composto isotópico pela substituição de um ou mais átomos que constituem o composto ou o sal com isótopos a razões não naturais. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Exemplos dos mesmos incluem deutério (2H; 3 14 125 D), trítio ( H; T), carbono-14 ( C), e iodo-125 ( I). O composto isotópico radioativo ou não radioativo pode ser usado como um produto farmacêutico para o tratamento ou a profilaxia de uma doença, um reagente para pesquisa (por exemplo, um reagente para ensaio), um agente de diagnóstico (por exemplo, um agente de formação de imagem de diagnóstico) ou semelhantes. A presente invenção engloba esses compostos isotópicos radioativos ou não radioativos.

[0034] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo método seguinte: Método A:

[0035] Nas fórmulas estruturais dos compostos no método A e na 1 234567 descrição abaixo, R , R , R , R , R , R , R , m, e X são como definidos na fórmula (I); L1 representa um grupo nitro, um grupo halogênio ou um grupo amino e é preferencialmente um grupo nitro ou um grupo bromo; e L2 representa um grupo halogênio e é preferencialmente um grupo cloro.

[0036] Quando um composto que serve como substrato reativo na reação de cada etapa no método A tem um grupo que inibe a reação de interesse, tal como um grupo amino, um grupo hidróxi ou um grupo carboxila, um grupo protetor apropriado pode ser introduzido no grupo funcional e o grupo protetor introduzido pode ser removido, se necessário. Tal grupo protetor não é particularmente limitado desde que o grupo protetor seja um normalmente usado. O grupo protetor pode ser um grupo protetor descrito em, por exemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição, 2007, John Wiley & Sons, Inc. As reações para a introdução e remoção desses grupos protetores podem ser realizadas de acordo com métodos de rotina tais como métodos descritos na literatura.

[0037] O solvente para uso na reação de cada etapa no método A não é particularmente limitado desde que o solvente dissolva parcialmente os materiais de partida sem inibir a reação. O solvente é selecionado dentre, por exemplo, o seguinte grupo de solventes: hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, pentano, heptano, éter de petróleo e ciclo-hexano; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno e diclorobenzeno; éteres tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, éter ciclopentilmetílico, éter t-butilmetílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de dietileno glicol; cetonas tais como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona e ciclo- hexanona; ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, butironitrila e isobutironitrila; ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético e ácido pentafluoropropiônico; álcoois tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, e 2-metil-2-propanol; amidas tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N,N’-dimetipropilenoureia, e hexametilfosfortriamida; sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido e sulfolano; água; e misturas dos mesmos.

[0038] O ácido para uso na reação de cada etapa no método A mencionado abaixo não é particularmente limitado desde que o ácido não iniba a reação. O ácido é selecionado dentre o seguinte grupo de ácidos: ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido nítrico; ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético e ácido pentafluoropropiônico; e ácidos sulfônicos orgânicos tais como ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido canforsulfônico.

[0039] A base para uso na reação de cada etapa no método A mencionado abaixo não é particularmente limitada desde que a base não iniba a reação. A base é selecionada dentre o seguinte grupo de bases: carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; bicarbonatos de metais alcalinos tais como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos tais como hidróxido de cálcio e hidróxido de bário; fosfatos de metais alcalinos tais como fosfato de sódio e fosfato de potássio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; amidas de metais alcalinos tais como amida de lítio, amida de sódio e amida de potássio; alcóxidos metálicos tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; amidas de lítio tais como di-isopropilamida de lítio (LDA), ciclo-hexilisopropilamida de lítio e tetrametilpiperazida de lítio; sililamidas de metais alcalinos tais como bistrimetilsililamida de lítio, bistrimetilsililamida de sódio e bistrimetilsililamida de potássio; alquil-lítios tais como metil-lítio, n-butil- lítio, sec-butil-lítio e terc-butil-lítio; haletos de alquil magnésio tais como cloreto de metilmagnésio, brometo de metilmagnésio, iodeto de metilmagnésio, cloreto de etilmagnésio, brometo de etilmagnésio, cloreto de isopropilmagnésio, brometo de isopropilmagnésio e cloreto de isobutilmagnésio; e aminas orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, di- isopropiletilamina, dietilamina, d-iisopropilamina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, N-etilmorfolina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5- diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU).

[0040] Na reação de cada etapa no método A mencionado abaixo, a temperatura de reação difere dependendo de solventes, materiais de partida, reagentes, etc., e o tempo de reação difere dependendo de solventes, materiais de partida, reagentes, etc.

[0041] Após a conclusão da reação de cada etapa no método A mencionado abaixo, o composto de interesse de cada etapa é isolado da mistura de reação de acordo com um método de rotina. O composto de interesse é obtido, por exemplo, por: (i) se necessário, filtração de matéria insolúvel tal como um catalisador; (ii) adição de água e um solvente imiscível em água (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, éter dietílico, acetato de etila ou tolueno) à mistura de reação para extrair o composto de interesse; (iii) lavagem da camada orgânica com água, seguida por secagem utilizando um dessecante tal como sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio anidro; e (iv) destilação do solvente. O composto de interesse obtido pode ser adicionalmente purificado, se necessário, por um método de rotina, por exemplo, recristalização, reprecipitação ou cromatografia em coluna de gel de sílica. Alternativamente, o composto de interesse de cada etapa pode ser usado diretamente na reação seguinte sem ser purificado.

[0042] Na reação de cada etapa no método A mencionado abaixo, os isômeros ópticos podem ser resolvidos por resolução usando uma coluna quiral.

[0043] A seguir, a reação de cada etapa no método A será descrita. (Etapa A-1)

[0044] A etapa A-1 é a etapa de condensação do composto (1) com o composto (2) para produzir o composto (3). O composto (2) é conhecido na técnica ou é facilmente obtido a partir de um composto conhecido na técnica.

[0045] O método para condensar um ácido carboxílico com uma amina difere dependendo do tipo do ácido carboxílico e pode ser geralmente realizado por um método bem-conhecido nas técnicas de química sintética orgânica, por exemplo, um método descrito em Comprehensive Organic Transformations (Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 19291930, 1941-1949, e 1953-1954). Um método preferido envolve a conversão do ácido carboxílico em um haleto de ácido correspondente, que é então condensado com uma amina correspondente. Dessa forma, a etapa A-1 compreende: (etapa A-1a): a etapa de reação do composto (1) com um agente halogenante; e (etapa A-1b): a etapa de reação do composto obtido na etapa A-1a com o composto (2) na presença de uma base. (Etapa A-1a)

[0046] Exemplos do agente halogenante usado podem incluir: cloreto de tionila, tricloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, pentabrometo de fósforo, cloreto de oxalila, tetracloreto de carbono-trifenilfosfina, hexacloroetano-trifenilfosfina, N- clorosuccinimida-trifenilfosfina, tetrabrometo de carbono-trifenilfosfina, e N- bromossuccinimida-trifenilfosfina; e combinações desses agentes halogenantes com aditivos tais como N,N-dimetilformamida. O agente halogenante é preferencialmente uma combinação de cloreto de tionila com um aditivo ou uma combinação de cloreto de oxalila com um aditivo, mais preferencialmente uma combinação de cloreto de oxalila com N,N- dimetilformamida.

[0047] Exemplos do solvente usado podem incluir hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres e ésteres. O solvente é preferencialmente um hidrocarboneto halogenado ou um éter, mais preferencialmente cloreto de metileno ou tetra-hidrofurano.

[0048] A temperatura de reação é preferencialmente 0°C a 100°C, mais preferencialmente temperatura ambiente.

[0049] O tempo de reação é preferencialmente 15 minutos a 6 horas. (Etapa A-1b)

[0050] Exemplos da base usada podem incluir carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, amidas de lítio, sililamidas de metais alcalinos, alquil lítios e aminas orgânicas. A base é preferencialmente uma amina orgânica, mais preferencialmente trietilamina ou di-isopropiletilamina.

[0051] Exemplos do solvente usado podem incluir hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres e amidas. O solvente é preferencialmente um éter ou uma amida, mais preferencialmente tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida.

[0052] A temperatura de reação é preferencialmente -78°C a 100°C, mais preferencialmente -20°C a temperatura ambiente.

[0053] O tempo de reação é preferencialmente 15 minutos a 24 horas. (Etapa A-2)

[0054] A etapa A-2 é a etapa de ciclização intramolecular do composto (3) obtido na etapa A-1b na presença de uma base para produzir o composto (4). O composto (4) de interesse dessa etapa pode também ser convertido, se necessário, em outro composto (4) de interesse através da reação de desproteção. Alternativamente, o composto (4) de interesse dessa etapa pode também ser convertido, se necessário, em outro composto (4) de interesse através da reação de modificação no átomo de nitrogênio do grupo amida.

[0055] Exemplos da base usada podem incluir carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinoterrosos, alcóxidos de metais alcalinos, amidas de lítio, sililamidas de metais alcalinos e aminas orgânicas. A base é preferencialmente um hidreto de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, uma sililamida de metal alcalino, ou uma amina orgânica, mais preferencialmente bistrimetilsililamida de sódio, hidreto de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio.

[0056] Exemplos do solvente usado podem incluir hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, ésteres, nitrilas, cetonas e amidas. O solvente é preferencialmente um éter, uma nitrila, ou uma amida, mais preferencialmente tetra-hidrofurano, acetonitrila, ou N,N-dimetilformamida.

[0057] A temperatura de reação é preferencialmente -78°C a 100°C.

[0058] O tempo de reação é preferencialmente 15 minutos a 24 horas.

[0059] A reação para converter o composto (4) de interesse obtido nessa etapa em outro composto (4) de interesse pela remoção do grupo protetor difere dependendo do tipo do grupo protetor e pode ser geralmente realizada de acordo com um método de rotina tal como um método bem- conhecido nas técnicas de química sintética orgânica, por exemplo, um método descrito em T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

[0060] A reação para converter o composto (4) de interesse obtido nessa etapa em outro composto (4) de interesse por modificação no átomo de nitrogênio do grupo amida não é particularmente limitada desde que a reação não influencie as outras partes do composto. Essa reação pode ser realizada, por exemplo, por um método descrito em Comprehensive Organic Transformations (Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 19781982). (Etapa A-3)

[0061] A etapa A-3 é a etapa de reação do composto (4) obtido na etapa A-2 com o composto (5) na presença de uma base para produzir o composto (I). O composto (5) é conhecido na técnica ou é facilmente obtido a partir de um composto conhecido na técnica. O composto (I) de interesse dessa etapa pode também ser convertido, se necessário, em outro composto (I) de interesse através da reação de desproteção. A reação para converter o composto obtido (I) de interesse em outro composto (I) de interesse pela remoção do grupo protetor não é particularmente limitada desde que a reação não influencie as outras partes do composto. Essa reação pode ser realizada de acordo com um método de rotina, por exemplo, um método descrito em T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

[0062] Daqui em diante, essa etapa é chamada de etapa A-3-1 quando L1 é um grupo nitro, de etapa A-3-2 quando L1 é um grupo amino, e de etapa A-3-3 quando L1 é um grupo halogênio. (Etapa A-3-1)

[0063] Quando L1 é um grupo nitro, a etapa A-3-1 compreende: (etapa A-3-1a): a etapa de redução seletiva do grupo nitro do composto obtido na etapa A-2 em um grupo amino; e (etapa A-3-1b): a etapa de reação do composto obtido na etapa A-3-1a com o composto (5) na presença de uma base para produzir o composto (I). (Etapa A-3-1a)

[0064] O método para reduzir seletivamente o grupo nitro não é particularmente limitado desde que o método não influencie as outras partes do composto. Esse método pode ser geralmente realizado por um método bem-conhecido nas técnicas de química sintética orgânica, por exemplo, um método descrito em Comprehensive Organic Transformations (Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 821-828). O método é preferencialmente um método de redução catalítica ou um método que usa uma combinação de um agente redutor e um aditivo.

[0065] Exemplos do catalisador de metal para uso no método de redução catalítica podem incluir: catalisadores de paládio tais como paládio em carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio em carbono e paládio em sulfato de bário; catalisadores de platina tais como óxido de platina e negro de platina, platina em carbono; catalisadores de ródio tais como ródio em óxido de alumínio e clorotris(trifenilfosfina)ródio (I); e catalisadores de níquel tais como níquel Raney. O catalisador de metal é preferencialmente um catalisador de paládio, mais preferencialmente 10% de paládio em carbono.

[0066] A pressão de hidrogênio no método de redução catalítica é preferencialmente de 1 a 10 atm, mais preferencialmente 1 atm.

[0067] O solvente para uso no método de redução catalítica não é particularmente limitado desde que o solvente seja inerte para essa reação. Exemplos do mesmo podem incluir hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, ésteres, nitrilas, cetonas, amidas e misturas dos mesmos. O solvente é preferencialmente um álcool, um éter, uma amida, ou uma mistura dos mesmos, mais preferencialmente metanol ou uma mistura de tetra-hidrofurano e etanol.

[0068] A temperatura de reação no método de redução catalítica é preferencialmente temperatura ambiente a 60°C.

[0069] O tempo de reação no método de redução catalítica é preferencialmente 1 hora a 24 horas.

[0070] A combinação dos reagentes para uso na reação que usa a combinação do agente redutor e do aditivo é preferencialmente uma combinação de boroidreto de sódio e hexaidrato de cloreto de níquel(II), uma combinação de pó de zinco e ácido acético, uma combinação de pó de ferro e ácido acético ou uma combinação de cloreto de estanho(II) e ácido clorídrico, mais preferencialmente uma combinação de boroidreto de sódio e hexaidrato de cloreto de níquel(II).

[0071] O solvente para uso na reação que usa a combinação do agente redutor e do aditivo é preferencialmente uma mistura de um álcool e um éter, mais preferencialmente uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol.

[0072] A temperatura de reação na reação que usa a combinação do agente redutor e do aditivo é preferencialmente 0°C a temperatura ambiente.

[0073] O tempo de reação na reação que usa a combinação do agente redutor e do aditivo é preferencialmente 5 minutos a 2 horas. (Etapa A-3-1b)

[0074] Exemplos da base usada podem incluir carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, alcóxidos de metais alcalinos, amidas de lítio, sililamidas de metais alcalinos e aminas orgânicas. A base é preferencialmente uma amina orgânica, mais preferencialmente piridina.

[0075] Exemplos do solvente usado podem incluir hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, nitrilas, cetonas e amidas. Alternativamente, o solvente pode não ser usado. Preferencialmente, o solvente não é usado.

[0076] A temperatura de reação é preferencialmente 0°C a 100°C, mais preferencialmente temperatura ambiente a 80°C.

[0077] O tempo de reação é preferencialmente 15 minutos a 24 horas, mais preferencialmente 30 minutos a 3 horas.

[0078] A reação para converter o composto obtido (I) de interesse obtido nessa etapa em outro composto (I) de interesse pela remoção do grupo protetor não é particularmente limitada desde que a reação não influencie as outras partes do composto. Essa reação pode ser realizada de acordo com um método de rotina, por exemplo, um método descrito em T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição, 2007, John Wiley & Sons, Inc. (Etapa A-3-2)

[0079] Quando L1 é um grupo amino, o composto (I) pode ser produzido de acordo com a etapa A-3-1b. (Etapa A-3-3)

[0080] Quando L1 é um grupo halogênio, a etapa A-3-3 compreende: (etapa A-3-3a): a etapa de conversão do grupo bromo do composto produzido na etapa A-2 em um grupo amida N-Boc usando um catalisador de metal na presença de uma base; (etapa A-3-3b): a etapa de desproteção do grupo N-Boc do composto obtido na etapa A-3-3a para formar um grupo amino; e (etapa A-3-3c): a etapa de reação do composto obtido na etapa A-3-3b com o composto (5) na presença de uma base para produzir o composto (I). (Etapa A-3-3a)

[0081] O método para converter o grupo bromo no anel aromático em um grupo amida N-Boc não é particularmente limitado desde que o método não influencie as outras partes do composto. Esse método pode ser realizado de acordo com um método bem-conhecido nas técnicas de química orgânica sintética, por exemplo, um método descrito em A. P. Dishington, P. D. Johnson, J. G. Kettle, Tetrahedron Letters, 45, 3733 (2004) ou S. Bhagwanth, A. G. Waterson, G. M. Adjabeng, K. R. Hornberger, Journal of Organic Chemistry, 74, 4634 (2009).

[0082] O catalisador de metal usado é preferencialmente uma combinação de complexo de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) clorofórmio e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos(TM)) ou uma combinação de complexo de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) clorofórmio e di-terc-butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (tBuXPhos(TM)).

[0083] A base usada é preferencialmente um carbonato de metal alcalino, um fosfato de metal alcalino ou um alcóxido de metal alcalino, mais preferivelmente carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio ou terc-butóxido de sódio.

[0084] Exemplos do solvente usado podem incluir hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, ésteres, nitrilas, cetonas, amidas e misturas dos mesmos. O solvente é preferencialmente um hidrocarboneto aromático, um éter, uma nitrila, ou uma amida, mais preferencialmente tolueno, 1,4-dioxano, acetonitrila, ou N,N- dimetilformamida.

[0085] A temperatura de reação é preferencialmente temperatura ambiente a 100°C.

[0086] O tempo de reação é preferencialmente 1 hora a 48 horas. (Etapa A-3-3b)

[0087] O método para desproteger o grupo N-Boc não é particularmente limitado desde que o método não influencie as outras partes do composto. Esse método pode ser realizado de acordo com um método de rotina, por exemplo, um método descrito em T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição, 2007, John Wiley & Sons, Inc.(Etapa A-3-3c)

[0088] O composto (I) pode ser produzido de acordo com a etapa A-3-1b.

[0089]Quando L1 é um grupo bromo, o composto (I) também pode ser produzido através da reação do composto (4) com o seguinte composto (6): usando um catalisador de metal na presença de uma base.

[0090] O método para converter o grupo bromo no anel aromático em um grupo benzenossulfonamida não é particularmente limitado desde que o método não influencie as outras partes do composto. Esse método pode ser realizado de acordo com um método bem-conhecido nas técnicas de química sintética orgânica, por exemplo, um método descrito em X. Wang, A. Guram, M. Ronk, J. E. Milne, J. S. Tedrow, M. M. Faul, Tetrahedron Letters, 53, 7 (2012), W. Deng, L. Liu, C. Zhang, M. Liu, ; Q.-X. Guo, Tetrahedron Letters, 46, 7295 (2005), ou D. K. Luci, J. B. Jameson, A. Yasgar, G. Diaz, N. Joshi, A. Kantz, K. Markham, S. Perry, N. Kuhn, J. Yeung, E. H. Kerns, L. Schultz, M. Holinstat, J. Nadler, D. A. Taylor-Fishwick, A. Jadhav, A. Simeonov, T. R. Holman, D. J. Maloney, Journal of Medicinal Chemistry, 57, 495 (2014).

[0091] O catalisador de metal usado é preferencialmente uma combinação de iodeto de cobre(I) e N-metil-2-(metilamino)etilamina.

[0092] A base usada é preferencialmente um carbonato de metal alcalino, um fosfato de metal alcalino ou um alcóxido de metal alcalino, mais preferivelmente carbonato de potássio ou carbonato de césio.

[0093] Exemplos do solvente usado podem incluir hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, ésteres, nitrilas, cetonas, amidas e misturas dos mesmos. O solvente é preferencialmente um hidrocarboneto aromático, um éter, uma nitrila, ou uma amida, mais preferencialmente xileno, 1,4-dioxano, acetonitrila, ou N,N- dimetilformamida.

[0094] A temperatura de reação é preferencialmente temperatura ambiente a 100°C.

[0095] O tempo de reação é preferencialmente 1 hora a 48 horas.

[0096] Quando o composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo é usado como um produto farmacêutico, o composto ou o sal pode ser administrado sozinho (isto é, como um volume) ou pode ser administrado oralmente como uma preparação farmaceuticamente aceitável apropriada tal como um comprimido, uma cápsula, grânulos, um pó ou um xarope ou parenteralmente como uma preparação farmaceuticamente aceitável apropriada tal como uma injeção, um supositório ou um emplastro (preferencialmente oralmente).

[0097] Essas preparações são produzidas por métodos bem- conhecidos usando aditivos tais como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, emulsificantes, estabilizantes, corretores, diluentes, solventes para injeções, bases oleaginosas e bases solúveis em água.

[0098] Exemplos dos excipientes podem incluir excipientes orgânicos e excipientes inorgânicos. Exemplos de excipientes orgânicos podem incluir: derivados de açúcar tais como lactose, sacarose, glucose, manitol e sorbitol; derivados de amido tais como amido de milho, amido de batata, α-amido, dextrina e carboximetilamido; derivados de celulose tais como celulose cristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica e carboximetilcelulose sódica internamente reticulada; goma arábica; dextrano; e pululano. Exemplos dos excipientes inorgânicos podem incluir: ácido silícico anidro leve e derivados de silicatos tais como silicato de alumínio sintético e silicato de cálcio; fosfatos tais como fosfato de cálcio; e sulfatos tais como sulfatos de cálcio.

[0099] Exemplos dos aglutinantes podem incluir: os excipientes listados acima; gelatina; polivinilpirrolidona; e polietileno glicol.

[00100] Exemplos dos desintegrantes podem incluir: os excipientes listados acima; amido quimicamente modificado ou derivados de celulose tais como croscarmelose sódica e carboximetilamido sódico; e polivinilpirrolidona reticulada.

[00101] Exemplos dos lubrificantes podem incluir: talco; ácido esteárico; sais metálicos de ácido esteárico tais como estearato de cálcio e estearato de magnésio; sílica coloidal; ceras tais como cera de abelhas e espermacete; ácido bórico; glicol; D,L-leucina; ácidos carboxílicos tais como ácido fumárico e ácido adípico; sais de sódio de ácido carboxílico tais como benzoato de sódio; sulfatos tais como sulfato de sódio; lauril sulfatos tais como lauril sulfato de sódio e lauril sulfato de magnésio; ácidos silícicos tais como anidrido silícico e hidrato de ácido silícico; e os derivados de amido listados como os excipientes.

[00102] Exemplos dos emulsificantes podem incluir: argila coloidal tal como bentonita e veegum; tensoativos aniônicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de cálcio; tensoativos catiônicos tais como cloreto de benzalcônio; e tensoativos não iônicos tais como éter alquílico de polioxietileno, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano e éster de ácido graxo de sacarose.

[00103] Exemplos dos estabilizantes podem incluir: ésteres de ácido p-hidroxibenzoico tais como metilparabeno e propilparabeno; álcoois tais como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; fenóis tais como fenol e cresol; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico.

[00104] Exemplos dos corretores podem incluir edulcorantes, acidulantes e aromas normalmente usados.

[00105] Exemplos dos diluentes podem incluir água, etanol, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado e ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano.

[00106] Exemplos dos solventes para injeções podem incluir água, etanol e glicerina.

[00107] Exemplos das bases oleaginosas podem incluir manteiga de cacau, manteiga de laurina, óleo de coco, óleo de amêndoa de palma, óleo de camélia, parafina líquida, petrolato branco, lanolina purificada, monoestearato de glicerina, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graxo de sorbitano, éster de ácido graxo de sacarose, álcool estearílico e cetanol.

[00108] Exemplos das bases solúveis em água podem incluir glicerina, polietileno glicol, etanol e água purificada.

[00109] A dose do composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo que serve como ingrediente ativo difere dependendo dos sintomas e idade de um paciente, etc. A dose única do mesmo é de 0,001 mg/kg (preferencialmente 0,01 mg/kg) como limite inferior e 10 mg/kg (preferencialmente 1 mg/kg) como limite superior para administração oral e 0,001 mg/kg (preferencialmente 0,01 mg/kg) como limite inferior e 10 mg/kg (preferencialmente 1 mg/kg) como limite superior para administração parenteral e pode ser administrado uma vez a seis vezes por dia de acordo com os sintomas.

[00110] O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com qualquer um de vários agentes terapêuticos ou profiláticos para a doença mencionada acima para a qual o composto da presente invenção é provavelmente eficaz. Nesse uso combinado, o composto da presente invenção e o agente podem ser administrados simultaneamente, separadamente, mas continuamente, ou no intervalo de tempo desejado. As preparações a serem administradas simultaneamente podem ser formuladas como um fármaco de combinação ou formuladas como preparações separadas.

[00111] O composto de piridina ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é o composto da presente invenção, tem um excelente efeito inibitório de TNAP e é útil como agente terapêutico ou profilático para pseudoxantoma elástico (PXE), calcificação arterial generalizada da infância (CAGI), displasia craniometafisária (DCM), ossificação do ligamento amarelo (OLA), calcificação arterial devido à deficiência de CD73 (ACDC), calcificação das articulações e artérias (CALJA), osteoartrose, osteoartrite, anquilose da articulação, calcificação arterial infantil idiopática (CAII), espondilite anquilosante (EA), calcinose tumoral (CT), heteroplasia óssea progressiva (HOP), síndrome de Keutel, calcificação vascular associada a insuficiência renal crônica (incluindo glomerulonefrite, nefropatia por IgA, nefropatia hipertensiva e nefropatia diabética) e hiperplasia secundária da paratireoide, calcificação metastática, calcifilaxia, tendinite calcificada do músculo longo do pescoço, fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), estenose aórtica calcificada, pericardite calculosa, calcificação vascular aterosclerótica, arteriopatia urêmica calcificante (AUC), doença de Kawasaki, calcificação devido à obesidade e ao envelhecimento, calcificação arterial tibial, metástase óssea, calcificação prostática, doença de Paget, ou calcificação peritoneal. Além disso, o composto da presente invenção tem baixa toxicidade e excelente segurança e, como tal, é muito útil como um produto farmacêutico. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

[00112] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em mais detalhe com referência aos Exemplos, etc. No entanto, o escopo da presente invenção não pretende ser limitado por eles.

[00113] As fórmulas estruturais químicas descritas nos Exemplos representam as estruturas químicas dos compostos correspondentes em uma forma livre.

[00114] A eluição em cromatografia em coluna nos Exemplos foi realizada sob observação por cromatografia em camada fina (CCF). Na observação por CCF, gel de sílica 60F254 fabricado pela Merck KGaA foi usado como uma placa de CCF; um solvente usado como solvente de eluição em cromatografia em coluna foi usado como solvente de revelação; e usou-se um detector de UV ou um método cromogênico usando um agente de coloração (por exemplo, uma solução de coloração de ninidrina, uma solução de coloração de anisaldeído, uma solução de coloração de fosfomolibdato de amônio, uma solução de coloração de nitrato de cério-amônio (CAM) ou uma solução de coloração de permanganato alcalino) como um método de detecção. Gel de sílica SK-85 (230-400 mesh) também fabricado pela Merck KGaA, gel de sílica 60 N (40-50 μm) fabricado pela Kanto Chemical Co., Inc., ou Chromatorex NH (200-350 mesh) fabricado pela Fuji Silysia Chemical Ltd. foi usado como gel de sílica para as colunas. Além da cromatografia em coluna geral, foi apropriadamente usado um aparelho de cromatografia automática (Purif-α2 ou Purif-espoir2) fabricado pela Shoko Scientific Co., Ltd., um aparelho de cromatografia automática (W-Prep 2XY) fabricado pela Yamazen Corp., um aparelho de cromatografia automática (Isolera One) fabricado pela Biotage Japan Ltd., ou um aparelho de cromatografia automática (CombiFlash Rf) fabricado pela Teledyne Isco, Inc.. O solvente de eluição foi determinado com base na observação por CCF.

[00115] Nos Exemplos, espectros de ressonância magnética nuclear (1H RMN) foram indicados por valores δ de deslocamento químico (ppm) determinados com tetrametilsilano como padrão. Os padrões de divisão foram indicados por s para singleto, d para dupleto, t para tripleto, q para quarteto, m para multipleto e br para amplo. A espectrometria de massa (daqui em diante chamada de MS) foi conduzida por ionização por elétrons (EI), ionização por pulverização de elétrons (ESI), ionização química à pressão atmosférica (APCI), ionização química à pressão atmosférica por pulverização de elétrons (ES/APCI), ou método de bombeamento de átomos rápidos (FAB).

[00116] Em cada etapa dos Exemplos, o ajuste de uma solução de reação e da reação foi realizado à temperatura ambiente, a menos que a temperatura seja especificada de outro modo. Exemplos (Exemplo 1) 5-Cloro-2-metóxi-N-(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida (1a) 2-Cloro-N-(2-hidroxietil)-N-metil-5-nitropiridina-3-carboxamida

[00117] A uma suspensão de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3- carboxílico (500 mg, 2,47 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), adicionou- se cloreto de oxalila (0,28 mL, 3,3 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,05 mL, 0,64 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para preparar um produto bruto de cloreto de ácido 2- cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico. A uma solução de 2-(metilamino)etanol (0,197 mL, 2,47 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,84 mL, 4,9 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), adicionou-se uma solução do produto bruto de cloreto de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico em tetra-hidrofurano (5 mL) durante 10 minutos sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (494,3 mg, rendimento: 77%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,30-9,22 (1H, m), 8,58-8,46 (1H, m), 4,00-3,68 (4H, m), 3,24-2,99 (3H, m). (1b) 4-Metil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00118] A uma suspensão de 2-cloro-N-(2-hidroxietil)-N-metil-5- nitropiridina-3-carboxamida (259,2 mg, 1,00 mmol) obtida no Exemplo (1a) em tetra-hidrofurano (50 mL), adicionou-se hidreto de sódio (teor de 63%, 68,8 mg, 1,81 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura foi resfriada em um banho de água gelada. Adicionou-se à mesma uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída por adição de acetato de etila, e a camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (173,3 mg, rendimento: 78%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,35 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,23 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,76-4,70 (2H, m), 3,83-3,73 (2H, m), 3,27 (3H, s). (1c) 7-Amino-4-metil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00119] A uma mistura de 4-metil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (173,3 mg, 0,78 mmol) obtida no Exemplo (1b) em tetra-hidrofurano (5 L) e metanol (5 mL), adicionou-se hexaidrato de cloreto de níquel(II) (386 mg, 1,62 mmol). Subsequentemente, a mistura foi resfriada em um banho de água gelada. Adicionou-se boroidreto de sódio (122 mg, 3,22 mmol) à mesma durante 10 minutos, e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída por adição de acetona e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, adicionou-se à mesma mais Celite 545(R) (aproximadamente 0,6 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase reversa (Chromatorex ODS 100-200 mesh 50 mL, água/metanol = 100/0 - 70/30) para se obter o composto título (96,4 mg, rendimento: 64%). Espectro de 1H RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,77 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,44 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,61 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,19 (3H, s). (1d) 5-Cloro-2-metóxi-N-(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida

[00120] A uma mistura de 7-amino-4-metil-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (40,0 mg, 0,21 mmol) obtida no Exemplo (1c) e piridina (1,0 mL, 12,4 mmol), adicionou-se cloreto de 5-cloro-2- metoxibenzenossulfonila (56,5 mg, 0,23 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 80/20). O sólido obtido foi suspenso pela adição de éter di-isopropílico (1 mL) e depois o sólido foi coletado por filtração e seco para obter o composto título (31,9 mg, rendimento: 39%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,026,98 (2H, m), 4,53 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,08 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,19 (3H, s).

[00121] Espectro de MS (ES/APCI+): 398(M+H), 400(M+2+H). (Exemplo 2) 5-Fluoro-2-metóxi-N-(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida

[00122] A uma mistura de 7-amino-4-metil-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (96,4 mg, 0,50 mmol) obtida no Exemplo (1c) e piridina (2,0 mL, 24,9 mmol), adicionou-se cloreto de 5-fluoro-2- metoxibenzenossulfonila (124,4 mg, 0,56 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 70 minutos em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15). O sólido obtido foi suspenso pela adição de éter di- isopropílico (1 mL) e depois o sólido foi coletado por filtração e seco para obter o composto título (145,4 mg, rendimento: 76%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,25-7,20 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,02 (1H, dd, J = 9,1, 4,3 Hz), 4,52 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,06 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,19 (3H, s).

[00123] Espectro de MS (ES/APCI+): 382 (M+H). (Exemplo 3) 5-Cloro-N-(4-etil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-i)-2-metoxibenzenossulfonamida (3a) 4-Etil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00124] O composto título (288 mg, rendimento para 2 etapas: 49%) foi obtido por produção de acordo com os Exemplos (1a) e (1b) usando ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico (502 mg, 2,47 mmol) e 2- (etilamino)etanol (223 mg, 2,50 mmol) como materiais de partida. Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,34 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,22 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,71-4,69 (2H, m), 3,76-3,74 (2H, m), 3,69 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). (3b) 7-Amino-4-etil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00125] Uma mistura de 4-etil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-5(2H)-ona (288 mg, 1,22 mmol) obtida no Exemplo (3a) e 10% de paládio em carbono (teor de água: 54,6%, 31 mg) em metanol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas à pressão normal sob a atmosfera de hidrogênio. O hidrogênio no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio e, em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite 545(R). O solvente no filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (247 mg, rendimento: 98%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,88 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,47 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,68-3,63 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 4,9 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). (3c) 5-Cloro-N-(4-etil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7- il)-2-metoxibenzenossulfonamida

[00126] O composto título (222 mg, rendimento: 90%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando 7-amino-4-etil-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (124 mg, 0,60 mmol) obtida no Exemplo (3b) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (159 mg, 0,66 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,056,98 (2H, m), 4,52 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,08 (3H, s), 3,65-3,59 (4H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 412 (M+H), 414 (M+2+H). (Exemplo 4) N-[(4-Etil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7- il)-5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00127] O composto título (206 mg, rendimento: 88%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (1d) usando 7-amino- 4-etil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (123 mg, 0,59 mmol) obtida no Exemplo (3b) e cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (150 mg, 0,67 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,26 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,6, 3,3 Hz), 7,25-7,21 (1H, m), 7,10-7,07 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 9,1, 3,6 Hz), 4,51 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,06 (3H, s), 3,65-3,58 (4H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 396 (M+H). (Exemplo 5) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(5-oxo-4-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (5a) 5-Cloro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00128] A uma solução de cloreto de 5-cloro-2- metoxibenzenossulfonila (3 g, 12,4 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL), adicionou-se uma solução de amônia a 28% (20 mL, 295 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de ácido clorídrico 1 N, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (2,74 g, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H NMR (CDC13, 400MHz) δ: 7,91 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,56-7,46 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (2H, br s), 4,02 (3H, s). (5b) 5-Bromo-2-c1oro-N-(2-hidroxieti1)-N-(propan-2-i1)piridina-3- carboxamida

[00129] O composto títu1o (1,20 g, rendimento: 88%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemp1o (1a) usando ácido 5- bromo-2-c1oropiridina-3-carboxí1ico (1,00 g, 4,22 mmo1) e 2-(propan-2- i1amino)etano1 (481 mg, 4,66 mmo1). Espectro de 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ: 8,51-8,46 (1H, m), 7,82-7,73 (1H, m), 3,96-3,85 (2H, m), 3,72-3,54 (3H, m), 3,31-3,25 (1H, m), 1,38-1,09 (6H, m). (5c) 7-Bromo-4-(propan-2-i1)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00130] A uma so1ução de 5-bromo-2-c1oro-N-(2-hidroxieti1)-N- (propan-2-i1)piridina-3-carboxamida (600 mg, 1,87 mmo1) obtida no Exemp1o (5b) em N,N-dimeti1formamida (20 mL), adicionou-se hidreto de sódio (teor de 63%, 141 mg, 3,70 mmo1) sob resfriamento com ge1o, e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas e 20 minutos em um banho de ó1eo. A mistura de reação foi resfriada e di1uída por adição de uma so1ução aquosa saturada de c1oreto de sódio, seguida por extração com acetato de eti1a. A camada orgânica foi 1avada com uma so1ução de c1oreto de sódio aquosa a 5% três vezes e seca com su1fato de sódio anidro. Após a fi1tração, o so1vente foi removido por desti1ação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um apare1ho de cromatografia automático (hexano/acetato de eti1a = 100/0 - 0/100) para obter o composto títu1o (142 mg, rendimento: 27%). Espectro de 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ: 8,48-8,47 (1H, m), 8,43-8,42 (1H, m), 5,06-4,99 (1H, m), 4,52 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 4,6 Hz), 1,21 (6H, d, J = 6,7 Hz). (5d) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(5-oxo-4-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00131] Uma mistura de 7-bromo-4-(propan-2-il)-3,4-di-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (142 mg, 0,50 mmol) obtida no Exemplo (5c), 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonamida (114 mg, 0,51 mmol) obtida no Exemplo (5a), carbonato de potássio (145 mg, 1,05 mmol), N,N’- dimetiletileno-1,2-diamina (0.27 mL, 2,5 mmol), e iodeto de cobre(I) (48,8 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi aquecida a refluxo durante 6 horas e 30 minutos em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada, diluída por adição de ácido clorídrico 1 N, e depois agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite 545(R), e o filtrado foi submetido à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15). O sólido obtido foi suspenso pela adição de éter di-isopropílico e depois o sólido foi coletado por filtração e seco para obter o composto título (44,4 mg, rendimento: 21%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,026,98 (2H, m), 5,02-4,95 (1H, m), 4,47 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,08 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 4,6 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,7 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 426 (M+H), 428 (M+2+H). (Exemplo 6) 5-Cloro-N-[4-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (6a) 4-(2-Hidroxietil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00132] O composto título (318 mg, rendimento para 2 etapas: 51%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (1b) usando ácido 2-cloro-2-nitropiridina-3-carboxílico (501 mg, 2,47 mmol) e 2,2-iminodietanol (257 mg, 2,44 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,23-4,14 (1H, m), 4,06-3,96 (1H, m), 3,90-3,82 (2H, m), 3,733,59 (2H, m), 3,44-3,32 (1H, m), 3,06-3,00 (1H, m), 2,53-2,47 (1H, m). (6b) 7-Amino-4-(2-hidroxietil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00133] O composto título (125 mg, rendimento: 90%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (3c) usando 4-(2- hidroxietil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (158 mg, 0,62 mmol) obtida no Exemplo (6a). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,90 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,52 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,92-3,88 (2H, m), 3,81-3,78 (2H, m), 3,68-3,65 (3H, m). (6c) 5-Cloro-N-[4-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00134] O composto título (199 mg, rendimento: 83%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando 7-amino-4-(2-hidroxietil)- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (125 mg, 0,56 mmol) obtida no Exemplo (6b) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (150 mg, 0,62 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,34 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,70-7,62 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 10,9, 2,4 Hz), 4,82-4,79 (1H, m), 4,44 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,59-3,51 (4H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 428 (M+H), 430 (M+2+H). (Exemplo 7) 5-Cloro-2-metóxi-N-[4-(2-metoxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (7a) 4-(2-Metoxietil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00135] A uma solução de 4-(2-hidroxietil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (158 mg, 0,62 mmol) obtida no Exemplo (6a) obtida no Exemplo (4 mL), adicionou-se iodeto de metila (0,062 mL, 1,0 mmol) e hidreto de sódio (63%, 32 mg, 0,84 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se ainda à mistura, iodeto de metila (0,1 mL, 1,6 mmol) e hidreto de sódio (63%, 80 mg, 2,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se ainda à mesma, iodeto de metila (0,1 mL, 1,6 mmol) e hidreto de sódio (63%, 60 mg, 1,6 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas e 30 minutos. A mistura de reação foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (76,7 mg, rendimento: 46%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,30 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,23 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,72 (2H, t, J = 3,9 Hz), 3,87-3,84 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,37 (3H, s). (7b) 7-Amino-4-(2-metoxietil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00136] O composto título (65,3 mg, rendimento: 96%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (3c) usando 4-(2- metoxietil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (76,7 mg, 0,29 mmol) obtida no Exemplo (7a). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,88 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,78 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,67-3,61 (6H, m), 3,37 (3H, s). (7c) 5-Cloro-2-metóxi-N-[4-(2-metoxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00137] O composto título (86,9 mg, rendimento: 72%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando 7-amino-4-(2-metoxietil)- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (65,3 mg, 0,28 mmol) obtida no Exemplo (7b) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (81.5 mg, 0,34 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,157,11 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,56-4,52 (2H, m), 4,06 (3H, s), 3,763,70 (4H, m), 3,61 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,35 (3H, s). Espectro de MS (ES/APCI+): 442 (M+H), 444 (M+2+H). (Exemplo 8) 5-Cloro-N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (8a) 2-[(2,4-Dimetoxibenzil)amino]etanol

[00138] A uma mistura de 2,4-dimetoxibenzaldeído (16,20 g, 97,5 mmol) e 2-aminoetanol (5,98 g, 97,9 mmol) em metanol (120 mL), adicionou-se sulfato de sódio anidro (6,23 g, 43,9 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Subsequentemente, adicionou-se à mistura boroidreto de sódio (1,84 g, 48,6 mmol) durante 15 minutos, e a mistura foi agitada a 22°C durante 30 minutos. Adicionou-se ácido acético (2,8 mL, 49 mmol) à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 10 minutos e concentrada em aproximadamente 1/2 da quantidade sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída por adição de água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguida por extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se n-hexano (100 mL) e acetato de etila (4 mL) ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com n-hexano, e então seco para obter o composto título (18,44 g, rendimento: 90%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,47-6,42 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,74 (2H, S), 3,65-3,63 (2H, m), 2,76-2,74 (2H, m). (8b) 2-Cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(2-hidroxietil)-5-nitropiridina-3- carboxamida

[00139] A uma suspensão de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3- carboxílico (4,91 g, 24,2 mmol) e cloreto de oxalila (2,6 mL, 30 mmol) em cloreto de metileno (120 mL), adicionou-se N,N-dimetilformamida (0,10 mL, 1,3 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para preparar um produto bruto de cloreto de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico. A uma solução de 2-[(2,4- dimetoxibenzil)amino]etanol (5,11 mL, 24,2 mmol) obtida no Exemplo (8a) e N,N-di-isopropiletilamina (8,25 mL, 48,5 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL), adicionou-se uma solução do produto bruto de cloreto de ácido 2-cloro- 5-nitropiridina-3-carboxílico em tetra-hidrofurano (70 mL) por 20 minutos sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura como acima durante 90 minutos. Adicionou-se água (0,05 mL) à mistura de reação e, então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e sulfato de magnésio anidro e carvão vegetal foram adicionados à mesma. Após a filtração através do filtro de Celite 545 (R), o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico (50 mL) e acetato de etila (10 mL) ao resíduo para precipitar um sólido. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com um solvente misto de éter di-isopropílico/acetato de etila = 5/1, e então seco para obter o composto título (8,30 g, rendimento: 87%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,24 (0,8H, d, J = 2,7 Hz), 9,21 (0,2H, d, J = 2,7 Hz), 8,57 (0,2H, d, J = 2,7 Hz), 8,44 (0,8H, d, J = 2,7 Hz), 7,38 (0,2H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (0,8H, d, J = 8,2 Hz), 6,54-6,48 (0,4H, m), 6,45-6,40 (1,6H, m), 5,13 (0,2H, d, J = 14,9 Hz), 4,53 (0,2H, d, J = 14,9 Hz), 4,38-3,54 (10,8H, m), 3,24-3,19 (0,4H, t, J = 5,1 Hz), 2,42 (0,4H, t, J = 5,1 Hz). (8c) 4-(2,4-Dimetoxibenzil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 5(2H)-ona

[00140] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida sódica em tetra- hidrofurano (ca. 1,9 mol/L, 14,4 mL, 27,4 mmol) foi diluída com tetra- hidrofurano (450 mL). Uma solução de 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(2- hidroxietil)-5-nitropiridina-3-carboxamida (7,22 g, 18,2 mmol) obtida no Exemplo (8b) em tetra-hidrofurano (450 mL) foi adicionada à mesma durante 70 minutos sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 10 minutos e adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) à mistura de reação, e depois a mistura de reação foi concentrada em aproximadamente 1/5 da quantidade sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano/cloreto de metileno = 1/1/1 - 3/2/2). Adicionou-se éter di-isopropílico (20 mL) e acetato de etila (10 mL) ao sólido obtido, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com um solvente misto de éter di-isopropílico/acetato de etila = 2/1, e então seco para obter o composto título (4,18 g, rendimento: 64%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,34 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,20 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34-7,32 (1H, m), 6,50-6,48 (2H, m), 4,76 (2H, s), 4,53-4,51 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,78-3,76 (2H, m). (8d) 7-Amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 5(2H)-ona

[00141] Uma mistura de 4-(2,4-dimetoxibenzil)-7-nitro-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (4,18 g, 11,6 mmol) obtida no Exemplo (8c) e 10% de paládio em carbono (teor de água: 54,6%, 1,36 g) em tetra-hidrofurano (110 mL) e etanol (55 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas à pressão normal sob a atmosfera de hidrogênio. O hidrogênio no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio e, em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite 545(R). O solvente no filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (3,93 g, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,86 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,31-7,28 (1H, m), 6,49-6,47 (2H, m), 4,75 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,64 (2H, br s), 3,55 (2H, t, J = 4,9 Hz). (8e) 5-Cloro-N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00142] A uma mistura de 7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (229 mg, 0,70 mmol) obtida no Exemplo (8d) e piridina (3,0 mL, 37,3 mmol), adicionou-se cloreto de 5- cloro-2-metoxibenzenossulfonila (190 mg, 0,79 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (349 mg, rendimento: 94%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,24 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,307,22 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,49-6,46 (2H, m), 4,70 (2H, s), 4,32 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,09 (3H, s), 3,81-3,80 (6H, m), 3,60 (2H, t, J = 4,6 Hz).

[00143] Espectro de MS (ES/APCI+): 534 (M+H), 536 (M+2+H). (Exemplo 9) 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)benzenossulfonamida

[00144] A uma suspensão de 5-cloro-N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2- metoxibenzenossulfonamida (335 mg, 0,63 mmol) obtida no Exemplo (8e) em clorofórmio (5 mL), adicionou-se anisol (0,136 mL, 1,25 mmol), ácido trifluoroacético (2 mL, 26 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,165 mL, 1,88 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura concentrada foi diluída por adição de clorofórmio e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi submetida à extração com um solvente misto de acetato de etila/tetra-hidrofurano = 2/1 três vezes. Todas as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto título (154 mg, rendimento: 64%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,29 (1H, s), 8,53 (1H, br t, J = 5,2 Hz), 8,11-8,08 (2H, m), 7,69-7,64 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,37-4,35 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,38-3,34 (2H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 384 (M+H), 386 (M+2+H). (Exemplo 10) 5-Fluoro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida (10a) N-[4-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00145] A uma mistura de 7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (200 mg, 0,61 mmol) obtida no Exemplo (8d) e piridina (6 mL, 74,6 mmol), adicionou-se cloreto de 5-fluoro- 2-metoxibenzenossulfonila (158 mg, 0,70 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10) para obter o composto título (305 mg, rendimento: 97%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52-7,49 (1H, m), 7,26-7,20 (2H, m), 7,04-7,00 (1H, m), 6,95 (1H, br s), 6,48-6,46 (2H, m), 4,70 (2H, s), 4,31 (2H, br t, J = 4,3 Hz), 4,08 (3H, s), 3,81-3,80 (6H, m), 3,59 (2H, br t, J = 4,3 Hz). (10b) 5-Fluoro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)benzenossulfonamida

[00146] A uma suspensão de N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-fluoro-2- metoxibenzenossulfonamida (305 mg, 0,59 mmol) obtida no Exemplo (10a) em clorofórmio (5 mL), adicionou-se anisol (0,128 mL, 1,17 mmol), ácido trifluoroacético (2 mL, 26 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,155 mL, 1,77 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura concentrada foi diluída por adição de acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto título (192 mg, rendimento: 89%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,28 (1H, s), 8,52 (1H, br t, J = 4,9 Hz), 8,11-8,08 (2H, m), 7,51-7,46 (2H, m), 7,26-7,23 (1H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,40-3,35 (2H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 368 (M+H). (Exemplo 11) 2,5-Dimetóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)benzenossulfonamida (11a) N-[4-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida

[00147] A uma mistura de 7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (200 mg, 0,61 mmol) obtida no Exemplo (8d) e piridina (5 mL, 62 mmol), adicionou-se cloreto de 2,5- dimetoxibenzenossulfonila (158 mg, 0,67 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (290 mg, rendimento: 90%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,24 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,09-8,08 (1H, m), 7,30-7,25 (2H, m), 7,07-6,98 (3H, m), 6,48-6,45 (2H, m), 4,70 (2H, s), 4,30 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,04 (3H, s), 3,81-3,79 (6H, m), 3,75 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 4,6 Hz). (11b) 2,5-Dimetóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7- il)benzenossulfonamida

[00148] A uma solução de N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida (290 mg, 0,55 mmol) obtida no Exemplo (11a) em clorofórmio (4 mL), adicionou-se anisol (0,12 mL, 1,1 mmol), ácido trifluoroacético (2 mL, 26 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,15 mL, 1,7 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter di- isopropílico, e então seco para obter o composto título (144 mg, rendimento: 77%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,16 (1H, s), 8,51 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,09 (2H, dd, J = 10,3, 3,0 Hz), 7,21-7,12 (3H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,81 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,39-3,34 (2H, m).

[00149] Espectro de MS (ES/APCI+): 380 (M+H). (Exemplo 12) 2-Metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida (12a) N-[4-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00150] A uma mistura de 7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (150 mg, 0,46 mmol) obtida no Exemplo (8d) e piridina (4 mL, 50 mmol), adicionou-se cloreto de 2- metoxibenzenossulfonila (104 mg, 0,50 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (212 mg, rendimento: 93%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07-8,06 (1H, m), 7,79-7,77 (1H, m), 7,55-7,51 (1H, m), 7,30-7,24 (1H, m), 7,08-6,98 (2H, m), 6,92 (1H, s), 6,48-6,43 (2H, m), 4,69 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,09 (3H, s), 3,81-3,78 (6H, m), 3,56 (2H, t, J = 4,6 Hz). (12b) 2-Metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7- il)benzenossulfonamida

[00151] A uma suspensão de N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (212 mg, 0,43 mmol) obtida no Exemplo (12a) em clorofórmio (4 mL), adicionou-se anisol (0,1 mL, 0,9 mmol), ácido trifluoroacético (2 mL, 26 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,11 mL, 1,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguida por extração com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter di- isopropílico, e então seco para obter o composto título (55,2 mg, rendimento: 37%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,12 (1H, s), 8,52-8,48 (1H, m), 8,10-8,06 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,61-7,56 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,88 (3H, s), 3,37-3,31 (2H, m).

[00152] Espectro de MS (ES/APCI+): 350 (M+H). (Exemplo 13) 5-Cloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (13a) cloreto de 5-Cloro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonila

[00153] Ao ácido clorossulfônico (30,0 mL, 451 mmol), adicionou-se éter 4-clorofenil trifluorometílico (2,60 mL, 18,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 46 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente despejada em gelo (aproximadamente 300 mL), seguido por extração com cloreto de metileno duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (n-hexano/cloreto de metileno = 1/1) para obter o composto título (teor de aproximadamente 83%, 4,67 g, rendimento: 73%) como uma mistura contendo isômeros posicionais. Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,09 (0,83H, d, J = 2,7 Hz), 8,02 (0,17H, br d, J = 2,7 Hz), 7,75 (0,83H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,71 (0,17H, d, J = 8,6 Hz), 7,55-7,52 (0,17H, m), 7,50-7,47 (0,83H, m). (13b) 5-Cloro-N-[(3S)4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida

[00154] A uma mistura de 7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (260 mg, 0,79 mmol) obtida no Exemplo (8d) e piridina (8 mL, 99 mmol), adicionou-se cloreto de 5-cloro-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonila (teor de aproximadamente 83%, 325 mg, 0,92 mmol) obtido no Exemplo (13a) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (305 mg, rendimento: 66%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,29 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,58-7,54 (1H, m), 7,38-7,27 (3H, m), 6,49-6,44 (2H, m), 4,73 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,81 (6H, s), 3,633,60 (2H, m). (13c) 5-Cloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida

[00155] A uma solução de 5-cloro-N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida (305 mg, 0,52 mmol) obtida no Exemplo (32b) e anisol (0,113 mL, 1,04 mmol) em clorofórmio (8 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (3 mL, 39 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,137 mL, 1,56 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter di- isopropílico, e então seco para obter o composto título (171 mg, rendimento: 75%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,78 (1H, s), 8,58-8,53 (1H, m), 8,13-8,06 (2H, m), 7,91-7,85 (2H, m), 7,65-7,60 (1H, m), 4,39 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,41-3,36 (2H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 438 (M+H), 440 (M+2+H). (Exemplo 14) 5-Cloro-N-(2,4-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-i)-2-metoxibenzenossulfonamida (14a) 2,4-Dimetil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00156] O composto título (280 mg, rendimento para 2 etapas: 44%) foi obtido por produção de acordo com os Exemplos (1a) e (1b) usando ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico (550 mg, 2,71 mmol) e 1-(metilamino) propan-2-ol (240 mg, 2,69 mmol) como materiais de partida. Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,23 (2H, s), 4,92-4,85 (1H, m), 3,69-3,56 (2H, m), 3,27 (3H, s), 1,24 (3H, d, J = 12,8 Hz). (14b) 7-Amino-2,4-dimetil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00157] O composto título (200 mg, rendimento: 82%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (1c) usando 2,4- dimetil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (280 mg, 1,18 mmol) obtida no Exemplo (14a). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,87 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,77-4,70 (1H, m), 4,00-3,91 (1H, m), 3,65 (2H, br s), 3,493,44 (1H, m), 3,35-3,27 (1H, m), 3,23 (3H, s), 1,43 (5H, d, J = 6,7 Hz). (14c) 5-Cloro-N-(2,4-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)-2-metoxibenzenossulfonamida

[00158] O composto título (90 mg, rendimento: 46%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando 7-amino-2,4-dimetil-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (99 mg, 0,48 mmol) obtida no Exemplo (37b) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (132,5 mg, 0,55 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,39 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,69-7,66 (2H, m), 7,28-7,23 (1H, m), 4,734,67 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,55-3,49 (1H, m), 3,40-3,29 (2H, m), 3,07 (3H, s), 1,26 (4H, d, J = 6,1 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 412 (M+H), 414 (M+2+H). (Exemplo 15) N-[(2,4-Dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)-5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00159] O composto título (104 mg, rendimento: 55%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando 7-amino-2,4-dimetil-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (99 mg, 0,48 mmol) obtida no Exemplo (37b) e cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (114 mg, 0,51 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,38 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,82-7,81 (1H, m), 7,53-7,47 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 8,5, 4,3 Hz), 4,72-4,67 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,54-3,48 (1H, m), 3,39-3,30 (1H, m), 3,07 (3H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,1 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 396 (M+H). (Exemplo 16) 5-Cloro-N-(3,4-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-i)-2-metoxibenzenossulfonamida (16a) 3,4-Dimetil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00160] O composto título (234 mg, rendimento para 2 etapas: 37%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (1b) usando ácido 2-cloro-2-nitropiridina-3-carboxílico (550 mg, 2,71 mmol) e 2-(metilamino)propan-1-ol (240 mg, 2,69 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,59 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,23-9,20 (1H, m), 4,70 (1H, dd, J = 13,1, 5,2 Hz), 4,47 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,84-3,76 (1H, m), 3,25 (3H, s), 1,36 (4H, d, J = 7,3 Hz). (16b) 7-Amino-3,4-dimetil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00161] O composto título (168 mg, rendimento: 82%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (1c) usando 3,4- dimetil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (234 mg, 0,99 mmol) obtida no Exemplo (16a).

[00162] Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,00 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 12,5, 6,4 Hz), 4,28-4,23 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 3,60 (2H, br s), 3,18 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,7 Hz). (16c) 5-Cloro-N-(3,4-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)-2-metoxibenzenossulfonamida

[00163] O composto título (73 mg, rendimento: 44%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando 7-amino-3,4-dimetil-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (84 mg, 0,41 mmol) obtida no Exemplo (16b) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (111 mg, 0,46 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,36-8,32 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz), 7,06 (1H, br s), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz), 4,26 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,08 (3H, s), 3,73-3,67 (1H, m), 3,17 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,7 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 412 (M+H), 414 (M+2+H). (Exemplo 17) N-[(3,4-Dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)-5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00164] O composto título (78 mg, rendimento: 50%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando 7-amino-3,4-dimetil-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (83 mg, 0,40 mmol) obtida no Exemplo (16b) e cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (104 mg, 0,46 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,36-8,31 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 7,6, 3,4 Hz), 7,24-7,20 (1H, m), 7,08 (1H, br s), 7,02 (1H, dd, J = 9,2, 4,3 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 12,5, 5,2 Hz), 4,25 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,08 (3H, s), 3,73-3,66 (1H, m), 3,16 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 7,3 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 396 (M+H). (Exemplo 18) 5-Cloro-N-[(3S)-3,4-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (18a) (2S)-2-[(2,4-Dimetoxibenzil)amino]propan-1-ol

[00165] O composto título (2,98 g, rendimento: 99%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (8a) usando 2,4- dimetoxibenzaldeído (2,22 g, 13,4 mmol) e (2S)-2-aminopropan-1-ol (1 g, 13,3 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,50-6,42 (2H, m), 3,85-3,79 (7H, m), 3,77-3,60 (3H, m), 3,26 (1H, dd, J = 10,6, 6,4 Hz), 2,84-2,76 (1H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,7 Hz). (18b) (3S)-4-(2,4-Dimetoxibenzil)-3-metil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00166] O composto título (781,8 mg, rendimento para 2 etapas: 60%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (1b) usando ácido 2-cloro-2-nitropiridina-3-carboxílico (700 mg, 3,46 mmol) e (2S)-2-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-1-ol (785 mg, 3,49 mmol) obtido no Exemplo (18a). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,62-9,61 (1H, m), 9,20 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,50-6,47 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,65-4,55 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,04-3,97 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,81 (3H, s), 1,23 (3H, d, J = 6,7 Hz). (18c) (3S)-3-Metil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00167] A uma solução de (3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metil-7-nitro- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (450 mg, 1,21 mmol) obtida no Exemplo (18b) e anisol (0,2 mL, 1,8 mmol) em clorofórmio (5 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (3 mL, 39 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,2 mL, 2,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura concentrada foi diluída por adição de clorofórmio, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter di-isopropílico, e então seco para obter o composto título (228 mg, rendimento: 85%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,49-9,47 (1H, m), 9,26-9,24 (1H, m), 6,49 (1H, br s), 4,60 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,47-4,40 (1H, m), 4,02-3,94 (1H, m), 1,42-1,39 (3H, m). (18d) (3S)-3,4-Dimetil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00168] A uma solução de (3S)-3-metil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (228 mg, 1,02 mmol) obtida no Exemplo (18c) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionou-se hidreto de sódio (teor de 63%, 53 mg, 1,39 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Subsequentemente, a mistura foi resfriada em um banho de água gelada. Adicionou-se iodeto de metila (0,127 μL, 2,04 mmol) à mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 45 minutos. A mistura de reação foi diluída por adição de acetato de etila, lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa a 5% três vezes, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (160 mg, rendimento: 66%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,59 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,22-9,21 (1H, m), 4,70 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz), 4,47 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,84-3,77 (1H, m), 3,25 (3H, s), 1,36 (3H, d, J = 7,3 Hz). (18e) (3S)-7-Amino-3,4-dimetil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 5(2H)-ona

[00169] O composto título (175 mg, rendimento: quantitativo) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (3c) usando (3S)-3,4-dimetil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona (160 mg, 0,67 mmol) obtida no Exemplo (33b). Espectro de 1H RMN (CD3OD, 400MHz)δ: 7,87-7,85 (1H, m), 7,79-7,78 (1H, m), 5,47-5,44 (1H, m), 4,45-4,39 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,923,84 (2H, m), 3,15 (3H, s), 1,32-1,23 (3H, m). (18f) 5-Cloro-N-[(3S)-3,4-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00170] O composto título (87 mg, rendimento: 63%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando (3S)-7-amino-3,4-dimetil- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (69 mg, 0,34 mmol) obtida no Exemplo (18e) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (91 mg, 0,38 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,34 (2H, dd, J = 12,1, 2,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,10 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz), 4,26 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,07 (3H, s), 3,74-3,66 (1H, m), 3,17 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 7,3 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 412 (M+H), 414 (M+2+H). (Exemplo 19) N-[(3S)-3,4-Dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00171] O composto título (81 mg, rendimento: 61%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando (3S)-7-amino-3,4-dimetil- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (69 mg, 0,34 mmol) obtida no Exemplo (18e) e cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (88 mg, 0,39 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,34 (2H, dd, J = 14,9, 2,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 3,0 Hz), 7,24-7,19 (1H, m), 7,08 (1H, s), 7,02 (1H, dd, J = 9,1, 4,3 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz), 4,25 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,07 (3H, s), 3,73-3,66 (1H, m), 3,16 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,7 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 396 (M+H). (Exemplo 20) 5-Cloro-N-[(3R)-3,4-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (20a) (2R)-2-[(2,4-Dimetoxibenzil)amino]propan-1-ol

[00172] O composto título (3,10 g, rendimento: quantitativo) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (8a) usando 2,4- dimetoxibenzaldeído (2,25 g, 13,5 mmol) e (2R)-2-aminopropan-1-ol (1,02 g, 13,6 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,50-6,42 (2H, m), 3,86-3,79 (7H, m), 3,77-3,61 (3H, m), 3,26 (1H, dd, J = 10,6, 6,4 Hz), 2,84-2,76 (1H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,1 Hz). (20b) (3R)-4-(2,4-Dimetoxibenzil)-3-metil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00173] O composto título (783 mg, rendimento para 2 etapas: 61%) foi obtido usando ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico (700 mg, 3,46 mmol) e (2R)-2-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-1-ol (778 mg, 3,45 mmol) obtido no Exemplo (20a). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,62 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,20 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,50-6,47 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,65-4,54 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,04-3,97 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,81 (3H, s), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz). (20c) (3R)-3,4-Dimetil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00174] O composto título (120 mg, rendimento para 2 etapas: 48%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (18c) e (18d) usando (3R)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metil-7-nitro-3,4-di-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (390 mg, 1,04 mmol) obtida no Exemplo (20b). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 13,1, 5,2 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,843,77 (1H, m), 3,25 (3H, s), 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz). (20d) (3R)-7-Amino-3,4-dimetil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 5(2H)-ona

[00175] O composto título (87,9 mg, rendimento: 84%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (1c) usando (3R)-3,4- dimetil-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (120 mg, 0,51 mmol) obtida no Exemplo (20c). Espectro de 1H RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,86 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 12,5, 7,0 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12,5, 1,5 Hz), 3,93-3,86 (1H, m), 3,15 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,7 Hz). (20e) 5-Cloro-N-[(3R)-3,4-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00176] O composto título (82 mg, rendimento: 96%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando (3R)-7-amino-3,4-dimetil- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (43 mg, 0,21 mmol) obtida no Exemplo (20d) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (58 mg, 0,24 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,33 (2H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,02-6,97 (2H, m), 4,51 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz), 4,26 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,09 (3H, s), 3,73 3,67 (1H, m), 3,16 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,7 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 412 (M+H), 414 (M+2+H). (Exemplo 21) N-[(3R)-3,4-Dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00177] O composto título (74 mg, rendimento: 90%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando (3R)-7-amino-3,4-dimetil- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (43 mg, 0,21 mmol) obtida no Exemplo (20d) e cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (56 mg, 0,25 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,33 (2H, dd, J = 12,5, 2,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,24-7,19 (1H, m), 7,04-7,00 (2H, m), 4,51 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz), 4,25 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,08 (3H, s), 3,72-3,66 (1H, m), 3,16 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,7 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 396 (M+H). (Exemplo 22) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(3S)-3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (22a) (3S)-7-Amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metil-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00178] A uma mistura de (3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metil-7-nitro- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (330 mg, 0,88 mmol) obtida no Exemplo (18b) em tetra-hidrofurano (4 mL) e metanol (4 mL), adicionou- se hexaidrato de cloreto de níquel(II) (432 mg, 1,82 mmol). Subsequentemente, a mistura foi resfriada em um banho de água gelada. Adicionou-se boroidreto de sódio (134 mg, 3,54 mmol) à mesma durante 10 minutos, e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de acetona, depois adicionou-se à mesma mais Celite 545(R) (aproximadamente 0,6 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o solvente no filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (303 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,10 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,31-7,26 (1H, m), 6,49-6,44 (2H, m), 4,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,57 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 12,8, 5,8 Hz), 4,12 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,00-3,74 (7H, m), 3,57 (2H, br s), 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz). (22b) 5-Cloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00179] A uma mistura de (3S)-7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3- metil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (150 mg, 0,44 mmol) obtida no Exemplo (22a) e piridina (3 mL, 37 mmol), adicionou-se cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (121 mg, 0,50 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (200 mg, rendimento: 83%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (1H, s), 6,47 6,43 (2H, m), 4,91 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,51-4,41 (2H, m), 4,15-4,11 (1H, m), 4,09 (3H, s), 3,85-3,80 (1H, m), 3,80-3,79 (6H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,7 Hz). (22c) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(3S)-3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00180] A uma solução de 5-cloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3- metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2- metoxibenzenossulfonamida (200 mg, 0,36 mmol) obtida no Exemplo (22b) e anisol (0,1 mL, 0,9 mmol) em clorofórmio (3 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL, 13 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,1 mL, 1,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, então, o resíduo foi diluído com clorofórmio, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter di- isopropílico, e então seco para obter o composto título (105 mg, rendimento: 72%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,31 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,026,95 (2H, m), 6,10 (1H, br s), 4,41 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 12,8, 7,3 Hz), 4,08 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,7 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 398 (M+H), 400 (M+2+H). (Exemplo 23) 5-Fluoro-2-metóxi-N-[(3S)-3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (23a) N-[(3S)-4-(2,4-Dimetoxibenzil)-3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00181] A uma mistura de (3S)-7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3- metil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (150 mg, 0,44 mmol) obtida no Exemplo (22a) e piridina (3 mL, 37 mmol), adicionou-se cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (120 mg, 0,53 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas e 20 minutos em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (189 mg, rendimento: 81%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,39 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,30-8,29 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 7,9, 3,0 Hz), 7,31-7,20 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 9,1, 3,6 Hz), 6,95 (1H, br s), 6,46-6,44 (2H, m), 4,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,49 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz), 4,16-4,11 (1H, m), 4,09 (3H, s), 3,84 3,79 (7H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,7 Hz). (23b) 5-Fluoro-2-metóxi-N-[(3S)-3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00182] A uma solução de N-[(3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metil-5- oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-fluoro-2- metoxibenzenossulfonamida (189 mg, 0,35 mmol) obtida no Exemplo (23a) e anisol (0,1 mL, 0,9 mmol) em clorofórmio (3 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL, 13 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,1 mL, 1,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, então, o resíduo foi diluído com clorofórmio, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter di- isopropílico, e então seco para obter o composto título (73,1 mg, rendimento: 54%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,6, 3,3 Hz), 7,25-7,20 (1H, m), 7,07-7,00 (2H, m), 6,14 (1H, br s), 4,41 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12,8, 7,3 Hz), 4,07 (3H, s), 3,88-3,82 (1H, m), 1,30 (3H, d, J = 7,3 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 382 (M+H). (Exemplo 24) 5-Cloro-N-[(3S)-3-etil-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (24a) (2S)-2-[(2,4-Dimetoxibenzil)amino]butan-1-ol

[00183] O composto título (2,54 g, rendimento: 97%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (8a) usando 2,4- dimetoxibenzaldeído (1,81 g, 10,9 mmol) e (2S)-2-aminobutan-1-ol (0,98 g, 11,0 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,48-6,41 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,66 (1H, dd, J = 10,3, 4,3 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 10,3, 6,1 Hz), 2,60-2,52 (1H, m), 1,54-1,38 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz). (24b) (3S)-7-Bromo-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-etil-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00184] O composto título (379 mg, rendimento para 2 etapas: 78%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (1b) usando ácido 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxílico (500 mg, 2,11 mmol) e (2S)-2-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]butan-1-ol (506 mg, 2,11 mmol) obtido no Exemplo (24a). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34-7,31 (1H, m), 6,49-6,46 (2H, m), 5,08 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 13,1, 5,2 Hz), 4,41 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,11-4,09 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,69-3,63 (1H, m), 1,62-1,52 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). (24c) (3S)-7-Bromo-3-etil-4-metil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 5(2H)-ona

[00185] O composto título (85,1 mg, rendimento para 2 etapas: 66%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (18c) e (18d) usando (3S)-7-bromo-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-etil-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (189 mg, 0,45 mmol) obtida no Exemplo (24b). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 13,1, 5,2 Hz), 4,30 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,483,41 (1H, m), 3,22 (3H, s), 1,72-1,64 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,6 Hz). (24d) 5-Cloro-N-[(3S)-3-etil-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00186] O composto título (63,2 mg, rendimento: 50%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (5d) usando (3S)-7- bromo-3-etil-4-metil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (85,1 mg, 0,30 mmol) obtida no Exemplo (24c) e 5-cloro-2- metoxibenzenossulfonila (75,8 mg, 0,34 mmol) obtida no Exemplo (5a). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,39-8,31 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,13 (1H, br s), 6,99 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 13,4, 5,5 Hz), 4,22 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,07 (3H, s), 3,43-3,37 (1H, m), 3,19 (3H, s), 1,70-1,60 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz).

[00187] Espectro de MS (ES/APCI+): 426 (M+H), 428 (M+2+H). (Exemplo 25) 5-Cloro-N-[(3S)-3-etil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00188] O composto título (133 mg, rendimento para 2 etapas: 72%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (5d) e (9) usando (3S)-7-bromo-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-etil-3,4-di-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (189 mg, 0,45 mmol) obtida no Exemplo (24b) e 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (104 mg, 0,47 mmol) obtida no Exemplo (5a). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,297,25 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,27 (1H, br s), 4,42 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 12,8, 6,7 Hz), 4,07 (3H, s), 3,59-3,53 (1H, m), 1,731,60 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz).

[00189] Espectro de MS (ES/APCI+): 412 (M+H), 414 (M+2+H). (Exemplo 26) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(3S)-5-oxo-3-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (26a) (2S)-2-[(2,4-Dimetoxibenzil)amino]-3-metilbutan-1-ol

[00190] O composto título (2,53 g, rendimento: 99%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (8a) usando 2,4- dimetoxibenzaldeído (1,68 g, 10,9 mmol) e (2S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (1,04 g, 10,1 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,50-6,42 (2H, m), 3,88-3,81 (7H, m), 3,71 (2H, d, J = 4,3 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 10,3, 4,3 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,3, 6,7 Hz), 2,40-2,35 (1H, m), 1,84-1,73 (1H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz). (26b) (3S)-7-Bromo-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(propan-2-il)-3,4-di-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00191] O composto título (1,43 g, rendimento para 2 etapas: 77%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (1b) usando ácido 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxílico (1,00 g, 4,23 mmol) e (2S)-2-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]-3metilbutan-1-ol (1,07 g, 4,22 mmol) obtido no Exemplo (26a). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,38-7,35 (1H, m), 6,50-6,43 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz), 4,17-4,11 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 10,9, 5,5 Hz), 1,85-1,78 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,7 Hz). (26c) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(3S)-5-oxo-3-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00192] O composto título (186 mg, rendimento para 2 etapas: 53%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (5d) e (9) usando (3S)-7-bromo-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(propan-2-il)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (355 mg, 0,82 mmol) obtida no Exemplo (26b) e 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (199 mg, 0,90 mmol) obtida no Exemplo (5a). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,29 (2H, dd, J = 16,4, 3,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,10 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,36 6,33 (1H, m), 4,47-4,39 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,35 3,29 (1H, m), 1,95-1,88 (1H, m), 1,08-1,00 (6H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 426 (M+H), 428 (M+2+H). (Exemplo 27) 5-Cloro-N-[(3S)-3-(2-hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (27a) (2R)-3-(Benziloxi)-2-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-1-ol

[00193] O composto título (4,18 g, rendimento: quantitativo) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (8a) usando 2,4- dimetoxibenzaldeído (2,00 g, 12,0 mmol) e (2R)-2-amino-3- (benziloxi)propan-1-ol (2,18 g, 12,0 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,36-2,26 (5H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,45-6,42 (2H, m), 4,46 (2H, s), 3,81-3,68 (9H, m), 3,52 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 11,0, 4,3 Hz), 2,95-2,90 (1H, m). (27b) N-[(2R)-1-(Benziloxi)-3-hidroxipropan-2-il]-2-cloro-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-nitropiridina-3-carboxamida

[00194] A uma suspensão de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3- carboxílico (1,21 g, 5,97 mmol) em cloreto de metileno (30 mL), adicionou-se cloreto de oxalila (0,64 mL, 7,5 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,024 mL, 0,31 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para preparar um produto bruto de cloreto de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico. A uma solução de (2R)-3- (benziloxi)-2-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-1-ol (1,98 g, 5,97 mmol) obtida no Exemplo (27a) e N,N-di-isopropiletilamina (2,05 mL, 12,1 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL), adicionou-se uma solução do produto bruto de cloreto de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico em tetra-hidrofurano (15 mL) durante 10 minutos sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura como acima durante 10 minutos. Adicionou- se água (0,05 mL) à mistura de reação e, então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 3/2 - 2/3) para obter o composto título (2,74 g, rendimento: 89%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,21-9,18 (1H, m), 8,59-8,25 (1H, m), 7,58-6,98 (6H, m), 6,54-6,30 (2H, m), 4,97-2,83 (14H, m). (27c) (3S)-3-[(Benziloxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-7-nitro-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00195] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida sódica em tetra- hidrofurano (ca. 1,9 mol/L, 4,2 mL, 8,0 mmol) foi diluída com tetra- hidrofurano (130 mL). Uma solução de N-[(2R)-1-(benziloxi)-3- hidroxipropan-2-il]-2-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-nitropiridina-3- carboxamida (2,73 g, 5,29 mmol) obtida no Exemplo (27b) em tetra- hidrofurano (130 mL) foi adicionada à mesma durante 40 minutos sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 10 minutos e adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) à mistura de reação, e depois a mistura foi concentrada em aproximadamente 1/5 da quantidade sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (n- hexano/acetato de etila = 1/1) para obter o composto título (1,93 g, rendimento: 76%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,53 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,12 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,35-7,19 (6H, m), 6,49-6,46 (2H, m), 5,06 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,88 (1H, dd, J = 12,9, 5,1 Hz), 4,52 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,16-4,10 (1H, m), 3,83 (6H, s) 3,56 (1H, dd, J = 9,4, 7,4 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 9,4, 6,1 Hz). (27d) (3S)-7-Amino-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00196] Uma mistura de (3S)-3-[benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (1,93 g, 4,03 mmol) obtida no Exemplo (27c) e 10% de paládio em carbono (teor de água: 54,6%, 0,48 g) em tetra-hidrofurano (26 mL) e etanol (13 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas à pressão normal sob a atmosfera de hidrogênio. O hidrogênio no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio e, em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite 545(R). O solvente no filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 1/0 - 20/1) para obter o composto título (1,57 g, rendimento: 87%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,09 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,35-7,26 (6H, m), 6,46-6,44 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 12,7, 5,3 Hz), 4,53-4,42 (3H, m), 4,08-3,97 (2H, m), 3,80 (6H, s), 3,63 (1H, dd, J = 9,6, 7,2 Hz), 3,56 3,47 (3H, m). (27e) N-[(3S)-3-[(Benziloxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-cloro-2- metoxibenzenossulfonamida

[00197] A uma mistura de (3S)-7-amino-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (226 mg, 0,50 mmol) obtida no Exemplo (27d) e piridina (0,81 mL, 37,3 mmol), adicionou-se cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (134 mg, 0,55 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e então concentrada sob pressão reduzida, e a mistura concentrada foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila) para obter o composto título (323 mg, rendimento: 98%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,347,21 (6H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (1H, br s), 6,45-6,43 (2H, m), 5,04 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 12,9, 5,1 Hz), 4,49-4,39 (3H, m), 4,08-4,05 (4H, m), 4,01-3,97 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 9,6, 7,6 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 9,6, 6,5 Hz). (27f) 5-Cloro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00198] A uma solução de N-[(3S)-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5- cloro-2-metoxibenzenossulfonamida (324 mg, 0,50 mmol) obtida no Exemplo (27e) e anisol (0,17 mL, 1,6 mmol) em clorofórmio (2,5 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,76 mL, 9,9 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,13 mL, 1,5 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de bicarbonato de sódio (0,83 g, 9,9 mmol) e água (5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se ainda bicarbonato de sódio (0,13 g, 1,5 mmol) à mistura de reação e, então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída por adição de tetra- hidrofurano (5 mL). Adicionou-se à mesma ácido sulfúrico 2 N (0,50 mL, 1,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,50 mL, 1,0 mmol) à mistura de reação e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura concentrada, e a mistura foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa se tornou ácida pela adição de ácido clorídrico 1 N, seguida por extração com um solvente misto de clorofórmio/isopropanol = 3/1 duas vezes. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila, e então seco para obter o composto título (162 mg, rendimento: 79%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,29 (1H, br s), 8,35 (1H, br d, J = 4,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,68-7,64 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,04 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,40-4,32 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,48-3,36 (3H, m).

[00199] Espectro de MS (ES/APCI-): 412 (M-H), 414 (M+2-H). (Exemplo 28) 5-Fluoro-N-[(3S)-3-(2-hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (28a) N-[(3S)-3-[(Benziloxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-fluoro-2- metoxibenzenossulfonamida

[00200] A uma mistura de (3S)-7-amino-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (310 mg, 0,69 mmol) obtida no Exemplo (27d) e piridina (1,1 mL, 13,7 mmol), adicionou-se cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (171 mg, 0,76 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e então concentrada sob pressão reduzida, e a mistura concentrada foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila) para obter o composto título (425 mg, rendimento: 97%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,37 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,4, 3,1 Hz), 7,34-7,19 (7H, m), 7,02 (1H, dd, J = 9,0, 3,9 Hz), 6,97 (1H, br s), 6,45-6,42 (2H, m), 5,03 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 12,7, 5,3 Hz), 4,48-4,39 (3H, m), 4,07-3,96 (5H, m), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 9,6, 7,4 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 9,6, 6,5 Hz). (28b) 5-Fluoro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00201] A uma solução de N-[(3S)-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5- fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida (213 mg, 0,33 mmol) obtida no Exemplo (28a) e anisol (0,11 mL, 1,0 mmol) em clorofórmio (1,7 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,51 mL, 6,6 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,09 mL, 1,0 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de bicarbonato de sódio (0,65 g, 7,7 mmol) e água (3,4 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura concentrada foi diluída por adição de tetra-hidrofurano (3,4 mL). Adicionou-se à mesma ácido sulfúrico 2 N (0,34 mL, 0,68 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,34 mL, 0,68 mmol) à mistura de reação e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura concentrada, e a mistura foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa se tornou ácida pela adição de ácido clorídrico 1 N, seguida por extração com um solvente misto de clorofórmio/isopropanol = 3/1 duas vezes. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila, e então seco para obter o composto título (113 mg, rendimento: 85%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,27 (1H, br s), 8,34 (1H, br d, J = 3,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,51-7,47 (2H, m), 7,26-7,22 (1H, m), 5,04 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,38-4,32 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,50-3,38 (3H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 398 (M+H). (Exemplo 29) 5-Bromo-N-[(3S)-3-(2-hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (29a) N-[(3S)-3-[(Benziloxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-bromo-2- metoxibenzenossulfonamida

[00202] A uma mistura de (3S)-7-amino-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (200 mg, 0,45 mmol) obtida no Exemplo (27d) e piridina (0,72 mL, 8,9 mmol), adicionou-se cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzenossulfonila (140 mg, 0,49 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (318 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,37 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,337,21 (5H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,44 (2H, d, J = 6,7 Hz), 5,04 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 12,9, 5,1 Hz), 4,49-4,39 (3H, m), 4,08-4,05 (4H, m), 3,99 (1H, dd, J = 12,3, 6,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,55 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 9,4, 6,6 Hz). (29b) 5-Bromo-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00203] A uma solução de N-[(3S)-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5- bromo-2-metoxibenzenossulfonamida (318 mg, 0,46 mmol) obtida no Exemplo (29a) e anisol (0,15 mL, 1,4 mmol) em clorofórmio (2,5 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,7 mL, 9,1 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,12 mL, 1,4 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída por água (5 mL) e tetra-hidrofurano (2,5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente bicarbonato de sódio (0,92 g, 10,9 mmol) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,5 mL, 1,0 mmol) à mistura e a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N (0,75 mL, 1,5 mmol) à camada aquosa, seguido por extração com um solvente misto de clorofórmio/isopropanol = 3/1. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila, e então seco para obter o composto título (147 mg, rendimento: 71%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,29 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,80-7,76 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,05 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,37-4,35 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,50-3,38 (3H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 458 (M+H), 460 (M+2+H). (Exemplo 30) N-[(3S)-3-(2-Hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida (30a) N-[(3S)-3-[(Benziloxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida

[00204] A uma mistura de (3S)-7-amino-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (180 mg, 0,40 mmol) obtida no Exemplo (27d) e piridina (0,65 mL, 8,0 mmol), adicionou-se cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila (104 mg, 0,44 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n- hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (266 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,42 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,33-7,21 (8H, m), 7,03 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,45-6,41 (2H, m), 5,03 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 12,7, 5,3 Hz), 4,47-4,38 (3H, m), 4,06-3,95 (5H, m), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 9,6, 7,6 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 9,6, 6,5 Hz). (30b) N-[(3S)-3-(2-Hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida

[00205] A uma solução de N-[(3S)-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida (266 mg, 0,41 mmol) obtida no Exemplo (30a) e anisol (0,13 mL, 1,2 mmol) em clorofórmio (2,5 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,63 mL, 8,2 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,11 mL, 1,2 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída por água (5 mL) e tetra-hidrofurano (2,5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente bicarbonato de sódio (0,83 g, 9,8 mmol) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,5 mL, 1,0 mmol) à mistura de reação e a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N (0,75 mL, 1,5 mmol) à camada aquosa, seguido por extração com um solvente misto de clorofórmio/isopropanol = 3/1. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila, e então seco para obter o composto título (74 mg, rendimento: 44%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,17 (1H, br s), 8,35 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,19-7,13 (2H, m), 4,36-4,32 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,49-3,35 (3H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 410 (M+H). (Exemplo 31) 5-Cloro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (31a) N-[(3S)-3-[(Benziloxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-cloro-2-(trifluorometoxi) benzenossulfonamida

[00206] A uma mistura de (3S)-7-amino-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (220 mg, 0,49 mmol) obtida no Exemplo (27d) e piridina (0,79 mL, 9,8 mmol), adicionou-se cloreto de 5-cloro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonila (teor de aproximadamente 83%, 159 mg, 0,54 mmol) obtido no Exemplo (13a), e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e então diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n- hexano/acetato de etila = 100/0 - 65/35) para obter o composto título (239 mg, rendimento: 69%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,397,21 (7H, m), 6,99 (1H, br s), 6,46-6,42 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 12,9, 5,1 Hz), 4,50-4,39 (3H, m), 4,10-4,00 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 9,6, 7,6 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 9,6, 6,5 Hz). (31b) 5-Cloro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida

[00207] A uma solução de N-[(3S)-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5- cloro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (234 mg, 0,33 mmol) obtida no Exemplo (31a) e anisol (0,11 mL, 1,0 mmol) em clorofórmio (1,6 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,51 mL, 6,6 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,09 mL, 1,0 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída por água (3,2 mL) e tetra-hidrofurano (1,6 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente bicarbonato de sódio (0,67 g, 7,9 mmol) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,33 mL, 0,66 mmol) à mistura concentrada e a mistura foi lavada com acetato de etila. Adicionou-se ácido clorídrico 1 N (0,66 mL, 0,66 mmol) à camada aquosa, seguido por extração com um solvente misto de cloreto de metileno/isopropanol = 4/1. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila, e então seco para obter o composto título (101 mg, rendimento: 65%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,77 (1H, br s), 8,41 (1H, br d, J = 4,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,64-7,60 (1H, m), 5,07 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,43-4,34 (2H, m), 3,52-3,37 (3H, m). Espectro de MS (ESI+): 468 (M+H), 470 (M+2+H). (Exemplo 32) 5-Fluoro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (32a) cloreto de 5-Fluoro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonila

[00208] O composto título (teor de aproximadamente 50%, 2,49 g, rendimento: 81%) foi obtido como uma mistura contendo isômeros posicionais por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (13a) usando éter 4-fluorofenil trifluorometílico (2,00 g, 11,1 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,87-7,82 (1H, m), 7,65-7,60 (0 5H, m), 7,57-7,47 (1H, m), 7,42 (0 5H, t, J = 9,0 Hz). (32b) N-[(3S)-3-[(Benziloxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-fluoro-2-(trifluorometoxi) benzenossulfonamida

[00209] A uma mistura de (3S)-7-amino-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (410 mg, 0,91 mmol) obtida no Exemplo (27d) e piridina (1,48 mL, 18,2 mmol), adicionou-se cloreto de 5-fluoro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonila (teor de aproximadamente 50%, 280 mg, 1,00 mmol) obtido no Exemplo (32a), e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e então diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n- hexano/acetato de etila = 100/0 - 65/35) para obter o composto título (265 mg, rendimento: 42%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,4, 3,1 Hz), 7,45-7,40 (1H, m), 7,34-7,22 (7H, m), 7,01 (1H, br s), 6,46-6,42 (2H, m), 5,04 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 12,9, 5,1 Hz), 4,49-4,39 (3H, m), 4,10-3,99 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 9,6, 7,6 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 9,6, 6,3 Hz). (32c) 5-Fluoro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida

[00210] A uma solução de N-[(3S)-3-[(benziloxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5- fluoro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (258 mg, 0,37 mmol) obtida no Exemplo (32b) e anisol (0,12 mL, 1,1 mmol) em clorofórmio (1,8 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,57 mL, 7,5 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,10 mL, 1,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída por água (3,6 mL) e tetra-hidrofurano (1,8 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente bicarbonato de sódio (0,75 g, 9,0 mmol) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,37 mL, 0,74 mmol) à mistura concentrada, seguido por extração com acetato de etila. Adicionou-se ácido clorídrico 1 N (0,75 mL, 0,75 mmol) à camada aquosa, seguido por extração com um solvente misto de cloreto de metileno/isopropanol = 4/1. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila, e então seco para obter o composto título (135 mg, rendimento: 80%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,77 (1H, br s), 8,40 (1H, br d, J = 4,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,76-7,72 (1H, m), 7,69-7,63 (2H, m), 5,07 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,44-4,34 (2H, m), 3,543,37 (3H, m). Espectro de MS (ESI+): 452 (M+H). (Exemplo 33) 5-Cloro-N-[(3S)-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (33a) (6S)-N-(2,4-Dimetoxibenzil)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil- 4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6-amina

[00211] A uma solução de terc-butil [(2S)-1,4-di-hidroxibutan-2- il]carbamato (2,00 g, 9,74 mmol) em cloreto de metileno (50 mL), adicionou- se imidazol (1,99 g, 11,5 mmol) e terc-butil(cloro)difenilsilano (5,89 g, 21,4 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n- hexano/acetato de etila = 100/0 - 90/10) para obter terc-butil [(6S)-2,2,11,11- tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6-il]carbamato.

[00212] Ao terc-butil [(6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil- 4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6-il]carbamato assim obtido, adicionou-se ácido trifluoroacético (50 mL, 653 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado pela adição de bicarbonato de sódio saturado, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter um produto bruto de (6S)- 2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6- amina. A uma solução do produto bruto de (6S)-2,2,11,11-tetrametil- 3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6-amina assim obtido em metanol (9,35 mL), adicionou-se 2,4-dimetoxibenzaldeído (2,11 g, 12,7 mmol) e trietilamina (9,56 mL, 69,2 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Subsequentemente, adicionou-se sulfato de sódio anidro (0,901 g, 6,34 mmol) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Subsequentemente, adicionou-se boroidreto de sódio (0,24 g, 6,34 mmol) à mistura de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura como acima durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n- hexano/acetato de etila = 100/0 - 40/60) para obter o composto título (8,08 g, rendimento para 3 etapas: quantitativo). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,70-7,59 (8H, m), 7,45-7,30 (12H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,51-6,35 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,74-3,51 (6H, m), 2,90-2,75 (1H, m), 1,77-1,56 (2H, m). (33b) (3S)-4-(2,4-Dimetoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00213] A uma suspensão de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3- carboxílico (2,24 g, 11,04 mmol) em cloreto de metileno (110 mL), adicionou-se cloreto de oxalila (1,42 mL, 16,6 mmol) e N,N- dimetilformamida (1,42 mL, 5,52 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para preparar um produto bruto de cloreto de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico. Subsequentemente, a uma solução de (6S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10- tetrafenil-4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6-amina (8,08 g, 11,04 mmol) obtida no Exemplo (33a) e N,N-di-isopropiletilamina (3,85 mL, 22,1 mmol) em tetra-hidrofurano (110 mL), adicionou-se uma solução do produto bruto de cloreto de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico em tetra-hidrofurano (20 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 80/20) para obter 2-cloro-N- (2,4-dimetoxibenzil)-5-nitro-N-[(6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil- 4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6-il]piridina-3-carboxamida (7,193 g, rendimento: 71%). A uma solução de 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-nitro- N-[(6S)-2,2,11,11-tetrametil-3,3,10,10-tetrafenil-4,9-dioxa-3,10- disiladodecan-6-il]piridina-3-carboxamida (1,09 g, 1,19 mmol) assim obtida em tetra-hidrofurano (15 mL), adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetra-hidrofurano (1 mol/L, 3,57 mL, 3,57 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (233 mg, rendimento: 49%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,58 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52-6,47 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 12,9, 5,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,31-4,22 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,79-3,67 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,75-1,65 (1H, m). (33c) (3S)-7-Amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00214] O composto título (60,0 mg, rendimento: quantitativo) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (3c) usando (3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-7-nitro-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (64,0 mg, 0,16 mmol) obtida no Exemplo (33b). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,33-7,31 (1H, m), 6,48-6,46 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 12,9, 5,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,08 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,05-3,97 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,76-3,49 (5H, m), 1,90-1,70 (2H, m). (33d) 5-Cloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00215] O composto título (67 mg, rendimento: 72%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando (3S)-7-amino-4-(2,4- dimetoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 5(2H)-ona (60,0 mg, 0,16 mmol) obtida no Exemplo (33c) e cloreto de 5- cloro-2-metoxibenzenossulfonila (42,6 mg, 0,18 mmol). Espectro de 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8,40 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 7,49-7,43 (1H, m), 7,34-7,24 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 9,0, 3,9 Hz), 6,48-6,43 (2H, m), 5,08 (1H, dd, J = 14,4, 3,6 Hz), 4,59 (1H, dt, J = 12,7, 4,7 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 14,4, 3,6 Hz), 4,15-4,03 (8H, m), 3,80 (3H, s), 3,75-3,62 (2H, m), 1,85-1,58 (2H, m). (33c) 5-Cloro-N-[(3S)-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00216] O composto título (42 mg, rendimento: 85%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (9) usando 5-cloro- N-(3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (67 mg, 0,12 mmol) obtida no Exemplo (33d). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,29 (1H, br s), 8,48 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 5,9, 2,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,32-4,29 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,63-3,40 (3H, m), 1,60-1,55 (2H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 428(M+H), 430(M+2+H). (Exemplo 34) 2-[(3S)-7-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)sulfonil]amino}-5-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida (34a) 2-[(3S)-4-(2,4-Dimetoxibenzil)-7-nitro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida

[00217] A uma mistura de (3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2- hidroxietil)-7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (120 mg, 0,30 mmol) obtida no Exemplo (33b) em acetonitrila (3 mL) e uma solução tampão de fosfato (pH 6,86) (2 mL), adicionou-se 2-azadamantano- N-oxila (45,3 mg, 0,030 mmol) e clorato de sódio (32,3 mg, 0,036 mmol), subsequentemente adicionou-se uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (concentração de cloro disponível: > 5%, 2,35 mL, 0,9 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 3 horas sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter um produto bruto de ácido [(3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-7-nitro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-3-il]acético. A uma solução do produto bruto de ácido [(3S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-7-nitro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-3-il]acético assim obtida em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionou-se cloridrato de dimetilamina (36,3 mg, 0,45 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (114 mg, 0,59 mmol), mono- hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (91,0 mg, 0,59 mmol), e trietilamina (0,206 mL, 1,49 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (108 mg, rendimento para 2 etapas: 82%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,21 (1H, dd, J = 4,9, 2,7 Hz), 7,44-7,36 (1H, m), 6,52-6,45 (2H, m), 5,00-4,90 (2H, m), 4,70-4,56 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,80 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,61 (1H, td, J = 16,2, 9,4 Hz), 2,39 (1H, dq, J = 16,2, 4,4 Hz). (34b) 2-[(3S)-7-Amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida

[00218] O composto título (90,0 mg, rendimento: 89%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (3c) usando 2-[(3S)- 4-(2,4-dimetoxibenzil)-7-nitro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida (108 mg, 0,24 mmol) obtida no Exemplo (34a). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,14 (1H, t, J = 2,9 Hz), 7,90 (1H, t, J = 3,5 Hz), 7,40-7,30 (1H, m), 6,50-6,43 (2H, m), 4,93 (1H, t, J = 15,3 Hz), 4,70 (1H, dq, J = 12,6, 2,5 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,5, 3,9 Hz), 4,52-4,45 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 12,6, 6,8 Hz), 3,91 (3H, s), 3,79 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,76 2,64 (1H, m), 2,37 (1H, td, J = 10,6, 5,5 Hz). (34c) 2-[(3S)-7-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)sulfonil]amino}-4-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-il]- N,N-dimetilacetamida

[00219] O composto título (40 mg, rendimento: 30%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando [(3S)-7-amino-4-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-il]- N,N-dimetilacetamida (90,0 mg, 0,22 mmol) obtida no Exemplo (34b) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (57,6 mg, 0,24 mmol). Espectro de 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8,43 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz), 7,32-7,24 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,49-6,42 (2H, m), 4,91 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 12,7, 5,3 Hz), 4,56-4,46 (2H, m), 4,06 (3H, s), 3,91-3,83 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,58 (1H, dd, J = 16,0, 9,4 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 16,0, 4,7 Hz). (34d) 2-[(3S)-7-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)sulfonil]amino}-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida

[00220] O composto título (12 mg, rendimento: 40%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (9) usando 2-[(3S)-7- {[(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]amino}-4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-il]-N,N-dimetilacetamida (40,0 mg, 0,065 mmol) obtida no Exemplo (34c). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,32 (1H, br s), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,68 7,65 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,40-4,28 (2H, m), 3,92-3,83 (4H, m), 3,80-3,74 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,79-2,64 (2H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 469 (M+H), 471 (M+2+H). (Exemplo 35) 5-Cloro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida (35a) {1-[(2,4-Dimetoxibenzil)amino]ciclopropil}metanol

[00221] O composto título (1,90 g, rendimento: 91%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (8a) usando (1- aminociclopropil)metanol (0,75 g, 0,24 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,46-6,42 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,74 (2H, s), 3,51 (2H, s), 3,48 (1H, s), 0,70-0,68 (2H, m), 0,52-0,49 (2H, m). (35b) 2-Cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-5- nitropiridina-3-carboxamida

[00222] A uma suspensão de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3- carboxílico (1,587 g, 7,83 mmol) em cloreto de metileno (80 mL), adicionou- se cloreto de oxalila (0,84 mL, 9,8 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,30 mL, 3,92 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para preparar um produto bruto de cloreto de ácido 2- cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico. A uma solução de {1-[(2,4- dimetoxibenzil)amino]ciclopropil}metanol (1,859 g, 7,83 mmol) obtida no Exemplo (35a) e N,N-di-isopropiletilamina (2,73 mL, 15,7 mmol) em tetra- hidrofurano (60 mL), adicionou-se uma solução do produto bruto de cloreto de ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico em tetra-hidrofurano (20 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída por adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 40/60) para obter o composto título (2,155 g, rendimento: 65%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,25 (0,14H, d, J = 2,7 Hz), 9,19 (0,86H, d, J = 2,7 Hz), 8,47 (0,14H, d, J = 2,7 Hz), 7,06 (1H, br d, J = 8,2 Hz), 6,43-6,36 (2H, m), 4,04-3,03 (11H, m), 1,28-1,23 (4H, m). (35c) 4’-(2,4-Dimetoxibenzil)-7’-nitroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona

[00223] A uma solução de 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-[1- (hidroximetil)ciclopropil]-5-nitropiridina-3-carboxamida (400 mg, 0,95 mmol) obtida no Exemplo (35b) em N,N-dimetilformamida (47 mL), adicionou-se carbonato de potássio (393 mg, 2,84 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas e subsequentemente agitada a 50°C durante 2 horas e a 70°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e matéria insolúvel foi removida por filtração. O resíduo foi lavado com acetato de etila. O filtrado e as lavagens foram combinados. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 50/50) para obter o composto título (238 mg, rendimento: 65%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,23-9,19 (1H, m), 9,11-9,08 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,49-6,45 (2H, m), 4,27-4,08 (3H, m), 3,92-3,74 (7H, m), 1,32-1,20 (2H, m), 0,97-0,87 (2H, m). (35d) 7’-Amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona

[00224] Uma mistura de 4’-(2,4-dimetoxibenzil)-7’-nitroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (238 mg, 0,62 mmol) obtida no Exemplo (35c) e 10% de paládio em carbono (teor de água: 54,6%, 100 mg) em tetra-hidrofurano (30 mL) e metanol (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas à pressão normal sob a atmosfera de hidrogênio. O hidrogênio no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio e, em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite 545(R). O solvente no filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (227 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,48-6,43 (2H, m), 4,70 (2H, br s), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,48 (2H, d, J = 3,1 Hz), 0,93 (2H, br s), 0,63 (2H, br s). (35e) 5-Cloro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida

[00225] O composto título (80 mg, rendimento: 56%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1d) e (9) usando 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (124 mg, 0,35 mmol) obtida no Exemplo (35d) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (92,5 mg, 0,38 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,29 (1H, br s), 8,84 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,68-7,62 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,26 (2H, s), 3,87 (3H, s), 0,74 (4H, br s).

[00226] Espectro de MS (ES/APCI+): 410 (M+H), 412 (M+2+H). (Exemplo 36) 5-Fluoro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida

[00227] O composto título (81 mg, rendimento para 2 etapas: 71%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1d) e (9) usando 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (103 mg, 0,29 mmol) obtida no Exemplo (35d) e cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (71,6 mg, 0,32 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,27 (1H, br s), 8,83 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,51-7,46 (2H, m), 7,267,22 (1H, m), 4,25 (2H, s), 3,86 (3H, s), 0,74 (4H, br s).

[00228] Espectro de MS (ES/APCI+): 394 (M+H). (Exemplo 37) 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-oxo-4-fenil-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida (37a) 7-Nitro-4-fenil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00229] O composto título (324 mg, rendimento para 2 etapas: 39%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (35c) usando ácido 2-cloro-2-nitropiridina-3-carboxílico (591 mg, 2,92 mmol) e 2-anilinoetanol (400 mg, 2,92 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,32 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,28 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,50-7,46 (2H, m), 7,39-7,35 (1H, m), 7,33-7,30 (2H, m), 4,874,85 (2H, m), 4,15-4,13 (2H, m). (37b) 7-Amino-4-fenil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00230] O composto título (243 mg, rendimento: 84%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (3b) usando 7-nitro- 4-fenil-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (324 mg, 1,14 mmol) obtida no Exemplo (37a). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,93 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,37-7,31 (3H, m), 4,58 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,69 (2H, br s). (37c) 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-oxo-4-fenil-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida

[00231] O composto título (77 mg, rendimento: 71%) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (1d) usando 7-amino-4-fenil-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (60 mg, 0,24 mmol) obtida no Exemplo (37b) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (62 mg, 0,26 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,39 (1H, br s), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69 7,67 (2H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,32-7,25 (2H, m), 4,56 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,95 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,88 (3H, s). Espectro de MS (ES/APCI+): 460 (M+H), 462 (M+2+H). (Exemplo 38) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(5-oxo-4-(piridin-2-il)-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (38a) 7-Nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00232] O composto título (1,24 g, rendimento: quantitativo) foi obtido por produção de acordo com o Exemplo (18c) usando 4-(2,4-dimetoxibenzil)- 7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (2,00 g, 5,57 mmol) obtida no Exemplo (8c). Espectro de 1H RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 9,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 4,70-4,69 (2H, m), 3,67-3,65 (2H, m). (38c) 7-Nitro-4-(piridin-2-il)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00233] Uma mistura de 7-nitro-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-5(2H)-ona (100 mg, 0,48 mmol) obtida no Exemplo (38a), 2- bromopiridina (90,6 mg, 0,57 mmol) tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (87,6 mg, 0,010 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (11,1 mg, 0,019 mmol), e carbonato de césio (0,312 g, 0,96 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila/metanol = 100/0/0 - 0/85/15) para obter o composto título (41 mg, rendimento: 30%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,25 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,46-8,44 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,83-7,79 (1H, m), 7,22-7,19 (1H, m), 4,90 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,57 (2H, t, J = 4,3 Hz. (38c) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(5-oxo-4-(piridin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00234] O composto título (58 mg, rendimento para 2 etapas: 88%) foi obtido por produção de acordo com os Exemplos (3b) e (1d) usando 7-nitro-4- (piridin-2-il)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (41,0 mg, 0,14 mmol) obtida no Exemplo (38b) e cloreto de 5-cloro-2- metoxibenzenossulfonila (35,2 mg, 0,15 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,45 (1H, br s), 8,47 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,18 (1H, br s), 7,95-7,86 (3H, m), 7,70-7,67 (2H, m), 7,29-7,25 (2H, m), 4,53 (2H, br s), 4,30 (2H, br s), 3,88 (3H, s). Espectro de MS (ES/APCI+): 461 (M+H), 463 (M+2+H). (Exemplo 39) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(5-oxo-4-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (39a) 7-Nitro-4-(piridin-3-il)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)- ona

[00235] O composto título (104 mg, rendimento: 76%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (38b) usando 7-nitro- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (100 mg, 0,48 mmol) obtida no Exemplo (38a) e 3-iodopiridina (118 mg, 0,57 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,34-9,30 (2H, m), 8,62-8,61 (2H, m), 7,74-7,71 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 4,89 (2H, t, J = 4,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 4,1 Hz). (39b) 5-Cloro-2-metóxi-N-[(5-oxo-4-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00236] O composto título (13 mg, rendimento para 2 etapas: 8%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (3b) e (1d) usando 7-nitro-4-(piridin-3-il)-3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 5(2H)-ona (104 mg, 0,36 mmol) obtida no Exemplo (39a) e cloreto de 5- cloro-2-metoxibenzenossulfonila (21,7 mg, 0,09 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,40 (1H, br s), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50-8,49 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, br d, J = 8,3 Hz), 7,69-7,67 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8,1, 4,6 Hz), 7,27-7,25 (1H, m), 4,59 (2H, t, J = 4,1 Hz), 4,01 (2H, t, J = 4,1 Hz), 3,88 (3H, s). Espectro de MS (ES/APCI+): 461 (M+H), 463 (M+2+H). (Exemplo 40) 5-Cloro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (40a) cloreto de 5-Cloro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonila

[00237] A uma suspensão de 5-cloro-2-(trifluorometil)anilina (5,00 g, 23,6 mmol) e dissulfeto de dibenzila (4,66g, 18,9 mmol) em acetonitrila (75 mL), adicionou-se lentamente nitrito de isoamila (3,46 mL, 26,0 mmol) a 60°C em um banho de óleo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 95/5) para preparar éter 2-(benzilsulfanil)-4-clorofenil trifluorometílico (3,86 g, rendimento: 51%). A uma mistura do éter 2-(benzilsulfanil)-4-clorofenil trifluorometílico obtido (4,84 g, 15,2 mmol), ácido acético (4,5 mL) e água (3 mL) em acetonitrila (120 mL), adicionou-se 1,3-dicloro-5,5-dimetil- hidantoína (5,98 g, 30,4 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 3 horas. A mistura foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (hexano/acetato de etila = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (3,64 g, rendimento: 81%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,09 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,50-7,47 (1H, m). (40b) 5-Cloro-N-[4’-(2,4-dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2-(trifluorometoxi) benzenossulfonamida

[00238] A uma mistura de 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (95,0 mg, 0,267 mmol) obtida no Exemplo (35d) e piridina (0,432 mL, 5,35 mmol), adicionou-se cloreto de 5-cloro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonila (86,8 mg, 0,294 mmol) no Exemplo (40a) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10) para obter o composto título (142 mg, rendimento: 87%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,23 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,397,35 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,46-6,44 (2H, m), 4,68 (1H, br s), 3,96 (1H, br s), 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, s), 0,93 (2H, br s), 0,69 (2H, br s). (40c) 5-Cloro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida

[00239] A uma solução de 5-cloro-N-[4’-(2,4-dimetoxibenzil)-5’-oxo- 4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida (142 mg, 0,231 mmol) obtida no Exemplo (40b) em clorofórmio (8 mL), adicionou-se anisol (0,0504 mL, 0,463 mmol), ácido trifluoroacético (4 mL, 52 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,0609 mL, 0,694 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio sob resfriamento com gelo, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10) para obter o composto título (84 mg, rendimento: 78%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,73 (1H, br s), 8,87 (1H, br s), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,93-7,86 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,30 (2H, br s), 0,80 (2H, br s), 0,77 (2H, br s). Espectro de MS (ES/APCI+): 464(M+H), 466(M+2+H). (Exemplo 41) 5-Fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (41a) cloreto de 5-Fluoro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonila

[00240] O composto título (0,82 g, rendimento para 2 etapas: 29%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (40a) usando 5-fluoro-2-(trifluorometoxi)anilina (2,00 g, 10,3 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,84 (1H, dd, J = 6,8, 2,9 Hz), 7,56-7,47 (2H, m). (41b) N-[4’-(2,4-Dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-5-fluoro-2-(trifluorometoxi) benzenossulfonamida

[00241] A uma mistura de 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (100 mg, 0,281 mmol) obtida no Exemplo (35d) e piridina (0,453 mL, 5,63 mmol), adicionou-se cloreto de 5-fluoro-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonila (94,1 mg, 0,338 mmol) no Exemplo (41a) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 5 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (156 mg, rendimento: 93%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,4, 3,1 Hz), 7,32-7,28 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,46-6,43 (2H, m), 4,69 (1H, br s), 3,95 (2H, br s), 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, s), 0,92 (2H, br s), 0,69 (2H, br s). (41c) 5-Fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida

[00242] A uma suspensão de N-[4’-(2,4-dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’- di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-5-fluoro- 2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (156 mg, 0,261 mmol) obtida no Exemplo (41b) em clorofórmio (5 mL), adicionou-se anisol (84,7 mg, 0,783 mmol), ácido trifluoroacético (0,40 mL, 5,2 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,0687 mL, 0,783 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se ácido trifluoroacético adicional (2 mL) à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio sob resfriamento com gelo, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5) para obter o composto título (97 mg, rendimento: 83%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,75 (1H, br s), 8,88 (1H, br s), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,75-7,66 (3H, m), 4,30 (2H, br s), 0,82 -0,75 (4H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 448(M+H). (Exemplo 42) 2-Etóxi-5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida (42a) cloreto de 5-Fluoro-2-etoxibenzenossulfonila

[00243] O composto título (3,16 g, rendimento: 36%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (13a) usando 1-etóxi- 4-fluorobenzeno (5,11 g, 36,5 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,4, 3,1 Hz), 7,41-7,36 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 9,4, 3,9 Hz), 4,26 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,55 (3H, t, J = 6,8 Hz). (42b) N-[4’-(2,4-Dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2-etóxi-5-fluorobenzenossulfonamida

[00244] A uma mistura de 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (100 mg, 0,281 mmol) obtida no Exemplo (35d) e piridina (0,453 mL, 5,63 mmol), adicionou-se cloreto de 5-Fluoro-2-etoxibenzenossulfonila (73,9 mg, 0,310 mmol) obtido no Exemplo (42a) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (146 mg, rendimento: 93%). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,4, 3,1 Hz), 7,23-7,14 (2H, m), 7,02-6,95 (2H, m), 6,46-6,43 (2H, m), 4,66 (1H, br s), 4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,92 (1H, br s), 3,80 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,58 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,87 (2H, br s), 0,63 (2H, br s). (42c) 2-Etóxi-5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida

[00245] A uma suspensão de N-[4’-(2,4-dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’- di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2-etóxi-5- fluorobenzenossulfonamida (146 mg, 0,262 mmol) obtida no Exemplo (42b) em clorofórmio (4 mL), adicionou-se anisol (0,0571 mL, 0,524 mmol), ácido trifluoroacético (2 mL, 26,1 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,0689 mL, 0,786 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio sob resfriamento com gelo, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10) para obter um sólido bruto. A uma suspensão do sólido bruto em etanol (3 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,40 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até ser dissolvida. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída por adição de água e depois filtrada. Adicionou-se ácido clorídrico 1 N (0,40 mL) ao filtrado, o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e etanol, e então seco para obter o composto título (95 mg, rendimento: 89%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,15 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,52-7,44 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 4,26 (br 2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,77-0,71 (4H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 408(M+H). (Exemplo 43) 2,5-Dimetóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida (43a) N-[4’-(2,4-Dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida

[00246] A uma mistura de 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (90,0 mg, 0,253 mmol) obtida no Exemplo (35d) e piridina (0,408 mL, 5,06 mmol), adicionou-se cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila (65,9 mg, 0,279 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (n-hexano/acetato de etila = 100/0 - 0/100) para obter o composto título (143 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88 (1H, br d, J = 2,7 Hz), 7,37-7,28 (2H, m), 7,15 (1H, br d, J = 8,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,45-6,43 (2H, m), 4,66 (2H, br s), 3,99 (3H, s), 3,91 (2H, br s), 3,80 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,73 (3H, s), 0,86 (2H, br s), 0,61 (2H, br s). (43b) 2,5-Dimetóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida

[00247] A uma suspensão de N-[4’-(2,4-dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’- di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2,5- dimetoxibenzenossulfonamida (0,143 mg, 0,257 mmol) obtida no Exemplo (43a) em clorofórmio (4 mL), adicionou-se anisol (0,0561 mL, 0,515 mmol), ácido trifluoroacético (2 mL, 26 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,0678 mL, 0,772 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 3 horas e subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio sob resfriamento com gelo, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10) para obter o sólido bruto. A uma suspensão do sólido bruto em etanol (3 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até ser dissolvida. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída por adição de acetato de etila e água. A maior parte do solvente orgânico foi removida por destilação sob pressão reduzida e depois filtrada. Adicionou-se ácido clorídrico 1 N (1 mL) ao filtrado, o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e etanol, e então seco para obter o composto título (55 mg, rendimento: 53%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,17 (1H, br s), 8,83 (1H, br s), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20-7,15 (3H, m), 4,24 (2H, br s), 3,81 (3H, s), 3,71 (3H, s), 0,74 (4H, br s). Espectro de MS (ES/APCI+): 406(M+H). (Exemplo 44) 5-Cloro-2-metóxi-N-[5-oxo-3-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (44a) 2-[(2,4-Dimetoxibenzil)amino]-2-(piridin-3-il)etanol

[00248] O composto título (teor de aproximadamente 77%, 0,9217 g, rendimento: 69%) como uma mistura contendo 2.5-dimetoxibenzilálcool foi obtido por produção de acordo com o método do Exemplo (8a) usando 2,4- dimetoxibenzaldeído (627,6 mg, 3,78 mmol) e 2-amino-2-(piridin-3-il)etanol (495,3 mg, 3,59 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,54-8,51 (1,32H, m), 7,70-7,68 (0,66H, m), 7,29-7,26 (0,66H, m), 7,17 (0,34H, d, J = 8,2 Hz), 7,03-7,01 (0,66H, d, J = 7,8 Hz), 6,48 -6,40 (2H, m), 4,61 (0,68H, s), 3,85-3,79 (6,66H, m), 3,76-3,70 (1,32H, m), 3,56-3,52 (1,32H, m). (44b) 4-(2,4-Dimetoxibenzil)-7-nitro-3-(piridin-3-il)-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00249] O composto título (283,2 mg, rendimento para 2 etapas: 27%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (35c) usando ácido 2-cloro-2-nitropiridina-3-carboxílico (501,1 mg, 2,47 mmol) e 2-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]-2-(piridin-3-il)etanol (0,912 g, 2,44 mmol) obtido no Exemplo (44a). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,66 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,10 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,42 (1H, br d, J = 2,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35-7,32 (1H, m), 7,21-7,17 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 13,1, 5,3 Hz), 4,56 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,50 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s). (44c) 7-Amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(piridin-3-il)-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00250] O composto título (270,0 mg, rendimento: quantitativo) foi obtido por produção de acordo com o método do Exemplo (8d) usando 4-(2,4- dimetoxibenzil)-7-nitro-3-(piridin-3-il)-3,4-di-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (287,5 mg, 0,659 mmol) obtida no Exemplo (44b). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,48 (1H, dd, J = 4,9, 1,6 Hz\ 8,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,39-7,35 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,97 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 13,1, 5,3 Hz), 4,38-4,34 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,60 (2H, br s). (44d) 5-Cloro-2-metóxi-N-[5-oxo-3-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00251] O composto título (191,0 mg, rendimento para 2 etapas: 64%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1d) e (9) usando 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (267,5 mg, 0,66 mmol) obtida no Exemplo (44c) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (166,7 mg, 0,69 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,33 (1H, br s), 8,93 (1H, br d, J = 5,5 Hz), 8,48-8,46 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,70-7,69 (2H, m), 7,60-7,57 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,93 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 12,9, 5,5 Hz), 4,51 (1H, br d, J = 12,9 Hz). Espectro de MS (ES/APCI+): 461(M+H), 463(M+2+H). (Exemplo 45) 7-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)sulfonil]amino}-N,N-dimetil-5- oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina-3-carboxamida (45a) O-Benzil-N-[(benziloxi)carbonil]serina

[00252] A uma suspensão de O-benzilserina (5,00 g, 25,6 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (26,8 mL, 53,8 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Subsequentemente, adicionou-se cloroformato de benzila (3,82 mL, 26,9 mmol) à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída por adição de um ácido clorídrico 5 N (10,8 mL, 54,2 mmol), seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se n-hexano (20 mL) e acetato de etila (1 mL) ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com n-hexano, e então seco para obter o composto título (7,24 g, rendimento: 86%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,37-7,27 (10H, m), 5,64 (1H, br d, J = 8,2 Hz), 5,15 (1H, br d, J = 12,1 Hz), 5,11 (1H, br d, J = 12,1 Hz), 4,574,53 (3H, m), 3,96 (1H, br dd, J = 9,4, 3,1 Hz), 3,72 (1H, br dd, J = 9,4, 3,3 Hz). (45b) Benzil [3-(benziloxi)-1-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]carbamato

[00253] A uma solução de O-benzil-N-[(benziloxi)carbonil]serina (1,50 g, 4,55 mmol) obtida no Exemplo (45a), cloridrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodi-imida (1,06 g, 5,53 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,68 g, 5,0 mmol) em cloreto de metileno (22 mL), adicionou-se dimetilamina em tetra-hidrofurano (2,0 mol/L, 5,5 mL, 11 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 10 minutos e subsequentemente à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída por adição de um ácido clorídrico 1 N (50 mL), seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 2/1 - 1/0) para obter o composto título (1,47 g, rendimento: 91%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,35-7,26 (10H, m), 5,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,10 (2H, br s), 4,95-4,90 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 9,4, 5,5 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 9,4, 7,0 Hz), 3,05 (3H, s), 2,97 (3H, s). (45c) N,N-Dimetilserinamida

[00254] Uma mistura de [3-(benziloxi)-1-(dimetilamino)-1-oxopropan- 2-il]carbamato de benzila (1,46 g, 4,10 mmol) obtido no Exemplo (45b) e 10% de paládio em carbono (teor de água: 54,6%, 0,28 g) em etanol (41 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora à pressão normal sob a atmosfera de hidrogênio. Subsequentemente a mistura foi agitada a 50°C durante 24 horas em um banho de óleo à pressão normal sob a atmosfera de hidrogênio. O hidrogênio no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio e, em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite 545(R). O solvente no filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (teor de aproximadamente 70%, 0,60 g, rendimento: 78%) como uma mistura contendo O-benzil-N,N- dimetilserinamida Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,36-7,29 (1H, m), 4,53 (0,4H, br s), 3,98 (0,2H, dd, J = 7,0, 5,9 Hz), 3,77 (0,8H, dd, J = 7,0, 4,7 Hz), 3,66 (0,8H, dd, J = 10,9, 4,7 Hz), 3,57 (0,2H, dd, J = 9,2, 5,9 Hz), 3,50-3,44 (1H, m), 3,10 (2,4H, s), 3,04 (0,6H, s), 2,98 (2,4H, s), 2,97 (0,6H, s). (45d) N2-(2,4-Dimetoxibenzil)-N,N-dimetilserinamida

[00255] O composto título (0,76 g, rendimento: 85%) foi obtido por produção de acordo com o método do Exemplo (8a) usando 2,4- dimetoxibenzaldeído (0,68 g, 4,1 mmol) e N,N-dimetilserinamida (teor de aproximadamente 70%, 0,60 g, 3,2 mmol) obtida no Exemplo (45c). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,44-6,41 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,73-3,63 (3H, m) 3,59 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 10,2, 7,8 Hz), 2,99 (3H, s), 2,89 (3H, s). (45e) 4-(2,4-Dimetoxibenzil)-N,N-dimetil-7-nitro-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina-3-carboxamida

[00256] O composto título (0,55 g, rendimento para 2 etapas: 46%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (35c) usando ácido 2-cloro-5-nitropiridina-3-carboxílico (0,55g, 2,7 mmol) e N2-(2,4-dimetoxibenzil)-N,N-dimetilserinamida (0,76 g, 2,7 mmol) obtida no Exemplo (45d). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 9,73 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,51-6,47 (2H, m), 5,04 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,95-4,89 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,04 (3H, s), 2,88 (3H, s). (45f) 7-Amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-N,N-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina-3-carboxamida

[00257] O composto título (342,7 mg, rendimento: 67%) foi obtido por produção de acordo com o método do Exemplo (8a) usando 4-(2,4- dimetoxibenzil)-N,N-dimetil-7-nitro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepina-3-carboxamida (552,0 mg, 1,24 mmol) obtida no Exemplo (45e). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,49-6,45 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,79-4,73 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,18-4,13 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,55 (1H, br d, J = 9,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,90 (3H, s). (45g) 7-{[(5-Cloro-2-metoxifenil)sulfonil]amino}-N,N-dimetil-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina-3-carboxamida

[00258] O composto título (261,1 mg, rendimento para 2 etapas: 69%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1d) e (9) usando 7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-N,N-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina-3-carboxamida (340,2 mg, 0,82 mmol) obtida no Exemplo (45f) e cloreto de 5-Cloro-2-metoxibenzenossulfonila (207,3 mg, 0,86 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,40 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,34 (1H, br s), 7,12 (1H, br s), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,72 (1H, br d, J = 12,5 Hz), 4,56 (1H, br dd, J = 6,6, 3,5 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 12,5, 6,6 Hz), 4,08 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,05 (3H, s). Espectro de MS (ES/APCI+): 455(M+H), 457(M+2+H). (Exemplo 46) 5-cloro-2-metóxi-N-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida (46a) 2-[(2,4-Dimetoxibenzil)amino]-3-hidróxi-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona

[00259] O composto título (1,39 g, rendimento para 3 etapas: 88%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (45b), (45c) e (8a) usando O-benzil-N-[(benziloxi)carbonil]serina (1,50 g, 4,55 mmol) obtida no Exemplo (45a), morfolina (0,96 mL, 11 mmol) e 2,4- dimetoxibenzaldeído (0,71 g, 4,3 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,44-6,41 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,68-3,51 (9H, m), 3,44-3,39 (3H, m). (46b) 4-(2,4-Dimetoxibenzil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-nitro-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

[00260] O composto título (0,87 g, rendimento para 2 etapas: 45%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (1a) e (35c) usando ácido 2-cloro-2-nitropiridina-3-carboxílico (0,85 g, 4,2 mmol) e 2-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]-3-hidróxi-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona (1,40 g, 4,3 mmol) obtida no Exemplo (46a). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 9,75 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,13 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,51-6,47 (2H, m), 4,99 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,86-4,79 (2H, m), 4,53 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,74-3,29 (8H,m). (46c) 5-Cloro-2-metóxi-N-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida

[00261] O composto título (255,5 mg, rendimento para 3 etapas: 28%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos (8d), (1d) e (9) usando 4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-nitro- 3,4-di-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (0,87 g, 1,8 mmol) obtida no Exemplo (46b) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (0,32 g, 1,3 mmol). Espectro de 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 10,28 (1H, br s), 8,36 (1H, br d, J = 5,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,68-7,65 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 12,9, 5,5 Hz), 4,33 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,60 -3,37 (8H, m). Espectro de MS (ES/APCI+): 497(M+H), 499(M+2+H). (Exemplo 47) [(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil](5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 9) (47a) 5-Cloro-N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida

[00262] A uma mistura de 7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (1,31 g, 3,98 mmol) obtida no Exemplo (8d) e piridina (20 mL, 249 mmol), adicionou-se cloreto de 5-cloro- 2-metoxibenzenossulfonila (1,035 g, 4,29 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 horas em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um aparelho de cromatografia automático (acetato de etila/metanol = 100/0 - 85/15) para obter o composto título (2,17 g, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,24 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,307,22 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,49-6,46 (2H, m), 4,70 (2H, s), 4,32 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,09 (3H, s), 3,81-3,80 (6H, m), 3,60 (2H, t, J = 4,6 Hz). (47b) 5-Cloro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)benzenossulfonamida

[00263] A uma suspensão de 5-cloro-N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-2- metoxibenzenossulfonamida (2,17 g, 4,06 mmol) obtida no Exemplo (47a) em clorofórmio (30 mL), adicionou-se anisol (0,88 mL, 8,1 mmol), ácido trifluoroacético (15 mL, 195 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,73 mL, 8,3 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura concentrada foi diluída por adição de clorofórmio e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O sólido precipitado foi coletado por filtração. Uma camada orgânica do filtrado foi separada e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi combinado com o sólido precipitado acima, adicionou-se éter di-isopropílico ao mesmo, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração e então seco para obter o composto título (1,2921 g, rendimento: 83%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,29 (1H, br s), 8,53 (1H, br t, J = 5,2 Hz), 8,11-8,08 (2H, m), 7,69-7,64 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,37-4,35 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,38-3,34 (2H, m). (47c) [(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil](5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)azanida de potássio

[00264] A uma suspensão de 5-cloro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida (1,0921 g, 2,845 mmol) obtida no Exemplo (47b) em etanol (12 mL), adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (5,68 mL, 2,85 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol e então seco para obter o composto título (1,1065 g, rendimento: 92%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,19 (1H, br t, J = 5,2 Hz), 7,70 (1H, br t, J = 2,4 Hz), 7,65-7,61 (2H, m), 7,35-7,32 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,70-3,62 (3H, m), 3,22 (2H, q, J = 5,2 Hz). (Exemplo 48) [(5-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil](5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 10) (48a) N-[4-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il]-5-fluoro-2-metoxibenzenossulfonamida

[00265] A uma mistura de 7-amino-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (3,83 g, 11,2 mmol) obtida no Exemplo (8d) e piridina (18,1 mL, 223 mmol), adicionou-se cloreto de 5- fluoro-2-metoxibenzenossulfonila (2,76 g, 12,3 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída em água (90 mL) para precipitar um sólido, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.

[00266] O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para obter o sólido bruto. Uma suspensão do sólido bruto em etanol (60 mL) foi agitada a 80°C durante 1 hora em um banho de óleo. Após o resfriamento, a suspensão foi agitada em um banho de água gelada durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol frio e então seco para obter o composto título (4,87 g, rendimento: 84%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,34 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,97 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,52 -7,47 (2H, m), 7,26-7,23 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 4,57 (2H, s), 4,28 (2H, br t, J = 4,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,53 (2H, br t, J = 4,7 Hz). (48b) 5-Fluoro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4] oxazepin-7-il)benzenossulfonamida

[00267] A uma suspensão de N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]-5-fluoro-2- metoxibenzenossulfonamida (4,86 g, 9,39 mmol) obtida no Exemplo (48a) e anisol (2,04 mL, 18,8 mmol) em clorofórmio (45 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (14,4 mL, 188 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (1,65 mL, 18,8 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi cuidadosamente despejada em uma suspensão de bicarbonato de sódio (17,4 g, 207 mmol) em água (90 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A maioria dos solventes orgânicos foi removida por destilação sob pressão reduzida, a mistura concentrada foi diluída por adição de acetato de etila (90 mL), um sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e acetato de etila para obter o sólido bruto. A uma suspensão do sólido bruto em etanol (50 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1 N (10,3 mL, 10,3 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada, e o resíduo no papel filtro foi lavado com água e etanol. O filtrado e as lavagens foram combinados, adicionou-se um ácido clorídrico 1 N (10,3 mL, 10,3 mmol) aos mesmos, e a suspensão foi agitada em um banho de água gelada durante 20 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol frio e então seco para obter o sólido ligeiramente bruto. A uma suspensão do sólido ligeiramente bruto em etanol (50 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1 N (8,8 mL, 8,8 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se à mesma ácido clorídrico 2 N (8,8 mL, 8,8 mmol) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e etanol e então seco para obter o composto título (2,16 g, rendimento: 63%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,28 (1H, br s), 8,52 (1H, br t, J = 4,9 Hz), 8,11-8,08 (2H, m), 7,51-7,46 (2H, m), 7,26-7,23 (1H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,40-3,35 (2H, m). (48c) [(5-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil] (5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)azanida de potássio

[00268] A uma suspensão de 5-Fluoro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida (1,950 g, 5,308 mmol) obtida no Exemplo (47b) em um solvente misto de etanol (53,5 mL) e água (0,478 mL), adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (11,15 mL, 5,574 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol e então seco para obter o composto título (2,200 g, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,19 (1H, br t, J = 5,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,16-7,11 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,23 (2H, q, J = 5,2 Hz). (Exemplo 49) [(5-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil](5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)azanida de sódio (sal de sódio do Exemplo 10)

[00269] A uma suspensão de 5-Fluoro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5- tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida (101,9 mg, 0,277 mmol) obtida no Exemplo (48b) em etanol (2,7 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,138 mL, 0,277 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol e então seco para obter o composto título (98,4 mg, rendimento: 91%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,20 (1H, br t, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,16-7,11 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,66 (3H, s), 3,22 (2H, q, J = 5,1 Hz). (Exemplo 50) {[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}(5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 13)

[00270] O composto título (85,2 mg, rendimento: 78%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (47c) usando 5-cloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida (100 mg, 0,228 mmol) obtida no Exemplo (13c) e uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,478 mL, 0,240 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,22 (1H, br t, J = 5,2 Hz), 7,78-7,73 (2H, m), 7,63-7,62 (1H, m), 7,53-7,51 (1H, m), 7,36-7,33 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,23 (2H, q, J = 5,2 Hz). (Exemplo 51) [(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil][(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 27)

[00271] O composto título (124,1 mg, rendimento: 94%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (47c) usando 5-cloro- N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (121,3 mg, 0,293 mmol) obtida no Exemplo (27f) e uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,962 mL, 0,482 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7,93 (1H, br s), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,92 (1H, br t, J = 5,7 Hz), 4,20 4,12 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,46-3,41 (3H, m). (Exemplo 52) [(5-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil][(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 28)

[00272] O composto título (78,7 mg, rendimento: 84%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito nos Exemplos 47 usando 5-fluoro- N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (75,5 mg, 0,190 mmol) obtida no Exemplo (28b) e uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,386 mL, 0,194 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7,92 (1H, br s), 7,77 (1H, br s), 7,71 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,16-7,11 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 4,91 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,20-4,12 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,46-3,40 (3H, m). (Exemplo 53) [(5-bromo-2-metoxifenil)sulfonil][(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il]azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 29)

[00273] O composto título (92,7 mg, rendimento: 82%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (47c) usando 5- bromo-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida (104,4 mg, 0,228 mmol) obtida no Exemplo (28b) e uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,451 mL, 0,228 mmol).

[00274] Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7,93 (1H, br d, J = 3,5 Hz), 7,78-7,75 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,20-4,14 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,46-3,41 (3H, m). (Exemplo 54) {[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}[(3S)-3- (hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7- il]azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 31)

[00275] O composto título (44 mg, rendimento: 58%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (47c) usando 5-cloro- N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 7-il]-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (70 mg, 0,15 mmol) obtida no Exemplo (31b) e uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,31 mL, 0,16 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7,96 (1H, br d, J = 3,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,34-7,32 (1H, m), 4,95-4,92 (1H, m), 4,21-4,14 (2H, m), 3,43-3,39 (3H, m). (Exemplo 55) [(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil](5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 35) (55a) 5-Cloro-N-[4’-(2,4-dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2- metoxibenzenossulfonamida

[00276] A uma mistura de 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (0,9040 g, 2,54 mmol) obtida no Exemplo (35d) e piridina (4,1 mL, 51 mmol), adicionou-se cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila (0,6450 g, 2,68 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 20 minutos em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e então concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e sulfato de magnésio anidro e carvão vegetal foram adicionados à mesma. Após a filtração através do filtro de Celite 545 (R), o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico (7 mL) e acetato de etila (7 mL) ao resíduo para precipitar um sólido. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter di-isopropílico e então seco para obter o composto título (1,3007 g, rendimento: 92%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,167,14 (1H, m), 7,02-6,99 (2H, m), 6,46-6,43 (2H, m), 4,66 (2H, br s), 4,06 (3H, s), 3,93 (2H, br s), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 0,88 (2H, br s), 0,64 (2H, br s). (55b) 5-Cloro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida

[00277] A uma mistura de 5-cloro-N-[4’-(2,4-dimetoxibenzil)-5’-oxo- 4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2- metoxibenzenossulfonamida (1,2938 g, 2,31 mmol) obtida no Exemplo (55a) e anisol (0,51 mL, 4,7 mmol) em clorofórmio (11,5 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (3,60 mL, 47,0 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,41 mL, 4,7 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 3 horas e subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente despejada em uma suspensão de bicarbonato de sódio (3,88 g, 46,2 mmol) em água (11,5 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A maioria dos solventes orgânicos foi removida por destilação sob pressão reduzida, a mistura concentrada foi diluída por adição de água (30 mL) e acetato de etila (30 mL), um sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e acetato de etila para obter o sólido bruto. A uma suspensão do sólido bruto em um solvente misto de etanol (11,5 mL) e água (11,5 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1 N (3,45 mL, 3,48 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a filtração, adicionou-se um ácido clorídrico 2 N (1,74 mL, 3,49 mmol) ao filtrado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e etanol, e então seco para obter o composto título (0,6970 g, rendimento: 74%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,29 (1H, br s), 8,84 (1H, br s), 8,08 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,26 (2H, s), 3,88 (3H, s), 0,75-0,73 (4H, m). (55c) [(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil](5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de potássio

[00278] A uma suspensão de 5-cloro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di- hidropirido[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7’-il) benzenossulfonamida (40,0 mg, 0,098 mmol) obtida no Exemplo (55b) em etanol (2 mL), adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,195 mL, 0,098 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se acetona (1 mL) à mesma, o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetona, e então seco para obter o composto título (42 mg, rendimento: 96%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,48 (1H, br s), 7,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,07 (2H, s), 3,65 (3H, s), 0,68 0,60 (4H, m). (Exemplo 56) [(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil](5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de sódio (sal de sódio do Exemplo 35)

[00279] A uma suspensão de 5-cloro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di- hidropirido[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7’-il) benzenossulfonamida (95,2 mg, 0,232 mmol) obtida no Exemplo (55b) em etanol (2,3 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N em etanol (0,116 mL, 0,233 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se acetona (2,3 mL) à mesma, o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetona, e então seco para obter o composto título (106,2 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,49 (1H, br s), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,07 (2H, s), 3,67 (3H, s), 0,67 0,60 (4H, m). (Exemplo 57) [(5-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil](5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 36)

[00280] O composto título (41 mg, rendimento: 94%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (47c) usando 5- fluoro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidrospiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida (40,0 mg, 0,102 mmol) obtida no Exemplo 36 e uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,203 mL, 0,102 mmol). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,48 (1H, br s), 7,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,15-7,10 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 4,06 (2H, br s), 3,64 (3H, br s), 0,66 0,61 (4H, m). (Exemplo 58) {[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 40)

[00281] O composto título (63 mg, rendimento: 94%) foi obtido por produção de acordo com o método descrito no Exemplo (47c) usando 5-cloro- N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidrospiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]- 7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (62,0 mg, 0,134 mmol) obtida no Exemplo (40c) e uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,267 mL, 0,134 mmol) Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,51 (1H, br s), 7,76-7,72 (2H, m), 7,56-7,51 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,08 (2H, br s), 0,65-0,63 (4H, m). (Exemplo 59) {[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 42) (58a) N-[4’-(2,4-Dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2-etóxi-5-fluorobenzenossulfonamida

[00282] A uma mistura de 7’-amino-4’-(2,4-dimetoxibenzil)espiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5’(4’H)-ona (0,9073 g, 2,55 mmol) obtida no Exemplo (35d) e piridina (4,1 mL, 51 mmol), adicionou-se cloreto de 5-fluoro-2-etoxibenzenossulfonila (0,6401 g, 2,68 mmol) obtido no Exemplo (42a) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 20 minutos em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (50 mL) e acetato de etila (50 mL), a camada aquosa foi separada, a camada orgânica foi diluída com tetra-hidrofurano (150 mL), e sulfato de magnésio anidro e carvão vegetal foram adicionados à mesma. Após a filtração através do filtro de Celite 545 (R), o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (14 mL) ao resíduo para precipitar um sólido, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e então seco para obter o composto título (1,2525 g, rendimento: 88%). Espectro de 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,4, 3,1 Hz), 7,23-7,14 (2H, m), 7,02-6,95 (2H, m), 6,46-6,43 (2H, m), 4,66 (2H, br s), 4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,92 (2H, br s), 3,80 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,58 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,87 (2H, br s), 0,63 (2H, br s). (58b) 2-Etóxi-5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida

[00283] A uma mistura de N-[4’-(2,4-dimetoxibenzil)-5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il]-2-etóxi-5- fluorobenzenossulfonamida (1,2658 g, 2,27 mmol) obtida no Exemplo (58a) e anisol (0,50 mL, 4,6 mmol) em clorofórmio (11,5 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (3,45 mL, 45,1 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,40 mL, 4,0 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura como acima durante 30 minutos e subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente despejada em uma suspensão de bicarbonato de sódio (3,82 g, 45,5 mmol) em água (11,5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se álcool isopropílico (5 mL) à mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A maioria dos solventes orgânicos foi removida por destilação sob pressão reduzida, a mistura concentrada foi diluída por adição de água (50 mL) seguida por extração com um solvente misto de acetato de etila (100 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e sulfato de magnésio anidro e carvão vegetal foram adicionados à mesma. Após a filtração através do filtro de Celite 545 (R), o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (12 mL) ao resíduo para precipitar um sólido, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e então seco para obter o composto título (0,7940 g, rendimento: 86%). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10,15 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,52-7,44 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 4,26 (br 2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,77-0,71 (4H, m). (58c) {[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de potássio

[00284] A uma suspensão de 2-etóxi-5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il) benzenossulfonamida (70,0 mg, 0,172 mmol) obtida no Exemplo (58b) em etanol (5 mL), adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,343 mL, 0,172 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (77 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,45 (1H, br s), 7,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,11-7,06 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 4,06 (2H, s), 3,93 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,12 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,67-0,59 (4H, m). (Exemplo 60) {[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de sódio (sal de sódio do Exemplo 42)

[00285] A uma suspensão de 2-etóxi-5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il) benzenossulfonamida (97,3 mg, 0,239 mmol) obtida no Exemplo (58b) em etanol (2,4 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N em etanol (0,119 mL, 0,239 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se acetona (2,4 mL) à mesma, o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetona, e então seco para obter o composto título (104,1 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,47 (1H, br s), 7,71 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,13-7,07 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 4,06 (2H, s), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,66-0,59 (4H, m). (Exemplo 61) [(2,5-dimetoxifenil)sulfonil](5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)azanida de potássio (sal de potássio do Exemplo 43)

[00286] A uma suspensão de 2,5-dimetóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il) benzenossulfonamida (43,0 mg, 0,106 mmol) obtida no Exemplo (43b) em etanol (5 mL), adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N em etanol (0,211 mL, 0,106 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título (51 mg, rendimento: quantitativo). Espectro de 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8,47 (1H, br s), 7,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz),4,05 (2H, br s), 3,66 (3H, s), 3,63 (3H, s), 0,67-0,57 (4H, m). <Exemplos de teste> (Exemplo de teste 1) Teste inibitório de atividade de TNAP

[00287] Células COS1 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) foram transfectadas com TNAP humana (OriGene Technologies, Inc.) usando reagente Lipofectamine LTX & Plus (Invitrogen Corp.). No dia seguinte, o meio foi substituído por um meio fresco, e as células foram cultivadas em uma incubadora durante 3 dias. Após 3 dias, o sobrenadante da cultura foi coletado e concentrado por centrifugação a 5000 G durante 30 minutos usando Amicon 14, corte 104 (Merck Millipore). O sobrenadante da cultura concentrado foi dialisado contra 5 L de 50 mM de Tris/200 mM de NaCl/1 mM de MgCh/20 μM de ZnCb duas vezes e usado como uma fonte de enzimas (solução de enzima). O substrato pNPP (ProteoChem Inc.) foi ajustado para 3,1 mM com água Milli-Q, e uma solução de cada composto de teste dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) por 6 diluições em série a uma razão comum de 5 vezes a partir de 100 μM, ou DMSO foi adicionado a uma concentração final de 1% em volume. A solução de enzima ajustada para 2 μg/mL com um tampão de ensaio (200 mM de Tris/2 mM de MgCl2/0,04 mM de ZnCl2/0,01% de Tween 20) foi adicionada na mesma quantidade da solução de substrato e incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, a absorbância (ABS: 405 nm) foi medida usando um leitor de microplacas (modelo plus 384, Molecular Devices, LLC), e a concentração de p-nitrofenol produzido foi calculada. A inibição da atividade de TNAP humana pelo composto de teste foi avaliada com base na concentração IC50 em que cada composto de teste suprimiu 50% da produção de p-nitrofenol.

[00288] Os resultados são mostrados na Tabela 1.[Tabela 1]

[00289] O composto da presente invenção apresenta a excelente inibição da atividade de TNAP humana e é útil como um agente farmacêutico para o tratamento ou a profilaxia de calcificação ectópica. (Exemplo de teste 2) Teste inibitório específico de atividade de TNAP

[00290] Células COS1 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) foram transfectadas com IAP humana (fosfatase alcalina do intestino delgado, adquirida da OriGene Technologies, Inc.) ou PLAP humana (fosfatase alcalina placentária, adquirida da OriGene Technologies, Inc.) usando reagente Lipofectamine LTX & Plus (Invitrogen Corp.). No dia seguinte, o meio foi substituído por um meio fresco, e as células foram cultivadas em uma incubadora durante 3 dias. Após 3 dias, o sobrenadante da cultura foi coletado e concentrado por centrifugação a 5000 G durante 30 minutos usando Amicon 14, corte 104 (Merck Millipore). O sobrenadante da cultura concentrado foi dialisado contra 5 L de 50 mM de Tris/200 mM de NaCl/1 mM de MgCh/20 μM de ZnCb duas vezes e usado como uma fonte de enzimas (solução de enzima). O substrato pNPP (ProteoChem Inc.) foi ajustado para 3,1 mM com água Milli-Q, e uma solução de cada composto de teste dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) por 6 diluições em série a uma razão comum de 5 vezes a partir de 100 μM, ou DMSO foi adicionado a uma concentração final de 1% em volume. A solução de enzima de IAP humana ou PLAP humana ajustada para 2 μg/mL com um tampão de ensaio (200 mM de Tris/2 mM de MgCl2/0,04 mM de ZnCl2/0,01% de Tween 20) foi adicionada na mesma quantidade da solução de substrato e incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, a absorbância (ABS: 405 nm) foi medida usando um leitor de microplacas (modelo plus 384, Molecular Devices, LLC), e a concentração de p-nitrofenol produzido foi calculada. A inibição da atividade de IAP ou PLAP humana pelo composto de teste foi avaliada com base na concentração IC50 em que cada composto de teste suprimiu 50% da produção de p-nitrofenol.

[00291] O composto da presente invenção apresenta a excelente inibição específica da atividade de TNAP humana e é útil como um fármaco para o tratamento ou a prevenção de calcificação ectópica. (Exemplo de teste 3) Teste inibitório de atividade de TNAP plasmática em camundongo B6 (Charles River Laboratories Japan, Inc.)

[00292] Após amostragem de sangue da veia da cauda usando um tubo capilar de hematócrito tratado com heparina (EM Meister Hematocrit Capillary Tube, AS ONE Corp.) (como a amostra antes da administração do composto), cada composto de teste suspenso em uma solução de metilcelulose a 0,5% (pó adquirido de Wako Pure Chemical Industries, Ltd. foi ajustado a 0,5% com água destilada Otsuka) foi administrado oralmente ao camundongo. Coletou-se sangue da veia da cauda usando um tubo capilar de hematócrito tratado com heparina 1, 2, 4, 6 e 24 horas após a administração para obter uma amostra de plasma. A amostra de plasma foi adicionada a um tampão de ensaio (1 M de Tris, 1 M de MgCl2, 20 mM de ZnCl2, e água, pH 7,5), e a mistura foi deixada em repouso durante 5 minutos. Em seguida, a absorbância a 405 nm foi medida e usada como branco. O substrato pNPP foi adicionado à amostra de plasma e incubado à temperatura ambiente durante 180 minutos. Em seguida, a absorbância (ABS: 405 nm) foi medida usando um leitor de microplacas (modelo plus 384, Molecular Devices, LLC), e a concentração de p-nitrofenol produzido foi calculada. O branco foi subtraído de todos os valores de medição para calcular a atividade de TNAP em cada ponto de tempo com a atividade de TNAP da amostra antes da administração do composto definida como 100%.

[00293] O efeito farmacêutico do composto de teste foi avaliado pela inibição média da atividade de ALP plasmática (80 a 90% contendo TNAP) durante 6 horas de 0 a 6 horas após a administração do composto de teste. Foi calculado de acordo com a seguinte expressão: 100-((atividade de ALP plasmática a 0 h + atividade de ALP plasmática a 1 h)*1/2 + (atividade de ALP plasmática a 1 h + atividade de ALP plasmática a 2 h)*1/2 + (atividade de ALP plasmática a 2 h + atividade de ALP plasmática a 4 h)*2/2 + (atividade de ALP plasmática a 4 h + atividade de ALP plasmática a 6 h)*2/2)/6.

[00294] Os resultados são mostrados na Tabela 2. [Tabela 2]

[00295] O composto da presente invenção apresenta um excelente efeito inibitório de TNAP in vivo e é útil como um agente farmacêutico para o tratamento ou a profilaxia de calcificação ectópica. (Exemplo de teste 4) Teste anticalcificação in vivo em modelo de calcificação induzida por vitamina D

[00296] Foi dada a um camundongo DBA/2 (macho, 6 meses de idade quando usado, Charles River Laboratories Japan, Inc.) ração em pó (ração em pó FR-2, Funabashi Farm Co., Ltd.) contendo cada composto de teste. Administrou-se intraperitonealmente 3,75 mg/kg de colecalciferol (Sigma- Aldrich Corp.) durante 3 dias a partir do dia seguinte. Sete dias após a administração final de colecalciferol, o animal foi sacrificado, e a aorta torácica e o rim foram amostrados. As amostras de tecido foram liofilizadas (LIOFILIZADOR, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). Em seguida, adicionou-se 10% de ácido fórmico (solução não diluída adquirida de Kishida Chemical Co., Ltd. foi ajustada a 10% com água Milli-Q) a cada amostra de tecido, que foi então homogeneizada usando QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser (Qiagen N.V.). O homogenato foi centrifugado e o sobrenadante foi usado como uma amostra. A concentração de cálcio na amostra foi medida como absorbância (ABS 612 nm, leitor de microplacas, modelo plus 384, Molecular Devices, LLC) usando o kit de ensaio de cálcio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para calcular a quantidade de cálcio no tecido.

[00297] O composto da presente invenção apresenta um excelente efeito anticalcificação e é útil como um agente terapêutico para o tratamento ou a prevenção de calcificação ectópica. (Exemplo de teste 5) Teste anticalcificação in vivo em camundongo nefrectomizado

[00298] Um camundongo DBA/2 nefrectomizado 5/6 (macho, 8 semanas de idade) foi adquirido de CLEA Japan, Inc. Esse camundongo foi carregado com 1,2% de dieta rica em fósforo (Oriental Yeast Co., Ltd.). Cada composto de teste suspenso em uma solução de metilcelulose a 0,5% (pó adquirido da Wako Pure Chemical Industries, Ltd. foi ajustado a 0,5% com água destilada de Otsuka) foi administrado oralmente duas vezes por dia durante três meses. Após três meses, o animal foi sacrificado e o rim foi amostrado. A amostra de tecido foi liofilizada (LIOFILIZADOR, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). Em seguida, adicionou-se 10% de ácido fórmico (solução não diluída adquirida de Kishida Chemical Co., Ltd. foi ajustada a 10% com água Milli-Q) à amostra de tecido, que foi então homogeneizada usando QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser (Qiagen N.V.). O homogenato foi centrifugado e o sobrenadante foi usado como uma amostra. A concentração de cálcio na amostra foi medida como absorbância (ABS 612 nm, leitor de microplacas, modelo plus 384, Molecular Devices, LLC) usando o kit de ensaio de cálcio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para calcular a quantidade de cálcio no tecido.

[00299] O composto da presente invenção apresenta um excelente efeito anticalcificação e é útil como um fármaco para o tratamento ou a profilaxia de calcificação ectópica. (Exemplo de teste 6) Teste farmacocinético

[00300] O teste farmacocinético pode ser conduzido de acordo com um método bem-conhecido no campo da farmacodinâmica.

[00301] Cada composto de teste foi suspenso em uma solução aquosa de metilcelulose a 0,5%. A suspensão obtida foi administrada oralmente a uma dose em uma faixa apropriada (por exemplo, de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg) a um animal (por exemplo, um camundongo, um rato, um cão ou um macaco cinomolgo) geralmente usado no teste farmacocinético. Além disso, o composto de teste foi dissolvido em solução salina. A solução obtida foi administrada intravenosamente (por exemplo, através da veia da cauda, da veia cefálica, ou da veia safena) a uma dose em uma faixa apropriada (por exemplo, de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg) a um animal (por exemplo, um camundongo, um rato, um cão ou um macaco cinomolgo) geralmente usado no teste farmacocinético. Depois de determinados momentos (por exemplo, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas) desde a administração, coletou-se sangue de um local de coleta de sangue apropriado (por exemplo, veia jugular, veia cefálica, ou veia safena). O sangue obtido foi centrifugado para preparar uma amostra de plasma. A concentração do composto de teste contido na amostra de plasma foi medida por análise quantitativa usando um espectrômetro de massa de cromatografia líquida (LC-MS/MS).

[00302] A farmacocinética do composto de teste foi avaliada com base na concentração plasmática máxima (Cmax), área sob a curva concentração- tempo do fármaco no plasma (AUC), depuração total (CL) e biodisponibilidade e analisada usando software (Phoenix, etc.). A Cmax representa a concentração plasmática máxima do composto de teste administrado oralmente. A AUC foi calculada de acordo com a regra do trapézio a partir das concentrações plasmáticas do composto de teste a partir do momento em que o composto de teste foi administrado até o momento final quando o composto de teste era quantificável. A biodisponibilidade foi calculada de acordo com a seguinte expressão: [(AUC após administração oral / Dose da administração oral) / (AUC após administração intravenosa / Dose da administração intravenosa)].

[00303] O composto da presente invenção apresenta excelente farmacocinética (Cmax, AUC, CL ou biodisponibilidade) e é útil como um produto farmacêutico (particularmente, um produto farmacêutico para o tratamento ou a prevenção de calcificação ectópica). <Exemplos de preparação>

[00304] Um pó que tem a formulação mencionada acima é misturado e peneirado através de uma peneira de 60 mesh. Em seguida, esse pó é colocado em um invólucro de cápsula de gelatina para preparar uma cápsula.

[00305] Um pó que tem a formulação mencionada acima é misturado, granulado usando pasta de amido de milho e seco, seguido de compressão em uma máquina de formação de comprimidos para preparar comprimidos (200 mg cada). Esse comprimido pode ser revestido, se necessário.

[00306] O novo composto de piridina representado pela fórmula geral (1) da presente invenção ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um efeito inibitório de TNAP excelente e é útil como produto farmacêutico.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula geral (I): em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi) R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi) ou os grupos C1-6 alquila de R2 e R3 são opcionalmente ligados um ao outro para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros, R4 e R5 cada um representa um átomo de hidrogênio, R6 representa um átomo de hidrogênio, cada substituinte R7 pode ser igual ou diferente e cada um representa um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo alcóxi é opcionalmente substituído com um a três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre o grupo substituinte AH) ou um grupo halogênio, X representa -CH=, m representa 2, e os grupos substituintes representam AH: um grupo halogênio ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (Ia): em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi ou um grupo C1-6 alcóxi), um grupo C6-10 arila ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi), ou os grupos C1-6 alquila de R2 e R3 são opcionalmente ligados um ao outro para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros, cada substituinte R7 pode ser igual ou diferente e representa um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo alcóxi é opcionalmente substituído com um a três grupos halogênio) ou um grupo halogênio, X representa -CH= ou -C(-R7)=, e m representa um número inteiro de 1 ou 2, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou os grupos C1-6 alquila de R2 e R3 são opcionalmente ligados um ao outro para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros.

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que cada substituinte R7 pode ser igual ou diferente e representa um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo trifluorometóxi, flúor ou cloro.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em: 5-cloro-2-metóxi-N-(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida; 5-fluoro-2-metóxi-N-(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida; 5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; 5-fluoro-2-metóxi-N-[(3S)-3-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]benzenossulfonamida; 5-cloro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; 5-fluoro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; 5-bromo-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; 5-cloro-N-[(3S)-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-metoxibenzenossulfonamida; e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em: 5-cloro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7- il)benzenossulfonamida; 5-cloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)-2- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 5-cloro-N-[(3S)-3-(hidroximetil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepin-7-il]-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 5-fluoro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’- pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida; 5-cloro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-7’-il)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 2,5-dimetóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2- f][1,4]oxazepin]-7’-il)benzenossulfonamida; e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-fluoro-2-metóxi-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-il)benzenossulfonamida, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-cloro-2-metóxi-N-(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’- il)benzenossulfonamida, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-etóxi-5-fluoro-N-(5’-oxo-4’,5’-di- hidroespiro[ciclopropano-1,3’-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7’- il)benzenossulfonamida, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o sal farmacologicamente aceitável é sal de sódio.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o sal farmacologicamente aceitável é sal de potássio.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

14. Inibidor de TNAP, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.