WO2012171246A1 - 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法 - Google Patents

一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法 Download PDF

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资春鹏
黄鲁宁
张席妮
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浙江华海药业股份有限公司
上海科胜药物研发有限公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to the synthesis of pharmaceutical intermediates, and more particularly to a synthetic anticoagulant drug rivaroxaban intermediate, namely 4- ⁇ 4-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo A new method of -1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl ⁇ morpholine-3-one. Background technique
  • Rivaroxaban chemical name 5-chloro-N-( ⁇ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl] -1 , 3-oxazolidine-5-yl ⁇ methyl-2-thiophenecarboxamide, the structural formula (I): 3 ⁇ 4 mouth:
  • Rivaroxaban The new highly selective anticoagulant drug rivaroxaban developed by Bayer AG in Germany, called Rivaroxaban in English, was approved by the European Commission in September 2008 under the trade name Xarelto. Rivaroxaban competitively inhibits free and bound factor Xa and prothrombin activity, prolongs prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) in a dose-dependent manner for the prevention of hip and knee replacement Postoperative deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) formation.
  • PT prothrombin time
  • APTT activated partial thromboplastin time
  • European Patent WO2005068456 discloses a process for the synthesis of Rivaroxaban, which relates to an important intermediate of the formula 4, ie the compound 4- ⁇ 4-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1 , 3-oxazolidin-3-yl]phenyl ⁇ morpholin-3-one.
  • the final step of the reaction namely intermediate compound 4 and 5-chlorothiazide Reaction of phen-2-carbonyl chloride to give the final reaction Rivaroxaban c
  • Compound 4 is an important intermediate for the synthesis of rivaroxaban, and the compound 2-[(2S)-2-oxiranyl-methyl]-1-H-isoindole-1 is also disclosed in European Patent WO0147919. 3(2H)-dione and 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone are used as starting materials for the preparation of Rivaroxaban, which also involves the medium 4
  • the object of the present invention is to provide a synthetic rivaroxaban intermediate of the formula 4, namely 4- ⁇ 4-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidine
  • a new method for -3-yl]phenyl ⁇ morpholin-3-one comprising the following steps:
  • the lithium compound described in the step (1) of the present invention is selected from the group consisting of lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium isopropoxide or lithium t-butoxide, preferably lithium t-butoxide.
  • the inert solvent is selected from one or more of hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, 1,4-dioxane and toluene, preferably tetrahydrofuran and hydrazine, hydrazine- A mixed solvent of dimethylformamide.
  • the reaction temperature of the step (1) is 0 ⁇ 30 ° C, and different reaction conditions (including different lithium compounds and reaction solvents) are used to facilitate the control of the reaction and the purification of the reaction product, and the selection is suitable in this temperature range. Reaction temperature.
  • the reaction solvent to be used is a single or mixed solvent of an ether, an alcohol, a ketone, a halogenated alkane and water.
  • the ether is tetrahydrofuran, dioxane, methyl tert-butyl ether or ethylene glycol dimethyl ether;
  • the alcohol is methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol; Acetone, cyclohexanone or butanone;
  • the halogenated alkane is dichloromethane or chloroform.
  • the reaction solvent is preferably an alcohol, and particularly preferably ethanol.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, and the selection is carried out in the above range in the case of a high yield in a different reaction solvent, and the reaction temperature is preferably 20 to 30 ° C.
  • the synthetic rivaroxaban intermediate compound 4 provided by the present invention namely 4- ⁇ 4-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]
  • a new method for phenyl ⁇ morpholin-3-one which has mild reaction conditions, simple operation, easy purification, low production cost, environmental friendliness and suitable for industrial production. detailed description

Abstract

公开了一种合成利伐沙班中间体，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法，包括如下步骤：化合物1和化合物2在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行反应得到化合物3，然后经盐酸或者氯化氢作用下进行脱酯基反应，得到化合物4，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮。

Description

一种合成利伐沙班中间体 4-{4-「(5S)-5-( ^甲基 )-2-氧代 -1,3-恶峻烷 -3-基 1
苯基 }吗啉 -3-酮的新方法
本申请要求于 2011 年 6 月 14 日提交中国专利局、 申请号为 201110158823.3、 发明名称为"一种合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨 基甲基 )-2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法"的中国专利申 请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及医药中间体的合成，更具体地涉及一种合成抗凝血药物利 伐沙班中间体， 即 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 } 吗啉—3-酮的新方法。 背景技术
利伐沙班（Rivaroxaban ), 化学名称为 5-氯 -N-({(5S)-2-氧代 -3-[4-(3- 氧代— 4-吗啉基)苯基] -1,3-恶唑烷 -5-基}甲基 -2-噻吩甲酰胺， 其结构式（I ) :¾口下：
Figure imgf000002_0001
由德国拜耳公司研发的新型高选择性抗凝血药物利伐沙班， 英文名 称为 Rivaroxaban, 利伐沙班于 2008年 9月获得欧盟委员会许可上市， 商 品名为 Xarelto。 Rivaroxaban可竟争性抑制游离和结合的 Xa因子以及凝 血酶原活性， 以剂量依赖方式延长凝血酶原时间（PT) 和活化部分凝血活 酶时间（ APTT) , 用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓 ( DVT )和肺栓塞（PE ) 的形成。
随着利伐沙班的临床应用，对利伐沙班的需求量将逐渐增大。欧洲专 利 WO2005068456公开了一种合成 Rivaroxaban的方法， 涉及到一个式 4 所示的重要中间体， 即化合物 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮。 其反应最后一步， 即以中间体化合物 4与 5-氯噻 吩 -2-羰基氯反应， 得到反应终 Rivaroxaban c
Figure imgf000003_0001
化合物 4是合成利伐沙班的重要中间体， 欧洲专利 WO0147919也公 开了以化合物 2-[(2S)-2-环氧乙烷基-甲基] -1-H-异吲哚 -1,3(2H)-二酮和 4-(4-氨基苯基) -3-吗啉酮为起始原料制备 Rivaroxaban的方法， 其中也涉 及到中 4 ,
Figure imgf000003_0002
该方法的主要问题在于：
1 )原料 2-[(2S)-2-环氧乙烷基-甲基] -1-H-异吲哚 -1,3(2H)-二酮价格较 高，且利伐沙班恶唑烷酮环上氮原子被邻苯二甲酰亚胺保护，需进一步用 甲胺脱去保护基， 增加了反应步骤和成本。
2 )反应中需要加热， 反应时间过长， 能耗较大， 成本较高， 不适合 工业化生产。
因此,优化利伐沙班中间体化合物 4的合成工艺，降低原料药的价格，
发明内容
本发明目的是提供一种合成结构式 4 所示利伐沙班中间体， 即 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方 法， 包括如下步骤：
( 1 )化合物 1和化合物 2在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行反应 得到化合物 3;
( 2 )化合物 3在盐酸或者氯化氢作用下于反应溶剂中进行脱酯基反 应， 得到化合物 4, 即 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯 基}吗啉—3-酮；
Figure imgf000004_0001
其中， 化合物 1的合成方法为现有技术（参见文献 Organic Process Research & Development, 7(4):533-546, 2003 )。 化合物 2的合成参见专利 WO 2010124385中描述的新方法。
本发明步骤（1 ) 中所述的锂化物选自甲醇锂、 乙醇锂、 异丙醇锂或 叔丁醇锂， 优选叔丁醇锂。
所述的惰性溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲 烷、 1,4-二氧六环和甲苯中的一种或几种，优选四氢呋喃和 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺的混合溶剂。
步骤（ 1 )的反应温度为 0~30°C , 不同的反应条件 (包含不同的锂化 物和反应溶剂）下， 以利于反应的控制和反应产物的纯化为原则， 在此温 度范围内选择适宜的反应温度。
本发明步骤（2 ) 中， 所采用的反应溶剂为醚类、 醇类、 酮类、 卤代 烷烃和水的单一或混合溶剂。 所述醚类为四氢呋喃、二氧六环、 甲基叔丁 基醚或乙二醇二甲醚； 所述醇类为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或丁醇； 所 述酮类为丙酮、 环己酮或丁酮； 所述卤代烷烃为二氯甲烷或氯仿。反应溶 剂优选醇类， 特别优选乙醇。 反应温度为 0~100°C , 在不同反应溶剂中， 具有较高的产率为原则在上述范围内进行选择， 反应温度优选为 20~30°C。 本发明提供的合成利伐沙班中间体化合物 4, 即 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲 基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法， 反应条件温和、 操 作筒单、 便于纯化、 生产成本低廉， 对环境友好且适合工业化生产。 具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行 描述， 但是应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下 实施例的限制。
实施例 1:
化合物 3的制备
将 8.35克化合物 1和 5.0克化合物 2加入到 30ml 四氢呋喃中，冰浴 降温至 10°C , 緩慢加入 6.4克叔丁醇锂， 混合物在 20~30°C反应 24小时， 加入 100ml水和 100ml二氯甲烷， 搅拌后静置分液， 二氯甲烷层浓缩至 干， 用甲苯 20ml加热溶解， 搅拌降温至 5~10°C析出固体， 抽滤得类白色 固体 7.0克， 产率为 90%。 实施例 2:
化合物 3的制备
将 25.0克化合物 1和 15.0克化合物 2加入到 30ml Ν,Ν-二甲基甲酰 胺和 50ml四氢呋喃的混合溶剂中， 冰浴降温至 10°C , 慢慢加入 20克叔 丁醇锂， 混合物在 20~30°C反应 24小时， 加入 300ml水和 300ml二氯甲 烷， 搅拌后静置分液， 二氯甲烷层浓缩至干， 用甲苯 40ml加热溶解， 搅 拌降温至 5~10°C析出固体， 抽滤得类白色固体 22.7克， 产率为 97%。 实施例 3:
化合物 3的制备
将 1.7克化合物 1和 1.0克化合物 2加入到 2ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺和 4ml四氢呋喃的混合溶剂中， 冰浴降温至 10°C , 慢慢加入 0.7克甲醇锂， 混合物在 20~30°C反应 24小时， 加入 20ml水和 20ml二氯甲烷， 搅拌后 静置分液， 二氯甲烷层浓缩至干， 用甲苯 2ml加热溶解， 降温至 5~10°C 析出固体， 抽滤得类白色固体 0.97克， 产率为 62%。 实施例 4:
化合物 4的制备
将 5.0克化合物 3加入到 50ml乙醇中， 搅拌下加入 37% ( v/v )的盐 酸 10ml, 室温下搅拌反应 24小时， 抽滤， 滤饼用乙醇 10ml洗涤， 得到 类白色固体 3.8克， 产率为 90%。 实施例 5:
化合物 4的制备
将 5.0克化合物 3加入到 50ml二氧六环中，搅拌下，加入 37% ( v/v ) 的盐酸 10ml, 室温下搅拌反应 24小时， 抽滤， 滤饼用乙醇 10ml洗涤， 得到类白色固体 3.27克， 产率为 78%。 实施例 6:
化合物 4的制备
将 5.0g化合物 3加入到 50ml丙酮中， 搅拌下， 加入 37% ( v/v ) 的 盐酸 10ml, 室温下搅拌反应 24h, 抽滤， 滤饼用丙酮 10ml洗涤， 得到类 白色固体 3.1g, 产率为 73%。 实施例 7:
化合物 4的制备
将 5.0g化合物 3加入到 20ml水中， 搅拌下， 加入 37% ( v/v ) 的盐 酸 10ml,室温下搅拌反应 36h,将体系 60°C下减压浓缩水，加入丙酮 10ml 搅拌 10分钟， 抽滤， 得类白色固体 3.2g, 产率为 75.8%。 实施例 8:
化合物 4的制备
将 5.0g化合物 3加入到 50ml二氯甲烷中， 搅拌下， 加入 37% ( v/v ) 的盐酸 10ml, 室温下搅拌反应 24h, 减压浓缩二氯甲烷和水， 加入 10ml 丙酮搅拌 10分钟， 抽滤， 得类白色固体 2.9g, 产率为 68.7%。 本发明提出的一种合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲基) -2-氧 代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的方法已通过实施例进行了描述， 相 关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法 进行改动或适当变更与组合， 来实现本发明技术。特别需要指出的是， 所 有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视 为包括在本发明的精神、 范围和内容中。

Claims

权 利 要 求
1、 一种合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲基) -2-氧代 -1,3-恶 唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法， 包括以下步骤：
( 1 )化合物 1和化合物 2在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行反应 得到化合物 3;
( 2 )化合物 3在盐酸或者氯化氢作用下于反应溶剂中进行脱酯基反 应， 得到化合物 4, 即 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯 基}吗啉—3-酮；
Figure imgf000008_0001
2、 根据权利要求 1所述的合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲 基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法， 其特征在于步骤
( 1 )所述的锂化物选自甲醇锂、 乙醇锂、异丙醇锂和叔丁醇锂中的一种， 优选为叔丁醇锂。
3、 根据权利要求 1所述的合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲 基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法， 其特征在于步骤
( 1 )所述的惰性溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲 烷、 1,4-二氧六环和甲苯中的一种或几种，优选为四氢呋喃和 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺的混合溶剂。
4、 根据权利要求 1 至 3 中任一项所述的合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方 法， 其特征在于步骤（ 1 ) 的反应温度为 0~30°C。
5、 根据权利要求 1所述的合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲 基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法， 其特征在于步骤
( 2 )所述的反应溶剂选自醇类、 酮类、 醚类、 代烷烃和水中的一种或 几种。
6、 根据权利要求 5所述的合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲 基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法， 其特征在于所述醚 类为四氢呋喃、二氧六环、 甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚； 所述醇类为甲 醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或丁醇； 所述酮类为丙酮、 环己酮或丁酮； 所述 卤代烷烃为二氯甲烷或氯仿。
7、 根据权利要求 1或 5所述的合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨 基甲基 )—2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法， 其特征在于步 骤（2 ) 的反应温度为 0~100°C , 优选为 20~30°C。
8、 根据权利要求 1所述的合成利伐沙班中间体 4-{4-[(5S)-5- (氨基甲 基) -2-氧代 -1,3-恶唑烷 -3-基]苯基 }吗啉 -3-酮的新方法， 其特征在于所述化 合物 3, 其结构式为
Figure imgf000009_0001
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD4557C1 (ro) * 2011-05-06 2018-10-31 Egis Gyogysszegyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Procedeu de obţinere a rivaroxabanului şi un compus intermediar utilizat în acest procedeu
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
CN103896933B (zh) * 2012-12-26 2016-08-10 上海医药工业研究院 一种利伐沙班中间体及其制备方法
CN103012389A (zh) * 2013-01-24 2013-04-03 中国药科大学 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN104418848B (zh) * 2013-09-03 2017-05-03 上海京新生物医药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN104193739A (zh) * 2014-09-11 2014-12-10 北京诺泓医药科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN104833740A (zh) * 2015-05-13 2015-08-12 成都百裕科技制药有限公司 利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047919A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
WO2005068456A1 (de) * 2004-01-15 2005-07-28 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005113520A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted 2,3,5-trifluorphenyl oxazolidinones for use as antibacterial agents
BRPI0710312A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-09 Pfizer Prod Inc processo para preparar linezolida
CN101415694A (zh) * 2006-04-07 2009-04-22 辉瑞产品公司 制备利奈唑胺的方法
WO2009002323A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Thomson Licensing Method for providing micro billing for generic internet service in an access network
JP5389028B2 (ja) * 2007-08-14 2014-01-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキサゾリジノン誘導体
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
SI2459555T1 (sl) * 2009-07-31 2022-03-31 Krka, D.D., Novo Mesto Postopek kristalizacije rivaroksabana
ES2395304B1 (es) * 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047919A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
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