ES2729525T3 - Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona - Google Patents
Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona Download PDFInfo
- Publication number
- ES2729525T3 ES2729525T3 ES16200990T ES16200990T ES2729525T3 ES 2729525 T3 ES2729525 T3 ES 2729525T3 ES 16200990 T ES16200990 T ES 16200990T ES 16200990 T ES16200990 T ES 16200990T ES 2729525 T3 ES2729525 T3 ES 2729525T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- oxo
- oxazolidin
- phenyl
- morpholin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona, que comprende: etapa (1): la condensación del compuesto 6 con el compuesto 5 para formar el compuesto 7; y etapa (2): hidrolizar el compuesto 7 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2- oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de reacción se describe como sigue:**Fórmula**
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona
Campo técnico
La presente invención se refiere a la síntesis de un intermedio farmacéutico, más particularmente a un
método nuevo para sintetizar un intermedio del anticoagulante Rivaroxaban, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona.
Antecedentes de la técnica
El Rivaroxaban, que tiene un nombre químico de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-2-tiofencarboxamida, tiene una fórmula estructura (I)l como sigue:
El Rivaroxaban es un nuevo anticoagulante altamente selectivo desarrollado por la Compañía Bayer,
Alemania. El Rivaroxaban fue aprobado para su comercialización por la Unión Europea en Septiembre de
2008, y el nombre comercial es Xarelto. El Rivaroxaban puede inhibir de forma competitiva la actividad del
factor Xa libre y ligado así como la protombina, prologar el tiempo de protombina (PT) y el tiempo de
tromboplastina parcial activada (APTT) en un modo dependiente de la dosis, y se puede utilizar para prevenir
la formación de trombosis venosa profunda (DVT) y embolia pulmonar (PE) en pacientes sometidos a cirugía
de reemplazo de cadera y rodilla.
La demanda de Rivaroxaban aumentará gradualmente junto con su aplicación clínica. El documento de
Patente WO 2005068456 describe un método para sintetizar Rivaroxaban, que implica un intermedio
importante representado por la fórmula 4, es decir, el compuesto 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona. El producto final Rivaroxaban se puede obtener haciendo reaccionar el
compuesto intermedio 4 con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo en el último paso.
El compuesto 4 es un importante intermedio para sintetizar el Rivaroxaban. El documento de Patente WO
0147919 describe también un método para prepara el Rivaroxaban mediante el uso de los compuestos 2-[(2S)-2-oxiranil-metil]-1-H-isoindol-1,3-(2H)-diona y 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona como materiales de
partida, en los que también está implicado el intermedio 4, y el esquema de síntesis se muestra como sigue:
Los principales problemas de este método son que:
1) la materia prima 2-[(2S)-2-oxiranil-metil]-1-H-isoindol-1,3-(2H)-diona es cara; y el amino en el anillo de oxazolidinona del Rivaroxaban está protegido por ftalimida. Por lo tanto la eliminación del grupo protector con metilamina aumenta los pasos y el coste de la reacción;
2) la reacción necesita alta temperatura, largo tiempo de reacción, alto consumo de energía, y alto costo, por lo que el proceso no es adecuado para producción industrial.
Por lo tanto, la popularización y aplicación del Rivaroxaban se promoverá sin duda, si el proceso de preparación de su compuesto intermedio 4 se optimiza para disminuir el precio del fármaco.
Compendio de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban representado por la fórmula estructural 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona. El método es el siguiente método III.
También se describe un método I, que no es el objeto de la presente invención, comprendiendo dicho método:
etapa (1): la condensación del compuesto 1 con el compuesto 2 para formar el compuesto 3; y
etapa (2): desproteger el compuesto 3 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de síntesis se describe como sigue:
y también se describe un método II, que no es objeto de la presente invención, comprendiendo dicho método:
etapa (1): la condensación del compuesto 1 con el compuesto 5 para formar el compuesto 3; y
etapa (2): desproteger el compuesto 3 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de síntesis se describe como sigue:
Un método III comprende:
etapa (1): la condensación del compuesto 6 con el compuesto 5 para formar el compuesto 7; y
etapa (2): hidrolizar el compuesto 7 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de síntesis se describe como sigue:
El nuevo método descrito en las realizaciones de la presente invención se selecciona de los siguientes dos métodos:
método I, que comprende:
etapa (1): la condensación del compuesto 1 con el compuesto 2 en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de litio para proporcionar el compuesto 3; y
etapa (2): desproteger el compuesto 3 en un disolvente de reacción bajo la acción del ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de síntesis se describe como sigue:
y también se describe un método II que no es objeto de la invención, comprendiendo dicho método: etapa (1): la condensación del compuesto 1 con el compuesto 5 en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de litio para formar el compuesto 3; y
etapa (2): desproteger el compuesto 3 en un disolvente de reacción bajo la acción del ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de síntesis se describe como sigue:
Un método III comprende:
etapa (1): la condensación del compuesto 6 con el compuesto 5 en un disolvente inerte en presencia de un
compuesto de litio para formar el compuesto 7; y
etapa (2): hidrolizar el compuesto 7 en un disolvente de reacción bajo la acción del ácido clorhídrico o
cloruro de hidrógeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de síntesis se describe como sigue:
Con respecto a los métodos anteriores, los métodos de preparación del compuesto 1 y el compuesto 6 son
conocidos en la técnica anterior (Véase Organic Process Research & Development, 7(4):533-546, 2003).
Para la síntesis del compuesto 2, se describe un método nuevo en el documento de Patente WO
2010124385. Para la síntesis del compuesto 5, se describe un método en Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters 13 (2003) 3715-3718.
En la etapa (1) del método III mencionado en la presente invención, el compuesto de litio se selecciona del
grupo que consiste en metóxido de litio, etóxido de litio, isopropóxido de litio o tert-butóxido de litio, y
preferiblemente tert-butóxido de litio.
El disolvente inerte es uno o más seleccionado del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano y tolueno, y preferiblemente un disolvente mezcla de
tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida.
La temperatura de reacción en la etapa (1) es de 0-30°C. Bajo condiciones de reacción diferentes (que
comprenden diferentes compuestos de litio y disolventes de reacción), se puede elegir una temperatura de
reacción adecuada dentro de este intervalo de temperaturas basándose en el criterio de la conveniencia del
control de la reacción y la purificación del producto.
En la etapa (2) del método III mencionados en la presente invención, el disolvente de reacción empleado es
un disolvente único o mezcla seleccionado del grupo que consiste en alcohol, cetona, éter, alcano
halogenado y agua. El éter es tetrahidrofurano, dioxano, metil tert-butil éter o 1,2-dimetoxietano. El alcohol es
metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol. La cetona es acetona, ciclohexanona o butanona. El alcano halogenado es diclorometano o cloroformo. El disolvente de reacción es preferiblemente alcohol, particularmente preferible etanol. La temperatura de reacción es de 0-100°C. Para diferentes disolventes de reacción, la temperatura utilizada se puede elegir dentro del intervalo anterior basándose en el principio de que la reacción se complete en un tiempo razonable, el producto se purifique fácilmente, y el rendimiento sea relativamente elevado. La temperatura de reacción es preferiblemente de 20-30°C.
Se describe un nuevo compuesto 3 y un nuevo compuesto 7, los cuales no son objeto de la invención. Dichos compuestos son para preparar el compuesto intermedio 4 del Rivaroxaban, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, que tiene la fórmula que sigue respectivamente:
Los nuevos métodos para sintetizar el compuesto intermedio 4 del Rivaroxaban, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, proporcionados en la presente invención, implican condiciones de reacción suaves, operaciones convenientes, fácil purificación, y bajos costes de producción, y son respetuosos con el medio ambiente y adecuados para la producción industrial.
Descripción de las realizaciones
Para comprender mejor la presente invención, las realizaciones preferidas se describen a continuación con referencia a los ejemplos. Debe entenderse que estas descripciones son solo para ilustrar adicionalmente las características y ventajas de la presente invención sin limitar las reivindicaciones de la presente invención. El efecto de la presente invención se describe a continuación con referencia a los ejemplos específicos, pero el alcance de protección de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos.
Las soluciones técnicas de la presente invención y los efectos técnicos de las mismas se describirán adicionalmente a continuación con referencia a los ejemplos, pero la presente invención no se limita por lo tanto al alcance de los ejemplos.
Ejemplo 1:
Preparación del compuesto 3
8,35 g del compuesto 1 y 5,0 g del compuesto 2 se añadieron a 30 ml de tetrahidrofurano. La temperatura se redujo a 10°C en un baño de hielo. 6,4 g de tert-butóxido de litio se añadieron lentamente. La mezcla se agitó a 20-30°C durante 24 horas. Se añadieron 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano, y se separaron las fases después de agitar. La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 20 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrió a 5-10°C con agitación, precipitando algo de sólido. La mezcla se filtró para dar 7,0 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 90%.1
1H-NMR del compuesto 3: (400MHz, da-DMSO) 8 1,36 (s, 9H), 3,27~3,30 (m, 2H), 3,70~3,72 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,40~7,58 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 2:
Preparación del compuesto 3
25,0 g del compuesto 1 y 15,0 g del compuesto 2 se añadieron a 30 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de tetrahidrofurano. Se enfrió a 10°C en un baño de hielo, se añadió lentamente 20 g de tert-butóxido de litio. La mezcla se agitó a 20-30°C durante 24 horas. Se añadieron 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano, y se separaron las fases después de agitar. La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 40 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrió a 5-10°C con agitación, precipitando algo de sólido. La mezcla se filtró para dar 22,7 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 97%.
Ejemplo 3:
Preparación del compuesto 3
1,7 g del compuesto 1 y 1,0 g del compuesto 2 se añadieron a 2 ml de N,N-dimetilformamida y 4 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a 10°C en un baño de hielo. Se añadió lentamente 0,7 g de metóxido de litio. La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 24 horas. Se añadieron 20 ml de agua y 20 ml de diclorometano, y las fases se separaron después de agitar. La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 2 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrió a 5-10°C con agitación, precipitando algo de sólido. La mezcla se filtró para dar 0,97 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 62%.
Ejemplo 4:
Preparación del compuesto 3
8.35 g del compuesto 1 y 8,0 g del compuesto 5 se añadieron a 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a 10°C en un baño de hielo. 6,4 g de tert-butóxido de litio se añadieron lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 24 horas. Se añadieron 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano, y las fases se separaron después de agitar. La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 20 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrió a 5-10°C con agitación, precipitando algo de sólido. La mezcla se filtró para dar 7,6 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 87%.
Ejemplo 5:
Preparación del compuesto 3
25.0 g del compuesto 1 y 24,0 g del compuesto 5 se añadieron a 30 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de tetrahidrofurano. Se enfrió a 10°C en un baño de hielo. 20 g de tert-butóxido de litio se añadieron lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 24 horas. Se añadieron 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano, y las fases se separaron después de agitar. La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 40 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrió a 5-10°C con agitación, precipitando algo de sólido. La mezcla se filtró para dar 24,2 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 92%.
Ejemplo 6:
Preparación del compuesto 7
8.35 g del compuesto 6 y 7,0 g del compuesto 5 se añadieron a 30 ml de tetrahidrofurano. Se enfrió a 10°C en un baño de hielo, se añadieron lentamente 6,4 g de tert-butóxido de litio. La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 24 horas. Se añadieron 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano, y las fases se separaron después de agitar. La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 20 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrió a 5-10°C con agitación, precipitando algo de sólido. La mezcla se filtró para dar 6,3 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 85%.
El compuesto 7 se identificó como sigue: 1H-NMR (400MHz, CDCla) 83,31~3,42 (m, 2H), 3,57~3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,80-7,68 (m, 9H), 8,40 (s, 1H) ppm. Ejemplo 7:
Preparación del compuesto 7
25.0 g del compuesto 6 y 21,0 g del compuesto 5 se añadieron a 30 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de tetrahidrofurano. Se enfrió a 10°C en un baño de hielo, se añadieron lentamente 20 g de tert-butóxido de litio. La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 24 horas. Se añadieron 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano, y las fases se separaron después de agitar. La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 40 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrió a 5-10°C con agitación, precipitando algo de sólido. La mezcla se filtró para dar 20,5 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 92%.
Ejemplo 8:
Preparación del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se añadieron a 50 ml de etanol. 10 ml de ácido clorhídrico del 37% (v/v) se añadieron con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de filtración a vacío, la torta de filtración se lavó con 10 ml de etanol, y 3,8 g de un sólido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 90%.
Ejemplo 9:
Preparación del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se añadieron a 50 ml de dioxano. 10 ml de ácido clorhídrico del 37% (v/v) se añadieron con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de filtración a vacío, la torta de filtración se lavó con 10 ml de etanol, y 3,27 g de un sólido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 78%.
Ejemplo 10:
Preparación del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se añadieron a 50 ml de acetona. 10 ml de ácido clorhídrico del 37% (v/v) se añadieron con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de filtración a vacío, la torta de filtración se lavó con 10 ml de acetona, y 3,1 g de un sólido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 73%.
Ejemplo 11:
Preparación del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se añadieron a 20 ml de agua. 10 ml de ácido clorhídrico del 37% (v/v) se añadieron con agitación. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el agua bajo presión reducida a 60°C. Después de la adición de 10 ml de acetona, la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después la mezcla se filtró para dar 3,2 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 75,8%.
Ejemplo 12:
Preparación del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se añadieron a 50 ml de diclorometano. 10 ml de ácido clorhídrico del 37% (v/v) se añadieron con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El diclorometano y el agua se eliminaron bajo presión reducida. Después de la adición de 10 ml de acetona, la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró para dar 2,9 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 68,7%.
Ejemplo 13:
Preparación del compuesto 4
5.0 g del compuesto 7 se añadieron a 50 ml de etanol. 10 ml de ácido clorhídrico del 37% (v/v) se añadieron con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la filtración a vacío, la torta de filtración se lavó con 10 ml de etanol, y 3,88 g de un sólido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 90%.
Ejemplo 14:
Preparación del compuesto 4
5.0 g del compuesto 7 se añadieron a 50 ml de acetona. 10 ml de ácido clorhídrico del 37% (v/v) se añadieron con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la filtración a vacío, la torta de filtración se lavó con 10 ml de acetona, y 3,2 g de un sólido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 75%.
Ejemplo 15:
Preparación del compuesto 4
5.0 g del compuesto 7 se añadieron a 20 ml de agua. 10 ml de ácido clorhídrico del 37% (v/v) se añadieron con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el agua bajo presión reducida a 60°C. Después de la adición de 10 ml de acetona, la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después la mezcla se filtró para dar 3,3 g de un sólido blanquecino. El rendimiento fue del 75,8%.
En cada ejemplo de las realizaciones específicas en la presente invención, se identificó la estructura del compuesto 3 y del compuesto 7, y los datos de la identificación se registran en el ejemplo 1 y ejemplo 6 respectivamente.
Los métodos nuevos para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona propuestos en la presente invención se describen a través de los ejemplos. Los expertos en la técnica relacionada pueden obviamente modificar o cambiar y combinar los métodos nuevos para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona descritos aquí sin apartarse del alcance ni del contenido de la presente invención, con el fin de conseguir la presente invención. Se debe tener en cuenta en particular que todos los reemplazos y modificaciones similares son evidentes para los expertos en el tema de la reivindicación, y se consideran dentro del alcance y contenido de la presente invención.
Claims (8)
1. Un método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, que comprende:
etapa (1): la condensación del compuesto 6 con el compuesto 5 para formar el compuesto 7; y
etapa (2): hidrolizar el compuesto 7 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de reacción se describe como sigue:
2. El método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que, el método que comprende:etapa
(1): la condensación del compuesto 6 con el compuesto 5 en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de litio para formar el compuesto 7; y
etapa (2): hidrolizar el compuesto 7 en un disolvente de reacción en presencia de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona;
3. El método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que, el compuesto de litio en la etapa (1) del método es un compuesto de litio seleccionado del grupo que consiste en metóxido de litio, etóxido de litio, isopropóxido de litio y tert-butóxido de litio, y preferiblemente tert-butóxido de litio.
4. El método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que, el disolvente inerte en la etapa (1) del método es uno o más seleccionados del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano y tolueno, y preferiblemente un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida.
5. El método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado por que, la temperatura de reacción de la etapa (1) del método es de 0-30°C.
6. El método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que, el disolvente de reacción en la etapa (2) del método es uno o más seleccionado del grupo que consiste en alcohol, cetona, éter, alcano halogenado y agua.
7. El método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que, el éter es tetrahidrofurano, dioxano, metil tert-butil éter o 1,2-dimetoxietano; el alcohol es metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol; la cetona es acetona, ciclohexanona o butanona; y el alcano halogenado es diclorometano o cloroformo.
8. El método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicación 2 o 6, caracterizado por que, la temperatura de reacción en la etapa (2) del método es de 0-100°C, y preferiblemente de 20-30°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110158823.3A CN102827154B (zh) | 2011-06-14 | 2011-06-14 | 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2729525T3 true ES2729525T3 (es) | 2019-11-04 |
Family
ID=47330491
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16200990T Active ES2729525T3 (es) | 2011-06-14 | 2012-01-18 | Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona |
| ES12799790.6T Active ES2629505T3 (es) | 2011-06-14 | 2012-01-18 | Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12799790.6T Active ES2629505T3 (es) | 2011-06-14 | 2012-01-18 | Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9126990B2 (es) |
| EP (2) | EP2722330B1 (es) |
| CN (2) | CN102827154B (es) |
| ES (2) | ES2729525T3 (es) |
| WO (2) | WO2012171246A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012153155A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Egis Gyógyszergyár Nyilvãnosan Müködö Részvény-Társaság | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| CN102827154B (zh) * | 2011-06-14 | 2015-04-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法 |
| CN103896933B (zh) * | 2012-12-26 | 2016-08-10 | 上海医药工业研究院 | 一种利伐沙班中间体及其制备方法 |
| CN103012389A (zh) * | 2013-01-24 | 2013-04-03 | 中国药科大学 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
| CN104098556B (zh) * | 2013-04-09 | 2019-01-08 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种利伐沙班的合成工艺 |
| CN104418848B (zh) * | 2013-09-03 | 2017-05-03 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
| CN104193739A (zh) * | 2014-09-11 | 2014-12-10 | 北京诺泓医药科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
| CN104833740A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-08-12 | 成都百裕科技制药有限公司 | 利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
| WO2005113520A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted 2,3,5-trifluorphenyl oxazolidinones for use as antibacterial agents |
| MX2008012941A (es) * | 2006-04-07 | 2008-10-15 | Pfizer Prod Inc | Un procedimiento novedoso para preparar agentes antibacterianos de oxazolidinona. |
| CN101415694A (zh) | 2006-04-07 | 2009-04-22 | 辉瑞产品公司 | 制备利奈唑胺的方法 |
| US20100138314A1 (en) * | 2007-06-28 | 2010-06-03 | Jun Li | Method for providing micro billing for generic internet service in an access network |
| WO2009023233A1 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted oxazolidinone derivatives |
| US7816355B1 (en) | 2009-04-28 | 2010-10-19 | Apotex Pharmachem Inc | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
| SI2459555T1 (sl) * | 2009-07-31 | 2022-03-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Postopek kristalizacije rivaroksabana |
| ES2395304B1 (es) * | 2011-05-20 | 2014-01-16 | Interquim, S.A. | Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida. |
| CN102827154B (zh) | 2011-06-14 | 2015-04-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法 |
-
2011
- 2011-06-14 CN CN201110158823.3A patent/CN102827154B/zh active Active
- 2011-08-04 WO PCT/CN2011/078012 patent/WO2012171246A1/zh active Application Filing
-
2012
- 2012-01-18 WO PCT/CN2012/070530 patent/WO2012171343A1/zh active Application Filing
- 2012-01-18 ES ES16200990T patent/ES2729525T3/es active Active
- 2012-01-18 EP EP12799790.6A patent/EP2722330B1/en active Active
- 2012-01-18 ES ES12799790.6T patent/ES2629505T3/es active Active
- 2012-01-18 CN CN201280018662.0A patent/CN103649081B/zh active Active
- 2012-01-18 US US14/126,361 patent/US9126990B2/en active Active
- 2012-01-18 EP EP16200990.6A patent/EP3168220B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3168220B1 (en) | 2019-03-13 |
| WO2012171343A1 (zh) | 2012-12-20 |
| EP3168220A1 (en) | 2017-05-17 |
| WO2012171246A1 (zh) | 2012-12-20 |
| CN102827154A (zh) | 2012-12-19 |
| CN103649081A (zh) | 2014-03-19 |
| US9126990B2 (en) | 2015-09-08 |
| US20140114066A1 (en) | 2014-04-24 |
| EP2722330B1 (en) | 2017-04-26 |
| CN102827154B (zh) | 2015-04-22 |
| EP2722330A4 (en) | 2015-06-17 |
| CN103649081B (zh) | 2016-06-01 |
| ES2629505T3 (es) | 2017-08-10 |
| EP2722330A1 (en) | 2014-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2729525T3 (es) | Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona | |
| CA2922933C (en) | 2,8-diazaspiro[4.5]decane and 3,9-dispiro[5.5]undecane derivates and pharmaceutical compositions thereof useful as tryptophan hydroxylase inhibitors | |
| MX2007007895A (es) | Inhibidores multiciclicos de bis-amida mmp. | |
| CN102421739A (zh) | 羧酸化合物 | |
| EP2613787A2 (en) | Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one | |
| CN108530449A (zh) | 用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法与应用 | |
| US8835633B2 (en) | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
| CN106279104B (zh) | 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法 | |
| JP7091437B2 (ja) | オキシンドール化合物およびその医薬組成物 | |
| CN111518104B (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103265482A (zh) | 博舒替尼的制备方法 | |
| CN1026489C (zh) | 抗鼻病毒的(硫代)吗啉基和哌嗪基烷基酚醚的制备方法 | |
| CN111699184B (zh) | 噁唑烷酮化合物的制造方法 | |
| EP2900662A1 (en) | A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil | |
| CN112125889A (zh) | 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法 | |
| CN102627657B (zh) | 3-(4-甲氧基-苄基)-1h-嘧啶-2,4-二酮衍生物的合成方法 | |
| CN104926807A (zh) | 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法 | |
| CN104974059A (zh) | 一种利伐沙班中间体及其制备方法 | |
| JPWO2018168899A1 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| CN115340502B (zh) | Bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途 | |
| EP3906235B1 (en) | Method for preparing sulfonamides drugs | |
| CN105820161A (zh) | 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法 | |
| CN113816944A (zh) | 抗丝状病毒化合物及其应用 | |
| WO2018055499A1 (en) | One pot synthesis for the preparation of substituted phthalimido oxazolidinone antibacterials and oxazolidinone antiharombotics compounds by using recyclable heterogeneous catalyst | |
| CN113943281A (zh) | 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用 |