CN102627657B - 3-(4-甲氧基-苄基)-1h-嘧啶-2,4-二酮衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有通式(III)所示结构的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，包括将式(SM)所示的氨基甲酸或其酯与光气或者三聚光气反应，生成式(I)所示的异氰酸酯，异氰酸酯(I)和4-甲氧基苄胺反应生成式(II)所示的中间体脲，中间体脲(II)环化，制得目标化合物(III)；其中，C环代表取代或非取代的脂肪环或芳香杂环，R为H或C1-C5烷基。本发明方法能实现包含脂肪环或芳香杂环的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法。
背景技术
近十年来，3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮及其衍生物，特别是3-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮类化合物(结构如式1所示，其中R＝H、6-OMe、6-Cl或6-CO2Me等)，它们在医药研发中的应用已经引起了人们的广泛兴趣。
这些中间体分子在经过进一步的简单合成或修饰后，能显示出一定的生物活性，可以潜在地用于治疗过敏，哮喘，麻疹，动脉硬化，关节炎，或骨质疏松等疾病。例如：美国专利US Patent 6,407,116 B1报道了1-(4-溴丁基)-3-(4-甲氧苄基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(结构如式2所示)可作为抗过敏的活性化合物；而3-(4-甲氧苄基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮-6-甲酸甲酯(结构如式3所示)也已经在美国专利US Appl.2003/0078276A1中被引证具有潜在的治疗骨质疏松症的生物活性。
根据以往的文献，该类化合物的合成主要是通过以下两种合成路线之一来实现的，合成路线1如式4所示，合成路线2如式5所示。例如，Natalie Koay和Louis-Charles Campeau(J.Heterocyclic Chem.，(2011)48(2)，473-478)按照路线1，直接用2- 氨基苯甲酸或其相应的酯和4-甲氧苄基异氰酸酯反应，得到了3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(结构见式1所示，其中R＝H)。而Florence Billon等人(Eur.J.Med.Chem.，(1990)25，121-126)则提出了第二条合成路线，通过两个合成步骤得到相同的目标化合物。第一步是用2-氨基苯甲酸或其相应的酯和4-甲氧基苄胺进行酰胺化，得到的中间体再和脲反应得到目标化合物。
对于起始原料是取代或非取代的2-氨基苯甲酸或其相应的酯，上述两条合成路线都能以较好的产率得到目标化合物。但是，当起始原料扩展到非苯脂肪环体系或芳香杂环体系时，如3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯，3-氨基吡咯-2-甲酸乙酯，2-氨基-1-环戊烯甲酸乙酯及1-叔丁氧羰基-4-氨基-5，6-二氢-2H-吡啶-3-甲酸乙酯等，这两种路线就都显示出了它们的局限性。路线1会生成相当量的副产物：1，3-二-(4-甲氧苄基)脲，该副产物是由反应体系中的4-甲氧苄基异氰酸酯和反应过程中产生的4-甲氧基苄胺缩合而成的，从而导致目标产物产率低而且不易纯化。而试图通过路线2来合成非苯脂肪环体系或芳香杂环体系目标产物时，产率低，甚至反应不能进行。
发明内容
本发明旨在提出一种新的合成3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的方法，用于包含脂肪环或芳香杂环的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成。
本发明采用如下技术方案：
如式6所示，一种具有通式(III)所示结构的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，包括将式(SM)所示的氨基甲酸或其酯与光气或者三聚光气反应，生成式(I)所示的异氰酸酯，异氰酸酯(I)和4-甲氧基苄胺反应生成式(")所示的 中间体脲，中间体脲(II)环化，制得目标化合物(III)；
其中，C环代表取代或非取代的脂肪环或芳香杂环，R为H或C1-C5烷基。
本发明的合成方法具体包括如下步骤：
1)在碱性条件下，氨基甲酸或其酯(SM)在非质子溶剂和水的混合溶剂中，和光气或者三聚光气(双(三氯甲基)碳酸酯)反应，形成相应的异氰酸酯(I)；
2)异氰酸酯(I)和4-甲氧基苄胺在有机碱的作用下形成相应的中间体脲(II)；
3)中间体脲(II)在碱作用下进行环化，得到目标化合物(III)。
本发明方法中，反应体系中涉及到的含脂肪环或芳香杂环的氨基甲酸或其酯(SM)优选氨基甲酸甲酯或乙酯，即式(SM)中R优选为甲基或乙基。所述的原料可根据现有技术中的方法经过一步或者多步合成后得到的。
步骤1)中，优选采用三聚光气与氨基甲酸或其酯(SM)反应生成异氰酸酯(I)。在制备异氰酸酯(I)的过程中，用三聚光气替代光气，有利于环保，更为本发明方法在大规模合成中安全操作奠定了基础。
步骤1)在弱碱性条件下进行。所述的碱优选自碳酸氢钠或碳酸氢钾。
步骤1)中所述的非质子溶剂包括但不限于，甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，或它们的混合物。优选二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯，或其混合物。
步骤2)中，所述的有机碱优选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
步骤3)中，所述的碱优选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
通常，氨基甲酸或其酯(SM)与4-甲氧基苄胺的摩尔比可按1∶1投加，光气或者三聚光气可适当过量，与氨基甲酸或其酯(SM)的当量比通常≥1.1。上述方法中，各步骤的反应温度和时间，本领域技术人员可根据反应试剂选择合适的温度和时间范围；对于碱或有机碱的用量没有具体的限制。对于具体的反应条件，本领域技术人员可在合理的范围内选择，以得到较高的目的物的收率。
根据本发明方法制备的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物，其中C环为取 代或非取代的脂肪环或芳香杂环，包括5-7元脂肪环或含N或S原子的芳香杂环。优选地，目标化合物按结构划分可以分为以下两大类：
第I类，具有如式7所示的结构：
其中，Y＝N，S；R1＝H，卤素，CH3，t-Bu-；R2＝H，卤素；
第II类，具有如式8所示的结构：
其中，X＝CH2，N-R(R＝benzyl苄基、CBZ苄氧羰基或Boc叔丁氧羰基)；n或m＝1，2。
由此，根据第I类和第II类的分子结构，本发明的合成方法涵盖了，但不局限于以下在医药研究中具有兴趣的化合物：
(I-1)3-(4-甲氧苄基)-1H-噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
(I-2)6-X-3-(4-甲氧苄基)-1H-噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(其中，X＝Cl，Br，I)
(I-3)7-X-3-(4-甲氧苄基)-1H-噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(其中，X＝Cl，Br，I)
(I-4)3-(4-甲氧苄基)-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
(I-5)6-X-3-(4-甲氧苄基)-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(其中，X＝Cl，Br，I)
(I-6)7-X-3-(4-甲氧苄基)-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(其中，X＝Cl，Br，I)
(I-7)6-甲基-3-(4-甲氧苄基)-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
(I-8)7-X-6-甲基-3-(4-甲氧苄基)-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮 (其中，X＝Cl，Br，I)
(I-9)6-叔丁基-3-(4-甲氧苄基)-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；或者
(II-1)3-(4-甲氧苄基)-1，5，6，7-四氢-环戊并[d]嘧啶-2，4-二酮
(II-2)3-(4-甲氧苄基)-5，6，7，8-四氢-1H-喹唑啉-2，4-二酮
(II-3)3-(4-甲氧苄基)-1，5，6，7，8，9-六氢-环庚并[d]嘧啶-2，4-二酮
(II-4)6-苄基-3-(4-甲氧苄基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(II-5)3-(4-甲氧苄基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮-6-甲酸叔丁酯
(II-6)3-(4-甲氧苄基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮-6-甲酸苄酯
(II-7)7-苄基-3-(4-甲氧苄基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(II-8)3-(4-甲氧苄基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮-7-甲酸叔丁酯
(II-9)3-(4-甲氧苄基)-1，2，3，4，5，6-六氢-2H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮-7-甲酸苄酯。
本发明方法能够以显著较高的收率实现包含脂肪环或芳香杂环的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成。此外，除上述化合物(II-5)外，本发明中所阐述的这些非苯脂肪环体系或芳香杂环体系化合物的合成从未在以往的任何文献或专利中报道过。而且，通过对化合物II-5合成的文献方法和本发明所使用的新方法的比较(实施例8和对比例)，化合物(II-5)使用新的合成方法制备在产品纯化容易性和产率上具有明显优势。
作为相应苯环体系化合物的类似物，本发明的包含脂肪环或芳香杂环的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物经过进一步的简单合成衍生或结构修饰后，可能会显示出一定的生物活性，从而可以潜在地用于治疗过敏，哮喘，麻疹，动脉硬化，关节炎或骨质疏松等疾病。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例13-(4-甲氧苄基)-1H-噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3)的合成(方法1)
在0℃下，在500ml的反应瓶中，将3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(1)(4.7g，30mmol)加入到二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(135ml)中，形成一个两相混合体系。然后用针筒注射器缓慢滴加20％的光气甲苯溶液(16.9ml，34.5mmol)至混合体系中。滴加完成后，反应混合物在0℃下继续搅拌15分钟，然后升温至室温(20℃)，再搅拌1小时。两相分离后，水相用25ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩至约30ml，完成异氰酸酯(2)二氯甲烷溶液的制备。
将上一步得到的异氰酸酯化合物(2)二氯甲烷溶液再用20ml二氯甲烷稀释，冷却至0℃，依次加入三乙胺(6ml，45mmol)和对甲氧基苄胺(3.9ml，30mmol)。反应混合物在0℃下搅拌5分钟后，形成白色固体。再向反应体系中加入25ml二氯甲烷使搅拌能继续进行。约30分钟后，撤去冰浴，反应体系在室温下继续搅拌45分钟完成脲中间体化合物的转化。
旋蒸去除溶剂后，所得到的白色固体溶于15ml甲醇中形成悬浮液，随后加入12ml25％的甲醇钠甲醇溶液，反应混合物迅速变为黄色悬浮液，然后在室温下搅拌后约30分钟后逐渐变为黄色透明溶液。将黄色溶液旋蒸去除甲醇浓缩至20ml，加入100ml乙酸乙酯和50ml水，用50ml1N的盐酸溶液将水相pH值调到5-6，过滤，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥后得到白色固体6.0g。滤液两相分离后，水相用20ml乙酸乙酯萃取，合并的有机层用30ml饱和食盐水洗二次，无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至15ml，加30ml乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合溶剂，白色固体析出，过滤，用50％乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗涤，干燥后得到白色固体2.0g。合并得到目标化合物(3)8.0g，产率93％。
MS(EI)m/z 289.3(MH)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm：11.95(1H，br)，8.08(1H，d)，7.25-7.28(2H，d)，6.92(1H，d)，6.84-6.87(2H，d)，4.97(2H，s)，3.71(3H，s)。
实施例23-(4-甲氧苄基)-1H-噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮的合成(方法2)
除了使用3.4g(11.5mmol)三聚光气的甲苯溶液替代实施例1中的20％的光气甲苯溶液(16.9ml，34.5mmol)外，用于合成目标化合物的其他反应过程和处理方法和实施例1相同。得到目标化合物(3)7.4g，产率86％。LC-MS和1H-NMR分析图谱和实施例1相同。
实施例36-溴-3-(4-甲氧苄基)-1H-噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(6)的合成
反应原料3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(4)按照专利WO2010/101302A1所引述的方法制备。在0℃下，在500ml的反应瓶中，将3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(4.7g，20mmol)加入到二氯甲烷(85ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，形成一个两相混合体系。然后用针筒注射器缓慢滴加20％的光气甲苯溶液(12.0ml，23mmol)至混合体系中。滴加完成后，反应混合物在0℃下继续搅拌15分钟，然后升温至室温(20℃)，再搅拌1小时。两相分离后，水相用20ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩至约50ml，完成异氰酸酯(5)二氯甲烷溶液的制备。
将上一步得到的异氰酸酯化合物(5)二氯甲烷溶液冷却至0℃，依次分别加入三乙胺(4ml，30mmol)和对甲氧基苄胺(2.6ml，20mmol)。反应混合物在0℃下搅拌5分钟后，形成白色固体。再向反应体系中加入40ml二氯甲烷使搅拌能继续进行。约30分钟后，撤去冰浴，反应体系在室温下继续搅拌45分钟完成脲中间体化合物的转化。
旋(蒸)去(除)溶剂后，所得到的白色固体溶于20ml甲醇中形成悬浮液，随后加入15ml 25％的甲醇钠甲醇溶液，所形成的黄色溶液在室温下搅拌后约20分钟后析出固体。将反应混合物浓缩，旋去甲醇后，加入50ml乙酸乙酯和85ml1N的盐酸溶液，过滤，用水和乙酸乙酯洗，干燥后得到目标化合物(6)6.4g，呈白色固体，产率88％。
MS(EI)m/z 367.0(MH)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm：12.0(1H，br)，7.24-7.27(2H，d)，7.07(1H，s)，6.83-6.87(2H，d)，4.94(2H，s)，3.71(3H，s)。
实施例47-溴-3-(4-甲氧苄基)-1H-噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(9)的合成
反应原料3-氨基-4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(7)按照专利US2010/68178A1所引述的方法制备。在0℃下，在500ml的反应瓶中，将3-氨基-4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(7.0g，30mmol)加入到二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(130ml)中，形成一个两相混合体系。然后用针筒注射器缓慢滴加含有3.4g(11.5mmol)三聚光气的甲苯溶液(10ml)至混合体系中。滴加完成后，反应混合物在0℃下继续搅拌15分钟，然后升温至室温(20℃)，再搅拌1小时。两相分离后，水相用30ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩至约50ml，完成异氰酸酯(8)二氯甲烷溶液的制备。
将上一步得到的异氰酸酯化合物(8)二氯甲烷溶液冷却至0℃，依次加入三乙胺(6ml，45mmol)和对甲氧基苄胺(3.9ml，30mmol)。反应混合物在0℃下搅拌5分钟后，形成白色固体。再向反应体系中加入50ml二氯甲烷使搅拌能继续进行。约30分钟后，撤去冰浴，反应体系在室温下继续搅拌45分钟完成脲中间体化合物的转化。
旋去溶剂后，所得到的白色固体溶于25ml甲醇中形成悬浮液，随后加入8ml 30％的甲醇钠甲醇溶液，所形成的黄色溶液在室温下搅拌后约20分钟后析出固体。将反应混合物浓缩，旋去甲醇后，加入50ml乙酸乙酯和85ml1N的盐酸溶液，过滤，用水和乙酸乙酯洗，干燥后得到目标化合物(9)9.0g，呈白色固体，产率82％。
MS(EI)m/z 367.0(MH)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm：11.87(1H，br)，8.24(1H，s)，7.27-7.28(2H，d)，6.85-6.87(2H，d)，4.99(2H，s)，3.72(3H，s)
实施例53-(4-甲氧苄基)-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(12)的合成
反应原料3-氨基-吡咯-2-甲酸乙酯(10)按照专利WO2008/63669A1所引述的方法 制备。在0℃下，在500ml的反应瓶中，将3-氨基-吡咯-2-甲酸乙酯(4.6g，30mmol)加入到二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(130ml)中，形成一个两相混合体系。然后用针筒注射器缓慢滴加含有3.4g(11.5mmol)三聚光气的甲苯溶液(10ml)至混合体系中。滴加完成后，反应混合物在0℃下继续搅拌30分钟，然后升温至室温(20℃)，再搅拌1小时。两相分离后，水相用30ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩至约25ml，完成异氰酸酯(11)二氯甲烷溶液的制备。
将上一步得到的异氰酸酯化合物(11)二氯甲烷溶液冷却至0℃，依次加入三乙胺(6ml，45mmol)和对甲氧基苄胺(3.9ml，30mmol)。反应混合物在0℃下搅拌15分钟后，撤去冰浴，反应体系在室温下继续搅拌45分钟完成脲中间体化合物的转化。
旋去溶剂后，所得到的固体溶于25ml甲醇中形成悬浮液，随后加入8ml 30％的甲醇钠甲醇溶液，反应混合物随后回流2小时后，LC-MS检测显示反应完成。将反应混合物浓缩，旋去甲醇后，加入50ml乙酸乙酯和10ml水，在搅拌下，用1N的盐酸溶液将水相PH值调至中性。过滤，用水和乙酸乙酯洗，干燥后得到目标化合物(12)6.5g，呈白色固体，产率80％。
MS(EI)m/z 272.0(MH)+。
1H NMR(400MHz，DMSO)δppm：11.86(1H，br)，11.07(1H，br)，7.18-7.26(3H，m)，6.85(2H，d)，5.88(1H，d)，4.98(2H，s)，3.71(3H，s)。
实施例63-(4-甲氧苄基)-1，5，6，7-四氢-环戊并[d]嘧啶-2，4-二酮(15)的合成
反应原料2-氨基-环戊-1-烯甲酸甲酯(13)按照专利EP1386901A1所引述的方法制备。在0℃下，在11的反应瓶中，将2-氨基-环戊-1-烯甲酸甲酯(11.3g，80mmol)加入到二氯甲烷(250ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(320ml)中，形成一个两相混合体系。然后用针筒注射器缓慢滴加含有9.1g(30.6mmol)三聚光气的甲苯溶液(25ml)至混合体系中。滴加完成后，反应混合物在0℃下继续搅拌40分钟，然后升温至室温(20℃)，再搅拌1小时。两相分离后，水相用80ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水 硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩至约75ml，完成异氰酸酯(14)二氯甲烷溶液的制备。
将上一步得到的异氰酸酯化合物(14)二氯甲烷溶液冷却至0℃，依次加入三乙胺(16ml，120mmol)和对甲氧基苄胺(10.4ml，80mmol)。反应混合物在0℃下搅拌20分钟后，撤去冰浴，反应体系在室温下继续搅拌1小时完成脲中间体化合物的转化。
旋去溶剂后，所得到的固体溶于75ml甲醇中形成悬浮液，随后加入22ml 30％的甲醇钠甲醇溶液，反应混合物随后在0℃下搅拌10分钟，撤去冰浴，继续在室温下反应40分钟后，LC-MS检测显示反应完成。将反应混合物浓缩，旋去甲醇后，加入250ml乙酸乙酯和100ml水，在搅拌下，用浓盐酸溶液将水相PH值调至中性。两相分离后，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液随后旋蒸浓缩，析出固体。过滤，用乙酸乙酯/正己烷(1∶3)洗涤，干燥后得到目标化合物(15)9.5g，呈浅黄色固体，产率44％。
MS(EI)m/z 273.0(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.48(1H，br)，7.43-7.45(2H，d)，6.82-6.84(2H，d)，5.05(2H，s)，3.78(3H，s)，2.71-2.77(4H，m)，2.06-2.14(2H，m)。
实施例73-(4-甲氧苄基)-5，6，7，8-四氢-1H-喹唑啉-2，4-二酮(18)的合成
反应原料2-氨基环己烯甲酸乙酯(16)按照I.V.Ukrainets等(Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York，NY，US)，(2007)42(6)765-775)所引述的方法制备。反应原料用量、反应过程和处理方法与实施例6相同。得到目标化合物(18)9.1g，呈白色固体，产率40％。
MS(EI)m/z 286.9(MH)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm：10.91(1H，br)，7.21-7.24(2H，d)，6.83-6.86(2H，d)，4.86(2H，s)，3.70(3H，s)，2.19-2.29(2H，m)，2.16-2.18(2H，m)，1.64-1.99(4H，m)。
对比例3-(4-甲氧苄基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮 -6-甲酸叔丁酯(20)的合成(方法1)
对比例按Marion C.Lanier等人在Bioorg.Med.Chem.，(2007)15(16)，5590-5603中记载的方法合成。
反应原料4-氨基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-乙酯(19)按照专利WO2008/130584A1和Marion C.Lanier等人所述的方法制备。随后在室温下，将二甲氨基吡啶(9.7g，80mmol)加到4-氨基-5，6-二氢-2H吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-乙酯(21.5g，80mmol)和4-甲氧苄基异氰酸酯(14.3g，87.7mmol)的甲苯(125ml)溶液中，升温至75℃，搅拌2.5小时完成脲中间体化合物的转化。
除去甲苯，所得到的固体溶于25ml甲醇中形成悬浮液，随后加入25ml20％的甲醇钠(120mmol)甲醇溶液，反应混合物随之在室温下反应40分钟。将反应混合物浓缩，旋去甲醇后，加入150ml乙酸乙酯和50ml水，在搅拌下，用浓盐酸溶液将水相PH值调至中性。两相分离后，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液随后旋蒸浓缩，得黄色油状物。加入200ml二氯甲烷/正己烷(1∶3)溶解油状物，在0℃下放置12小时后，过滤所析出固体，用二氯甲烷/正己烷(1∶5)洗涤，干燥后，得到目标化合物(20)和副产物(21)的混合物8.8g。
在乙酸乙酯中采用分段重结晶法，分得产物(20)4.5g，呈白色固体，产率13％；得到副产物1，3-双-(4-甲氧苄基)-脲(21)3.5g，呈白色固体。
3-(4-甲氧苄基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮-6-甲酸叔丁酯(20)：
MS(EI)m/z 388.4(MH)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm：11.24(1H，s)，7.22-7.25(2H，d)，6.84-6.86(2H，d)，4.87(2H，s)，4.01-4.04(2H，m)，3.71(3H，s)，3.50-3.53(2H，m)，2.19-2.29(2H，m)，2.41-2.43(2H，m)，1.40(9H，s)。
1，3-双-(4-甲氧苄基)-脲(21)：
MS(EI)m/z 301.4(MH)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm：7.16-7.18(4H，d)，6.86-6.88(4H，d)，6.30(2H，br)，4.13-4.15(4H，d)，3.72(6H，s)。
实施例83-(4-甲氧苄基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮-6-甲酸叔丁酯(20)的合成(方法2)
反应原料的制备同对比例。在0℃下，在11的反应瓶中，将4-氨基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-乙酯(19)(15g，55mmol)加入到二氯甲烷(225ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(225ml)中，形成一个两相混合体系。然后用针筒注射器缓慢滴加20％的光气甲苯溶液(35ml，71.5mmol)至混合体系中。滴加完成后，反应混合物在0℃下继续搅拌30分钟，然后升温至室温(20℃)，再搅拌1小时。两相分离后，水相用50ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩至约50ml，完成异氰酸酯(22)二氯甲烷溶液的制备。
将上一步得到的异氰酸酯化合物(22)二氯甲烷溶液冷却至0℃，依次加入三乙胺(11ml，82.5mmol)和对甲氧基苄胺(7.2ml，55mmol)。反应混合物在0℃下搅拌10分钟后，撤去冰浴，反应体系在室温下继续搅拌45分钟完成脲中间体化合物的转化。
旋去溶剂后，所得到的白色固体溶于15ml甲醇中形成悬浮液，随后加入15ml 30％的甲醇钠甲醇溶液。反应混合物在室温下搅拌约30分钟后，旋去甲醇，加入150ml乙酸乙酯和75ml水，用浓盐酸溶液将水相PH值调到5-6。两相分离后，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液旋蒸浓缩，随后加入25ml二氯甲烷和225ml正己烷，析出固体。过滤，用二氯甲烷/正己烷(1∶9)洗涤，干燥后得到目标化合物(20)15.3g，呈白色固体，产率71％。
LC-MS和1H-NMR图谱与对比例的目标化合物一致。
Claims (7)
1.一种具有通式(III)所示结构的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的方法包括将式(SM)所示的氨基甲酸或其酯与光气或者三聚光气反应，生成式(I)所示的异氰酸酯，异氰酸酯(I)和4-甲氧基苄胺反应生成式(II)所示的中间体脲，中间体脲(II)环化，制得目标化合物(III)；
其中，所述的C环为取代或非取代的5-7元的脂肪环或含N或S原子的芳香杂环，R为H或C1-C5烷基；
所述的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物具有式(IV)或式(V)所示的结构，
其中，Y＝N或S；R1＝H、卤素、CH3或t-Bu；R2＝H或卤素；或者
其中，X＝CH2或N-R，R＝苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基；n或m＝1或2。
2.根据权利要求1所述的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，氨基甲酸或其酯(SM)在非质子溶剂和水的混合溶剂中，和光气或者三聚光气反应，形成相应的异氰酸酯(I)；
2)异氰酸酯(I)和4-甲氧基苄胺在有机碱的作用下形成相应的中间体脲(II)；
3)中间体脲(II)在碱作用下进行环化，得到目标化合物(III)。
3.根据权利要求2所述的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述的碱选自碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求2所述的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯，或其混合物。
5.根据权利要求2所述的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述的有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
6.根据权利要求2所述的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
7.根据权利要求1所述的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的R为甲基或乙基。
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Anthony R. Haight et al..A Scaleable Synthesis of Fiduxosin.《Organic Process Research & * |
| Development》.2004,第8卷897-902. * |
| Marion C. Lanier et al..Selection, synthesis, and structure–activity relationship of tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones as human GnRH receptor antagonists.《Bioorganic & * |
| Medicinal Chemistry》.2007,第15卷第5590-5603页,第5593页Scheme 3,第5598页第5.5.3节. * |
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