ES2629505T3 - Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona - Google Patents
Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona Download PDFInfo
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Abstract
Un método para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona, seleccionado de los siguientes dos métodos: método I, que comprende: etapa (1): la condensación del compuesto 1 con el compuesto 2 para formar el compuesto 3; y etapa (2): desproteger el compuesto 3 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5- (aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de reacción se describe como sigue:**Fórmula** y método II, que comprende: etapa (1): la condensación del compuesto 1 con el compuesto 5 para formar el compuesto 3; etapa (2): desproteger el compuesto 3 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5- (aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de reacción se describe como sigue:**Fórmula**
Description
DESCRIPCION
Nuevo metodo para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona
Campo Tecnico
5 La presente invencion se refiere a la smtesis de un intermedio farmaceutico, mas particularmente a dos metodos nuevos para sintetizar un intermedio del anticoagulante Rivaroxaban, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona.
Antecedentes de la tecnica
El Rivaroxaban, que tiene un nombre qmmico de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin- 10 5-il}metil-2-tiofencarboxamida, tiene una formula estructural como sigue:
El Rivaroxaban es un nuevo anticoagulante altamente selectivo desarrollado por la Comparua Bayer, Alemania. El Rivaroxaban fue aprobado para su comercializacion por la Union Europea en Septiembre de 2008, y el nombre comercial es Xarelto. El Rivaroxaban puede inhibir de forma competitiva la actividad del factor Xa libre y ligado asf 15 como la protombina, prologar el tiempo de protombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) en un modo dependiente de la dosis, y se puede utilizar para prevenir la formacion de trombosis venosa profunda (DVT) y embolia pulmonar (PE) en pacientes sometidos a cirugfa de reemplazo de cadera y rodilla.
La demanda de Rivaroxaban aumentara gradualmente junto con su aplicacion clmica. El documento de Patente WO 2005068456 describe un metodo para sintetizar Rivaroxaban, que implica un intermedio importante representado por 20 la formula 4, es decir, el compuesto 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona. El producto final Rivaroxaban se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto intermedio 4 con cloruro de 5- clorotiofen-2-carbonilo en el ultimo paso.
El compuesto 4 es un importante intermedio para sintetizar el Rivaroxaban. El documento de Patente WO 0147919 25 describe tambien un metodo para prepara el Rivaroxaban mediante el uso de los compuestos 2-[(2S)-2-oxiranil- metil]-1-H-isoindol-1,3-(2H)-diona y 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona como materiales de partida, en los que tambien esta implicado el intermedio 4, y el esquema de smtesis se muestra como sigue:
Los principales problemas de este metodo son que:
1) la materia prima 2-[(2S)-2-oxiranil-metil]-1-H-isoindol-1,3-(2H)-diona es cara; y el amino en el anillo de oxazolidinona del Rivaroxaban esta protegido por ftalimida. Por lo tanto la eliminacion del grupo protector con metilamina aumenta los pasos y el coste de la reaccion;
5 2) la reaccion necesita alta temperatura, largo tiempo de reaccion, alto consumo de ene^a, y alto costo, por lo
que el proceso no es adecuado para produccion industrial.
Por lo tanto, la popularizacion y aplicacion del Rivaroxaban se promovera sin duda, si el proceso de preparacion de su compuesto intermedio 4 se optimiza para disminuir el precio del farmaco.
Compendio de la invencion
10 Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un nuevo metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban representado por la formula estructural 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin- 3-ona. El metodo se selecciona de los dos metodos siguientes:
metodo 1, que comprende:
etapa (1): la condensacion del compuesto 1 con el compuesto 2 para formar el compuesto 3; y
15 etapa (2): desproteger el compuesto 3 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de smtesis se describe como sigue:
y metodo II, que comprende:
etapa (1): la condensacion del compuesto 1 con el compuesto 5 para formar el compuesto 3; y
20 etapa (2): desproteger el compuesto 3 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de smtesis se describe como sigue:
Se describe tambien un metodo III, que no es objeto de la presente invencion, dicho metodo comprende: etapa (1): la condensacion del compuesto 6 con el compuesto 5 para formar el compuesto 7; y
etapa (2): hidrolizar el compuesto 7 para proporcionar el compuesto 4, es dedr, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de smtesis se describe como sigue:
El nuevo metodo descrito en las realizaciones de la presente invencion se selecciona de los siguientes dos metodos: 5 metodo I, que comprende:
etapa (1): la condensacion del compuesto 1 con el compuesto 2 en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de litio para proporcionar el compuesto 3; y
etapa (2): desproteger el compuesto 3 en un disolvente de reaccion bajo la accion del acido clortndrico o cloruro de hidrogeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- 10 il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de smtesis se describe como sigue:
y metodo II, que comprende:
etapa (1): la condensacion del compuesto 1 con el compuesto 5 en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de litio para formar el compuesto 3; y
15 etapa (2): desproteger el compuesto 3 en un disolvente de reaccion bajo la accion del acido clortndrico o cloruro de hidrogeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de smtesis se describe como sigue:
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Se describe tambien un metodo III, que no es objeto de la presente rnvencion, dicho metodo comprende:
etapa (1): la condensaciOn del compuesto 6 con el compuesto 5 en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de litio para formar el compuesto 7; y
etapa (2): hidrolizar el compuesto 7 en un disolvente de reacciOn bajo la acciOn del acido clortndrico o cloruro de hidrOgeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de smtesis se describe como sigue:
Con respecto a los metodos anteriores, los metodos de preparaciOn del compuesto 1 y el compuesto 6 son conocidos en la tecnica anterior (Vease Organic Process Research & Development, 7(4):533-546, 2003). Para la smtesis del compuesto 2, se describe un metodo nuevo en el documento de Patente WO 2010124385. Para la smtesis del compuesto 5, se describe un metodo en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3715-3718.
En la etapa (1) de los dos metodos mencionados en la presente invenciOn, el compuesto de litio se selecciona del grupo que consiste en metOxido de litio, etOxido de litio, isopropOxido de litio o tert-butOxido de litio, y preferiblemente tert-butOxido de litio.
El disolvente inerte es uno o mas seleccionado del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano y tolueno, y preferiblemente un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y N,N- dimetilformamida.
La temperatura de reacciOn en la etapa (1) es de 0-30°C. Bajo condiciones de reacciOn diferentes (que comprenden diferentes compuestos de litio y disolventes de reacciOn), se puede elegir una temperatura de reacciOn adecuada dentro de este intervalo de temperaturas basandose en el criterio de la conveniencia del control de la reacciOn y la purificaciOn del producto.
En la etapa (2) de los dos metodos mencionados en la presente invenciOn, el disolvente de reacciOn empleado es un disolvente unico o mezcla seleccionado del grupo que consiste en alcohol, cetona, eter, alcano halogenado y agua. El eter es tetrahidrofurano, dioxano, metil tert-butil eter o 1,2-dimetoxietano. El alcohol es metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol. La cetona es acetona, ciclohexanona o butanona. El alcano halogenado es diclorometano o
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cloroformo. El disolvente de reaccion es preferiblemente alcohol, particularmente preferible etanol. La temperatura de reaccion es de 0-100°C. Para diferentes disolventes de reaccion, la temperatura utilizada se puede elegir dentro del intervalo anterior basandose en el principio de que la reaccion se complete en un tiempo razonable, el producto se purifique facilmente, y el rendimiento sea relativamente elevado. La temperatura de reaccion es preferiblemente de 20-30°C.
La presente invencion tambien proporciona un nuevo compuesto 3 para preparar el compuesto intermedio 4 del Rivaroxaban, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, que tiene la formula que sigue:
Se describe tambien el compuesto 7 que no es objeto de la presente invencion. Dicho compuesto que tiene la siguiente formula es para preparar el compuesto intermedio 4 del Rivaroxaban.
Los nuevos metodos para sintetizar el compuesto intermedio 4 del Rivaroxaban, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)- 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, proporcionados en la presente invencion, implican condiciones de reaccion suaves, operaciones convenientes, facil purificacion, y bajos costes de produccion, y son respetuosos con el medio ambiente y adecuados para la produccion industrial.
Descripcion de las realizaciones
Para comprender mejor la presente invencion, las realizaciones preferidas se describen a continuacion con referencia a los ejemplos. Debe entenderse que estas descripciones son solo para ilustrar adicionalmente las caractensticas y ventajas de la presente invencion sin limitar las reivindicaciones de la presente invencion.
El efecto de la presente invencion se describe a continuacion con referencia a los ejemplos espedficos, pero el alcance de proteccion de la presente invencion no se limita a los siguientes ejemplos.
Las soluciones tecnicas de la presente invencion y los efectos tecnicos de las mismas se describiran adicionalmente a continuacion con referencia a los ejemplos, pero la presente invencion no se limita por lo tanto al alcance de los ejemplos.
Ejemplo 1:
Preparacion del compuesto 3
8,35 g del compuesto 1 y 5,0 g del compuesto 2 se anadieron a 30 ml de tetrahidrofurano. La temperatura se redujo a 10°C en un bano de hielo. 6,4 g de tert-butoxido de litio se anadieron lentamente. La mezcla se agito a 20-30°C durante 24 horas. Se anadieron 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano, y se separaron las fases despues de agitar. La fase organica se separo y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en 20 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrio a 5-10°C con agitacion, precipitando algo de solido. La mezcla se filtro para dar 7,0 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 90%. 1
1H-NMR del compuesto 3: (400MHz, da-DMSO) 6 1,36 (s, 9H), 3,27~3,30 (m, 2H), 3,70~3,72 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,40~7,58 (m, 4H) ppm.
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Ejemplo 2:
Preparacion del compuesto 3
25.0 g del compuesto 1 y 15,0 g del compuesto 2 se anadieron a 30 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de
tetrahidrofurano. Se enfrio a 10°C en un bano de hielo, se anadio lentamente 20 g de tert-butoxido de litio. La mezcla
se agito a 20-30°C durante 24 horas. Se anadieron 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano, y se separaron las fases despues de agitar. La fase organica se separo y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en 40 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrio a 5-10°C con agitacion, precipitando algo de solido. La mezcla se filtro para dar 22,7 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 97%.
Ejemplo 3:
Preparacion del compuesto 3
1,7 g del compuesto 1 y 1,0 g del compuesto 2 se anadieron a 2 ml de N,N-dimetilformamida y 4 ml de
tetrahidrofurano. La mezcla se enfrio a 10°C en un bano de hielo. Se anadio lentamente 0,7 g de metoxido de litio.
La mezcla de reaccion se agito a 20-30°C durante 24 horas. Se anadieron 20 ml de agua y 20 ml de diclorometano, y las fases se separaron despues de agitar. La fase organica se separo y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en 2 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrio a 5-10°C con agitacion, precipitando algo de solido. La mezcla se filtro para dar 0,97 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 62%.
Ejemplo 4:
Preparacion del compuesto 3
8.35 g del compuesto 1 y 8,0 g del compuesto 5 se anadieron a 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrio a 10°C en un bano de hielo. 6,4 g de tert-butoxido de litio se anadieron lentamente. La mezcla de reaccion se agito a 20-30°C durante 24 horas. Se anadieron 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano, y las fases se separaron despues de agitar. La fase organica se separo y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en 20 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrio a 5-10°C con agitacion, precipitando algo de solido. La mezcla se filtro para dar 7,6 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 87%.
Ejemplo 5:
Preparacion del compuesto 3
25.0 g del compuesto 1 y 24,0 g del compuesto 5 se anadieron a 30 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de tetrahidrofurano. Se enfrio a 10°C en un bano de hielo. 20 g de tert-butoxido de litio se anadieron lentamente. La mezcla de reaccion se agito a 20-30°C durante 24 horas. Se anadieron 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano, y las fases se separaron despues de agitar. La fase organica se separo y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en 40 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrio a 5-10°C con agitacion, precipitando algo de solido. La mezcla se filtro para dar 24,2 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 92%.
Ejemplo 6:
Preparacion del compuesto 7
8.35 g del compuesto 6 y 7,0 g del compuesto 5 se anadieron a 30 ml de tetrahidrofurano. Se enfrio a 10°C en un bano de hielo, se anadieron lentamente 6,4 g de tert-butoxido de litio. La mezcla de reaccion se agito a 20-30°C durante 24 horas. Se anadieron 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano, y las fases se separaron despues de agitar. La fase organica se separo y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en 20 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrio a 5-10°C con agitacion, precipitando algo de solido. La mezcla se filtro para dar 6,3 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 85%.
El compuesto 7 se identifico como sigue: 1H-NMR (400MHz, CDCla) 6 3,31~3,42 (m, 2H), 3,57~3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,80-7,68 (m, 9H), 8,40 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 7:
Preparacion del compuesto 7
25.0 g del compuesto 6 y 21,0 g del compuesto 5 se anadieron a 30 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de tetrahidrofurano. Se enfrio a 10°C en un bano de hielo, se anadieron lentamente 20 g de tert-butoxido de litio. La mezcla de reaccion se agito a 20-30°C durante 24 horas. Se anadieron 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano, y las fases se separaron despues de agitar. La fase organica se separo y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en 40 ml de tolueno mediante calentamiento. Se enfrio a 5-10°C con agitacion, precipitando algo de solido. La mezcla se filtro para dar 20,5 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 92%.
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Ejemplo 8:
Preparacion del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se anadieron a 50 ml de etanol. 10 ml de acido clorhndrico del 37% (w/w) se anadieron con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues de filtracion a vado, la torta de filtracion se lavo con 10 ml de etanol, y 3,8 g de un solido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 90%.
Ejemplo 9:
Preparacion del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se anadieron a 50 ml de dioxano. 10 ml de acido clorhndrico del 37% (w/w) se anadieron con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues de filtracion a vado, la torta de filtracion se lavo con 10 ml de etanol, y 3,27 g de un solido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 78%.
Ejemplo 10:
Preparacion del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se anadieron a 50 ml de acetona. 10 ml de acido clorhndrico del 37% (w/w) se anadieron con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues de filtracion a vado, la torta de filtracion se lavo con 10 ml de acetona, y 3,1 g de un solido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 73%.
Ejemplo 11:
Preparacion del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se anadieron a 20 ml de agua. 10 ml de acido clortndrico del 37% (w/w) se anadieron con agitacion. La mezcla de reaccion se dejo a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reaccion se concentro para eliminar el agua bajo presion reducida a 60°C. Despues de la adicion de 10 ml de acetona, la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues la mezcla se filtro para dar 3,2 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 75,8%.
Ejemplo 12:
Preparacion del compuesto 4
5.0 g del compuesto 3 se anadieron a 50 ml de diclorometano. 10 ml de acido clorhndrico del 37% (w/w) se anadieron con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El diclorometano y el agua se eliminaron bajo presion reducida. Despues de la adicion de 10 ml de acetona, la mezcla se agito durante 10 minutos. La mezcla se filtro para dar 2,9 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 68,7%.
Ejemplo 13:
Preparacion del compuesto 4
5.0 g del compuesto 7 se anadieron a 50 ml de etanol. 10 ml de acido clorhndrico del 37% (w/w) se anadieron con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues de la filtracion a vado, la torta de filtracion se lavo con 10 ml de etanol, y 3,88 g de un solido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 90%.
Ejemplo 14:
Preparacion del compuesto 4
5.0 g del compuesto 7 se anadieron a 50 ml de acetona. 10 ml de acido clorhndrico del 37% (w/w) se anadieron con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues de la filtracion a vado, la torta de filtracion se lavo con 10 ml de acetona, y 3,2 g de un solido blanquecino se obtuvieron como producto. El rendimiento fue del 75%.
Ejemplo 15:
Preparacion del compuesto 4
5.0 g del compuesto 7 se anadieron a 20 ml de agua. 10 ml de acido clorhndrico del 37% (w/w) se anadieron con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reaccion se
concentro para eliminar el agua bajo presion reducida a 60°C. Despues de la adicion de 10 ml de acetona, la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues la mezcla se filtro para dar 3,3 g de un solido blanquecino. El rendimiento fue del 75,8%.
En cada ejemplo de las realizaciones espedficas en la presente invencion, se identifico la estructura del compuesto 5 3 y del compuesto 7, y los datos de la identificacion se registran en el ejemplo 1 y ejemplo 6 respectivamente.
Los metodos nuevos para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona propuestos en la presente invencion se describen a traves de los ejemplos. Los expertos en la tecnica relacionada pueden obviamente modificar o cambiar y combinar los metodos nuevos para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona descritos aqrn 10 sin apartarse del alcance de la presente invencion, con el fin de conseguir la presente invencion, que esta definida por las reivindicaciones.
Claims (9)
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REIVINDICACIONES
1. Un metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona, seleccionado de los siguientes dos metodos:
metodo I, que comprende:
etapa (1): la condensacion del compuesto 1 con el compuesto 2 para formar el compuesto 3; y
etapa (2): desproteger el compuesto 3 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5- (aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de reaccion se describe como sigue:
y metodo II, que comprende:
etapa (1): la condensacion del compuesto 1 con el compuesto 5 para formar el compuesto 3;
etapa (2): desproteger el compuesto 3 para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5- (aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona, en donde el esquema de reaccion se describe como sigue:
2. El metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque, el metodo se selecciona de los siguientes dos metodos:
metodo I, que comprende:
etapa (1): la condensacion del compuesto 1 con el compuesto 2 en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de litio para formar el compuesto 3; y
etapa (2): desproteger el compuesto 3 en un disolvente de reaccion en presencia de acido clorhndrico o cloruro de hidrogeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona;
y metodo II, que comprende:
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etapa (1): la condensacion del compuesto 1 con el compuesto 5 en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de litio para formar el compuesto 3; y
etapa (2): desproteger el compuesto 3 en un disolvente de reaccion bajo la accion del acido clortndrico o cloruro de hidrogeno para proporcionar el compuesto 4, es decir, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona.
3. El metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado porque, el compuesto de litio en la etapa (1) de los dos metodos es un compuesto de litio seleccionado del grupo que consiste en metoxido de litio, etoxido de litio, isopropoxido de litio y tert-butoxido de litio, y preferiblemente tert-butoxido de litio.
4. El metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado porque, el disolvente inerte en la etapa (1) de los dos metodos es uno o mas seleccionados del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano y tolueno, y preferiblemente un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y N,N- dimetilformamida.
5. El metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado porque, la temperatura de reaccion el la etapa (1) de los dos metodos es de 0-30°C.
6. El metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado porque, el disolvente de reaccion en la etapa (1) de los dos metodos es uno o mas seleccionado del grupo que consiste en alcohol, cetona, eter, alcano halogenado y agua.
7. El metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado porque, el eter es tetrahidrofurano, dioxano, metil tert-butil eter o 1,2-dimetoxietano; el alcohol es metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol; la cetona es acetona, ciclohexanona o butanona; y el alcano halogenado es diclorometano o cloroformo.
8. El metodo para sintetizar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil]}morfolin-3-ona de acuerdo con la reivindicacion 2 o 6, caracterizado porque, la temperatura de reaccion en la etapa (2) de los dos metodos es de 0-100°C, y preferiblemente de 20-30°C.
9. El compuesto 3 para preparar el intermedio del Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin- 3-il]fenil]}morfolin-3-ona, que tiene la formula qmmica que sigue:
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