CN104193739A

CN104193739A - 一种利伐沙班的制备方法

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Publication number: CN104193739A
Application number: CN201410460582.1A
Authority: CN
Inventors: 张捷; 刘雪松; 王文龙; 王凯; 于凯
Original assignee: BEIJING NOVA HOPE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING NOVA HOPE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-09-11
Filing date: 2014-09-11
Publication date: 2014-12-10

Abstract

本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，包括在室温至65℃的温度下，将如式(1)化合物与如式(2)化合物进行反应，得到如式(3)化合物，所述如式(3)化合物进行水解，之后再进行酰基化，得到如式(4)化合物利伐沙班。本发明的有益效果在于，提供一种利伐沙班的制备方法，该制备方法为高效低成本，低毒低污染的合成利伐沙班的方法，该制备方法具有显著降低利伐沙班的商业生产成本的潜力，具有更短的循环时间；该制备方法使目前已知的方法所使用的溶剂体积得以减少，因此该制备方法为一种环保的方法；同时使用的试剂均为低毒低危险，降低了安全防护成本。

Description

一种利伐沙班的制备方法

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症(VTE)每年就夺去欧盟地区50万人的生命。静脉血栓栓塞症(VTE)是深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术(THR)或全膝关节置换手术(TKR)的病人。据估计，50％的THR病人以及60％的TKR病人在手术后会发生血栓。

在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率(INR)血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。

目前，以拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。拜耳公司生产的利伐沙班于2008年10月在欧洲上市。利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。目前已在欧洲、美国及其他一些国家获得了批准，用来防治全膝关节或髋关节置换手术后出现的血栓。利伐沙班具有以下优点：在疗效和安全性上与华法林媲美，又不会产生药物间的相互作用，而且不需治疗监测。用以治疗两种情况下引发的血栓：一是手术之后发生的血栓；二是由心房颤动(AF)引起的血栓。

专利WO2005/068456公开报道了以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯化磷发生酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，经缩合，溴化，与4-吗啉酮基反应后环合得到利伐沙班。溴化试剂对人体有危害，对环境污染较大。

专利WO2009/023233公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，催化加氢制得4-吗啉酮基苯胺，然后与(R)-环氧氯丙烷反应，环合，经Geberiel合成法制得手性氨基化合物，与2-氯-噻吩-5-甲酰氯反应制得利伐沙班。催化加氢易引起着火和爆炸，Geberiel合成法会使用水合肼，对环境和人体的危害较大。

专利US2007/157456和WO2006/055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，经缩合，还原，环合制得消旋的利伐沙班后，以手性柱分离得到手性利伐沙班。拆分会浪费至少一半的产物，成本较高。

专利CN1852902A报道了以苯胺为原料的制备方法，同样得到消旋的利伐沙班后，经手性柱拆分制得手性利伐沙班。缺点同上。

专利WO0147919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料，经缩合，肼解制得手性胺，与与2-氯-噻吩-5-甲酰氯反应制得利伐沙班。水合肼污染环境，危害人体。

发明内容

鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明的主要目的在于解决现有技术的缺陷，本发明提供一种利伐沙班的制备方法，该制备方法为高效低成本，低毒低污染的合成利伐沙班的方法，该制备方法具有显著降低利伐沙班的商业生产成本的潜力，具有更短的循环时间；该制备方法使目前已知的方法所使用的溶剂体积得以减少，因此该制备方法为一种环保的方法；同时使用的试剂均为低毒低危险，降低了安全防护成本。

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，包括在室温至65℃的温度下，将如式(1)化合物，

与如式(2)化合物，

进行反应，得到如式(3)化合物，

所述如式(3)化合物进行水解，之后再进行酰基化，得到化合物利伐沙班，

其中，其中，所述X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基，所述R为苄基或叔丁氧基。

可选的，所述式(1)化合物为(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。

可选的，所述式(1)化合物为(S)-1-氯-3-[(4-溴-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。

可选的，所述式(1)化合物为(S)-1-氯-3-[(2，4-二氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。

可选的，所述式(3)化合物为(S)-5-{[(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮。

可选的，所述式(3)化合物为(S)-5-{[(4-溴-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮。

可选的，所述式(3)化合物为(S)-5-{[(2，4-二氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-.基)-苯基]-恶唑烷-2-酮。

可选的，所述在室温至65℃的温度下将如式(1)化合物与如式(2)化合物进行反应中所述室温至65℃为30至65℃。

本发明具有以下优点和有益效果：本发明提高-种利伐沙班的制备方法，该方法包括使(S)-1-氯-3-(亚苄基氨基)-丙-2-醇与吗啉酮基苯基氨基甲酸酯反应，以提供被保护的亚胺中间体，该中间体经水解和酰基化以高产率生产利伐沙班；该制备方法为高效低成本，低毒低污染的合成利伐沙班的方法，该制备方法具有显著降低利伐沙班的商业生产成本的潜力，具有更短的循环时间；该制备方法使目前已知的方法所使用的溶剂体积得以减少，因此该制备方法为一种环保的方法；同时使用的试剂均为低毒低危险，降低了安全防护成本。

附图说明

图1为本发明实施例1的利伐沙班的制备方法的合成路线图；

图2为本发明实施例2的利伐沙班的制备方法的合成路线图；

图3为本发明实施例3的利伐沙班的制备方法的合成路线图；

图4为本发明实施例4的利伐沙班的制备方法的合成路线图；

图5为本发明的利伐沙班的制备方法的合成路线图。

具体实施方式

下面将参照附图和具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

(S)-5-{[(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮的制备：向[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(20.0g，61.3mmol，1.0eq)中加入叔丁醇锂(12.3g，154mmol，2.5eq)，之后加入二氯甲烷(80ml)，在室温下搅拌混合物。向所得的悬浮液中一次性加入(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇(21.3g，91.8mmol，1.5eq)的二氯甲烷(40ml)溶液。反应液加热至回流保持5h；冷却至室温，水(100ml×2)洗涤，有机相浓缩至干，加入异丙醇(200ml)，加热至回流保持0.5h，冷却至-10℃～0℃，过滤，冷的异丙醇(50ml)洗涤，55℃真空干燥4h，得到利伐沙班化合物21.3g，收率84.0％，合成路线如图1所示。

实施例2

利伐沙班的制备：

方法A

向(S)-5-{[(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮(20.0g，48.3mmol，1.0eq)中加入乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)，向混合物中加入12N浓盐酸(8ml，96mmol，2.0eq)。室温搅拌2h，分液。水相用乙酸乙酯(150ml)洗涤。用50％NaOH溶液调节水相pH值至10-11，二氯甲烷(150ml×2)萃取水相，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠(30g)干燥4h。过滤，浓缩有机相。加入THF(200ml)，0℃～5℃加入三乙胺(8.8g，87.0mmol，1.8eq)，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯(10.5g，58.0mmol，1.2eq)，20min滴加完毕，室温搅拌3h，浓缩至干，加入水(200ml)，搅拌，过滤，滤饼用乙醇(50ml)洗涤，得到白色固体利伐沙班化合物15.8g，收率75.0％，合成路线如图2所示。

方法B

根据方法A的一般步骤并进行非关键性变化，但是用(S)-5-{[(4-溴-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮代替(S)-5-{[(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮，得到利伐沙班化合物。

方法C

根据方法A的一般步骤并进行非关键性变化，但是用(S)-5-{[(2，4-二氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮代替(S)-5-{[(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮，得到标题化合物。

实施例3

(S)-5-{[(4-溴-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮的制备：向[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(20.0g，61.3mmol，leq)中加入叔丁醇锂(12.3g，154mmol，2.5eq)，之后加入二氯甲烷(80ml)，在室温下搅拌混合物。向所得的悬浮液中一次性加入(S)-1-溴-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇(25.4g，91.8mmol，1.5eq)的二氯甲烷(40ml)溶液。反应液加热至回流保持5h。冷却至室温，水(100ml×2)洗涤，有机相浓缩至干，加入异丙醇(200ml)，加热至回流保持0.5h，冷却至-10℃～0℃，过滤，冷的异丙醇(50ml)洗涤，55℃真空干燥4h，得到利伐沙班化合物23.0g，收率81.9％，合成路线如图3所示。

实施例4

4(S)-5-{[(2，4-二氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮的制备：向[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(20.0g，61.3mmol，leq)中加入叔丁醇锂(12.3g，154mmol，2.5eq)，之后加入二氯甲烷(80ml)，在室温下搅拌混合物。向所得的悬浮液中一次性加入(S)-1-氯-3-[2，4-二氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇(24.4g，91.5mmol，1.5eq)的二氯甲烷(40ml)溶液。反应液加热至回流保持5h。冷却至室温，水(100ml×2)洗涤，有机相浓缩至干，加入异丙醇(200ml)，加热至回流保持0.5h，冷却至-10℃～0℃，过滤，冷的异丙醇(50ml)洗涤，55℃真空干燥4h，得到利伐沙班化合物22.6g，收率82.2％，合成路线如图4所示。

本发明以上所有实施例的具体合成过程可参见如合成路线5所示：化合物(1)(优选1-3当量，最优选1.5-2当量)与化合物(2)发生缩合反应，得到相应的(S)-恶唑烷酮亚胺(3)；如图5所示(其中X和R如上所述)，合成过程起始于取代的亚胺结构部分(1)(优选1-3当量，最优选1.5-2当量)与氨基甲酸酯(2)之间的缩合，以提供相应的(S)-恶唑烷酮亚胺(3)。反应优选在室温至65℃下，在pKa大于12的碱(优选叔烷醇化物碱，最优选叔丁醇锂)以及非质子的非亲核试剂(优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，乙腈，C1-6直链、支链和环状醚和/或氯化试剂和/或这些溶剂的混合物，最优选甲基叔丁基醚或二氯甲烷)的存在下进行；最优选，温度为30-60℃，反应时间为2-24小时，优选在经水溶液萃取处理之后，使用弱极性有机溶剂，例如醇(包括C1-6直链和支链醇，以及多元醇)或醚(包括甲基叔丁基醚，四氢呋喃，和其它C1-6直链、支链和环状醚)，最优选异丙醇使(S)-恶唑烷酮亚胺(3)结晶并且过滤分离。用酸性水溶液水解化合物(3)，随后进行酰基化，以提供粗利伐沙班。最好使用水和强酸(如盐酸)的混合物水解化合物(3)，并且选用与水不混溶的有机溶剂(优选甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，最优选乙酸乙酯)萃取除去取代的苯甲醛副产物。水相调碱后，选用与水不混溶的有机溶剂(最优选二氯甲烷)萃取出胺(4)。在三乙胺及非质子的非亲核试剂(优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，C1-6直链、支链和环状醚和/或氯化试剂和/或这些溶剂的混合物，最优选四氢呋喃)，使用酰氯对胺进行酰基化。

最后应说明的是：以上所述的各实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：在室温至65℃的温度下，将如式(1)化合物，

与如式(2)化合物，

进行反应，得到如式(3)化合物，

所述如式(3)化合物进行水解，之后再进行酰基化，得到利伐沙班化合物，

其中，所述X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基，所述R为苄基或叔丁氧基。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式(1)化合物为(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。

3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式(1)化合物为(S)-1-氯-3-[(4-溴-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式(1)化合物为(S)-1-氯-3-[(2，4-二氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式(3)化合物为(S)-5-{[(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮。

6.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式(3)化合物为(S)-5-{[(4-溴-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮。

7.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式(3)化合物为(S)-5-{[(2，4-二氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基)-苯基]-恶唑烷-2-酮。

8.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述在室温至65℃的温度下将如式(1)化合物与如式(2)化合物进行反应中所述室温至65℃为30至65℃。