JP2012515150A - バニロイドアンタゴニストとして有用なキナゾリノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
構造式I(B)
を有する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルの新規多形形態およびその製造方法を記載する。さらに、式I
〔式中、記号は明細書に記載した通りである。〕
の薬学的に活性なキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法が記載され、該工程または方法は、式II
〔式中、R4 *はR1 *−C(=O)−であり、ここで、R1 *は式Iの化合物について定義したR1の基から独立して選択され、故に、R1 *およびR1は互いに同一または異なり、またはR4 *は特にHであり、そしてR1およびR3、R5およびR6は式Iの化合物について定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III
〔式中、R2およびmは式Iの化合物について定義した通りである。〕
のアニリン化合物と反応させることを含む。さらなる反応および関連態様もまた請求し、かつ開示する。
を有する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルの新規多形形態およびその製造方法を記載する。さらに、式I
〔式中、記号は明細書に記載した通りである。〕
の薬学的に活性なキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法が記載され、該工程または方法は、式II
〔式中、R4 *はR1 *−C(=O)−であり、ここで、R1 *は式Iの化合物について定義したR1の基から独立して選択され、故に、R1 *およびR1は互いに同一または異なり、またはR4 *は特にHであり、そしてR1およびR3、R5およびR6は式Iの化合物について定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III
〔式中、R2およびmは式Iの化合物について定義した通りである。〕
のアニリン化合物と反応させることを含む。さらなる反応および関連態様もまた請求し、かつ開示する。
Description
本発明は、構造式I(B)を有するキナゾリノン誘導体4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルの新規多形形態およびその製造方法に関する。本発明は、さらに、例えばバニロイドアンタゴニストとして有用なキナゾリノン誘導体の製造のための工程または方法、ならびに該工程または方法に有用な新規中間体およびその製造方法に関する。
第一の面において、本発明は、2θ値で、9.3°、10.6°、14.4°±0.2°2θ、好ましくは、9.3°、10.6°、14.4°、15.5°、17.9°、19.9°、23.4°±0.2°2θまたはより好ましくは、9.3、10.6、12.8、14.4、15.5、17.9、19.9、21.3、23.4、および28.0±0.2°2θから選択される3個以上のピークを有するX線回折パターンにより特徴付けられる4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルの結晶形態Bに関する。
結晶形態Bの本発明の化合物は、水と水混和性有機溶媒の混合物のような極性有機溶媒中のその溶液から製造できる。水混和性有機溶媒はアルコール、例えばアルキルC1−10アルコール、好ましくはC1−6アルコールおよび特にエタノールであり得る。
極性有機溶媒が水と水混和性有機溶媒の混合物を含むとき、極性有機溶媒、例えば水と水混和性有機溶媒の比率、水混和性有機溶媒と水の比率は、とりわけ、水混和性有機溶媒の性質により変わり得て、1:1〜1:10、または1:2〜1:9、または1:3〜1:8または1:4〜1:6または1:5の範囲であり得る。
それ故に、さらなる面によって、本発明は、上に定義した結晶形態Bの式I(B)の化合物の製造方法であって、上に定義した式I(B)の化合物を、上に記載した水と水混和性有機溶媒中のその溶液から結晶化することを含む、方法を提供する。
結晶化は、30±3℃または15〜30±3℃または20〜30±3℃、例えば20±3℃の温度で行い得る。
結晶形態Bは、式I(B)の化合物を上に記載した極性有機溶媒中の溶液から結晶化することにより、例えば該化合物を該溶媒中、36時間、20±3℃で平衡化することにより、または実施例1に記載するようにそれに準じて製造できる。結晶化は、例えば、極性溶媒中の式Iの化合物の過飽和溶液を冷却することにより、または式Iの化合物の溶解度が低い極性溶媒を式Iの化合物の溶液に添加することにより誘発し得る。式Iの化合物の出発溶液は環境温度または高温(還流まで)であり得る。
結晶形態のそれぞれを製造するために、後処理を、一般に結晶化物(crystallisate)を母液から分離する既知方法を使用して、例えば、圧力および/または真空を利用したまたは利用しない濾過、または遠心分離により行い、続いて結晶化物の乾燥を行い得る。
式I(B)の化合物は、国際特許出願WO2005/120510の実施例29に記載の方法に従い、または以下に記載する方法により製造し得る。
そのバニロイド受容体活性により、結晶形態Bの式I(B)の化合物は、バニロイド受容体活性化が役割を有する、または関与する疾患または状態の処置または予防に有用である。
それ故に、本発明のさらなる面によって、バニロイド受容体活性化が役割を有する、または関与する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための結晶形態Bの式I(B)の化合物の使用が提供される。
具体的に、本発明は、遊離形または塩形の式I
〔式中、
R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、ジ(トリフルオロメチル)C1−C6アルキル、アルキル鎖が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてよいR9−O−(C1−C6アルキル)−、(NC)−C1−C6アルキル−、(R10R11N−)C1−C6アルキル−、または(C1−C6アルキル)−SO2−(C1−C6アルキル)−であり、ここで、R9、R10およびR11は各々独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
各R2は独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノ、基−C(=O)−R2a(ここで、R2aはC1−C6アルキルである)、C1−C6アルコキシ−、R10R11N−、R10R11N−(C1−C6アルキル)−、−SO2−(C1−C6アルキル)またはR9−O−(C=O)−であり、ここで、R9、R10およびR11は上で定義した通り、非置換または置換フェニル(ここで、置換基は、ハロ、ヒドロキシおよびC1−C6−アルキルから成る群から独立して選択される1〜4の置換基である)、またはN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、場合によりハロから選択されるさらなる置換基を含んでよい5員もしくは6員飽和または不飽和ヘテロ環式環であり;
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシであり;
R4はH(=水素)であるか、またはR4−Oはエステル化ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシルであり;特にR4はHであり;
R5は水素またはヒドロキシであり;
R6は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシ、(アミノ)C1−C6アルコキシ、(ジメチルアミノ)C1−C6アルコキシ、または(C1−C6アルコキシカルボニル)C1−C6アルコキシであり、そして
mは1〜5、例えば1または2である。〕
のキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。
R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、ジ(トリフルオロメチル)C1−C6アルキル、アルキル鎖が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてよいR9−O−(C1−C6アルキル)−、(NC)−C1−C6アルキル−、(R10R11N−)C1−C6アルキル−、または(C1−C6アルキル)−SO2−(C1−C6アルキル)−であり、ここで、R9、R10およびR11は各々独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
各R2は独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノ、基−C(=O)−R2a(ここで、R2aはC1−C6アルキルである)、C1−C6アルコキシ−、R10R11N−、R10R11N−(C1−C6アルキル)−、−SO2−(C1−C6アルキル)またはR9−O−(C=O)−であり、ここで、R9、R10およびR11は上で定義した通り、非置換または置換フェニル(ここで、置換基は、ハロ、ヒドロキシおよびC1−C6−アルキルから成る群から独立して選択される1〜4の置換基である)、またはN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、場合によりハロから選択されるさらなる置換基を含んでよい5員もしくは6員飽和または不飽和ヘテロ環式環であり;
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシであり;
R4はH(=水素)であるか、またはR4−Oはエステル化ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシルであり;特にR4はHであり;
R5は水素またはヒドロキシであり;
R6は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシ、(アミノ)C1−C6アルコキシ、(ジメチルアミノ)C1−C6アルコキシ、または(C1−C6アルコキシカルボニル)C1−C6アルコキシであり、そして
mは1〜5、例えば1または2である。〕
のキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。
より好ましくは、本発明は、
R1がC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2が独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノまたは基−C(=O)−R2a(式中、R2aはC1−C6アルキルである)であり;
R3が水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシであり;
R4がHであるか、またはR4−O−がエステル化ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシであり;
R5が水素またはヒドロキシであり;
R6が水素であり;そして
mが1〜5、例えば1または2である、
遊離形または塩形の式Iのキナゾリン化合物の製造のための方法または工程に関する。
R1がC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2が独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノまたは基−C(=O)−R2a(式中、R2aはC1−C6アルキルである)であり;
R3が水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシであり;
R4がHであるか、またはR4−O−がエステル化ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシであり;
R5が水素またはヒドロキシであり;
R6が水素であり;そして
mが1〜5、例えば1または2である、
遊離形または塩形の式Iのキナゾリン化合物の製造のための方法または工程に関する。
好ましいのは、
R1がC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2が独立してハロ、C1−C6アルキル、トリ−ハロ置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルまたは基−C(=O)−R2a(ここで、R2aはC1−C6アルキルである)であるか、または特にシアノであり;
R3が水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシまたは(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシであり;
R4がHであるか、またはR4−O−がエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり;特にR4がHであり;
R5が水素またはヒドロキシであり;
R6が水素であり;そして
mが1または2である、
遊離または塩形態の式Iの化合物の製造のための方法または工程である。
R1がC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2が独立してハロ、C1−C6アルキル、トリ−ハロ置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルまたは基−C(=O)−R2a(ここで、R2aはC1−C6アルキルである)であるか、または特にシアノであり;
R3が水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシまたは(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシであり;
R4がHであるか、またはR4−O−がエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり;特にR4がHであり;
R5が水素またはヒドロキシであり;
R6が水素であり;そして
mが1または2である、
遊離または塩形態の式Iの化合物の製造のための方法または工程である。
他の特定の面において、本発明は、遊離形または塩形の式Ia
〔式中、
R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2は独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノまたは基−C(=O)−R2a(式中、R2aはC1−C6アルキルである)であり;
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシであり;
R4はHであるか;またはR4−O−はエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり;特にR4はHであり;そして
mは1または2である。〕
のキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。
R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2は独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノまたは基−C(=O)−R2a(式中、R2aはC1−C6アルキルである)であり;
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシであり;
R4はHであるか;またはR4−O−はエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり;特にR4はHであり;そして
mは1または2である。〕
のキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。
式Iaは、R5およびR6がそれぞれ水素である、式Iの特定の形態であることに注意すべきである。
この特定の面の具体的態様において、本発明は、R1がC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2が独立してハロ、C1−C6アルキル、トリ−ハロ置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルまたは基−C(=O)−R2a(式中、R2aはC1−C6アルキルである)であるか;または特にシアノであり;
R3が水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシまたは(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシであり;
R4がHであるか、またはR4−O−がエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり、特にR4がHであり;そして
mが1または2、特に1である
遊離または塩形態の式Iaの新規キナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。
各R2が独立してハロ、C1−C6アルキル、トリ−ハロ置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルまたは基−C(=O)−R2a(式中、R2aはC1−C6アルキルである)であるか;または特にシアノであり;
R3が水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシまたは(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシであり;
R4がHであるか、またはR4−O−がエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり、特にR4がHであり;そして
mが1または2、特に1である
遊離または塩形態の式Iaの新規キナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。
本発明の特に興味深い態様は、
R1が(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、特に1−メチルエチルであり、
R2がハロまたは特にシアノであり、
R3がC1−C6−アルキルまたは特に水素であり;
R4−O−がエステル化ヒドロキシ、例えばR1 *−C(=O)−O−(式中、R1 *は下に定義する)であるか、または特にR4−O−がヒドロキシであり;そして
mが1または2、特に1である、
遊離または塩形態の式Iaの化合物の製造のための方法または工程に関する。
R1が(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、特に1−メチルエチルであり、
R2がハロまたは特にシアノであり、
R3がC1−C6−アルキルまたは特に水素であり;
R4−O−がエステル化ヒドロキシ、例えばR1 *−C(=O)−O−(式中、R1 *は下に定義する)であるか、または特にR4−O−がヒドロキシであり;そして
mが1または2、特に1である、
遊離または塩形態の式Iaの化合物の製造のための方法または工程に関する。
最も好ましいのは、
R1が1−メチルエチルであり;
R2がフェニル環中の式Iにおける環窒素に結合するフェニル炭素に対してp位のシアノであり;
R3が水素であり;
R4が水素であり;そして
mが1である、
遊離または塩形態の式Iaの化合物である。
R1が1−メチルエチルであり;
R2がフェニル環中の式Iにおける環窒素に結合するフェニル炭素に対してp位のシアノであり;
R3が水素であり;
R4が水素であり;そして
mが1である、
遊離または塩形態の式Iaの化合物である。
この化合物の化学名は4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルである。
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する:
“C1−C6アルキル”は、直鎖または分枝鎖C1〜C6−アルキル、例えば、メチルエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを意味する。
“C1−C6アルキル”は、直鎖または分枝鎖C1〜C6−アルキル、例えば、メチルエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを意味する。
(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルは、C1−C6アルキル置換基により、特に1位を置換されたC1−C6アルキルを意味し、そして特に1−メチルエチルである。
“C1−C6アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖C1〜C6−アルキル−オキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
“ハロ”は、I、Br、ClまたはFであり得るハロゲンを意味する。
“C1−C6アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖C1〜C6−アルキル−オキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
“ハロ”は、I、Br、ClまたはFであり得るハロゲンを意味する。
“エステル化ヒドロキシ”は、アシルオキシ、好ましくはC1−C6アルカノイルオキシ、より好ましくはC2−C4アルカノイルオキシ、または特にR1 *−C(=O)−O−(ここで、R1 *は式IまたはIaの化合物について、上にまたは特に下で定義したR1の意味の基から選択され、R1と同一でないか、または好ましくは同一である)を意味する。
“エーテル化ヒドロキシ”は、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシを意味する。
“エーテル化ヒドロキシ”は、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシを意味する。
本発明の工程に従い製造されるキナゾリノン化合物は、遊離形態または塩形態で存在できる。本発明は、遊離または塩形態の式(I)および(Ia)の化合物の製造のための工程または方法を含むと解釈すべきである。塩と関連して、特に興味深い例は、本発明に従う医薬使用のための適当な薬学的に許容される酸付加塩であり、それは、特に、塩酸塩を含む。遊離形は、本発明のさらなる特定の態様に従い得られる。
式(I)および(Ia)において、以下の意味が、独立して、集合的にまたは任意の組合せまたは下位の組み合わせで好ましい:
(a) R1がC1−C4アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはシクロプロピル、特に(C1−C4アルキル)C1−C4アルキルである;
(b) 各R2が、独立して、クロロ、フルオロ、C1−C4アルキル、トリフルオロ置換C1−C4アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル、C1−C4アルキルカルボニル、より好ましくはメチルカルボニル、またはヒドロキシC1−C4アルキル、より好ましくはヒドロキシメチルであり;
(c) R3が水素(好ましい)、またはさらにクロロ、ブロモ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシまたは(C3−C6シクロアルキル)C1−C4アルコキシである;
(d) R4がHである。
(a) R1がC1−C4アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはシクロプロピル、特に(C1−C4アルキル)C1−C4アルキルである;
(b) 各R2が、独立して、クロロ、フルオロ、C1−C4アルキル、トリフルオロ置換C1−C4アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル、C1−C4アルキルカルボニル、より好ましくはメチルカルボニル、またはヒドロキシC1−C4アルキル、より好ましくはヒドロキシメチルであり;
(c) R3が水素(好ましい)、またはさらにクロロ、ブロモ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシまたは(C3−C6シクロアルキル)C1−C4アルコキシである;
(d) R4がHである。
かかる化合物の製造法は、例えばWO2005/120510A1に記載され、既知である。R4がヒドロキシルである式IまたはIaの化合物を得るための方法が開示されている。このスキームは、該出願中のスキームAに記載された通り、以前に製造されている式3の7−アミノ置換キナゾリン−4−オン化合物と、濃硫酸および亜硝酸ナトリウムののザントマイヤー反応により式4の7−ヒドロキシ置換キナゾリン−4−オン化合物を得ることを含む。しかしながら、この方法は、WO2005/120510A1に開示された別の方法(A)に従い最初に合成することが必要なアミノ前駆体を介する付随的な迂回を必要とし、さらに、かなり苛酷なザントマイヤー反応条件を必要とする。
他の合成方法は、R4に対応する保護されたヒドロキシ基の存在とその後の脱保護が示唆され得る − しかしながら、最終合成工程が脱保護であることを必要とし、これにより、特に脱保護が完全でないか副反応をもたらす場合、さらなる精製工程の必要性が生じ得る。この合成方法は、例えばWO2007/065662A2に例示され、そこでは例えばトリイソプロピルシリル保護基が使用される。
驚くべきことに、本工程または方法は、アミノ化合物を経由する必要なく、そして最終工程でR4から保護基を除去する必要なく、式IおよびIaの化合物、またはその塩の合成を可能にすることが判明した。
WO2007/065662A2およびWO2005/120510A1の両方とも、好ましくは、本製造のための工程または方法を用いることが可能な化合物の範囲を支持するために、式Iに含まれる化合物、特に実施例の開示に関して、引用により本明細書に包含させる。
(A) 本新規方法または工程は、式II
〔式中、R4 *はR1 *−C(=O)−であり、ここで、R1 *は式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通りであるか、またはR4 *は好ましくはHであり、そしてR1およびR3、R5およびR6は式Iの化合物について定義した通りであり、好ましくはR5およびR6は水素であり、そしてR1、R3およびR4は式Iaの化合物について定義した通りであり、および/または好ましくはR1は(C1−C6アルキル)C1−C6−アルキル、例えば1−メチルエチルである。〕
の化合物、またはその塩を、
縮合および環化条件下、式III
〔式中、R2およびmは、式Iの化合物または好ましくは式IIの化合物について上で定義した通りである。〕
のアニリン化合物と反応させ、
R4がR1 *−C(=O)−であり、R1 *が式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通りであるか、または好ましくはR4がHであり、そして残りの置換基が各々式Iまたは好ましくはIaについて定義した通りである、対応する式Iまたは好ましくはIaの化合物を得て;
の化合物、またはその塩を、
縮合および環化条件下、式III
のアニリン化合物と反応させ、
R4がR1 *−C(=O)−であり、R1 *が式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通りであるか、または好ましくはR4がHであり、そして残りの置換基が各々式Iまたは好ましくはIaについて定義した通りである、対応する式Iまたは好ましくはIaの化合物を得て;
所望により、遊離ヒドロキシル基R4を、式(IV)
〔式中、XはOHまたはその活性誘導体(例えばハロ、例えばクロロまたはブロモ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばトルオールスルホニルオキシ)であり、そしてR4”は、式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義したエステル化またはエーテル化ヒドロキシルR4−Oを完了するためのエステル化酸またはエーテル化基(特にアシル、好ましくはC1−C6アルカノイル、より好ましくはC2−C4アルカノイル、または特にR1 *−C(=O)であり、ここで、R1 *は、式IまたはIaの化合物について上にまたは下に定義したR1の意味を有するか;またはC1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシである)である。〕
の化合物でアシル化またはエーテル化し;
および/または、所望により、得られた遊離の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその遊離形に変換することを含む。
の化合物でアシル化またはエーテル化し;
および/または、所望により、得られた遊離の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその遊離形に変換することを含む。
縮合および環化条件は、二工程反応が、縮合により得られた式V
〔式中、記号R1、R2、m、R3、R4 *、R5およびR6は、それぞれ、式IIおよびIIIの化合物で記載した意味を有する。〕
の中間体を介して起こり、続いて環化する(式Vの中間体の場合による単離、または、単離を完了することなく次工程ででさらに処理することを含む、連続法);ここで、第一反応においてアミノ化合物のアシル化(縮合)は、例えば式IIのカルボン酸基を、例えば酸無水物またはハロゲニド、例えば有機カルボン酸ハロゲニド、例えば塩化オキサリルで、適当な溶媒中、対応する混合無水物またはハロゲニド、例えばクロライドを、適当な溶媒中、例えばハロ−有機溶媒中、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中、またはジ−アルキル化カルボン酸アミド中、例えばジメチルホルムアミド中、または2種以上のかかる溶媒の混合物中に、適当な温度で、例えば0〜50℃で、有用であれば第3級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で使用して、または適当な条件下、ペプチドで常用のカップリング剤により活性化することにより行うことができ、所望によりその後式Vの中間体を精製または単離する;そして第二の反応において、環化を、脱水条件下、例えば有機酸ハロゲニド、例えば三塩化リンまたは塩化スルフリルを、適当な溶媒、例えば芳香族性溶媒、例えばトルエンまたはキシレン、または濃硫酸中で、好ましくは0〜120℃の温度で添加して、中間体を得る;しかしながら、はるかに好ましくは、適当な縮合および脱水剤、特に酸ハロゲニド、特に無機酸ハロゲニド、例えば塩化スルフリル、臭化スルフリル、ヨウ化スルフリル、ホスホリルクロライド(オキシ塩化リン)、ホスホリルブロマイド、ホスホリルアイオダイドまたは好ましくは三臭化リン、三ヨウ化リンまたは特に三塩化リンの存在下、適当な溶媒中、例えば芳香族性溶媒中、例えばトルエンまたはキシレン中、またはニトリル中、例えばアセトニトリル中、または2種以上のかかる溶媒の混合物中、例えば高温、例えば30〜120℃、例えば50〜100℃の温度で、式IIおよびIIIの出発物質の並行(“同時”)縮合および環化を含むワンポット合成を使用する。
の中間体を介して起こり、続いて環化する(式Vの中間体の場合による単離、または、単離を完了することなく次工程ででさらに処理することを含む、連続法);ここで、第一反応においてアミノ化合物のアシル化(縮合)は、例えば式IIのカルボン酸基を、例えば酸無水物またはハロゲニド、例えば有機カルボン酸ハロゲニド、例えば塩化オキサリルで、適当な溶媒中、対応する混合無水物またはハロゲニド、例えばクロライドを、適当な溶媒中、例えばハロ−有機溶媒中、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中、またはジ−アルキル化カルボン酸アミド中、例えばジメチルホルムアミド中、または2種以上のかかる溶媒の混合物中に、適当な温度で、例えば0〜50℃で、有用であれば第3級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で使用して、または適当な条件下、ペプチドで常用のカップリング剤により活性化することにより行うことができ、所望によりその後式Vの中間体を精製または単離する;そして第二の反応において、環化を、脱水条件下、例えば有機酸ハロゲニド、例えば三塩化リンまたは塩化スルフリルを、適当な溶媒、例えば芳香族性溶媒、例えばトルエンまたはキシレン、または濃硫酸中で、好ましくは0〜120℃の温度で添加して、中間体を得る;しかしながら、はるかに好ましくは、適当な縮合および脱水剤、特に酸ハロゲニド、特に無機酸ハロゲニド、例えば塩化スルフリル、臭化スルフリル、ヨウ化スルフリル、ホスホリルクロライド(オキシ塩化リン)、ホスホリルブロマイド、ホスホリルアイオダイドまたは好ましくは三臭化リン、三ヨウ化リンまたは特に三塩化リンの存在下、適当な溶媒中、例えば芳香族性溶媒中、例えばトルエンまたはキシレン中、またはニトリル中、例えばアセトニトリル中、または2種以上のかかる溶媒の混合物中、例えば高温、例えば30〜120℃、例えば50〜100℃の温度で、式IIおよびIIIの出発物質の並行(“同時”)縮合および環化を含むワンポット合成を使用する。
任意の変換:所望により、このように、R4が水素(好ましい反応は、R4 *が水素である式IIの化合物を用いてこの生成物に至る)である得られた式Iの化合物を、対応する酸、例えばカルボン酸、特にC1−C6−アルカン酸または式R1 *−C(=O)−OHの酸(式中、R1 *は式Iaの化合物で定義した通り、または特にまたはその活性化誘導体(カルボキシル活性化形態)、例えば酸無水物、酸ハロゲニドまたは活性化エステルである)で、例えば適当な溶媒中、例えばエーテル中、例えばジオキサン中、例えば第3級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、例えば0〜50℃の温度でエステル化して、またはエーテル化のために、例えば対応する(例えばC1−C6−アルキル、特にC1−C4−アルキル)ハロゲニド、例えばクロライドまたはアイオダイドとの、例えばウィリアムソン合成条件下(塩基、例えばアルカリ金属ハイドライドまたはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下での反応により、エーテル、特にC1−C6−アルコキシエーテル、好ましくはC1−C4アルコキシエーテルを形成させて、R4−O−がエーテル化またはエステル化ヒドロキシル、特に上に定義した通りである対応する化合物に変換できる。
しかしながら、R4 *がHである式IIの化合物は、直接R4がヒドロキシルである式Iの化合物を生じ、保護生成物と脱保護生成物の混合物を生じ、さらに精製工程が必要であるWO2007/065662から既知のOH保護基を除去する開裂反応を避けるため、好ましい。それ故に、この合成方法は、R4−O−がヒドロキシである、式I、好ましくはIaの化合物、特に4−(7−ヒドロキシ−2−イソ(ios)プロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルのために特に好ましい。
さらに、所望により、標準法に従い、得られた式Iの化合物の塩を、遊離形に変換でき、または遊離形の式Iの化合物を塩形態、特に薬学的に許容される塩、例えば塩酸酸付加塩に、例えばイオン交換体または酸類(酸付加塩を形成するため)または塩基類(例えば得られた塩の単離後)の付加により、変換できる。例えば、有機酸類(例えばカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸またはメタンスルホン酸)または無機酸類(例えばハロゲン化水素酸類、例えばHCl)の酸付加塩が可能である。
所望により、次いで、直接またはその塩を介して得た式Iの化合物、または式Iの化合物の塩を、例えば第一極性有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールから、第二のより極性の溶媒、例えば水を、第一溶媒より少ない量で(体積/体積基準で)添加し、または当業者に既知のまたは容易に導き出せる任意の他の慣用法に従い、再結晶化できる。
(Bi) R4 *がR1 *−C(=O)−(式中、R1 *は式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通り、特に(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、特に1−メチルエチルであるか、またはR4 *は、好ましくはHであり、残りの基は式IIの化合物について上で定義した通りである)である式IIの化合物は、好ましくは。(そのカルボキシル基に酸化されるメチル基で)酸化し、そして(以下の(Bii)参照)、R4 *が直前に記載した通りR1 *−C(=O)−であるならば、すなわち、水素ではないならば(R1 *は好ましくはR4 *と同一である)、所望により(そして好ましくは義務的に)、さらに(R4*が水素である対応する式IIの化合物を得るための後続工程で)、式VI
〔式中、基は式IまたはIaの化合物について定義した通りであり、そしてR4 *はR1 *−C(=O)−であり、ここで、R1 *は式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通り、特に(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルであり、好ましくはR4 *とR1−C(=O)が同一である。〕
の化合物を、R4 *がH(R4 *が直前に定義したR1 *−C(=O)−である式VIの化合物からの酸化と加水分解により、またはR4 *がHから加水分解に得ることができる)であるか、またはR4 *(これは、R4 *が直前に定義したR1 *−C(=O)−である式VIの化合物から酸化(加水分解無し)により得られる)である対応する式IIの化合物に加水分解する。
の化合物を、R4 *がH(R4 *が直前に定義したR1 *−C(=O)−である式VIの化合物からの酸化と加水分解により、またはR4 *がHから加水分解に得ることができる)であるか、またはR4 *(これは、R4 *が直前に定義したR1 *−C(=O)−である式VIの化合物から酸化(加水分解無し)により得られる)である対応する式IIの化合物に加水分解する。
酸化工程は、好ましくは酸化剤、例えば重クロム酸塩、例えば重クロム酸ナトリウム、三酸化クロム、硝酸、次亜塩素酸金属塩、例えばLiOCl、NaOCl、KOClまたはCa(OCl)2を用い、重金属塩類の存在下で(例えばEP0897910参照)または触媒、例えばナフテン酸コバルトまたはナフテン酸マンガンの存在下酸素を用い、または好ましくは過マンガン酸塩、特に過マンガン酸カリウムを酸化剤として使用して、適当な溶媒中、例えば水中、好ましくはアルコール、例えばブタノール、例えばtert−ブタノールの存在下、例えば0℃から反応混合物の還流温度、例えば5〜40℃、例えば15〜30℃の温度で行う。(過剰の酸化剤を使用するとき、これは、さらなる還元剤、例えば亜硫酸水素ナトリウムまたは亜硫酸水素カリウムにより中和できる)。
(Bii) R4 *がR1 *−C(=O)−である式VIの化合物の酸化後に得られた化合物は式IIの化合物であり、これをさらなる工程において、有利におよび故に好ましくは(記載の通り)加水分解して(R1 *−C(=O)−の除去)、R4 *がH(水素)である対応する化合物を得ることができる。利点は、特に、さらに対応する式IIの化合物を、最終段階でヒドロキシルから保護基を除去する必要なく直接R4がHである式IまたはIaの対応する化合物に環化することができ、それ故に、特に純粋な式Iの化合物を不純物としての保護誘導体無しに得ることを可能にし、故に、最終段階での精製が先行文献よりも遙かに単純となる点に見ることができる。加水分解は、カルボン酸エステル類の開裂のための一般的条件下、例えば酸類または好ましくは塩基類、例えば可溶性金属水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムまたは特に水酸化ナトリウムを用いて、適当な溶媒中、例えば水性溶媒中、例えば水中、または好ましくはエーテル中、特に環状(好ましくは水可溶性)エーテル中、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、または特にそれらと水の混合物中、例えば0〜50℃、例えば15〜25℃の範囲の温度で行うことがkでいる。これにより、R4 *がHである式IIの化合物が得られる。
式IIの化合物を、所望によりまたは有用であれば得て、遊離形態または塩形態の式IまたはIaの合成に使用できる。
(C) 式VIの化合物(式中、特にR4 *はR1 *−C(=O)−であり、そしてR1 *は式IまたはIaの化合物について定義した通り、特に(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、特に1−メチルエチルである)を、好ましくは式VII
〔式中、R3、R5およびR6は、式Iの化合物、特にIaの化合物について上にまたは下に定義した通りである。〕
の化合物(上記式示は遊離化合物またはその塩を含む)の、式VIII
の酸または好ましくはその反応性誘導体を用いるアシル化により、同時に式VII中の遊離OH基およびNH2基と反応させるか(顕著な工程経済により好ましい)またはこれらの基を連続的に反応させ、そうであるならば同じ式VIIIの酸またはその反応性誘導体、または2種の異なる式VIIIの酸を使用して、後者の場合は、第一は第一の基(通常NH2基)をアシル化し、第二は第二の基(通常OH基)をアシル化するためである。
の化合物(上記式示は遊離化合物またはその塩を含む)の、式VIII
最も好ましいのは、R1 *およびR1が全ての化合物で同一であり、ここで、これらの記号は記載したものである上に記載した方法であり、これにより、R1およびR1 *が同一である式VIIの化合物を、R1”がR1およびR1 *と同一である式VIIIの化合物を使用して、好ましくはR1−C(=O)−およびR1 *−C(=O)−を、並行して(同時に)OH基およびNH2基に挿入し、一つの共通した工程でアシル化するのに十分な式VIIIの酸を使用して、一工程で合成することを可能にする。最も好ましくはR1 *およびR1および故に式VIIIの化合物中のR1”は(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、より好ましくは(C1−C4アルキル)C1−C4アルキル、最も好ましくは1−メチルエチルである。
本発明の好ましい態様は、(Bi)、続いて(Bii)、そして次に上に記載した(A)の一連の反応に関し、特にここで、R1 *およびR1は各々同一の(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、より好ましくは(C1−C4アルキル)C1−C4アルキル、最も好ましくは1−メチルエチルであり、特に式VIの化合物の反応は、メチル基のカルボキシルへの酸化およびR4 *−O(ここで、R4 *=R1 *−C(=O)−である)のヒドロキシル(ここで、R4 *=H)への加水分解下であり、続く得られる式Iの化合物におけるR4として水素を得るためのエステル化またはエーテル化を行わない。
他の特に好ましい本発明の態様は、(C)、続いて(Bi)、次に(Bii)、そして最後に上に記載した(A)の一連の反応に関し、特にここで、R1 *およびR1は各々同一の(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、より好ましくは(C1−C4アルキル)C1−C4アルキル、最も好ましくは1−メチルエチルであり、特に式VIの化合物の反応は、メチル基のカルボキシルへの酸化およびR4 *−O(ここで、R4 *=R1 *−C(=O)−である)のヒドロキシル(ここで、R4 *=H)への加水分解下であり、続く得られる式Iの化合物におけるR4として水素を得るためのエステル化またはエーテル化を行わない。
上にまたは下に記載する酸類(特にカルボン酸類)の反応性誘導体またはカルボン酸類(例えば式IIのもの)のカルボキシル活性化形態は、特に対応する酸無水物、例えば対称無水物または他のカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸との混合無水物、対応する酸ハライド類、例えば酸塩化物または臭化物、対応する活性エステル類、例えばo−、m−または特にp−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルまたはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり、これらはこのまま使用でき、または反応混合物中その場所で、例えばペプチド合成で一般的なカップリング剤の存在下、形成される。好ましいのは酸ハライド類、特に酸塩化物である。
ペプチド合成に有用なカップリング剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HOBT);ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOPCl);O−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU);O−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU);(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−tトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、O−(1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは/1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(EDC/HOBTまたはEDC/HOAt)またはHOAtのみ、または(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンとの併用である。他の幾つかの可能なカップリング剤の総括については、例えばKlauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463を参照のこと。反応混合物を、例えば、約−20〜50℃、特に0〜30℃の温度、例えば室温で撹拌し、そして、反応は通常適当な溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素中、例えば塩化メチレン中、N,N−ジメチルホルムアミド中、N,N−ジメチルアセトアミド中、N−メチル−2−ピロリドン中、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン中またはアセトニトリル中、または2種以上のかかる溶媒の混合物中、通常適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンを添加して行う。
式VIIIの化合物(およびまたその活性誘導体)は既知であり、当分野で既知の方法に従い製造でき、または市販されている。
式VIIの化合物、またはその塩もまた市販されており、当分野で既知の方法に従って製造でき、または他の点で既知である、特にR3、R5およびR6が各々水素である化合物;またはその塩。例えば、それらはAK Scientific, Inc(897-4G Independence Ave. Mountain View, CA, 94043, USA)から得ることができる。
例えば、式VIIの化合物は、そのヒドロキシル保護前駆体(例えばWO2007/065662に記載)の、当分野で既知の方法によるヒドロキシル基(例えばそれがTIPS保護基(トリイソプロピルシラニル)であるとき)の脱保護により得ることができ、またはそれは市販されている。
本発明の他の態様は、
R1、R2、R3、R4 *、R5、R6およびmが、式Iの化合物または好ましくはIaの化合物について上にまたは下に定義した通りであり、好ましくはR4 *がHであり、そしてR1が(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルであり、他の基が式I(特にIa)の化合物について上にまたは下に定義した通りである、
式Vの化合物に関する。
R1、R2、R3、R4 *、R5、R6およびmが、式Iの化合物または好ましくはIaの化合物について上にまたは下に定義した通りであり、好ましくはR4 *がHであり、そしてR1が(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルであり、他の基が式I(特にIa)の化合物について上にまたは下に定義した通りである、
式Vの化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、
各基が式IまたはIaの化合物について定義した通りであり、そしてR4 *がR1 *−C(=O)−であり、R1 *が式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通り、特に(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルであり、故に、最も好ましくはR1 *およびR1が同一である、
式VIの新規化合物に関する。
各基が式IまたはIaの化合物について定義した通りであり、そしてR4 *がR1 *−C(=O)−であり、R1 *が式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通り、特に(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルであり、故に、最も好ましくはR1 *およびR1が同一である、
式VIの新規化合物に関する。
本発明の他の態様は、
R4 *がR1 *−C(=O)−であり、ここで、R1 *が式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通りであるか、または好ましくはR4 *が水素であり、他の基が式IまたはIaの化合物、好ましくは式IIの化合物について上に定義した通りであり、ここで、R4 *がR1 *−C(=O)−であり、R1 *およびR1の各々が同一であり、そして好ましくは(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルであるか、またはR4 *が水素であり、そしてR1が式Iの化合物について定義した通りであり、特に(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルである、
式IIの新規化合物;またはその塩またはカルボキシル活性化形態に関する。
R4 *がR1 *−C(=O)−であり、ここで、R1 *が式Iまたは好ましくはIaの化合物について定義した通りであるか、または好ましくはR4 *が水素であり、他の基が式IまたはIaの化合物、好ましくは式IIの化合物について上に定義した通りであり、ここで、R4 *がR1 *−C(=O)−であり、R1 *およびR1の各々が同一であり、そして好ましくは(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルであるか、またはR4 *が水素であり、そしてR1が式Iの化合物について定義した通りであり、特に(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルである、
式IIの新規化合物;またはその塩またはカルボキシル活性化形態に関する。
本発明のさらに別の態様は、
R4 *が水素であり、そして他の基が式Iまたは特にIaの化合物について定義した通りであり、好ましくはR1が(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルである、
式IIの新規化合物、またはその塩またはカルボキシル活性化形態に関する。
R4 *が水素であり、そして他の基が式Iまたは特にIaの化合物について定義した通りであり、好ましくはR1が(C1−C6−アルキル)C1−C6−アルキル、例えば(C1−C4−アルキル)C1−C4−アルキル、特に1−メチルエチルである、
式IIの新規化合物、またはその塩またはカルボキシル活性化形態に関する。
本発明はまた、合成に上でまたは下で使用した製造工程の一つ、特に一つ以上もしくは特に全てを含む、式V、VIまたはIIの新規化合物の製造のための方法または工程にも関する。
本発明はまた、本明細書に引用により包含させる、当初に記載された特許請求の範囲、特に独立項に記載した態様にも関する。
ここで用語“溶媒”または“溶媒群”を使用するとき、当該用語は単一溶媒および溶媒混合物を含む。
上記方法に従う反応混合物の後処理およびこうして得た化合物の精製は、既知方法に従い行い得る。
塩類、例えば酸付加塩類は、遊離塩基類から、または例えばカルボキシル基を有する式IIの化合物の場合、遊離酸類から既知方法で製造でき、そして逆もそうである。例えば、式IIのカルボキシル化合物の塩類は、対応するカチオン塩類、例えば第四級または第三級アンモニウム塩類または金属塩類、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩を用いて得ることができる。
光学的に純粋な形態の式(I)および(Ia)の化合物は、既知方法、例えば、キラルマトリックスを用いるHPLCに従い、対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
立体異性混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、その対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分離方法により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、その個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の方法で分離できる。この分離は、出発化合物の段階で、または式(I)または(Ia)の化合物自体のいずれかで行い得る。鏡像体は、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば、鏡像体純粋キラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー支持体を使用するクロマトグラフィー、例えば、HPLCにより分離できる。
所望により行う任意の付加的工程において、出発化合物の反応に参加すべきではない官能基は、保護されていない形態で存在しても、例えば、以下に記載する1個以上の保護基で保護されていてもよい。保護基を、その後、ここに記載する方法の一つに従い完全にまたは部分的に除去する。好ましくは上に記載した方法にまたは特許請求の範囲に示す以上の保護を必要としない。
かかる保護基は前駆体に既に存在してよく、意図する官能基を望まない二次反応から保護しなければならない。容易に、すなわち、望まない二次反応を回避しつつ、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的に類似する条件下での酵素活性により除去され、最終産物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上にまたは下に記載する反応に適当であるか知っており、または容易に確立できる。
かかる官能基の保護基による保護、保護基自体、およびその除去反応は、例えば、J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); およびJochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)のような標準的教則本に記載されている。
好ましくは、特に上におよび下に記載した好ましい合成工程または方法に従い、合成を単純にするために、さらなる保護基を必要としない。
ここに記載する全工程は、既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載した条件下、好ましくは、使用する反応材に対して不活性であり、それらを希釈できるような溶媒または希釈剤の非存在下、または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的に、例えば、H+形態のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応材のタイプによって、低温、常温または高温で、例えば、−100℃〜約190℃で、好ましくは約−80℃〜約150℃で、例えば、−80℃〜60℃で、室温で、−20℃〜40℃でまたは使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下、および/または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素下に行うことができる。
式(I)および(Ia)および結晶形態BのI(B)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩類、および、可能であれば、薬学的に許容される酸付加塩類は、優れた薬理学的活性を有し、それ故に、医薬として有用である。特に、式(I)および(Ia)の化合物はヒトバニロイドアンタゴニスト活性を示す(例えばWO2007/065662A2およびWO2005/120510A1参照)。より具体的に、式(I)および(Ia)の化合物は、TRPVIイオンチャネルのカプサイシンおよび低pH活性化を阻害する能力により証明される通り、TRPVI受容体で活性である。
式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物、例えば、実施例の化合物は、0.004〜30μMの範囲のIC50値を有するTRPVI受容体アンタゴニスト活性を示す。
さらなる面に従って、本発明は、バニロイド受容体活性化が役割を有するか、または関与する疾患または状態の処置または軽減方法であって、哺乳動物に治療有効量の結晶形態Bの式I(B)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
例えば、実施例1の化合物は、それぞれ5nM、12nM、10nMおよび27nMのIC50値でヒトTRPV1の低pH刺激、カプサイシン刺激、アナンダミド刺激およびNADA刺激の強力な阻害を示す。ヒトTRPV1でのアンタゴニスト活性は非競合性かつ可逆性である。
上記の点から、式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物は、バニロイド受容体ブロッカーとして、例えば、バニロイド受容体活性化が役割を有するか、または関与する疾患および状態の処置に有用である。かかる状態は、特に、疼痛、例えば、骨および関節疼痛(骨関節症)、癌疼痛、筋膜疼痛(筋傷害、線維筋痛症)および周術期疼痛(一般的手術、婦人科手術)を含む。
式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物は、特に慢性疼痛または急性疼痛、特に炎症性、例えば、慢性炎症性疼痛;炎症性疾患、例えば、炎症性気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、または喘息;咳;尿失禁;片頭痛;内臓障害、例えば、炎症性腸疾患;鼻炎;膀胱炎、例えば間質性膀胱炎;膵炎;ブドウ膜炎;炎症性皮膚障害;およびリウマチ性関節炎の処置または予防に有用である。
式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)は、それ故に、バニロイド受容体アンタゴニストとして、例えば、種々の起源または病因の疼痛処置におよび抗炎症および/または抗浮腫(anti-edemic)剤として炎症性反応、疾患または状態の処置に、ならびにアレルギー性応答の処置に有用である。その鎮痛剤/抗炎症性プロファイルを考慮して、それらは炎症性疼痛の処置に、痛覚過敏の処置に、そして、特に、重度慢性疼痛の処置に有用である。それらは、例えば、例えば、熱傷、捻挫、骨折などに関連する外傷の結果としての疼痛、炎症および/または浮腫の処置に、外科的介入後に、例えば、術後鎮痛剤として、ならびに雑多な起源の炎症性疼痛の処置に、例えば、骨関節炎およびリウマチ性関節炎およびリウマチ性疾患、腱滑炎および痛風の処置に有用である。それらは、さらに、例えば、アンギナ、月経または癌と関連する疼痛の処置用の鎮痛剤として適当である。抗炎症/抗浮腫剤として、それらは、さらに、例えば炎症性皮膚障害、例えば、乾癬および湿疹の処置に有用である。
バニロイド受容体ブロッカーとして、式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物は、平滑筋弛緩剤として、例えば、胃腸管または子宮の攣縮の処置に、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の処置においても有用ある。
式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物は、特に気道反応性亢進の治療用薬剤として、および気道疾患と関連する炎症性事象、特に、喘息の処置に有用である。加えて、本発明の薬剤は、例えば、喘息における気道反応性亢進の制御、制限または逆転に使用し得る。
本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性および、特に、外因性喘息を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、喘息である。それ故に、式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物は、アレルギー性喘息、ならびに、例えば、運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染後に誘発される喘息、他の非アレルギー性喘息および“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”の処置に有用である。
喘息の処置における効果は、症候性発作、例えば、急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少および他の、対症療法、例えば、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド;または気管支拡張剤、例えば、β2アドレナリン治療の必要性の低減により証明される。
本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、さらに、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および、特に、綿肺症を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、塵肺(しばしば、粉塵の反復吸入に付随する、肺の炎症性の、一般に職業性の疾患)である。
式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物を使用し得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺または気道疾患(COPDまたはCOAD)、および気管支炎を含む。式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物は、アレルギー性および血管運動性鼻炎の処置にも使用し得る。
前記に加えて、式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物はまた、例えば、抗血液量減少(hypovolaemic)および/または抗血圧低下剤として、敗血症性ショックの処置に;炎症性腸疾患;脳浮腫;頭痛;片頭痛;炎症性皮膚疾患、例えば湿疹および乾癬;腸の炎症性障害、例えば、過敏性腸症候群;クローン病;潰瘍性大腸炎;および膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、腎炎およびブドウ膜炎の処置への使用が指示される。
本発明の薬剤は、ヒトVR1活性化が役割を有する、または関与する、それ故に、VR1受容体の調節(好ましくは拮抗)による処置に感受性の、疾患および状態の予防および処置に有用である。かかる状態は、炎症要素を伴う慢性疼痛、例えばリウマチ性関節炎;骨および関節疼痛(骨関節症);手術後疼痛;筋骨格疼痛、例えば線維筋痛症;筋筋膜疼痛症候群;片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎疼痛、および上顎洞疼痛を含む頭痛;耳疼痛;会陰切開疼痛;熱傷、および特にそれに関連する一次痛覚過敏;深部および内臓痛、例えば心臓疼痛、筋肉疼痛、眼疼痛、口腔顔面疼痛、腹部疼痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症(dysmenorrhoea)、および陣痛;泌尿生殖器管と関連する疼痛、例えば膀胱炎および外陰部痛;炎症性皮膚障害、例えば乾癬および湿疹、または非特異的起源の掻痒;神経傷害および/または神経系に影響する疾患と関連する慢性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、切断術(“幻肢痛”)、神経絞扼および上腕神経叢裂離、背下部疼痛、坐骨神経痛および強直性脊椎炎、反射性交感神経性ジストロフィーおよび他の慢性神経傷害に関連する神経障害性疼痛;複合性局所疼痛症候群;中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹損傷、または卒中による疼痛;痛風;瘢痕疼痛;しばしば癌性疼痛と呼ばれる、癌腫と関連する疼痛;喘息、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患;慢性気管支炎、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症を含む呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎、例えば季節性および通年性鼻炎、および非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎;特発性の、または、COPD、喘息、嚢胞性線維症、癌、または消化器不調、例えば胃食道逆流のような呼吸器疾患と関連する、咳;自己免疫性疾患;過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、炎症性腸疾患を含む、これらに限定されない消化器障害;泌尿生殖器管、特に膀胱炎の疾患;膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含む尿失禁を含む。
さらなる面によって、本発明は、慢性または急性疼痛の処置または予防用医薬の製造のための、結晶形態Bの式I(B)の化合物の使用を提供する。
上記適応症のための、適当な投与量は、当然、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度によって変わる。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果が、約0.05〜約150、好ましくは約0.1〜約100mg/kg動物体重の1日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、指示される1日投与量は約0.5〜約5,000、好ましくは約1〜約500mgの式(I)および(Ia)の化合物の範囲であり、好都合には、例えば、1日4回までの分割投与量でまたは徐放形態で投与する。
式(I)および(Ia)の化合物および結晶形態BのI(B)の化合物は、インビボで、単独で、またはバニロイド受容体活性化が役割を有するか、または関与する疾患および状態の処置に有効な他の薬剤と組み合わせて投与できる。
医薬組成物は、例えばWO2007/065662A2またはWO2005/120510A1に記載する組成を有することができ、かつ、それらに記載の通り製造できる。
他の面によって、本発明は、活性成分として、有効量の上に定義した結晶形態Bの式I(B)の化合物を、場合により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
上に定義した結晶形態Bの式I(B)の化合物は、インビボで、単独で、または他の薬剤、例えばヒトVR1活性化が役割を有するか、または関与する疾患および状態の処置に有効な薬剤と組み合わせて投与できる。適当な組合せ剤は、結晶形態Bの式I(B)の化合物と、ドーパミンD2受容体アンタゴニスト、セロトニン5−HT4受容体アゴニスト、セロトニン5−HT3受容体アゴニスト、セロトニン5−HT3受容体アンタゴニスト、CCKA受容体アンタゴニスト、モチリン受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストおよびアヘン剤、CRF−1受容体アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、クロライドチャネルアクティベーター、グアニル酸シクラーゼ−cアクティベーター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、鎮痙剤、刺激性下剤、浸透圧性下剤、便軟化剤、吸収剤および線維サプリメント、制酸剤、GI弛緩剤、ビスマス化合物、バニロイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣剤、NSAIDS、COX−2阻害剤、GABAb受容体モジュレーター、CB受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカー、三環系抗鬱剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン類、アルファ−2受容体アゴニスト、およびグレリン受容体アゴニストから成る群から選択される1種以上の化合物から成る。
それ故に、さらなる面に従い、本発明は、上に定義した結晶形態Bの式I(B)の化合物を、他の治療的活性成分と共に、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
より具体的に、結晶形態Bの式I(B)の化合物を、次のものから成る群から選択される1個以上の化合物と組み合わせて投与し得る:ドーパミンD2受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、アリザプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド;セロトニン5−HT4受容体アゴニスト、例えば、シサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、およびWO2005068461[AT-7505, Aryx]、US2005228014およびWO2005080389、US2006100426、US2006100236、US2006135764、US2005277671、WO2005092882、WO2005073222、JP2005104896、JP2005082508、WO2005021539、JP2004277319、JP2004277318、WO2004026869、EP1362857、WO2006108127、US20060183901、WO2006127815、US20060276482、WO2007005951、WO2007010390およびWO2007005951に記載された化合物;セロトニン5−HT3受容体アゴニスト、例えば、プメソトラグ(pumesotrag)、およびWO2007004041に記載された化合物;セロトニン5−HT3受容体アンタゴニスト、例えば、アロセトロン、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、DDP225およびWO2006183769、WO2006105117およびWO2007004041に記載された化合物;CCKA受容体アンタゴニスト、例えば、デバゼピド、ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド;モチリン受容体アゴニスト、例えば、モチリン、アトリモチリン(atilmotilin)、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナール、KOS−2187およびWO2005060693、WO2006127252およびWO2007007018に記載された化合物;m−オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナロキソン、アルビモパンおよびメチルナルトレキソン;オピオイド受容体アゴニストおよびアヘン剤、例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、アシマドリン、ロペラミドおよびコデイン;CRF−1受容体アンタゴニスト、例えば、GSK876008およびWO2004069257、WO9940089、US6844351、WO2005013997、WO2005014557、WO2005023806、WO2005026126、WO2005028480、WO005044793、WO2005051954、WO2005051954、WO2005115399、WO2005028480、WO2005023806およびWO2006044958、WO2006044821およびUS20060211710に記載された化合物;
グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば、AZD9272、AFQ056およびWO9902497、WO2000020001、WO200304758およびWO2005030723、WO2005077345、US2006009443、EP1716152、WO2005080397、US2006019997、WO2005066155、WO2005082884、WO2005044266、WO2005077373、EP1713791、EP1720860、WO2005080379、EP1716130、US2006235024、WO2005080363WO2006114264、WO2006114260、WO2006089700、WO2006114262、WO2006123257、US2005272779、WO2006048771、WO2006123249、US2006009477、WO2006014185、EP1723144、US2006025414、US2006004021、US2006160857、WO2006074884、WO2006129199、WO2006123244、WO2006123255、WO2007040982、WO2007023290、WO2007023242、WO2007050050、WO2007039781、WO2007039782およびWO2007023245に記載された化合物;ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えば、タレタント(taletant)、オサネタント、カソピタント、ネパデゥトレント(nepadutrent)、サレデュタント、DNK−333、SLV−317、SLV321、SLV317およびEP96−810237、WO2006137790、WO2006137791、WO2006094934、WO2007037742およびWO2007037743に記載された化合物;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン;ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、例えば、JNJ7777120、JNJ10191584およびUS2006111416、WO2006050965、WO2005092066、WO2005054239、US2005070550、US2005070527、EP1505064、WO2007090852、WO2007090853、WO2007090854、US20070232616、US20070238771、WO2007117399、WO2007031529およびWO2007072163に記載された化合物;プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびAGN201904;クロライドチャネルアクティベーター、例えば、ルビプロストン;グアニル酸シクラーゼ−cアクティベーター、例えば、リナクロチド;
ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロマイド、プロパンテリン、オキシブチニン、臭化シメトロピウム、臭化ピナベリウムおよび臭化オチロニウム;鎮痙剤、例えば、メベベリン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミント油;刺激性下剤、例えば、ビサコジル;浸透圧性下剤、例えば、活性化炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝化食塩水;便軟化剤、例えば、センナ濃縮剤、液体パラフィンおよび落花生油;吸収剤および線維サプリメント、例えば、バルク・ファイバー下剤、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア;制酸剤、例えば、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギン酸含有製剤;GI弛緩剤、例えば、コレスチラミン樹脂;ビスマス化合物、例えば、次サリチル酸ビスマス;バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、SB−705498およびWO2002076946、WO2004033435、WO2005121116およびWO2005120510、WO2006006740、WO2006006741、WO2006010445、WO2006016218、US2006058308、WO2006033620、WO2006038871、US2006084640、US2006089360、WO2006058338、WO2006063178、US2006128689、WO2006062981、WO2006065646、WO2006068618、WO2006068592、WO2006068593、WO2006076646、US2006160872、WO200608082、US2006183745、WO2006095263、WO2006102645、WO2006100520、US2006241296、WO2006122200、WO2006120481、WO2006122250、DE102005044814、WO2006122772、WO2006122777、WO2006124753、WO2006122799、WO2006122770、WO2006122769、WO2006136245、WO2007030761、US20070088072、US20070088073、US20070105920、WO2007042906、WO2007045462およびWO2007050732に記載された化合物;抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバマゼピン、ラモトリジン、ギャバペンチン、およびプレガバリン;NSAIDS、例えば、アスピリン、アセトメタフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル;COX−2阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびWO2004048314に記載された化合物;
GABAb受容体モジュレーター、例えば、ラセミ体および(R)−バクロフェン、AZD3355、XP19986およびWO2006001750およびWO2004000856に記載された化合物;CB受容体リガンド、例えば、ドロナビノール、ナビロン、カンナビジオール、リモナバンおよびWO2002042248およびWO2003066603に記載された化合物;カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジコノチド、AGI0−003、PD−217014およびWO2006038594、WO2006030211およびWO2005068448に記載された化合物;ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジンおよびWO2006023757、WO2005097136、JP2005206590およびWO2005047270に記載された化合物;三環系抗鬱剤、例えば、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン;セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ミルナシプラン、デスベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリンおよびフルボキサミン;ベンゾジアゼピン類、例えば、レボトフィソパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムおよびアルプラゾラム;アルファ−2受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、チザニジンおよびグアンファシン;グレリン受容体アゴニスト、例えば、イブタモレン、カプロモレリン、タビモアリン、イパモレリン、2−メチルアラニル−N−[1(R)−ホルムアミド−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−D−トリプトファンアミド、TZP−101、TZP−102、LY−444711およびUS6525203、US20050154043、WO2005097788、WO2006036932、WO2006135860、US20060079562、WO2006010629、WO2006009674、WO2006009645、US20070021331、WO2007020013、US20070037857、WO2007014258、WO2007113202およびWO2007118852に記載された化合物。
実施例1:
4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル結晶形態Bの製造
工程1:
種晶スラリーの4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル結晶形態Bを、0.0792g(0.3%wt)の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル形態Bをガラスバイアルに添加することにより製造した。エタノール/水(1:5v/v)(1mL)を添加し、バイアルを蓋し、混合物を〜1分間、20℃で音波処理して、均一白色スラリーを得た。
4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル結晶形態Bの製造
種晶スラリーの4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル結晶形態Bを、0.0792g(0.3%wt)の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル形態Bをガラスバイアルに添加することにより製造した。エタノール/水(1:5v/v)(1mL)を添加し、バイアルを蓋し、混合物を〜1分間、20℃で音波処理して、均一白色スラリーを得た。
工程2:
撹拌機を備えた容器に4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(26.4g)、エタノール(312.5g)および水(44.0g)を入れた。撹拌機を作動させ、窒素陽圧下に、混合物を内部温度78±3℃(還流)まで30分間、次いで20±3℃で約1時間にわたり加熱する。混合物温度を、10分間20±3℃の温度に維持し、滴下器(transfer pipette)を使用して、1mlのエタノール/水(1:5v/v)中の工程1からの0.0792gの形態B種晶を混合物に添加し、20±3℃で約0.5時間維持した。混合物を0±3℃に約0.5時間にわたり冷却し、約0.5時間維持した。水(300g)を、この容器に添加漏斗を使用して約1時間にわたり添加し、その間混合物温度を0±7℃に維持した。
撹拌機を備えた容器に4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(26.4g)、エタノール(312.5g)および水(44.0g)を入れた。撹拌機を作動させ、窒素陽圧下に、混合物を内部温度78±3℃(還流)まで30分間、次いで20±3℃で約1時間にわたり加熱する。混合物温度を、10分間20±3℃の温度に維持し、滴下器(transfer pipette)を使用して、1mlのエタノール/水(1:5v/v)中の工程1からの0.0792gの形態B種晶を混合物に添加し、20±3℃で約0.5時間維持した。混合物を0±3℃に約0.5時間にわたり冷却し、約0.5時間維持した。水(300g)を、この容器に添加漏斗を使用して約1時間にわたり添加し、その間混合物温度を0±7℃に維持した。
スラリーを0±3℃で約0.5時間撹拌し、懸濁液を真空で濾過した。得られたケーキをエタノール(25.3g)および水(16.0g)の混合物で洗浄した。湿ケーキを回収し、55℃で、窒素置換10mbarの真空下、一夜(18時間)乾燥させて、24.7gの4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(B8)を白色固体として得た。
取得粉末をX線粉末回折で分析した。図1に示す記録されたX線粉末パターンは多形Bである。X線粉末パターン(XRPD)を、Bruker D8 Advance回折計で、CuKα照射を使用して記録し、XRPDパターンを2°〜40°(2シータ)で記録した。
実施例2:
4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルの製造
合成の概要:
簡単に言うと、本合成は、3つの主工程を含み、50%を超える収率である。市販の3−アミノ−4−メチルフェノール1を出発物質として使用する。アミド3は、1から、塩化イソブチル2をカップリング剤兼保護剤として用いて容易に得られる。新規の重要な中間体ヒドロキシル酸5を、新規化合物3から、KMnO4酸化を使用する新規中間体4の形成と、続く4のエステル官能基の加水分解を介して製造する。次いでヒドロキシル酸5を4−アミノベンゾニトリル6とPCl3の存在下、約60℃で反応させる。次いで、得られた粗生成物を、EtOHとH2Oの混合物から再結晶して、医薬物質8を約75%収率で得る。
4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルの製造
合成の概要:
方法の詳細
工程1→3
メカニカル・スターラー、窒素導入口−排出口、デジタル温度計および加熱ジャケットを備えた2L Argonaut Reactorに、100gの3−アミノ−4−メチルフェノール(1)(AK Scientific, Inc., Mountain View, CA, USA)、700mLのTHFおよび188.9g(2.3当量、204.8mL)のNMMを入れた。溶液を−15±5℃で10分間撹拌し、199.0g(2.3当量、197.2mL)の塩化イソブチリル(2)(Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, USA)を2時間にわたり滴下し、その間内部温度を−15±5℃に維持した。混合物を−15±5℃で1時間撹拌し、200gの水を20分間にわたり添加し、その間内部温度を−10±5℃に維持した。得られた溶液を−10±5℃で20分間撹拌した。溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度20−30℃で濃縮し、約700mLの溶媒を集めた(バッチ体積〜700mL)。次いで400mLのトルエンを添加した。有機層を集め、80mLの0.5N NaOH(0.05当量)溶液および(反応が不完全であり、幾分かの(N−アシル化化合物)産生がHPLCで>0.3%見られたときにのみ、任意)100mLの水で洗浄した。溶媒を真空下(100−40トール)、内部温度25−35℃で濃縮して、〜250mLの溶媒(バッチ体積〜450mL)を集め、850mLのヘプタンを1時間にわたりゆっくり添加し、その間、急速に撹拌し、内部温度37±3℃を維持した。次いで、溶液を急速に撹拌しながら、1時間にわたり15℃までゆっくり冷却させた。固体を、ブフナー漏斗で濾過して回収し、濾過ケーキを200mLのヘプタンで洗浄した。得られた固体を窒素気流真空下(100−50トール)、35−40℃でLOD<1%(8時間)まで乾燥させ、191.0gの3を帯黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.26 (d, 6H); ESI-MS: m/z: 264.1 [M+H]+
工程1→3
メカニカル・スターラー、窒素導入口−排出口、デジタル温度計および加熱ジャケットを備えた2L Argonaut Reactorに、100gの3−アミノ−4−メチルフェノール(1)(AK Scientific, Inc., Mountain View, CA, USA)、700mLのTHFおよび188.9g(2.3当量、204.8mL)のNMMを入れた。溶液を−15±5℃で10分間撹拌し、199.0g(2.3当量、197.2mL)の塩化イソブチリル(2)(Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, USA)を2時間にわたり滴下し、その間内部温度を−15±5℃に維持した。混合物を−15±5℃で1時間撹拌し、200gの水を20分間にわたり添加し、その間内部温度を−10±5℃に維持した。得られた溶液を−10±5℃で20分間撹拌した。溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度20−30℃で濃縮し、約700mLの溶媒を集めた(バッチ体積〜700mL)。次いで400mLのトルエンを添加した。有機層を集め、80mLの0.5N NaOH(0.05当量)溶液および(反応が不完全であり、幾分かの(N−アシル化化合物)産生がHPLCで>0.3%見られたときにのみ、任意)100mLの水で洗浄した。溶媒を真空下(100−40トール)、内部温度25−35℃で濃縮して、〜250mLの溶媒(バッチ体積〜450mL)を集め、850mLのヘプタンを1時間にわたりゆっくり添加し、その間、急速に撹拌し、内部温度37±3℃を維持した。次いで、溶液を急速に撹拌しながら、1時間にわたり15℃までゆっくり冷却させた。固体を、ブフナー漏斗で濾過して回収し、濾過ケーキを200mLのヘプタンで洗浄した。得られた固体を窒素気流真空下(100−50トール)、35−40℃でLOD<1%(8時間)まで乾燥させ、191.0gの3を帯黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.26 (d, 6H); ESI-MS: m/z: 264.1 [M+H]+
工程3→[4]→5
メカニカル・スターラー、添加漏斗、および窒素導入口/排出口を備えた2L Argonaut Reactorに、180.6g(4.0当量)のKMnO4および525gのH2Oを入れた。混合物を20±3℃で30分間撹拌した。75g(285.2mmol)のイソ酪酸3−イソブチリルアミノ−4−メチル−フェニルエステル(3)を、293gのt−BuOHに1時間にわたり添加し、その間内部温度を25±3℃に維持した。懸濁液を25±3℃で6時間および20±3℃で16時間撹拌した。工程管理用サンプル1mlを採取した。400gの30(Wt)%NaHSO3溶液を添加し、その間内部温度を20±10℃に維持した。混合物を20±10℃で60分間撹拌した。328gの酢酸イソプロピルを添加した。得られた溶液を、ブフナー漏斗を用いて吸引しながらセライトを通して濾過し、濾過ケーキを66gの酢酸イソプロピルおよび75gの水で洗浄した。75gの6N HCl溶液を、濾液に内部温度を20±10℃に維持しながら添加した。混合物を10分間撹拌し、有機層を分離した。375gの水を有機層に添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。有機層を分離した。溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度25±5℃で濃縮して、〜450mLの溶媒(バッチ体積〜150mL)を集めた。176gのTHFを残留物に添加した。溶媒を再び真空下(100−50トール)、内部温度25±5℃で濃縮して、〜200mLの溶媒(バッチ体積〜150mL)を集めた。再び176gのTHFを添加した。溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度25±5℃で濃縮して、〜200mLの溶媒(バッチ体積〜150mL)を集めて、150gの粗2−イソブチリルアミノ−4−イソブチリルオキシ−安息香酸4のTHF溶液(〜75gの4含有)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.04 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 10.0 Hz,), 6.87 (dd, 1H, J = 10.0, 5.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.31 (d, 6H, J = 5.0 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 5.0 Hz)。
ESI-MS: m/z 294.0 [M+H]+
メカニカル・スターラー、添加漏斗、および窒素導入口/排出口を備えた2L Argonaut Reactorに、180.6g(4.0当量)のKMnO4および525gのH2Oを入れた。混合物を20±3℃で30分間撹拌した。75g(285.2mmol)のイソ酪酸3−イソブチリルアミノ−4−メチル−フェニルエステル(3)を、293gのt−BuOHに1時間にわたり添加し、その間内部温度を25±3℃に維持した。懸濁液を25±3℃で6時間および20±3℃で16時間撹拌した。工程管理用サンプル1mlを採取した。400gの30(Wt)%NaHSO3溶液を添加し、その間内部温度を20±10℃に維持した。混合物を20±10℃で60分間撹拌した。328gの酢酸イソプロピルを添加した。得られた溶液を、ブフナー漏斗を用いて吸引しながらセライトを通して濾過し、濾過ケーキを66gの酢酸イソプロピルおよび75gの水で洗浄した。75gの6N HCl溶液を、濾液に内部温度を20±10℃に維持しながら添加した。混合物を10分間撹拌し、有機層を分離した。375gの水を有機層に添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。有機層を分離した。溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度25±5℃で濃縮して、〜450mLの溶媒(バッチ体積〜150mL)を集めた。176gのTHFを残留物に添加した。溶媒を再び真空下(100−50トール)、内部温度25±5℃で濃縮して、〜200mLの溶媒(バッチ体積〜150mL)を集めた。再び176gのTHFを添加した。溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度25±5℃で濃縮して、〜200mLの溶媒(バッチ体積〜150mL)を集めて、150gの粗2−イソブチリルアミノ−4−イソブチリルオキシ−安息香酸4のTHF溶液(〜75gの4含有)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.04 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 10.0 Hz,), 6.87 (dd, 1H, J = 10.0, 5.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.31 (d, 6H, J = 5.0 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 5.0 Hz)。
ESI-MS: m/z 294.0 [M+H]+
この溶液に、330gのTHFおよび285gの3N NaOH(3当量)溶液を添加した。混合物を20±3℃で2時間撹拌した。工程管理のためのサンプルを採った。溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度25±5℃で濃縮して、〜375mLの溶媒(バッチ体積〜300mL)を集めた。残りの溶液に、100gのH2Oおよび315gの3N HCl溶液を添加し、その間内部温度を20±10℃に維持した。撹拌をさらに30分間行った。固体を、ブフナー漏斗で、吸引しながら濾過して、ポリプロピレン濾紙上に回収した。フィルターケーキを2回50gのH2Oで洗浄した。固体を窒素気流真空下(100−150mbar)、40−45℃で<1%LOD(24時間)まで乾燥させて、47.7gの4−ヒドロキシ−2−イソブチリルアミノ−安息香酸(5)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d,1H, J = 10.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.55 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.5 Hz)。
ESI-MS: m/z 224.0 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d,1H, J = 10.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.55 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.5 Hz)。
ESI-MS: m/z 224.0 [M+H]+
工程5+6→8
角度をつけた羽根、RTDセンサー、還流濃縮器、添加漏斗、および窒素導入口−排出口を備えた2L Argonaut Reactorに、54.90g(246.0mmol)の4−ヒドロキシ−2−イソブチリルアミノ−安息香酸(5)、31.96g(270.6mmol)の4−アミノベンゾニトリル(6)および919.2g(1.177L)のAcCNを入れた。懸濁液を22±3℃で30分間、効率よく混合しながら撹拌し、70.97g(45.09mL、516.7mmol)のPCl3を添加し、その間内部温度を22±10℃に維持した。懸濁液を1時間にわたり内部温度60±3℃まで温め、混合物を60±3℃で20時間、効率よく混合しながら撹拌した。懸濁液を、30分間にわたり内部温度15±3℃まで冷却し、220gの水中54.275g(1356.87mmol)のNaOHを添加し、その間内部温度を15±10℃に維持した。懸濁液を、1時間にわたり内部温度75±5℃まで温め、混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いで、混合物を45分間にわたり内部温度30±5℃まで冷却し、有機層を分離した。有機層を圧力(300〜500mbar)でラインフィルター(line-filtered)により濾過し、溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度20−30℃で濃縮して、〜950mLの溶媒(バッチ体積〜200mL)を集めた。875mLの水を濃縮物に添加した。再び、溶媒を真空下(200−150トール)、内部温度20−30℃で濃縮して、〜200mLの溶媒(バッチ体積〜820mL)を集めた。残った懸濁液を20±3℃で2時間撹拌し、固体を、ブフナー漏斗で、吸引しながら濾過して、ポリプロピレン濾紙上に回収した。フィルターケーキを2回100mLのH2Oで洗浄した。固体を、窒素気流真空下(100−150mbar)、50±5℃で≦1%LOD(15時間)まで乾燥させて、56.5gの4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(7)を白色固体として得た。
角度をつけた羽根、RTDセンサー、還流濃縮器、添加漏斗、および窒素導入口−排出口を備えた2L Argonaut Reactorに、54.90g(246.0mmol)の4−ヒドロキシ−2−イソブチリルアミノ−安息香酸(5)、31.96g(270.6mmol)の4−アミノベンゾニトリル(6)および919.2g(1.177L)のAcCNを入れた。懸濁液を22±3℃で30分間、効率よく混合しながら撹拌し、70.97g(45.09mL、516.7mmol)のPCl3を添加し、その間内部温度を22±10℃に維持した。懸濁液を1時間にわたり内部温度60±3℃まで温め、混合物を60±3℃で20時間、効率よく混合しながら撹拌した。懸濁液を、30分間にわたり内部温度15±3℃まで冷却し、220gの水中54.275g(1356.87mmol)のNaOHを添加し、その間内部温度を15±10℃に維持した。懸濁液を、1時間にわたり内部温度75±5℃まで温め、混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いで、混合物を45分間にわたり内部温度30±5℃まで冷却し、有機層を分離した。有機層を圧力(300〜500mbar)でラインフィルター(line-filtered)により濾過し、溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度20−30℃で濃縮して、〜950mLの溶媒(バッチ体積〜200mL)を集めた。875mLの水を濃縮物に添加した。再び、溶媒を真空下(200−150トール)、内部温度20−30℃で濃縮して、〜200mLの溶媒(バッチ体積〜820mL)を集めた。残った懸濁液を20±3℃で2時間撹拌し、固体を、ブフナー漏斗で、吸引しながら濾過して、ポリプロピレン濾紙上に回収した。フィルターケーキを2回100mLのH2Oで洗浄した。固体を、窒素気流真空下(100−150mbar)、50±5℃で≦1%LOD(15時間)まで乾燥させて、56.5gの4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(7)を白色固体として得た。
角度をつけた羽根、RTDセンサー、還流濃縮器、添加漏斗、および窒素導入口−排出口を備えた2L Argonaut Reactorに、50.0gの4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(7)および750.0mLのEtOHを入れた。懸濁液を、30分間にわたり(または透明溶液が得られるまで)内部温度78±3℃に加熱した。溶液を20分間かけて内部温度65±5℃まで冷却し、溶液を圧力(300〜500mbar)でラインフィルターにより濾過した。溶媒を真空下(100−50トール)、内部温度20−30℃で濃縮して、〜280mLの溶媒(バッチ体積〜450mL)を集めた。残った懸濁液を30分間かけて内部温度78±3℃に温めた。50mLのH2Oを、30分間かけて添加し、その間内部温度を78±5℃に維持した。混合物を1時間かけて内部温度20±3℃に冷却した。次いで、175mLのH2Oを30分間にわたり添加し、その間内部温度を20±5℃に維持した。得られた懸濁液を20±3℃で8時間撹拌し、固体を、ブフナー漏斗で、吸引しながら濾過して、ポリプロピレン濾紙上に回収した。フィルターケーキを2回100mLのエタノールとH2Oの混合物(2:1 v/v)で洗浄した。次いで、固体を窒素気流真空下(100−150mbar)、50±5℃で<1%LOD(12時間)まで乾燥させて、最終生成物である40.0gの4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(8)を白色固体として得た。粗4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(8)をEtOH/H2O(1:5)から再結晶させて、所望の形態としての多形Bを得た。収率76%および100%純度。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.10-7.95 (m, 3H), 7.7.67-7.60 (m, 2H), 7.13-6.95 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.67-2.52 (m, 1H), 1.26 (d, 6H, J = 7.0 Hz); ESI-MS: m/z: 306.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.10-7.95 (m, 3H), 7.7.67-7.60 (m, 2H), 7.13-6.95 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.67-2.52 (m, 1H), 1.26 (d, 6H, J = 7.0 Hz); ESI-MS: m/z: 306.4 [M+H]+
実施例3:3−(4−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン
本化合物を、ここに記載する工程および方法に従い製造する。
本化合物を、ここに記載する工程および方法に従い製造する。
(原文に記載なし)
Claims (15)
- 式I(B)の化合物を、水と水混和性有機溶媒中のその溶液から結晶化することを含む、請求項1に記載の結晶形態Bの式I(B)の化合物の製造方法。
- バニロイド受容体活性化が役割を有する、または関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項1に記載の結晶形態Bの式I(B)の化合物の使用。
- 原文に記載なし
- バニロイド受容体活性化が役割を有するか、または関与する疾患または状態の処置または軽減方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の結晶形態Bの式I(B)の化合物を投与することを含む、方法。
- 活性成分として、有効量の請求項1に記載の結晶形態Bの式I(B)の化合物を、場合により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の結晶形態Bの式I(B)の化合物を、他の治療的活性成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 遊離形または塩形の、式I
R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、ジ−(C1−C6アルキル)C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、ジ(トリフルオロメチル)C1−C6アルキル、アルキル鎖が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてよいR9−O−(C1−C6アルキル)−、(NC)−C1−C6アルキル−、(R10R11N−)Ci−C6アルキル−、または(C1−C6アルキル)−SO2−(C1−C6アルキル)−であり、ここで、R9、R10およびR11は各々独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
各R2は独立してハロゲン、C1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノ、基−C(=O)−R2a(ここで、R2aはC1−C6アルキルである)、C1−C6アルコキシ−、R10R11N−、R10R11N−(C1−C6アルキル)−、−SO2−(C1−C6アルキル)またはR9−O−(C=O)−であり、ここで、R9、R10およびR11は上で定義した通り、非置換または置換フェニル(ここで、置換基は、ハロ、ヒドロキシおよびC1−C6−アルキルルから成る群から独立して選択される1〜4の置換基である)、またはN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、場合によりハロから選択されるさらなる置換基を含んでよい5員もしくは6員飽和または不飽和ヘテロ環式環であり;
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシであり;
R4はH(=水素)であるか、またはR4−Oはエステル化ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシルであり;特にR4はHであり;
R5は水素またはヒドロキシであり;
R6は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、シアノ、−C(=O)H、フェニル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシまたは(C1−C6アルキルカルボニルアミノ)C1−C6アルコキシ、(アミノ)C1−C6アルコキシ、(ジメチルアミノ)C1−C6アルコキシ、または(C1−C6アルコキシカルボニル)C1−C6アルコキシであり、そして
mは1〜5、例えば1または2である。〕
のキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法であって、式II
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III
のアニリン化合物と反応させ、
R4がR1 *−C(=O)−であり、R1 *が式IIの化合物について定義した通りであるか、またはR4がHであり、そして残りの置換基が各々式Iについて定義した通りである、対応する式Iの化合物を得て;
所望により、遊離ヒドロキシル基R4−Oを、式(IV)
の化合物でアシル化またはエーテル化し;
および/または、所望により、得られた遊離の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその遊離形に変換することを含む、工程または方法。 - 式Iにおいて、R4が水素であり、そして式I中の残りの記号が式Iで定義した意味を有する請求項8に記載の工程または方法であって、
式II
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III
のアニリン化合物と反応させ、
R4がHであり、そして残りの置換基が各々式Iについて定義した通りである対応する式Iの化合物を得て;
所望により、得られた遊離の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその遊離形に変換することを含む、工程または方法。 - 遊離または塩形態の、式Ia
R1は1−メチルエチルであり;
R2はフェニル環中の式Iにおける環窒素に結合するフェニル炭素に対してp位のシアノであり;
R3は水素であり;
R4は水素であり;そして
mは1である。〕
の化合物を製造するための、請求項8または9に記載の工程または方法であって、式II
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III
のアニリン化合物と反応させ、
所望により、得られた遊離の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Iまたは好ましくはIaの化合物をその遊離形に変換することを含む、工程または方法。 - さらに、R1、R3、R4 *、R5およびR6が請求項8または9で式IIの化合物に定義した通りである式IIの化合物を、式VI
の化合物を、酸化し、式VIの化合物におけるR4 *がR1 *−C(=O)−であり、ここで、R1 *が請求項8における式Iの化合物について定義したR1置換基の群から選択され、それ故にR1 *およびR1が同一または異なり、よってR4 *が水素でないならば、所望により、さらに加水分解し、
その後の遊離形または塩形の式Iの化合物の製造に使用できる、対応する式IIの化合物を合成することを含む、請求項8または9に記載の工程または方法。 - R4 *がR1 *−C(=O)−であり、ここで、R1 *が請求項8において式Iの化合物について定義したR1の置換基の群から独立して、選択され、それ故に、R1 *およびR1は互いに同一または異なり、故にR4 *が水素ではなく、他の基および記号は、請求項1において式Iの化合物について定義した通りである式VIの化合物を酸化し、加えて式VIの化合物を、R4 *が水素であり、そして他の記号が請求項8で定義した通りである、対応する式IIの化合物に加水分解することを含む、請求項11に記載の工程または方法。
- R4 *がHであり、R5およびR6の各々が水素であり、そしてR1およびR3が、請求項10において式Iの化合物について定義した通りである式IIの化合物、またはその塩を、式VI
の化合物を、酸化し、加えて加水分解し、その後の遊離形または塩形の式Iの化合物の製造に使用できる、R4 *が水素である式IIの化合物を合成することを含む、請求項10に記載の工程または方法。 - さらに、R1、R3、R4 *、R5およびR6が請求項13において式IIの化合物について定義した通りである式VIの化合物を、式VII
の化合物(該表現は遊離化合物またはその塩を含む)を、式VIII、
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (12)
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EP4225279A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Novartis AG | Drug containing dissolvable ocular inserts and method of using same |
WO2022105792A1 (zh) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 一种喹唑啉酮衍生物的新晶型及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007065662A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Novartis Ag | Trisubstituted quinazolinone derivatives as vanilloid antagonists |
JP2008501763A (ja) * | 2004-06-08 | 2008-01-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | バニロイドアンタゴニストとして有用なキナゾリノン誘導体 |
Family Cites Families (167)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
TW544448B (en) | 1997-07-11 | 2003-08-01 | Novartis Ag | Pyridine derivatives |
DE19735879A1 (de) | 1997-08-19 | 1999-02-25 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-Carboxy-5-nitro-benzolsulfonsäure und deren Salzen durch Oxidation |
GB9802251D0 (en) | 1998-02-03 | 1998-04-01 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
CN1187048C (zh) | 1998-10-02 | 2005-02-02 | 诺瓦提斯公司 | mGLuR拮抗剂用于治疗疼痛和焦虑 |
US6525203B1 (en) | 1999-03-12 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
GB0028702D0 (en) | 2000-11-24 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2002076946A2 (en) | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Novartis Ag | Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain. |
JP3894035B2 (ja) | 2001-07-04 | 2007-03-14 | 東レ株式会社 | 炭素繊維強化基材、それからなるプリフォームおよび複合材料 |
TW200306839A (en) | 2002-02-06 | 2003-12-01 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists |
US6696468B2 (en) | 2002-05-16 | 2004-02-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor |
SE0201940D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
DOP2003000703A (es) | 2002-09-20 | 2004-03-31 | Pfizer | Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4 |
GB0223730D0 (en) | 2002-10-11 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR042206A1 (es) | 2002-11-26 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados |
GB0302876D0 (en) | 2003-02-07 | 2003-03-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2004277319A (ja) | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
JP2004277318A (ja) | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1−(1−置換カルボニル−4−ピペリジニルメチル)ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US7491695B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-02-17 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
EP1505064A1 (en) | 2003-08-05 | 2005-02-09 | Bayer HealthCare AG | 2-Aminopyrimidine derivatives |
DE602004009200T2 (de) | 2003-08-12 | 2008-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydrochinazolinderivate als cfr-antagonisten |
WO2005013997A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists |
WO2005068448A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-07-28 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Sulfonamides antagonising n-type calcium channels |
PL1664036T3 (pl) | 2003-09-03 | 2012-04-30 | Pfizer | Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4 |
AU2004274403A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
JP2005082508A (ja) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノ−n−(1−置換−4−ピペリジニル)ピリジン−3−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
ZA200601978B (en) | 2003-09-05 | 2007-05-30 | Neurogen Corp | Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands |
AU2004272437A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | CRF antagonists and heterobicyclic compounds |
GB0322612D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2004278372B2 (en) | 2003-09-30 | 2010-02-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoxaline compounds |
DE602004020364D1 (de) | 2003-09-30 | 2009-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazolverbindungen |
JP2005104896A (ja) | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノピリジン−3−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
EP1677791A4 (en) | 2003-10-31 | 2007-08-15 | Takeda Pharmaceutical | NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
EP1677789A1 (en) | 2003-10-31 | 2006-07-12 | AstraZeneca AB | Alkynes i |
DE602004031667D1 (de) | 2003-11-10 | 2011-04-14 | Merck & Co Inc | Substituierte trialzole als blocker des natriumkanals |
US7208596B2 (en) | 2003-11-25 | 2007-04-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof |
WO2005054239A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Bayer Healthcare Ag | 2-aminopyrimidine derivatives |
US7211568B2 (en) | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
US20070255061A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | 5-Fluoro-, Chloro-and Cyano-Pyridin-2-Yl-Tetrazoles as Ligands of the Metabotropic Glutamate Receptor-5 |
JP2005206590A (ja) | 2003-12-25 | 2005-08-04 | Mitsubishi Pharma Corp | ナトリウムチャネルサイト2選択的阻害剤 |
EP1704146B1 (en) | 2004-01-07 | 2010-04-14 | Aryx Therapeutics | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
TW200530181A (en) | 2004-01-13 | 2005-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues |
ATE388146T1 (de) | 2004-01-29 | 2008-03-15 | Pfizer | 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor |
WO2005077373A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
WO2005077345A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease |
WO2005080379A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
MY145075A (en) | 2004-02-18 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists. |
AU2005214380A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Fused hetrocyclic compounds and their use as metabotropic receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal disorders |
ES2309718T3 (es) | 2004-02-18 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos heterociclicos condensados y su uso como antagonistas de los receptores metabotropicos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. |
TW200533348A (en) | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
CN1934097A (zh) | 2004-02-18 | 2007-03-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用 |
US7585881B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-09-08 | Astrazeneca Ab | Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
RU2381226C2 (ru) | 2004-02-18 | 2010-02-10 | Астразенека Аб | Полигетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата |
TW200538180A (en) | 2004-02-20 | 2005-12-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2005092882A1 (en) | 2004-03-01 | 2005-10-06 | Pfizer Japan, Inc. | 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders |
CA2560896C (en) | 2004-03-25 | 2013-06-18 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Imidazole compounds |
WO2005097136A1 (en) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers |
EP1789409A4 (en) | 2004-04-02 | 2010-09-08 | Elixir Pharmaceuticals Inc | SULPHONAMIDES AND ITS USES |
TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
US20080015196A1 (en) | 2004-04-16 | 2008-01-17 | Neurogen Corporation | Imidazopyrazines, Imidazopyridines, and Imidazopyrimidines as Crf1 Receptor Ligands |
GB0412768D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR049300A1 (es) | 2004-06-15 | 2006-07-12 | Schering Corp | Compuestos triciclicos antagonistas de mglur1 como agentes terapeuticos |
KR100875558B1 (ko) | 2004-06-15 | 2008-12-23 | 화이자 인코포레이티드 | 벤즈이미다졸론 카복실산 유도체 |
SE0401653D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US20060035939A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-02-16 | Japan Tobacco Inc. | 3-Aminobenzamide compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity |
RU2392278C2 (ru) | 2004-07-15 | 2010-06-20 | Джапан Тобакко Инк. | Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1) |
ATE447953T1 (de) | 2004-07-19 | 2009-11-15 | Inst Rech Developpement Ird | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von leishmaniasis |
PE20060574A1 (es) | 2004-07-28 | 2006-06-24 | Glaxo Group Ltd | Derivados de arilpiperazina sulfonamida como agonistas de los receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento (ghs) |
ITMI20041566A1 (it) | 2004-07-30 | 2004-10-30 | Indena Spa | "trpv1 agonisti, formulazioni che li contengono e loro usi" |
WO2006016218A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Pfizer Japan Inc. | Aryl or heteroaryl carbonyl derivatives derivatives useful as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists |
WO2006023757A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents |
AU2005284904A1 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
GB0420424D0 (en) | 2004-09-14 | 2004-10-20 | Ionix Pharmaceuticals Ltd | Therapeutic compounds |
SE0402284D0 (sv) | 2004-09-21 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | New heterocyclic amides |
WO2006036932A2 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamides and uses thereof |
WO2006038594A1 (ja) | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
JP5635727B2 (ja) | 2004-10-07 | 2014-12-03 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | チアゾリルmglur5アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法 |
US20080070946A1 (en) | 2004-10-08 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Hydroxymethylbenzothiazoles Amides |
US8143425B2 (en) | 2004-10-12 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
US7439360B2 (en) | 2004-10-15 | 2008-10-21 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
ATE430746T1 (de) | 2004-10-19 | 2009-05-15 | Smithkline Beecham Cork Ltd | Crf-rezeptor-antagonisten und zugehörige verfahren |
GB0519957D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Sb Pharmco Inc | Chemical compound |
CA2584167A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Amgen Inc. | Substituted nitrogen-containing heterocycles as vanilloid receptor ligands and their uses as medicament |
EP1809620B1 (en) | 2004-11-04 | 2010-12-29 | Addex Pharma SA | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
ATE441646T1 (de) | 2004-11-05 | 2009-09-15 | Theravance Inc | 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen |
JP5042028B2 (ja) | 2004-11-05 | 2012-10-03 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | キノリノン−カルボキサミド化合物 |
CA2586316A1 (en) | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Argenta Discovery Ltd. | Pyrimidine compounds as histamine modulators |
CA2588909A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-22 | Abbott Laboratories | Chromanylurea compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor and uses thereof |
US20060111416A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-05-25 | Lane Charlotte A L | Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives |
WO2006058338A2 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor |
US7875627B2 (en) | 2004-12-07 | 2011-01-25 | Abbott Laboratories | Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
US20060128710A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Chih-Hung Lee | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
US7615570B2 (en) | 2004-12-13 | 2009-11-10 | Abbott Laboratories | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
SE0403117D0 (sv) | 2004-12-21 | 2004-12-21 | Astrazeneca Ab | New compounds 1 |
SE0403118D0 (sv) | 2004-12-21 | 2004-12-21 | Astrazeneca Ab | New compounds 2 |
ATE469897T1 (de) | 2004-12-22 | 2010-06-15 | Theravance Inc | Indazolcarbonsäureamidverbindungen |
SE0403171D0 (sv) | 2004-12-23 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2006074884A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists |
US20080085901A1 (en) | 2005-01-14 | 2008-04-10 | Neurogen Corporation | Heteroaryl Substituted Quinolin-4-Ylamine Analogues |
WO2006078907A1 (en) | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Amgen Inc. | 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2006089311A1 (en) | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
JP2008530225A (ja) | 2005-02-17 | 2008-08-07 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | インダゾール−カルボキサミド化合物の結晶型 |
GB0503646D0 (en) | 2005-02-22 | 2005-03-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE602006014531D1 (de) | 2005-03-03 | 2010-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituierte oxadiazaspiro-ä5.5ü-undecanonderivate und ihre verwendung als neurokininantagonisten |
WO2006095263A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Pfizer Japan Inc. | Substituted n-sulfonylaminophenylethyl-2-phenoxy acetamide compounds |
US20060211710A1 (en) | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
CA2602583A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
GB0506147D0 (en) | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2006105117A2 (en) | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
TWI377206B (en) | 2005-04-06 | 2012-11-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound |
US20060235036A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Doherty Elizabeth M | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
EP1883632A1 (en) | 2005-04-25 | 2008-02-06 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
GB0508319D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0508314D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0508318D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0509573D0 (en) | 2005-05-11 | 2005-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
US20090298856A1 (en) | 2005-05-11 | 2009-12-03 | Rebecca Elizabeth Brown | 2,3 Substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3H)-ones modulating the function of the vanilliod-1receptor (VR1) |
MX2007014048A (es) | 2005-05-11 | 2008-02-05 | Abbott Lab | Antagonistas del receptor vaniloide subtipo 1 (vr1) y usos de los mismos. |
MX2007013931A (es) | 2005-05-12 | 2008-01-11 | Amgen Inc | Agentes antipireticos contra incrementos en la temperatura corporal inducidos por antagonista del receptor vainilloide 1. |
DE102005023588A1 (de) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Salze substituierter Allophansäureester und deren Verwendung in Arzneimitteln |
DE102005038947A1 (de) | 2005-05-18 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln |
GB0510140D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B2 |
EA015813B1 (ru) | 2005-05-18 | 2011-12-30 | Аддекс Фарма Са | Замещенные производные оксадиазола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
GB0510142D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
GB0510141D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
DE102005044814A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005044813A1 (de) | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005023784A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005024012A1 (de) | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivaten in Arzneimitteln |
US7582611B2 (en) | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
MY147756A (en) | 2005-05-25 | 2013-01-15 | Theravance Inc | Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
US7317022B2 (en) | 2005-06-07 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptors agonists |
CA2611493A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide compounds and uses thereof |
MX2007015606A (es) | 2005-06-23 | 2008-02-25 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de azetidina como antagonistas del receptor de neuroquinina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. |
JP2008546768A (ja) | 2005-06-23 | 2008-12-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体 |
US20090170872A1 (en) | 2005-07-05 | 2009-07-02 | Orchid Research Laboratories Limited | Compounds and Their Pharmaceutical Use |
JP2009500419A (ja) | 2005-07-05 | 2009-01-08 | アリックス セラピューティクス、インコーポレイテッド | 立体異性体のピリジル及びピリドニル化合物並びに消化管障害及び中枢神経系障害の治療方法 |
JP2009501199A (ja) | 2005-07-12 | 2009-01-15 | グラクソ グループ リミテッド | Gpr38アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体 |
CA2616396C (en) | 2005-07-22 | 2013-07-23 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Growth hormone secretagogues |
EP1910340B1 (en) | 2005-07-22 | 2009-11-18 | Pfizer, Inc. | Indazolecarboxamide derivatives as 5ht4 receptor agonists |
EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
WO2007023242A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2007023245A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors |
EP1940785A2 (en) | 2005-09-08 | 2008-07-09 | SmithKline Beecham Corporation | Acyclic 1,4-diamines and uses thereof |
BRPI0615880A2 (pt) | 2005-09-13 | 2011-05-31 | Palau Pharma Sa | compostos derivados de 2-aminopirimidina como moduladores da atividade de receptor da histamina h4, uso dos mesmos e composição farmacêutica |
AR056087A1 (es) | 2005-09-29 | 2007-09-19 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk |
AR057828A1 (es) | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
UY29796A1 (es) | 2005-09-29 | 2007-04-30 | Astrazeneca Ab | Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o del dolor |
HUP0500920A2 (en) | 2005-10-05 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use |
HUP0500921A2 (en) | 2005-10-05 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | Tetrazole derivatives, process for their preparation and their use |
JP2009511465A (ja) | 2005-10-07 | 2009-03-19 | グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー | 置換ベンゾ縮合誘導体およびバニロイド受容体リガンドとしてのその使用 |
KR101347102B1 (ko) | 2005-10-19 | 2014-01-03 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제를 제조하기 위한이의 용도 |
US20070088073A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Allergan, Inc. | Method for treating pain |
US7902251B2 (en) | 2005-10-19 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Method for treating pain |
AU2006306146A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Abbott Laboratories | Indazole derivatives that inhibit TRPV1 receptor |
US20070105920A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Akzo Nobel N.V. | 2-(Benzimidazol-1-Yl)-N-(4-phenylthiazol-2-yl) acetamide derivatives |
NL2000323C2 (nl) | 2005-12-20 | 2007-11-20 | Pfizer Ltd | Pyrimidine-derivaten. |
WO2007090854A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Cellzome (Uk) Ltd. | Azetidine amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders |
EP1829879A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-09-05 | Cellzome (UK) Ltd. | Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders |
WO2007090853A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Cellzome (Uk) Ltd. | Enantiomers of amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders |
ES2349237T3 (es) | 2006-03-31 | 2010-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-il pirimidinas como moduladores del receptor de histamina h4. |
US7507737B2 (en) | 2006-03-31 | 2009-03-24 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4receptor |
US7713978B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-05-11 | Nigel Paul King | Compounds |
EP2010172B1 (en) | 2006-04-07 | 2012-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Indoles and benzoimidazoles as modulators of the histamine h4 receptor |
JP2010523466A (ja) | 2006-04-13 | 2010-07-15 | グラクソ グループ リミテッド | 成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニストとしてのアリールおよびヘテロアリールスルホンアミド類 |
-
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-
2012
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008501763A (ja) * | 2004-06-08 | 2008-01-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | バニロイドアンタゴニストとして有用なキナゾリノン誘導体 |
WO2007065662A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Novartis Ag | Trisubstituted quinazolinone derivatives as vanilloid antagonists |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7571037B2 (ja) | 2019-02-15 | 2024-10-22 | ボシュ + ロム アイルランド リミテッド | 眼表面疼痛を治療する方法 |
Also Published As
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