JP2012515150A

JP2012515150A - バニロイドアンタゴニストとして有用なキナゾリノン誘導体

Info

Publication number: JP2012515150A
Application number: JP2011544886A
Authority: JP
Inventors: ウェイチュン・チェン; キム・ホンヨン; リアン・ジェシカ; ミヒャエル・ムッツ; マハバー・プラシャド; クリストファー・タウラー; ウ・ルオキウ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2009-01-13
Filing date: 2010-01-12
Publication date: 2012-07-05
Also published as: BRPI1006909A2; PE20110776A1; CU20110148A7; CR20110369A; UY32381A; US20100197705A1; ECSP11011195A; PL2387440T3; KR20110104996A; MA32957B1; AR075006A1; WO2010084050A2; US8349852B2; IL213869A0; CA2749529C; WO2010084050A3; EA201101063A1; AU2010206233A1; AU2010206233B2; TN2011000326A1

Abstract

構造式Ｉ(Ｂ)
を有する４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリルの新規多形形態およびその製造方法を記載する。さらに、式Ｉ

〔式中、記号は明細書に記載した通りである。〕
の薬学的に活性なキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法が記載され、該工程または方法は、式II

〔式中、Ｒ_４ ^＊はＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊は式Ｉの化合物について定義したＲ_１の基から独立して選択され、故に、Ｒ_１ ^＊およびＲ_１は互いに同一または異なり、またはＲ_４ ^＊は特にＨであり、そしてＲ_１およびＲ_３、Ｒ_５およびＲ_６は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III

〔式中、Ｒ_２およびｍは式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
のアニリン化合物と反応させることを含む。さらなる反応および関連態様もまた請求し、かつ開示する。

Description

本発明は、構造式Ｉ(Ｂ)を有するキナゾリノン誘導体４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリルの新規多形形態およびその製造方法に関する。本発明は、さらに、例えばバニロイドアンタゴニストとして有用なキナゾリノン誘導体の製造のための工程または方法、ならびに該工程または方法に有用な新規中間体およびその製造方法に関する。

構造式Ｉ(Ｂ)；

を有する４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリルは、国際特許出願ＷＯ２００５／１２０５１０に開示されている。

第一の面において、本発明は、２θ値で、９.３°、１０.６°、１４.４°±０.２°２θ、好ましくは、９.３°、１０.６°、１４.４°、１５.５°、１７.９°、１９.９°、２３.４°±０.２°２θまたはより好ましくは、９.３、１０.６、１２.８、１４.４、１５.５、１７.９、１９.９、２１.３、２３.４、および２８.０±０.２°２θから選択される３個以上のピークを有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリルの結晶形態Ｂに関する。

結晶形態Ｂの本発明の化合物は、水と水混和性有機溶媒の混合物のような極性有機溶媒中のその溶液から製造できる。水混和性有機溶媒はアルコール、例えばアルキルＣ_１−１０アルコール、好ましくはＣ_１−６アルコールおよび特にエタノールであり得る。

極性有機溶媒が水と水混和性有機溶媒の混合物を含むとき、極性有機溶媒、例えば水と水混和性有機溶媒の比率、水混和性有機溶媒と水の比率は、とりわけ、水混和性有機溶媒の性質により変わり得て、１：１〜１：１０、または１：２〜１：９、または１：３〜１：８または１：４〜１：６または１：５の範囲であり得る。

それ故に、さらなる面によって、本発明は、上に定義した結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物の製造方法であって、上に定義した式Ｉ(Ｂ)の化合物を、上に記載した水と水混和性有機溶媒中のその溶液から結晶化することを含む、方法を提供する。

結晶化は、３０±３℃または１５〜３０±３℃または２０〜３０±３℃、例えば２０±３℃の温度で行い得る。

結晶形態Ｂは、式Ｉ(Ｂ)の化合物を上に記載した極性有機溶媒中の溶液から結晶化することにより、例えば該化合物を該溶媒中、３６時間、２０±３℃で平衡化することにより、または実施例１に記載するようにそれに準じて製造できる。結晶化は、例えば、極性溶媒中の式Ｉの化合物の過飽和溶液を冷却することにより、または式Ｉの化合物の溶解度が低い極性溶媒を式Ｉの化合物の溶液に添加することにより誘発し得る。式Ｉの化合物の出発溶液は環境温度または高温(還流まで)であり得る。

結晶形態のそれぞれを製造するために、後処理を、一般に結晶化物(crystallisate)を母液から分離する既知方法を使用して、例えば、圧力および／または真空を利用したまたは利用しない濾過、または遠心分離により行い、続いて結晶化物の乾燥を行い得る。

式Ｉ(Ｂ)の化合物は、国際特許出願ＷＯ２００５／１２０５１０の実施例２９に記載の方法に従い、または以下に記載する方法により製造し得る。

そのバニロイド受容体活性により、結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物は、バニロイド受容体活性化が役割を有する、または関与する疾患または状態の処置または予防に有用である。

それ故に、本発明のさらなる面によって、バニロイド受容体活性化が役割を有する、または関与する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物の使用が提供される。

具体的に、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉ

〔式中、
Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ジ(トリフルオロメチル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アルキル鎖が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてよいＲ_９−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−、(ＮＣ)−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、(Ｒ_１０Ｒ_１１Ｎ−)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、または(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＳＯ_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−であり、ここで、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は各々独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
各Ｒ_２は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ_２ａ(ここで、Ｒ_２ａはＣ_１−Ｃ_６アルキルである)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−、Ｒ_１０Ｒ_１１Ｎ−、Ｒ_１０Ｒ_１１Ｎ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−、−ＳＯ_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)またはＲ_９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は上で定義した通り、非置換または置換フェニル(ここで、置換基は、ハロ、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルから成る群から独立して選択される１〜４の置換基である)、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、場合によりハロから選択されるさらなる置換基を含んでよい５員もしくは６員飽和または不飽和ヘテロ環式環であり；
Ｒ_３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは(Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ_４はＨ(＝水素)であるか、またはＲ_４−Ｏはエステル化ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシルであり；特にＲ_４はＨであり；
Ｒ_５は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは(Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(アミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(ジメチルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、または(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり、そして
ｍは１〜５、例えば１または２である。〕
のキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。

より好ましくは、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−Ｃ_６アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；
各Ｒ_２が独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、シアノまたは基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ_２ａ(式中、Ｒ_２ａはＣ_１−Ｃ_６アルキルである)であり；
Ｒ_３が水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは(Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ_４がＨであるか、またはＲ_４−Ｏ−がエステル化ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシであり；
Ｒ_５が水素またはヒドロキシであり；
Ｒ_６が水素であり；そして
ｍが１〜５、例えば１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉのキナゾリン化合物の製造のための方法または工程に関する。

好ましいのは、
Ｒ_１がＣ_１−Ｃ_６アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；
各Ｒ_２が独立してハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、トリ−ハロ置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ_２ａ(ここで、Ｒ_２ａはＣ_１−Ｃ_６アルキルである)であるか、または特にシアノであり；
Ｒ_３が水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ_４がＨであるか、またはＲ_４−Ｏ−がエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり；特にＲ_４がＨであり；
Ｒ_５が水素またはヒドロキシであり；
Ｒ_６が水素であり；そして
ｍが１または２である、
遊離または塩形態の式Ｉの化合物の製造のための方法または工程である。

他の特定の面において、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉａ

〔式中、
Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；
各Ｒ_２は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、シアノまたは基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ_２ａ(式中、Ｒ_２ａはＣ_１−Ｃ_６アルキルである)であり；
Ｒ_３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは(Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ_４はＨであるか；またはＲ_４−Ｏ−はエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり；特にＲ_４はＨであり；そして
ｍは１または２である。〕
のキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。

式Ｉａは、Ｒ_５およびＲ_６がそれぞれ水素である、式Ｉの特定の形態であることに注意すべきである。

この特定の面の具体的態様において、本発明は、Ｒ_１がＣ_１−Ｃ_６アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；
各Ｒ_２が独立してハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、トリ−ハロ置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ_２ａ(式中、Ｒ_２ａはＣ_１−Ｃ_６アルキルである)であるか；または特にシアノであり；
Ｒ_３が水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ_４がＨであるか、またはＲ_４−Ｏ−がエステル化ヒドロキシルまたはエーテル化ヒドロキシルであり、特にＲ_４がＨであり；そして
ｍが１または２、特に１である
遊離または塩形態の式Ｉａの新規キナゾリノン化合物の製造のための工程または方法に関する。

本発明の特に興味深い態様は、
Ｒ_１が(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、特に１−メチルエチルであり、
Ｒ_２がハロまたは特にシアノであり、
Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_６−アルキルまたは特に水素であり；
Ｒ_４−Ｏ−がエステル化ヒドロキシ、例えばＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−(式中、Ｒ_１ ^＊は下に定義する)であるか、または特にＲ_４−Ｏ−がヒドロキシであり；そして
ｍが１または２、特に１である、
遊離または塩形態の式Ｉａの化合物の製造のための方法または工程に関する。

最も好ましいのは、
Ｒ_１が１−メチルエチルであり；
Ｒ_２がフェニル環中の式Ｉにおける環窒素に結合するフェニル炭素に対してｐ位のシアノであり；
Ｒ_３が水素であり；
Ｒ_４が水素であり；そして
ｍが１である、
遊離または塩形態の式Ｉａの化合物である。

この化合物の化学名は４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリルである。

本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、例えば、メチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。

(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル置換基により、特に１位を置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルを意味し、そして特に１−メチルエチルである。
“Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−オキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
“ハロ”は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり得るハロゲンを意味する。

“エステル化ヒドロキシ”は、アシルオキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシ、より好ましくはＣ_２−Ｃ_４アルカノイルオキシ、または特にＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−(ここで、Ｒ_１ ^＊は式ＩまたはＩａの化合物について、上にまたは特に下で定義したＲ_１の意味の基から選択され、Ｒ_１と同一でないか、または好ましくは同一である)を意味する。
“エーテル化ヒドロキシ”は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシを意味する。

本発明の工程に従い製造されるキナゾリノン化合物は、遊離形態または塩形態で存在できる。本発明は、遊離または塩形態の式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の製造のための工程または方法を含むと解釈すべきである。塩と関連して、特に興味深い例は、本発明に従う医薬使用のための適当な薬学的に許容される酸付加塩であり、それは、特に、塩酸塩を含む。遊離形は、本発明のさらなる特定の態様に従い得られる。

式(Ｉ)および(Ｉａ)において、以下の意味が、独立して、集合的にまたは任意の組合せまたは下位の組み合わせで好ましい：
(ａ) Ｒ_１がＣ_１−Ｃ_４アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはシクロプロピル、特に(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである；
(ｂ) 各Ｒ_２が、独立して、クロロ、フルオロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリフルオロ置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、より好ましくはメチルカルボニル、またはヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、より好ましくはヒドロキシメチルであり；
(ｃ) Ｒ_３が水素(好ましい)、またはさらにクロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたは(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである；
(ｄ) Ｒ_４がＨである。

かかる化合物の製造法は、例えばＷＯ２００５／１２０５１０Ａ１に記載され、既知である。Ｒ_４がヒドロキシルである式ＩまたはＩａの化合物を得るための方法が開示されている。このスキームは、該出願中のスキームＡに記載された通り、以前に製造されている式３の７−アミノ置換キナゾリン−４−オン化合物と、濃硫酸および亜硝酸ナトリウムののザントマイヤー反応により式４の７−ヒドロキシ置換キナゾリン−４−オン化合物を得ることを含む。しかしながら、この方法は、ＷＯ２００５／１２０５１０Ａ１に開示された別の方法(Ａ)に従い最初に合成することが必要なアミノ前駆体を介する付随的な迂回を必要とし、さらに、かなり苛酷なザントマイヤー反応条件を必要とする。

他の合成方法は、Ｒ_４に対応する保護されたヒドロキシ基の存在とその後の脱保護が示唆され得る − しかしながら、最終合成工程が脱保護であることを必要とし、これにより、特に脱保護が完全でないか副反応をもたらす場合、さらなる精製工程の必要性が生じ得る。この合成方法は、例えばＷＯ２００７／０６５６６２Ａ２に例示され、そこでは例えばトリイソプロピルシリル保護基が使用される。

驚くべきことに、本工程または方法は、アミノ化合物を経由する必要なく、そして最終工程でＲ_４から保護基を除去する必要なく、式ＩおよびＩａの化合物、またはその塩の合成を可能にすることが判明した。

ＷＯ２００７／０６５６６２Ａ２およびＷＯ２００５／１２０５１０Ａ１の両方とも、好ましくは、本製造のための工程または方法を用いることが可能な化合物の範囲を支持するために、式Ｉに含まれる化合物、特に実施例の開示に関して、引用により本明細書に包含させる。

(Ａ) 本新規方法または工程は、式II

〔式中、Ｒ_４ ^＊はＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊は式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物について定義した通りであるか、またはＲ_４ ^＊は好ましくはＨであり、そしてＲ_１およびＲ_３、Ｒ_５およびＲ_６は式Ｉの化合物について定義した通りであり、好ましくはＲ_５およびＲ_６は水素であり、そしてＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４は式Ｉａの化合物について定義した通りであり、および／または好ましくはＲ_１は(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えば１−メチルエチルである。〕
の化合物、またはその塩を、
縮合および環化条件下、式III

〔式中、Ｒ_２およびｍは、式Ｉの化合物または好ましくは式IIの化合物について上で定義した通りである。〕
のアニリン化合物と反応させ、
Ｒ_４がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ_１ ^＊が式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物について定義した通りであるか、または好ましくはＲ_４がＨであり、そして残りの置換基が各々式Ｉまたは好ましくはＩａについて定義した通りである、対応する式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物を得て；

所望により、遊離ヒドロキシル基Ｒ_４を、式(IV)

〔式中、ＸはＯＨまたはその活性誘導体(例えばハロ、例えばクロロまたはブロモ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばトルオールスルホニルオキシ)であり、そしてＲ_４”は、式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物について定義したエステル化またはエーテル化ヒドロキシルＲ_４−Ｏを完了するためのエステル化酸またはエーテル化基(特にアシル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルカノイル、より好ましくはＣ_２−Ｃ_４アルカノイル、または特にＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)であり、ここで、Ｒ_１ ^＊は、式ＩまたはＩａの化合物について上にまたは下に定義したＲ_１の意味を有するか；またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシである)である。〕
の化合物でアシル化またはエーテル化し；
および／または、所望により、得られた遊離の式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物をその遊離形に変換することを含む。

縮合および環化条件は、二工程反応が、縮合により得られた式Ｖ

〔式中、記号Ｒ_１、Ｒ_２、ｍ、Ｒ_３、Ｒ_４ ^＊、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ、式IIおよびIIIの化合物で記載した意味を有する。〕
の中間体を介して起こり、続いて環化する(式Ｖの中間体の場合による単離、または、単離を完了することなく次工程ででさらに処理することを含む、連続法)；ここで、第一反応においてアミノ化合物のアシル化(縮合)は、例えば式IIのカルボン酸基を、例えば酸無水物またはハロゲニド、例えば有機カルボン酸ハロゲニド、例えば塩化オキサリルで、適当な溶媒中、対応する混合無水物またはハロゲニド、例えばクロライドを、適当な溶媒中、例えばハロ−有機溶媒中、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中、またはジ−アルキル化カルボン酸アミド中、例えばジメチルホルムアミド中、または２種以上のかかる溶媒の混合物中に、適当な温度で、例えば０〜５０℃で、有用であれば第３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で使用して、または適当な条件下、ペプチドで常用のカップリング剤により活性化することにより行うことができ、所望によりその後式Ｖの中間体を精製または単離する；そして第二の反応において、環化を、脱水条件下、例えば有機酸ハロゲニド、例えば三塩化リンまたは塩化スルフリルを、適当な溶媒、例えば芳香族性溶媒、例えばトルエンまたはキシレン、または濃硫酸中で、好ましくは０〜１２０℃の温度で添加して、中間体を得る；しかしながら、はるかに好ましくは、適当な縮合および脱水剤、特に酸ハロゲニド、特に無機酸ハロゲニド、例えば塩化スルフリル、臭化スルフリル、ヨウ化スルフリル、ホスホリルクロライド(オキシ塩化リン)、ホスホリルブロマイド、ホスホリルアイオダイドまたは好ましくは三臭化リン、三ヨウ化リンまたは特に三塩化リンの存在下、適当な溶媒中、例えば芳香族性溶媒中、例えばトルエンまたはキシレン中、またはニトリル中、例えばアセトニトリル中、または２種以上のかかる溶媒の混合物中、例えば高温、例えば３０〜１２０℃、例えば５０〜１００℃の温度で、式IIおよびIIIの出発物質の並行(“同時”)縮合および環化を含むワンポット合成を使用する。

任意の変換：所望により、このように、Ｒ_４が水素(好ましい反応は、Ｒ_４ ^＊が水素である式IIの化合物を用いてこの生成物に至る)である得られた式Ｉの化合物を、対応する酸、例えばカルボン酸、特にＣ_１−Ｃ_６−アルカン酸または式Ｒ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨの酸(式中、Ｒ_１ ^＊は式Ｉａの化合物で定義した通り、または特にまたはその活性化誘導体(カルボキシル活性化形態)、例えば酸無水物、酸ハロゲニドまたは活性化エステルである)で、例えば適当な溶媒中、例えばエーテル中、例えばジオキサン中、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、例えば０〜５０℃の温度でエステル化して、またはエーテル化のために、例えば対応する(例えばＣ_１−Ｃ_６−アルキル、特にＣ_１−Ｃ_４−アルキル)ハロゲニド、例えばクロライドまたはアイオダイドとの、例えばウィリアムソン合成条件下(塩基、例えばアルカリ金属ハイドライドまたはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下での反応により、エーテル、特にＣ_１−Ｃ_６−アルコキシエーテル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシエーテルを形成させて、Ｒ_４−Ｏ−がエーテル化またはエステル化ヒドロキシル、特に上に定義した通りである対応する化合物に変換できる。

しかしながら、Ｒ_４ ^＊がＨである式IIの化合物は、直接Ｒ_４がヒドロキシルである式Ｉの化合物を生じ、保護生成物と脱保護生成物の混合物を生じ、さらに精製工程が必要であるＷＯ２００７／０６５６６２から既知のＯＨ保護基を除去する開裂反応を避けるため、好ましい。それ故に、この合成方法は、Ｒ_４−Ｏ−がヒドロキシである、式Ｉ、好ましくはＩａの化合物、特に４−(７−ヒドロキシ−２−イソ(ios)プロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリルのために特に好ましい。

さらに、所望により、標準法に従い、得られた式Ｉの化合物の塩を、遊離形に変換でき、または遊離形の式Ｉの化合物を塩形態、特に薬学的に許容される塩、例えば塩酸酸付加塩に、例えばイオン交換体または酸類(酸付加塩を形成するため)または塩基類(例えば得られた塩の単離後)の付加により、変換できる。例えば、有機酸類(例えばカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸またはメタンスルホン酸)または無機酸類(例えばハロゲン化水素酸類、例えばＨＣｌ)の酸付加塩が可能である。

所望により、次いで、直接またはその塩を介して得た式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の塩を、例えば第一極性有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールから、第二のより極性の溶媒、例えば水を、第一溶媒より少ない量で(体積／体積基準で)添加し、または当業者に既知のまたは容易に導き出せる任意の他の慣用法に従い、再結晶化できる。

(Ｂ^ｉ) Ｒ_４ ^＊がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−(式中、Ｒ_１ ^＊は式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物について定義した通り、特に(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、特に１−メチルエチルであるか、またはＲ_４ ^＊は、好ましくはＨであり、残りの基は式IIの化合物について上で定義した通りである)である式IIの化合物は、好ましくは。(そのカルボキシル基に酸化されるメチル基で)酸化し、そして(以下の(Ｂⁱⁱ)参照)、Ｒ_４ ^＊が直前に記載した通りＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であるならば、すなわち、水素ではないならば(Ｒ_１ ^＊は好ましくはＲ_４ ^＊と同一である)、所望により(そして好ましくは義務的に)、さらに(Ｒ４^＊が水素である対応する式IIの化合物を得るための後続工程で)、式VI

〔式中、基は式ＩまたはＩａの化合物について定義した通りであり、そしてＲ_４ ^＊はＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊は式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物について定義した通り、特に(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えば(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特に１−メチルエチルであり、好ましくはＲ_４ ^＊とＲ_１−Ｃ(＝Ｏ)が同一である。〕
の化合物を、Ｒ_４ ^＊がＨ(Ｒ_４ ^＊が直前に定義したＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−である式VIの化合物からの酸化と加水分解により、またはＲ_４ ^＊がＨから加水分解に得ることができる)であるか、またはＲ_４ ^＊(これは、Ｒ_４ ^＊が直前に定義したＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−である式VIの化合物から酸化(加水分解無し)により得られる)である対応する式IIの化合物に加水分解する。

酸化工程は、好ましくは酸化剤、例えば重クロム酸塩、例えば重クロム酸ナトリウム、三酸化クロム、硝酸、次亜塩素酸金属塩、例えばＬｉＯＣｌ、ＮａＯＣｌ、ＫＯＣｌまたはＣａ(ＯＣｌ)_２を用い、重金属塩類の存在下で(例えばＥＰ０８９７９１０参照)または触媒、例えばナフテン酸コバルトまたはナフテン酸マンガンの存在下酸素を用い、または好ましくは過マンガン酸塩、特に過マンガン酸カリウムを酸化剤として使用して、適当な溶媒中、例えば水中、好ましくはアルコール、例えばブタノール、例えばｔｅｒｔ−ブタノールの存在下、例えば０℃から反応混合物の還流温度、例えば５〜４０℃、例えば１５〜３０℃の温度で行う。(過剰の酸化剤を使用するとき、これは、さらなる還元剤、例えば亜硫酸水素ナトリウムまたは亜硫酸水素カリウムにより中和できる)。

(Ｂⁱⁱ) Ｒ_４ ^＊がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−である式VIの化合物の酸化後に得られた化合物は式IIの化合物であり、これをさらなる工程において、有利におよび故に好ましくは(記載の通り)加水分解して(Ｒ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−の除去)、Ｒ_４ ^＊がＨ(水素)である対応する化合物を得ることができる。利点は、特に、さらに対応する式IIの化合物を、最終段階でヒドロキシルから保護基を除去する必要なく直接Ｒ_４がＨである式ＩまたはＩａの対応する化合物に環化することができ、それ故に、特に純粋な式Ｉの化合物を不純物としての保護誘導体無しに得ることを可能にし、故に、最終段階での精製が先行文献よりも遙かに単純となる点に見ることができる。加水分解は、カルボン酸エステル類の開裂のための一般的条件下、例えば酸類または好ましくは塩基類、例えば可溶性金属水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムまたは特に水酸化ナトリウムを用いて、適当な溶媒中、例えば水性溶媒中、例えば水中、または好ましくはエーテル中、特に環状(好ましくは水可溶性)エーテル中、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、または特にそれらと水の混合物中、例えば０〜５０℃、例えば１５〜２５℃の範囲の温度で行うことがｋでいる。これにより、Ｒ_４ ^＊がＨである式IIの化合物が得られる。

式IIの化合物を、所望によりまたは有用であれば得て、遊離形態または塩形態の式ＩまたはＩａの合成に使用できる。

(Ｃ) 式VIの化合物(式中、特にＲ_４ ^＊はＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、そしてＲ_１ ^＊は式ＩまたはＩａの化合物について定義した通り、特に(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、特に１−メチルエチルである)を、好ましくは式VII

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６は、式Ｉの化合物、特にＩａの化合物について上にまたは下に定義した通りである。〕
の化合物(上記式示は遊離化合物またはその塩を含む)の、式VIII

の酸または好ましくはその反応性誘導体を用いるアシル化により、同時に式VII中の遊離ＯＨ基およびＮＨ_２基と反応させるか(顕著な工程経済により好ましい)またはこれらの基を連続的に反応させ、そうであるならば同じ式VIIIの酸またはその反応性誘導体、または２種の異なる式VIIIの酸を使用して、後者の場合は、第一は第一の基(通常ＮＨ_２基)をアシル化し、第二は第二の基(通常ＯＨ基)をアシル化するためである。

最も好ましいのは、Ｒ_１ ^＊およびＲ_１が全ての化合物で同一であり、ここで、これらの記号は記載したものである上に記載した方法であり、これにより、Ｒ_１およびＲ_１ ^＊が同一である式VIIの化合物を、Ｒ_１”がＲ_１およびＲ_１ ^＊と同一である式VIIIの化合物を使用して、好ましくはＲ_１−Ｃ(＝Ｏ)−およびＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−を、並行して(同時に)ＯＨ基およびＮＨ_２基に挿入し、一つの共通した工程でアシル化するのに十分な式VIIIの酸を使用して、一工程で合成することを可能にする。最も好ましくはＲ_１ ^＊およびＲ_１および故に式VIIIの化合物中のＲ_１”は(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、より好ましくは(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、最も好ましくは１−メチルエチルである。

本発明の好ましい態様は、(Ｂ^ｉ)、続いて(Ｂⁱⁱ)、そして次に上に記載した(Ａ)の一連の反応に関し、特にここで、Ｒ_１ ^＊およびＲ_１は各々同一の(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、より好ましくは(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、最も好ましくは１−メチルエチルであり、特に式VIの化合物の反応は、メチル基のカルボキシルへの酸化およびＲ_４ ^＊−Ｏ(ここで、Ｒ_４ ^＊＝Ｒ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−である)のヒドロキシル(ここで、Ｒ_４ ^＊＝Ｈ)への加水分解下であり、続く得られる式Ｉの化合物におけるＲ_４として水素を得るためのエステル化またはエーテル化を行わない。

他の特に好ましい本発明の態様は、(Ｃ)、続いて(Ｂ^ｉ)、次に(Ｂⁱⁱ)、そして最後に上に記載した(Ａ)の一連の反応に関し、特にここで、Ｒ_１ ^＊およびＲ_１は各々同一の(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、より好ましくは(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、最も好ましくは１−メチルエチルであり、特に式VIの化合物の反応は、メチル基のカルボキシルへの酸化およびＲ_４ ^＊−Ｏ(ここで、Ｒ_４ ^＊＝Ｒ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−である)のヒドロキシル(ここで、Ｒ_４ ^＊＝Ｈ)への加水分解下であり、続く得られる式Ｉの化合物におけるＲ_４として水素を得るためのエステル化またはエーテル化を行わない。

上にまたは下に記載する酸類(特にカルボン酸類)の反応性誘導体またはカルボン酸類(例えば式IIのもの)のカルボキシル活性化形態は、特に対応する酸無水物、例えば対称無水物または他のカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸との混合無水物、対応する酸ハライド類、例えば酸塩化物または臭化物、対応する活性エステル類、例えばｏ−、ｍ−または特にｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり、これらはこのまま使用でき、または反応混合物中その場所で、例えばペプチド合成で一般的なカップリング剤の存在下、形成される。好ましいのは酸ハライド類、特に酸塩化物である。

ペプチド合成に有用なカップリング剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−ｔトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔのみ、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンとの併用である。他の幾つかの可能なカップリング剤の総括については、例えばKlauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463を参照のこと。反応混合物を、例えば、約−２０〜５０℃、特に０〜３０℃の温度、例えば室温で撹拌し、そして、反応は通常適当な溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素中、例えば塩化メチレン中、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジン中またはアセトニトリル中、または２種以上のかかる溶媒の混合物中、通常適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンを添加して行う。

式VIIIの化合物(およびまたその活性誘導体)は既知であり、当分野で既知の方法に従い製造でき、または市販されている。

式VIIの化合物、またはその塩もまた市販されており、当分野で既知の方法に従って製造でき、または他の点で既知である、特にＲ_３、Ｒ_５およびＲ_６が各々水素である化合物；またはその塩。例えば、それらはAK Scientific, Inc(897-4G Independence Ave. Mountain View, CA, 94043, USA)から得ることができる。

例えば、式VIIの化合物は、そのヒドロキシル保護前駆体(例えばＷＯ２００７／０６５６６２に記載)の、当分野で既知の方法によるヒドロキシル基(例えばそれがＴＩＰＳ保護基(トリイソプロピルシラニル)であるとき)の脱保護により得ることができ、またはそれは市販されている。

本発明の他の態様は、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４ ^＊、Ｒ_５、Ｒ_６およびｍが、式Ｉの化合物または好ましくはＩａの化合物について上にまたは下に定義した通りであり、好ましくはＲ_４ ^＊がＨであり、そしてＲ_１が(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えば(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特に１−メチルエチルであり、他の基が式Ｉ(特にＩａ)の化合物について上にまたは下に定義した通りである、
式Ｖの化合物に関する。

本発明のさらなる態様は、
各基が式ＩまたはＩａの化合物について定義した通りであり、そしてＲ_４ ^＊がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ_１ ^＊が式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物について定義した通り、特に(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えば(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特に１−メチルエチルであり、故に、最も好ましくはＲ_１ ^＊およびＲ_１が同一である、
式VIの新規化合物に関する。

本発明の他の態様は、
Ｒ_４ ^＊がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊が式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物について定義した通りであるか、または好ましくはＲ_４ ^＊が水素であり、他の基が式ＩまたはＩａの化合物、好ましくは式IIの化合物について上に定義した通りであり、ここで、Ｒ_４ ^＊がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ_１ ^＊およびＲ_１の各々が同一であり、そして好ましくは(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えば(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特に１−メチルエチルであるか、またはＲ_４ ^＊が水素であり、そしてＲ_１が式Ｉの化合物について定義した通りであり、特に(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えば(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特に１−メチルエチルである、
式IIの新規化合物；またはその塩またはカルボキシル活性化形態に関する。

本発明のさらに別の態様は、
Ｒ_４ ^＊が水素であり、そして他の基が式Ｉまたは特にＩａの化合物について定義した通りであり、好ましくはＲ_１が(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えば(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特に１−メチルエチルである、
式IIの新規化合物、またはその塩またはカルボキシル活性化形態に関する。

本発明はまた、合成に上でまたは下で使用した製造工程の一つ、特に一つ以上もしくは特に全てを含む、式Ｖ、VIまたはIIの新規化合物の製造のための方法または工程にも関する。

本発明はまた、本明細書に引用により包含させる、当初に記載された特許請求の範囲、特に独立項に記載した態様にも関する。

ここで用語“溶媒”または“溶媒群”を使用するとき、当該用語は単一溶媒および溶媒混合物を含む。

上記方法に従う反応混合物の後処理およびこうして得た化合物の精製は、既知方法に従い行い得る。

塩類、例えば酸付加塩類は、遊離塩基類から、または例えばカルボキシル基を有する式IIの化合物の場合、遊離酸類から既知方法で製造でき、そして逆もそうである。例えば、式IIのカルボキシル化合物の塩類は、対応するカチオン塩類、例えば第四級または第三級アンモニウム塩類または金属塩類、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩を用いて得ることができる。

光学的に純粋な形態の式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、既知方法、例えば、キラルマトリックスを用いるＨＰＬＣに従い、対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。

立体異性混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、その対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分離方法により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、その個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の方法で分離できる。この分離は、出発化合物の段階で、または式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物自体のいずれかで行い得る。鏡像体は、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば、鏡像体純粋キラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー支持体を使用するクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣにより分離できる。

所望により行う任意の付加的工程において、出発化合物の反応に参加すべきではない官能基は、保護されていない形態で存在しても、例えば、以下に記載する１個以上の保護基で保護されていてもよい。保護基を、その後、ここに記載する方法の一つに従い完全にまたは部分的に除去する。好ましくは上に記載した方法にまたは特許請求の範囲に示す以上の保護を必要としない。

かかる保護基は前駆体に既に存在してよく、意図する官能基を望まない二次反応から保護しなければならない。容易に、すなわち、望まない二次反応を回避しつつ、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的に類似する条件下での酵素活性により除去され、最終産物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上にまたは下に記載する反応に適当であるか知っており、または容易に確立できる。

かかる官能基の保護基による保護、保護基自体、およびその除去反応は、例えば、J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4^th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); およびJochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)のような標準的教則本に記載されている。

好ましくは、特に上におよび下に記載した好ましい合成工程または方法に従い、合成を単純にするために、さらなる保護基を必要としない。

ここに記載する全工程は、既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載した条件下、好ましくは、使用する反応材に対して不活性であり、それらを希釈できるような溶媒または希釈剤の非存在下、または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的に、例えば、Ｈ^＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材のタイプによって、低温、常温または高温で、例えば、−１００℃〜約１９０℃で、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃で、例えば、−８０℃〜６０℃で、室温で、−２０℃〜４０℃でまたは使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素下に行うことができる。

式(Ｉ)および(Ｉａ)および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩類、および、可能であれば、薬学的に許容される酸付加塩類は、優れた薬理学的活性を有し、それ故に、医薬として有用である。特に、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物はヒトバニロイドアンタゴニスト活性を示す(例えばＷＯ２００７／０６５６６２Ａ２およびＷＯ２００５／１２０５１０Ａ１参照)。より具体的に、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、ＴＲＰＶＩイオンチャネルのカプサイシンおよび低ｐＨ活性化を阻害する能力により証明される通り、ＴＲＰＶＩ受容体で活性である。

式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物、例えば、実施例の化合物は、０.００４〜３０μMの範囲のＩＣ_５０値を有するＴＲＰＶＩ受容体アンタゴニスト活性を示す。

さらなる面に従って、本発明は、バニロイド受容体活性化が役割を有するか、または関与する疾患または状態の処置または軽減方法であって、哺乳動物に治療有効量の結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

例えば、実施例１の化合物は、それぞれ５nM、１２nM、１０nMおよび２７nMのＩＣ_５０値でヒトＴＲＰＶ１の低ｐＨ刺激、カプサイシン刺激、アナンダミド刺激およびＮＡＤＡ刺激の強力な阻害を示す。ヒトＴＲＰＶ１でのアンタゴニスト活性は非競合性かつ可逆性である。

上記の点から、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物は、バニロイド受容体ブロッカーとして、例えば、バニロイド受容体活性化が役割を有するか、または関与する疾患および状態の処置に有用である。かかる状態は、特に、疼痛、例えば、骨および関節疼痛(骨関節症)、癌疼痛、筋膜疼痛(筋傷害、線維筋痛症)および周術期疼痛(一般的手術、婦人科手術)を含む。

式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物は、特に慢性疼痛または急性疼痛、特に炎症性、例えば、慢性炎症性疼痛；炎症性疾患、例えば、炎症性気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、または喘息；咳；尿失禁；片頭痛；内臓障害、例えば、炎症性腸疾患；鼻炎；膀胱炎、例えば間質性膀胱炎；膵炎；ブドウ膜炎；炎症性皮膚障害；およびリウマチ性関節炎の処置または予防に有用である。

式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)は、それ故に、バニロイド受容体アンタゴニストとして、例えば、種々の起源または病因の疼痛処置におよび抗炎症および／または抗浮腫(anti-edemic)剤として炎症性反応、疾患または状態の処置に、ならびにアレルギー性応答の処置に有用である。その鎮痛剤／抗炎症性プロファイルを考慮して、それらは炎症性疼痛の処置に、痛覚過敏の処置に、そして、特に、重度慢性疼痛の処置に有用である。それらは、例えば、例えば、熱傷、捻挫、骨折などに関連する外傷の結果としての疼痛、炎症および／または浮腫の処置に、外科的介入後に、例えば、術後鎮痛剤として、ならびに雑多な起源の炎症性疼痛の処置に、例えば、骨関節炎およびリウマチ性関節炎およびリウマチ性疾患、腱滑炎および痛風の処置に有用である。それらは、さらに、例えば、アンギナ、月経または癌と関連する疼痛の処置用の鎮痛剤として適当である。抗炎症／抗浮腫剤として、それらは、さらに、例えば炎症性皮膚障害、例えば、乾癬および湿疹の処置に有用である。

バニロイド受容体ブロッカーとして、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物は、平滑筋弛緩剤として、例えば、胃腸管または子宮の攣縮の処置に、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の処置においても有用ある。

式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物は、特に気道反応性亢進の治療用薬剤として、および気道疾患と関連する炎症性事象、特に、喘息の処置に有用である。加えて、本発明の薬剤は、例えば、喘息における気道反応性亢進の制御、制限または逆転に使用し得る。

本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性および、特に、外因性喘息を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、喘息である。それ故に、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物は、アレルギー性喘息、ならびに、例えば、運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染後に誘発される喘息、他の非アレルギー性喘息および“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”の処置に有用である。

喘息の処置における効果は、症候性発作、例えば、急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少および他の、対症療法、例えば、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド；または気管支拡張剤、例えば、β２アドレナリン治療の必要性の低減により証明される。

本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、さらに、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および、特に、綿肺症を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、塵肺(しばしば、粉塵の反復吸入に付随する、肺の炎症性の、一般に職業性の疾患)である。

式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物を使用し得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、および気管支炎を含む。式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物は、アレルギー性および血管運動性鼻炎の処置にも使用し得る。

前記に加えて、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物はまた、例えば、抗血液量減少(hypovolaemic)および／または抗血圧低下剤として、敗血症性ショックの処置に；炎症性腸疾患；脳浮腫；頭痛；片頭痛；炎症性皮膚疾患、例えば湿疹および乾癬；腸の炎症性障害、例えば、過敏性腸症候群；クローン病；潰瘍性大腸炎；および膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、腎炎およびブドウ膜炎の処置への使用が指示される。

本発明の薬剤は、ヒトＶＲ１活性化が役割を有する、または関与する、それ故に、ＶＲ１受容体の調節(好ましくは拮抗)による処置に感受性の、疾患および状態の予防および処置に有用である。かかる状態は、炎症要素を伴う慢性疼痛、例えばリウマチ性関節炎；骨および関節疼痛(骨関節症)；手術後疼痛；筋骨格疼痛、例えば線維筋痛症；筋筋膜疼痛症候群；片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎疼痛、および上顎洞疼痛を含む頭痛；耳疼痛；会陰切開疼痛；熱傷、および特にそれに関連する一次痛覚過敏；深部および内臓痛、例えば心臓疼痛、筋肉疼痛、眼疼痛、口腔顔面疼痛、腹部疼痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症(dysmenorrhoea)、および陣痛；泌尿生殖器管と関連する疼痛、例えば膀胱炎および外陰部痛；炎症性皮膚障害、例えば乾癬および湿疹、または非特異的起源の掻痒；神経傷害および／または神経系に影響する疾患と関連する慢性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、切断術(“幻肢痛”)、神経絞扼および上腕神経叢裂離、背下部疼痛、坐骨神経痛および強直性脊椎炎、反射性交感神経性ジストロフィーおよび他の慢性神経傷害に関連する神経障害性疼痛；複合性局所疼痛症候群；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹損傷、または卒中による疼痛；痛風；瘢痕疼痛；しばしば癌性疼痛と呼ばれる、癌腫と関連する疼痛；喘息、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患；慢性気管支炎、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎、例えば季節性および通年性鼻炎、および非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎；特発性の、または、ＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、癌、または消化器不調、例えば胃食道逆流のような呼吸器疾患と関連する、咳；自己免疫性疾患；過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、炎症性腸疾患を含む、これらに限定されない消化器障害；泌尿生殖器管、特に膀胱炎の疾患；膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含む尿失禁を含む。

さらなる面によって、本発明は、慢性または急性疼痛の処置または予防用医薬の製造のための、結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物の使用を提供する。

上記適応症のための、適当な投与量は、当然、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度によって変わる。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果が、約０.０５〜約１５０、好ましくは約０.１〜約１００mg／kg動物体重の１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、指示される１日投与量は約０.５〜約５,０００、好ましくは約１〜約５００mgの式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の範囲であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割投与量でまたは徐放形態で投与する。

式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物および結晶形態ＢのＩ(Ｂ)の化合物は、インビボで、単独で、またはバニロイド受容体活性化が役割を有するか、または関与する疾患および状態の処置に有効な他の薬剤と組み合わせて投与できる。

医薬組成物は、例えばＷＯ２００７／０６５６６２Ａ２またはＷＯ２００５／１２０５１０Ａ１に記載する組成を有することができ、かつ、それらに記載の通り製造できる。

他の面によって、本発明は、活性成分として、有効量の上に定義した結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物を、場合により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。

上に定義した結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物は、インビボで、単独で、または他の薬剤、例えばヒトＶＲ１活性化が役割を有するか、または関与する疾患および状態の処置に有効な薬剤と組み合わせて投与できる。適当な組合せ剤は、結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物と、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＫＡ受容体アンタゴニスト、モチリン受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストおよびアヘン剤、ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、クロライドチャネルアクティベーター、グアニル酸シクラーゼ−ｃアクティベーター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、鎮痙剤、刺激性下剤、浸透圧性下剤、便軟化剤、吸収剤および線維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、ビスマス化合物、バニロイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、ＣＢ受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカー、三環系抗鬱剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン類、アルファ−２受容体アゴニスト、およびグレリン受容体アゴニストから成る群から選択される１種以上の化合物から成る。

それ故に、さらなる面に従い、本発明は、上に定義した結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物を、他の治療的活性成分と共に、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。

より具体的に、結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物を、次のものから成る群から選択される１個以上の化合物と組み合わせて投与し得る：ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、アリザプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えば、シサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、およびＷＯ２００５０６８４６１[AT-7505, Aryx]、ＵＳ２００５２２８０１４およびＷＯ２００５０８０３８９、ＵＳ２００６１００４２６、ＵＳ２００６１００２３６、ＵＳ２００６１３５７６４、ＵＳ２００５２７７６７１、ＷＯ２００５０９２８８２、ＷＯ２００５０７３２２２、ＪＰ２００５１０４８９６、ＪＰ２００５０８２５０８、ＷＯ２００５０２１５３９、ＪＰ２００４２７７３１９、ＪＰ２００４２７７３１８、ＷＯ２００４０２６８６９、ＥＰ１３６２８５７、ＷＯ２００６１０８１２７、ＵＳ２００６０１８３９０１、ＷＯ２００６１２７８１５、ＵＳ２００６０２７６４８２、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０１０３９０およびＷＯ２００７００５９５１に記載された化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、例えば、プメソトラグ(pumesotrag)、およびＷＯ２００７００４０４１に記載された化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、アロセトロン、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ＤＤＰ２２５およびＷＯ２００６１８３７６９、ＷＯ２００６１０５１１７およびＷＯ２００７００４０４１に記載された化合物；ＣＣＫＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デバゼピド、ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド；モチリン受容体アゴニスト、例えば、モチリン、アトリモチリン(atilmotilin)、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナール、ＫＯＳ−２１８７およびＷＯ２００５０６０６９３、ＷＯ２００６１２７２５２およびＷＯ２００７００７０１８に記載された化合物；ｍ−オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナロキソン、アルビモパンおよびメチルナルトレキソン；オピオイド受容体アゴニストおよびアヘン剤、例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、アシマドリン、ロペラミドおよびコデイン；ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ８７６００８およびＷＯ２００４０６９２５７、ＷＯ９９４００８９、ＵＳ６８４４３５１、ＷＯ２００５０１３９９７、ＷＯ２００５０１４５５７、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００５０２６１２６、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ００５０４４７９３、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５１１５３９９、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０２３８０６およびＷＯ２００６０４４９５８、ＷＯ２００６０４４８２１およびＵＳ２００６０２１１７１０に記載された化合物；

グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ９２７２、ＡＦＱ０５６およびＷＯ９９０２４９７、ＷＯ２００００２０００１、ＷＯ２００３０４７５８およびＷＯ２００５０３０７２３、ＷＯ２００５０７７３４５、ＵＳ２００６００９４４３、ＥＰ１７１６１５２、ＷＯ２００５０８０３９７、ＵＳ２００６０１９９９７、ＷＯ２００５０６６１５５、ＷＯ２００５０８２８８４、ＷＯ２００５０４４２６６、ＷＯ２００５０７７３７３、ＥＰ１７１３７９１、ＥＰ１７２０８６０、ＷＯ２００５０８０３７９、ＥＰ１７１６１３０、ＵＳ２００６２３５０２４、ＷＯ２００５０８０３６３ＷＯ２００６１１４２６４、ＷＯ２００６１１４２６０、ＷＯ２００６０８９７００、ＷＯ２００６１１４２６２、ＷＯ２００６１２３２５７、ＵＳ２００５２７２７７９、ＷＯ２００６０４８７７１、ＷＯ２００６１２３２４９、ＵＳ２００６００９４７７、ＷＯ２００６０１４１８５、ＥＰ１７２３１４４、ＵＳ２００６０２５４１４、ＵＳ２００６００４０２１、ＵＳ２００６１６０８５７、ＷＯ２００６０７４８８４、ＷＯ２００６１２９１９９、ＷＯ２００６１２３２４４、ＷＯ２００６１２３２５５、ＷＯ２００７０４０９８２、ＷＯ２００７０２３２９０、ＷＯ２００７０２３２４２、ＷＯ２００７０５００５０、ＷＯ２００７０３９７８１、ＷＯ２００７０３９７８２およびＷＯ２００７０２３２４５に記載された化合物；ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えば、タレタント(taletant)、オサネタント、カソピタント、ネパデゥトレント(nepadutrent)、サレデュタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＬＶ−３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７およびＥＰ９６−８１０２３７、ＷＯ２００６１３７７９０、ＷＯ２００６１３７７９１、ＷＯ２００６０９４９３４、ＷＯ２００７０３７７４２およびＷＯ２００７０３７７４３に記載された化合物；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン；ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＵＳ２００６１１１４１６、ＷＯ２００６０５０９６５、ＷＯ２００５０９２０６６、ＷＯ２００５０５４２３９、ＵＳ２００５０７０５５０、ＵＳ２００５０７０５２７、ＥＰ１５０５０６４、ＷＯ２００７０９０８５２、ＷＯ２００７０９０８５３、ＷＯ２００７０９０８５４、ＵＳ２００７０２３２６１６、ＵＳ２００７０２３８７７１、ＷＯ２００７１１７３９９、ＷＯ２００７０３１５２９およびＷＯ２００７０７２１６３に記載された化合物；プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびＡＧＮ２０１９０４；クロライドチャネルアクティベーター、例えば、ルビプロストン；グアニル酸シクラーゼ−ｃアクティベーター、例えば、リナクロチド；

ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロマイド、プロパンテリン、オキシブチニン、臭化シメトロピウム、臭化ピナベリウムおよび臭化オチロニウム；鎮痙剤、例えば、メベベリン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミント油；刺激性下剤、例えば、ビサコジル；浸透圧性下剤、例えば、活性化炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝化食塩水；便軟化剤、例えば、センナ濃縮剤、液体パラフィンおよび落花生油；吸収剤および線維サプリメント、例えば、バルク・ファイバー下剤、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア；制酸剤、例えば、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギン酸含有製剤；ＧＩ弛緩剤、例えば、コレスチラミン樹脂；ビスマス化合物、例えば、次サリチル酸ビスマス；バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−７０５４９８およびＷＯ２００２０７６９４６、ＷＯ２００４０３３４３５、ＷＯ２００５１２１１１６およびＷＯ２００５１２０５１０、ＷＯ２００６００６７４０、ＷＯ２００６００６７４１、ＷＯ２００６０１０４４５、ＷＯ２００６０１６２１８、ＵＳ２００６０５８３０８、ＷＯ２００６０３３６２０、ＷＯ２００６０３８８７１、ＵＳ２００６０８４６４０、ＵＳ２００６０８９３６０、ＷＯ２００６０５８３３８、ＷＯ２００６０６３１７８、ＵＳ２００６１２８６８９、ＷＯ２００６０６２９８１、ＷＯ２００６０６５６４６、ＷＯ２００６０６８６１８、ＷＯ２００６０６８５９２、ＷＯ２００６０６８５９３、ＷＯ２００６０７６６４６、ＵＳ２００６１６０８７２、ＷＯ２００６０８０８２、ＵＳ２００６１８３７４５、ＷＯ２００６０９５２６３、ＷＯ２００６１０２６４５、ＷＯ２００６１００５２０、ＵＳ２００６２４１２９６、ＷＯ２００６１２２２００、ＷＯ２００６１２０４８１、ＷＯ２００６１２２２５０、ＤＥ１０２００５０４４８１４、ＷＯ２００６１２２７７２、ＷＯ２００６１２２７７７、ＷＯ２００６１２４７５３、ＷＯ２００６１２２７９９、ＷＯ２００６１２２７７０、ＷＯ２００６１２２７６９、ＷＯ２００６１３６２４５、ＷＯ２００７０３０７６１、ＵＳ２００７００８８０７２、ＵＳ２００７００８８０７３、ＵＳ２００７０１０５９２０、ＷＯ２００７０４２９０６、ＷＯ２００７０４５４６２およびＷＯ２００７０５０７３２に記載された化合物；抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバマゼピン、ラモトリジン、ギャバペンチン、およびプレガバリン；ＮＳＡＩＤＳ、例えば、アスピリン、アセトメタフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびＷＯ２００４０４８３１４に記載された化合物；

ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、例えば、ラセミ体および(Ｒ)−バクロフェン、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６およびＷＯ２００６００１７５０およびＷＯ２００４０００８５６に記載された化合物；ＣＢ受容体リガンド、例えば、ドロナビノール、ナビロン、カンナビジオール、リモナバンおよびＷＯ２００２０４２２４８およびＷＯ２００３０６６６０３に記載された化合物；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジコノチド、ＡＧＩ０−００３、ＰＤ−２１７０１４およびＷＯ２００６０３８５９４、ＷＯ２００６０３０２１１およびＷＯ２００５０６８４４８に記載された化合物；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジンおよびＷＯ２００６０２３７５７、ＷＯ２００５０９７１３６、ＪＰ２００５２０６５９０およびＷＯ２００５０４７２７０に記載された化合物；三環系抗鬱剤、例えば、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン；セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ミルナシプラン、デスベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリンおよびフルボキサミン；ベンゾジアゼピン類、例えば、レボトフィソパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムおよびアルプラゾラム；アルファ−２受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、チザニジンおよびグアンファシン；グレリン受容体アゴニスト、例えば、イブタモレン、カプロモレリン、タビモアリン、イパモレリン、２−メチルアラニル−Ｎ−[１(Ｒ)−ホルムアミド−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｄ−トリプトファンアミド、ＴＺＰ−１０１、ＴＺＰ−１０２、ＬＹ−４４４７１１およびＵＳ６５２５２０３、ＵＳ２００５０１５４０４３、ＷＯ２００５０９７７８８、ＷＯ２００６０３６９３２、ＷＯ２００６１３５８６０、ＵＳ２００６００７９５６２、ＷＯ２００６０１０６２９、ＷＯ２００６００９６７４、ＷＯ２００６００９６４５、ＵＳ２００７００２１３３１、ＷＯ２００７０２００１３、ＵＳ２００７００３７８５７、ＷＯ２００７０１４２５８、ＷＯ２００７１１３２０２およびＷＯ２００７１１８８５２に記載された化合物。

以下の実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図せず、記載する通りに、または操作条件(例えば触媒、溶媒、温度)を上に述べた一般的な記載で定義した通りに一般化して、本発明の態様を代表するものであり、次の略語を使用する：

以下で“...mLの溶媒を集める”なる表現を使用するとき、これは、その量の溶媒を除去することを意味する。

実施例１：
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル結晶形態Ｂの製造

工程１：
種晶スラリーの４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル結晶形態Ｂを、０.０７９２ｇ(０.３％ｗｔ)の４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル形態Ｂをガラスバイアルに添加することにより製造した。エタノール／水(１：５ｖ／ｖ)(１mL)を添加し、バイアルを蓋し、混合物を〜１分間、２０℃で音波処理して、均一白色スラリーを得た。

工程２：
撹拌機を備えた容器に４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(２６.４ｇ)、エタノール(３１２.５ｇ)および水(４４.０ｇ)を入れた。撹拌機を作動させ、窒素陽圧下に、混合物を内部温度７８±３℃(還流)まで３０分間、次いで２０±３℃で約１時間にわたり加熱する。混合物温度を、１０分間２０±３℃の温度に維持し、滴下器(transfer pipette)を使用して、１mlのエタノール／水(１：５ｖ／ｖ)中の工程１からの０.０７９２ｇの形態Ｂ種晶を混合物に添加し、２０±３℃で約０.５時間維持した。混合物を０±３℃に約０.５時間にわたり冷却し、約０.５時間維持した。水(３００ｇ)を、この容器に添加漏斗を使用して約１時間にわたり添加し、その間混合物温度を０±７℃に維持した。

スラリーを０±３℃で約０.５時間撹拌し、懸濁液を真空で濾過した。得られたケーキをエタノール(２５.３ｇ)および水(１６.０ｇ)の混合物で洗浄した。湿ケーキを回収し、５５℃で、窒素置換１０mbarの真空下、一夜(１８時間)乾燥させて、２４.７ｇの４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(Ｂ８)を白色固体として得た。

取得粉末をＸ線粉末回折で分析した。図１に示す記録されたＸ線粉末パターンは多形Ｂである。Ｘ線粉末パターン(ＸＲＰＤ)を、Bruker D8 Advance回折計で、ＣｕＫ_α照射を使用して記録し、ＸＲＰＤパターンを２°〜４０°(２シータ)で記録した。

実施例２：
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリルの製造
合成の概要：

簡単に言うと、本合成は、３つの主工程を含み、５０％を超える収率である。市販の３−アミノ−４−メチルフェノール１を出発物質として使用する。アミド３は、１から、塩化イソブチル２をカップリング剤兼保護剤として用いて容易に得られる。新規の重要な中間体ヒドロキシル酸５を、新規化合物３から、ＫＭｎＯ_４酸化を使用する新規中間体４の形成と、続く４のエステル官能基の加水分解を介して製造する。次いでヒドロキシル酸５を４−アミノベンゾニトリル６とＰＣｌ_３の存在下、約６０℃で反応させる。次いで、得られた粗生成物を、ＥｔＯＨとＨ_２Ｏの混合物から再結晶して、医薬物質８を約７５％収率で得る。

方法の詳細
工程１→３
メカニカル・スターラー、窒素導入口−排出口、デジタル温度計および加熱ジャケットを備えた２Ｌ Argonaut Reactorに、１００ｇの３−アミノ−４−メチルフェノール(１)(AK Scientific, Inc., Mountain View, CA, USA)、７００mLのＴＨＦおよび１８８.９ｇ(２.３当量、２０４.８mL)のＮＭＭを入れた。溶液を−１５±５℃で１０分間撹拌し、１９９.０ｇ(２.３当量、１９７.２mL)の塩化イソブチリル(２)(Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, USA)を２時間にわたり滴下し、その間内部温度を−１５±５℃に維持した。混合物を−１５±５℃で１時間撹拌し、２００ｇの水を２０分間にわたり添加し、その間内部温度を−１０±５℃に維持した。得られた溶液を−１０±５℃で２０分間撹拌した。溶媒を真空下(１００−５０トール)、内部温度２０−３０℃で濃縮し、約７００mLの溶媒を集めた(バッチ体積〜７００mL)。次いで４００mLのトルエンを添加した。有機層を集め、８０mLの０.５ＮＮａＯＨ(０.０５当量)溶液および(反応が不完全であり、幾分かの(Ｎ−アシル化化合物)産生がＨＰＬＣで＞０.３％見られたときにのみ、任意)１００mLの水で洗浄した。溶媒を真空下(１００−４０トール)、内部温度２５−３５℃で濃縮して、〜２５０mLの溶媒(バッチ体積〜４５０mL)を集め、８５０mLのヘプタンを１時間にわたりゆっくり添加し、その間、急速に撹拌し、内部温度３７±３℃を維持した。次いで、溶液を急速に撹拌しながら、１時間にわたり１５℃までゆっくり冷却させた。固体を、ブフナー漏斗で濾過して回収し、濾過ケーキを２００mLのヘプタンで洗浄した。得られた固体を窒素気流真空下(１００−５０トール)、３５−４０℃でＬＯＤ＜１％(８時間)まで乾燥させ、１９１.０ｇの３を帯黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.78 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.26 (d, 6H); ESI-MS: m/z: 264.1 [M+H]⁺

工程３→[４]→５
メカニカル・スターラー、添加漏斗、および窒素導入口／排出口を備えた２Ｌ Argonaut Reactorに、１８０.６ｇ(４.０当量)のＫＭｎＯ_４および５２５ｇのＨ_２Ｏを入れた。混合物を２０±３℃で３０分間撹拌した。７５ｇ(２８５.２mmol)のイソ酪酸３−イソブチリルアミノ−４−メチル−フェニルエステル(３)を、２９３ｇのｔ−ＢｕＯＨに１時間にわたり添加し、その間内部温度を２５±３℃に維持した。懸濁液を２５±３℃で６時間および２０±３℃で１６時間撹拌した。工程管理用サンプル１mlを採取した。４００ｇの３０(Ｗｔ)％ＮａＨＳＯ_３溶液を添加し、その間内部温度を２０±１０℃に維持した。混合物を２０±１０℃で６０分間撹拌した。３２８ｇの酢酸イソプロピルを添加した。得られた溶液を、ブフナー漏斗を用いて吸引しながらセライトを通して濾過し、濾過ケーキを６６ｇの酢酸イソプロピルおよび７５ｇの水で洗浄した。７５ｇの６ＮＨＣｌ溶液を、濾液に内部温度を２０±１０℃に維持しながら添加した。混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離した。３７５ｇの水を有機層に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離した。溶媒を真空下(１００−５０トール)、内部温度２５±５℃で濃縮して、〜４５０mLの溶媒(バッチ体積〜１５０mL)を集めた。１７６ｇのＴＨＦを残留物に添加した。溶媒を再び真空下(１００−５０トール)、内部温度２５±５℃で濃縮して、〜２００mLの溶媒(バッチ体積〜１５０mL)を集めた。再び１７６ｇのＴＨＦを添加した。溶媒を真空下(１００−５０トール)、内部温度２５±５℃で濃縮して、〜２００mLの溶媒(バッチ体積〜１５０mL)を集めて、１５０ｇの粗２−イソブチリルアミノ−４−イソブチリルオキシ−安息香酸４のＴＨＦ溶液(〜７５ｇの４含有)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 11.04 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 10.0 Hz,), 6.87 (dd, 1H, J = 10.0, 5.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.31 (d, 6H, J = 5.0 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 5.0 Hz)。
ESI-MS: m/z 294.0 [M+H]⁺

この溶液に、３３０ｇのＴＨＦおよび２８５ｇの３ＮＮａＯＨ(３当量)溶液を添加した。混合物を２０±３℃で２時間撹拌した。工程管理のためのサンプルを採った。溶媒を真空下(１００−５０トール)、内部温度２５±５℃で濃縮して、〜３７５mLの溶媒(バッチ体積〜３００mL)を集めた。残りの溶液に、１００ｇのＨ_２Ｏおよび３１５ｇの３ＮＨＣｌ溶液を添加し、その間内部温度を２０±１０℃に維持した。撹拌をさらに３０分間行った。固体を、ブフナー漏斗で、吸引しながら濾過して、ポリプロピレン濾紙上に回収した。フィルターケーキを２回５０ｇのＨ_２Ｏで洗浄した。固体を窒素気流真空下(１００−１５０mbar)、４０−４５℃で＜１％ＬＯＤ(２４時間)まで乾燥させて、４７.７ｇの４−ヒドロキシ−２−イソブチリルアミノ−安息香酸(５)を白色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 13.04 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d,1H, J = 10.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.55 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.5 Hz)。
ESI-MS: m/z 224.0 [M+H]⁺

工程５＋６→８
角度をつけた羽根、ＲＴＤセンサー、還流濃縮器、添加漏斗、および窒素導入口−排出口を備えた２Ｌ Argonaut Reactorに、５４.９０ｇ(２４６.０mmol)の４−ヒドロキシ−２−イソブチリルアミノ−安息香酸(５)、３１.９６ｇ(２７０.６mmol)の４−アミノベンゾニトリル(６)および９１９.２ｇ(１.１７７Ｌ)のＡｃＣＮを入れた。懸濁液を２２±３℃で３０分間、効率よく混合しながら撹拌し、７０.９７ｇ(４５.０９mL、５１６.７mmol)のＰＣｌ_３を添加し、その間内部温度を２２±１０℃に維持した。懸濁液を１時間にわたり内部温度６０±３℃まで温め、混合物を６０±３℃で２０時間、効率よく混合しながら撹拌した。懸濁液を、３０分間にわたり内部温度１５±３℃まで冷却し、２２０ｇの水中５４.２７５ｇ(１３５６.８７mmol)のＮａＯＨを添加し、その間内部温度を１５±１０℃に維持した。懸濁液を、１時間にわたり内部温度７５±５℃まで温め、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、混合物を４５分間にわたり内部温度３０±５℃まで冷却し、有機層を分離した。有機層を圧力(３００〜５００mbar)でラインフィルター(line-filtered)により濾過し、溶媒を真空下(１００−５０トール)、内部温度２０−３０℃で濃縮して、〜９５０mLの溶媒(バッチ体積〜２００mL)を集めた。８７５mLの水を濃縮物に添加した。再び、溶媒を真空下(２００−１５０トール)、内部温度２０−３０℃で濃縮して、〜２００mLの溶媒(バッチ体積〜８２０mL)を集めた。残った懸濁液を２０±３℃で２時間撹拌し、固体を、ブフナー漏斗で、吸引しながら濾過して、ポリプロピレン濾紙上に回収した。フィルターケーキを２回１００mLのＨ_２Ｏで洗浄した。固体を、窒素気流真空下(１００−１５０mbar)、５０±５℃で≦１％ＬＯＤ(１５時間)まで乾燥させて、５６.５ｇの４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(７)を白色固体として得た。

角度をつけた羽根、ＲＴＤセンサー、還流濃縮器、添加漏斗、および窒素導入口−排出口を備えた２Ｌ Argonaut Reactorに、５０.０ｇの４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(７)および７５０.０mLのＥｔＯＨを入れた。懸濁液を、３０分間にわたり(または透明溶液が得られるまで)内部温度７８±３℃に加熱した。溶液を２０分間かけて内部温度６５±５℃まで冷却し、溶液を圧力(３００〜５００mbar)でラインフィルターにより濾過した。溶媒を真空下(１００−５０トール)、内部温度２０−３０℃で濃縮して、〜２８０mLの溶媒(バッチ体積〜４５０mL)を集めた。残った懸濁液を３０分間かけて内部温度７８±３℃に温めた。５０mLのＨ_２Ｏを、３０分間かけて添加し、その間内部温度を７８±５℃に維持した。混合物を１時間かけて内部温度２０±３℃に冷却した。次いで、１７５mLのＨ_２Ｏを３０分間にわたり添加し、その間内部温度を２０±５℃に維持した。得られた懸濁液を２０±３℃で８時間撹拌し、固体を、ブフナー漏斗で、吸引しながら濾過して、ポリプロピレン濾紙上に回収した。フィルターケーキを２回１００mLのエタノールとＨ_２Ｏの混合物(２：１ｖ／ｖ)で洗浄した。次いで、固体を窒素気流真空下(１００−１５０mbar)、５０±５℃で＜１％ＬＯＤ(１２時間)まで乾燥させて、最終生成物である４０.０ｇの４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(８)を白色固体として得た。粗４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(８)をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(１：５)から再結晶させて、所望の形態としての多形Ｂを得た。収率７６％および１００％純度。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 8.10-7.95 (m, 3H), 7.7.67-7.60 (m, 2H), 7.13-6.95 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.67-2.52 (m, 1H), 1.26 (d, 6H, J = 7.0 Hz); ESI-MS: m/z: 306.4 [M+H]⁺

実施例３：３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
本化合物を、ここに記載する工程および方法に従い製造する。

実施例４〜４４：
以下の表中の化合物を、ここに記載する工程および方法に従い製造する：

(原文に記載なし)

Claims

２θ値で９.３、１０.６および１４.４±０.２°２θから選択される３個以上のピークを有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、構造式Ｉ(Ｂ)：

を有する、４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリルの結晶形態Ｂ。
式Ｉ(Ｂ)の化合物を、水と水混和性有機溶媒中のその溶液から結晶化することを含む、請求項１に記載の結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物の製造方法。
バニロイド受容体活性化が役割を有する、または関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物の使用。
原文に記載なし
バニロイド受容体活性化が役割を有するか、または関与する疾患または状態の処置または軽減方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物を投与することを含む、方法。
活性成分として、有効量の請求項１に記載の結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物を、場合により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
請求項１に記載の結晶形態Ｂの式Ｉ(Ｂ)の化合物を、他の治療的活性成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
遊離形または塩形の、式Ｉ

〔式中、
Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ジ(トリフルオロメチル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アルキル鎖が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてよいＲ_９−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−、(ＮＣ)−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、(Ｒ_１０Ｒ_１１Ｎ−)Ｃ_ｉ−Ｃ_６アルキル−、または(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＳＯ_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−であり、ここで、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は各々独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
各Ｒ_２は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ_２ａ(ここで、Ｒ_２ａはＣ_１−Ｃ_６アルキルである)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−、Ｒ_１０Ｒ_１１Ｎ−、Ｒ_１０Ｒ_１１Ｎ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−、−ＳＯ_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)またはＲ_９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は上で定義した通り、非置換または置換フェニル(ここで、置換基は、ハロ、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルルから成る群から独立して選択される１〜４の置換基である)、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、場合によりハロから選択されるさらなる置換基を含んでよい５員もしくは６員飽和または不飽和ヘテロ環式環であり；
Ｒ_３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは(Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ_４はＨ(＝水素)であるか、またはＲ_４−Ｏはエステル化ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシルであり；特にＲ_４はＨであり；
Ｒ_５は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは(Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(アミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、(ジメチルアミノ)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、または(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル)Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり、そして
ｍは１〜５、例えば１または２である。〕
のキナゾリノン化合物の製造のための工程または方法であって、式II

〔式中、Ｒ_４ ^＊はＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊は式Ｉの化合物について定義した通りであり、それ故に、Ｒ_１ ^＊とＲ_１は互いに同一であるか、または異なるか、またはＲ_４ ^＊はＨであり、そしてＲ_１およびＲ_３、Ｒ_５およびＲ_６は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III

〔式中、Ｒ_２およびｍは、式Ｉの化合物について上で定義した通りである。〕
のアニリン化合物と反応させ、
Ｒ_４がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ_１ ^＊が式IIの化合物について定義した通りであるか、またはＲ_４がＨであり、そして残りの置換基が各々式Ｉについて定義した通りである、対応する式Ｉの化合物を得て；
所望により、遊離ヒドロキシル基Ｒ_４−Ｏを、式(IV)

〔式中、ＸはＯＨまたはその活性誘導体であり、そしてＲ_４”は、式Ｉの化合物について定義したエステル化またはエーテル化ヒドロキシルＲ_４−Ｏを完了するためのアシル基エステル化またはエーテル化基である〕
の化合物でアシル化またはエーテル化し；
および／または、所望により、得られた遊離の式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物をその遊離形に変換することを含む、工程または方法。
式Ｉにおいて、Ｒ_４が水素であり、そして式Ｉ中の残りの記号が式Ｉで定義した意味を有する請求項８に記載の工程または方法であって、
式II

〔式中、Ｒ_４ ^＊は水素であり、そしてＲ_１、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III

〔式中、Ｒ_２およびｍは、式Ｉの化合物について請求項１で定義した通りである。〕
のアニリン化合物と反応させ、
Ｒ_４がＨであり、そして残りの置換基が各々式Ｉについて定義した通りである対応する式Ｉの化合物を得て；
所望により、得られた遊離の式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物をその遊離形に変換することを含む、工程または方法。
遊離または塩形態の、式Ｉａ

〔式中、
Ｒ_１は１−メチルエチルであり；
Ｒ_２はフェニル環中の式Ｉにおける環窒素に結合するフェニル炭素に対してｐ位のシアノであり；
Ｒ_３は水素であり；
Ｒ_４は水素であり；そして
ｍは１である。〕
の化合物を製造するための、請求項８または９に記載の工程または方法であって、式II

〔式中、Ｒ_４ ^＊はＨであり、Ｒ_５およびＲ_６の各々は水素であり、そしてＲ_１およびＲ_３は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
の化合物、またはその塩を、同時または連続的縮合および環化条件下、式III

〔式中、Ｒ_２およびｍは式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
のアニリン化合物と反応させ、
所望により、得られた遊離の式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物をその塩に変換し、または得られた塩の式Ｉまたは好ましくはＩａの化合物をその遊離形に変換することを含む、工程または方法。
さらに、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４ ^＊、Ｒ_５およびＲ_６が請求項８または９で式IIの化合物に定義した通りである式IIの化合物を、式VI

〔式中、基Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_５およびＲ_６は、請求項８または９において式IIの化合物について定義した通りであり、そしてＲ_４ ^＊はＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊は、請求項８において式Ｉの化合物について定義したＲ_１の置換基の群から選択され、ここで、Ｒ_４ ^＊およびＲ_１−Ｃ(＝Ｏ)は同一または異なる。〕
の化合物を、酸化し、式VIの化合物におけるＲ_４ ^＊がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊が請求項８における式Ｉの化合物について定義したＲ_１置換基の群から選択され、それ故にＲ_１ ^＊およびＲ_１が同一または異なり、よってＲ_４ ^＊が水素でないならば、所望により、さらに加水分解し、
その後の遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造に使用できる、対応する式IIの化合物を合成することを含む、請求項８または９に記載の工程または方法。
Ｒ_４ ^＊がＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊が請求項８において式Ｉの化合物について定義したＲ_１の置換基の群から独立して、選択され、それ故に、Ｒ_１ ^＊およびＲ_１は互いに同一または異なり、故にＲ_４ ^＊が水素ではなく、他の基および記号は、請求項１において式Ｉの化合物について定義した通りである式VIの化合物を酸化し、加えて式VIの化合物を、Ｒ_４ ^＊が水素であり、そして他の記号が請求項８で定義した通りである、対応する式IIの化合物に加水分解することを含む、請求項１１に記載の工程または方法。
Ｒ_４ ^＊がＨであり、Ｒ_５およびＲ_６の各々が水素であり、そしてＲ_１およびＲ_３が、請求項１０において式Ｉの化合物について定義した通りである式IIの化合物、またはその塩を、式VI

〔式中、Ｒ_１およびＲ_３は、請求項１２において式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてＲ_５およびＲ_６は水素であり、そしてＲ_４ ^＊はＲ_１ ^＊−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、Ｒ_１ ^＊は１−メチルエチルであり、故にＲ_４ ^＊およびＲ_１−Ｃ(＝Ｏ)は同一である。〕
の化合物を、酸化し、加えて加水分解し、その後の遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造に使用できる、Ｒ_４ ^＊が水素である式IIの化合物を合成することを含む、請求項１０に記載の工程または方法。
さらに、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４ ^＊、Ｒ_５およびＲ_６が請求項１３において式IIの化合物について定義した通りである式VIの化合物を、式VII

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６は請求項１３において式IIの化合物について定義した通りである。〕
の化合物(該表現は遊離化合物またはその塩を含む)を、式VIII、

の化合物、またはその反応性誘導体でアシル化することにより合成することを含み、同時に式VII中の遊離ＯＨ基およびＮＨ_２基と反応させるか、またはこれらの基を連続的に反応させ、そうであるならば同じ式VIIIの酸またはその反応性誘導体、または２種の異なる式VIIIの酸を使用して、後者の場合は、第一は第一の基をアシル化し、第二は第二の基をアシル化するためであり、ここで、式VIII中、Ｒ_１”は、Ｒ_１または請求項１３において式IIの化合物について定義したＲ_１ ^＊である、請求項１３に記載の工程または方法。
式IIに含まれる式(Ａ)

の化合物を、同時または連続的縮合および環化条件下、式IIIに含まれる式(Ｂ)

と反応させ、式Ｉに含まれる式(Ｃ)

の化合物を製造する、請求項８に記載の工程または方法。