ES2614612T3

ES2614612T3 - Derivados de quinazolinona útiles como antagonistas de vanilloides

Info

Publication number: ES2614612T3
Application number: ES10701640.4T
Authority: ES
Inventors: Weichun Chen; Hong-Yong Kim; Jessica Liang; Michael Mutz; Mahavir Prashad; Christopher Towler; Ruoqiu Wu
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2009-01-13
Filing date: 2010-01-12
Publication date: 2017-06-01
Anticipated expiration: 2030-01-12
Also published as: CA2749529A1; MX2011007444A; SG172808A1; PL2387440T3; BRPI1006909A2; CN102281920A; US8349852B2; EA201101063A1; MA32957B1; PE20110776A1; UY32381A; CU20110148A7; US20100197705A1; AR075006A1; US20130060029A1; CO6400202A2; PT2387440T; IL213869A0; ZA201104873B; CA2749529C

Abstract

Forma del cristal B de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo, que tiene la fórmula estructural I(B):**Fórmula** caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X obtenido usando radiación CuKa que tiene tres o más picos en valores 2θ seleccionados a partir de 9,3, 10,6 y 14,4 ± 0,2 º2θ.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de quinazolinona utiles como antagonistas de vanilloides

La presente invencion se refiere a una nueva forma polimorfica de un derivado de quinazolinona de 4-(7-hidroxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo que tiene la formula estructural I(B), y a un metodo para su preparacion. La invencion se refiere ademas a un proceso o metodo para la elaboration de derivados de quinazolinona utiles, por ejemplo, como antagonistas de vanilloides, as! como a nuevos intermediarios utiles en este proceso o metodo, y a procesos y metodos para su elaboracion.

El 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo que tiene la formula estructural I(B):

imagen1

N

I(B)

se da a conocer en la Solicitud de Patente Internacional Numero WO 2005/120510.

En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a la forma de cristal B de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrilo, caracterizada por un patron de difraccion de rayos-X obtenido usando radiation CuKa que tiene tres o mas picos en valores 20 seleccionados a partir de 9,3°, 10,6°, 14,4° ± 0,2 °20, preferiblemente, 9,3°, 10,6°, 14,4°, 15,5°, 17,9°, 19,9°, 23,4° ± 0,2 °20, o mas preferiblemente, 9,3, 10,6, 12,8, 14,4, 15,5, 17,9, 19,9, 21,3, 23,4, y 28,0 ± 0,2 °20.

Un compuesto de la invencion en forma del cristal B puede prepararse a partir de una disolucion del mismo en un disolvente organico polar, tal como una mezcla de agua y etanol.

Por consiguiente, segun un aspecto adicional, la invencion proporciona un metodo para la preparacion de un compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, como se define anteriormente en la presente, que comprende cristalizar el compuesto de formula I(B) como se define anteriormente en la presente, a partir de una disolucion del mismo en agua y etanol.

La cristalizacion puede llevarse a cabo a una temperatura de menos de 30 + 3°C, o desde 15 hasta 30 + 3°C, o desde 20 hasta 30 + 3°C, por ejemplo, de 20 + 3°C.

La forma del cristal B puede prepararse como se describe posteriormente en la presente en el Ejemplo 1 y Ejemplo 2.

Para la preparacion de cada una de las formas de cristal, el procesamiento puede llevarse a cabo en terminos generales empleando los procedimientos conocidos para la separation del cristalizado a partir del licor madre, por ejemplo mediante filtration, con o sin la asistencia de presion y/o vaclo, o mediante centrifugation, y el secado subsiguiente del cristalizado.

El compuesto de formula I(B) puede prepararse segun el metodo dado en el Ejemplo 29 de la Solicitud de Patente Internacional Numero WO 2005/120510, o mediante el proceso descrito posteriormente en la presente.

Dada su actividad de receptor de vanilloides, el compuesto de formula I(B) en forma del cristal B es util en el tratamiento o en la prevention de una enfermedad o estado en donde tenga una funcion o este implicada la activacion de los receptores de vanilloides.

Por consiguiente, segun un aspecto adicional de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o estado en donde tenga una funcion o este implicada la activation de los receptores de vanilloides.

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El compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, tiene una actividad farmacologica beneficiosa y ,por tanto, es util como agente farmaceutico.

El compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, por ejemplo, el compuesto de los Ejemplos, muestra una actividad antagonista de los receptores de TRPVI.

Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 muestra una potente inhibicion de la estimulacion del TRPV1 humano por un bajo pH, por capsaicina, por anandamida, y por NADA, con valores de CI50 de 5, 12, 10 y 27 nM, respectivamente. La actividad antagonista en el TRpV1 humano no es competitiva y es reversible.

En vista de lo anterior, el compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, es util como bloqueador de los receptores de vanilloides, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades y estados en donde tenga una funcion o este implicada la activacion de los receptores de vanilloides. Estas condiciones incluyen, en particular, dolor, por ejemplo, dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por cancer, dolor miofascial (lesion muscular, fibromialgia), y dolor perioperativo (cirugla general, cirugla ginecologica).

El compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, es particularmente util en el tratamiento o la prevention de dolor cronico o dolor agudo, en especial inflamatorio, por ejemplo dolor inflamatorio cronico; enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedad inflamatoria de las vlas respiratorias, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), o en asma; tos; incontinencia urinaria; migrana; trastornos viscerales, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino; rinitis; cistitis, por ejemplo, cistitis intersticial; pancreatitis; uveitis; trastornos inflamatorios de la piel; y artritis reumatoide.

El compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, por consiguiente, es util como antagonista de los receptores de vanilloides, por ejemplo, para el tratamiento de dolor de diversa genesis o etiologla, y como agentes anti- inflamatorios y/o anti-edemicos, para el tratamiento de reacciones, enfermedades o estados inflamatorios, as! como para el tratamiento de las respuestas alergicas. Teniendo consideration de su perfil analgesico / anti-inflamatorio, es util para el tratamiento de dolor inflamatorio, para el tratamiento de hiperalgesia y, en particular, para el tratamiento de dolor cronico grave. Por ejemplo, es util para el tratamiento de dolor, inflamacion y/o edema a consecuencia de trauma, por ejemplo, asociado con quemaduras, esguinces, fracturas o similares, subsiguiente a intervention quirurgica, por ejemplo, como analgesicos post-operativos, as! como para el tratamiento de dolor inflamatorio de diversa genesis, por ejemplo, para el tratamiento de osteoartritis y de artritis reumatoide, y de enfermedad reumatica, tenosinovitis, y gota. Ademas es adecuado como analgesico para el tratamiento de dolor asociado con, por ejemplo, angina, menstruation o cancer. Como agente anti-inflamatorio / anti-edema, ademas es util, por ejemplo, para el tratamiento de los trastornos inflamatorios de la piel, por ejemplo, psoriasis y eczema.

Como bloqueadores de los receptores de vanilloides, el compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, tambien es util como relajante de musculo liso, por ejemplo, para el tratamiento de espasmos del tracto gastrointestinal o del utero, por ejemplo, en la terapia de enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o pancreatitis.

El compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, es particularmente util como agente para la terapia de hlper- reactividad de las vlas respiratorias, y para el tratamiento de los eventos inflamatorios asociados con las enfermedades de las vlas respiratorias, en particular, asma. En adicion, los agentes de la invention, por ejemplo, pueden utilizarse para el control, la restriction, o la reversion de la hiper-reactividad de las vias respiratorias en asma. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias a las que es aplicable la presente invencion incluyen asma de cualquier tipo o genesis, incluyendo asma tanto intrinseco como en especial extrinseco. Por consiguiente, el compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, es util para el tratamiento de asma alergico, asi como, por ejemplo, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, asma inducido detras una infection bacteriana, otros asmas no alergicos, y “sindrome de bebe jadeante”.

La eficacia en el tratamiento de asma sera evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomatico, por ejemplo del ataque asmatico o broncoconstrictor agudo, y por un requerimiento reducido de otra terapia sintomatica, por ejemplo otra terapia anti-inflamatoria, por ejemplo corticosteroide; o broncodilatadora, por ejemplo adrenergica-b2.

Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias a las que es aplicable la presente invencion incluyen ademas neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comunmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompanada por una inhalation repetida de polvos) de cualquier tipo o genesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y en particular bisinosis.

Enfermedades y estados inflamatorias u obstructivas de las vlas respiratorias adicionales para los que pueden utilizarse el compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, incluyen sindrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), enfermedad obstructiva cronica pulmonar o de las vlas respiratorias (EPOC), y bronquitis. El compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, tambien puede utilizarse para el tratamiento de rinitis alergica y

vasomotora.

En adicion a lo anterior, el compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, tambien se indica para utilizarse en la terapia de choque septico, por ejemplo como agentes anti-hipovolemicos y/o anti-hipotensivos; en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino; edema cerebral; dolor de cabeza; migrana; enfermedad inflamatoria de la piel, 5 tal como eczema y soriasis; trastornos inflamatorios del intestino, por ejemplo slndrome de intestino irritable; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; y cistitis, por ejemplo cistitis intersticial, nefritis, y uveitis.

El agente de la invencion es util en la prevention y el tratamiento de enfermedades y estados en donde tenga un papel o este implicada la activation del VR1 humano, y por consiguiente, que sean susceptibles al tratamiento mediante la modulation (preferiblemente el antagonismo) de los receptores VR1. Estos estados incluyen dolor 10 cronico con un componente inflamatorio, tal como artritis reumatoide; dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis); dolor post-quirurgico; dolor musculo-esqueletico tal como fibromialgia; slndromes de dolor miofascial; dolor de cabeza, incluyendo migrana, dolor de cabeza agudo o cronico por tension, dolor de cabeza por acumulacion, dolor temporomandibular, y dolor del seno maxilar; dolor de oldo, dolor de episiotomla; quemaduras, y en especial hiperalgesia primaria asociada con las mismas; dolor profundo y visceral, tal como dolor de corazon, dolor muscular, 15 dolor de ojos, dolor orofacial, dolor abdominal, dolor ginecologico, tal como dismenorrea, y dolor de parto; dolor asociado con el tracto urogenital, tal como cistitis y vulvadinia; trastornos inflamatorios de la piel, por ejemplo soriasis y eczema, o urticaria de origen no especlfico; dolor cronico asociado con lesion y/o enfermedades de los nervios que afecten al sistema nervioso, tal como dolor neuropatico asociado con neuralgia post-herpetica, neuropatla diabetica, neuropatla inducida por quimioterapia, amputaciones (“dolor de miembro fantasma”), atrape de nervio y avulsiones 20 del plexo braquial, dolor de la espalda baja, ciatica y espondilitis anquilosante, distrofia simpatica refleja, y otras lesiones cronicas de nervios; slndromes de color regional complejo; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a dano de medula espinal o del tallo cerebral, o embolia; gota; dolor de cicatrization; dolor asociado con carcinoma, con frecuencia referido como dolor por cancer; enfermedades respiratorias, incluyendo asma, aluminosis, antracosis, enfermedad inflamatoria de las vlas respiratorias, por ejemplo Enfermedad Pulmonar 25 Obstructiva Cronica; bronquitis cronica, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis; rinitis, incluyendo rinitis alergica, tal como rinitis de temporada y perenne, y rinitis no alergica; tos, ya sea idiopatica o asociada con enfermedades respiratorias, tales como EpOC, asma, fibrosis qulstica, cancer, o alteraciones gastrointestinales, tales como reflujo gastroesofagico; enfermedades autoinmunes; trastornos gastrointestinales, incluyendo, pero no restringiendose a, slndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, 30 pancreatitis, enfermedad inflamatoria del intestino. Enfermedades del tracto urogenital, en particular cistitis; incontinencia urinaria, incluyendo hlper-reflexia detrusora de la vejiga e hipersensibilidad de la vejiga.

Segun un aspecto adicional, la invencion proporciona el uso de un compuesto formula I(B) en forma del cristal B, para la preparation de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de dolor cronico o agudo.

Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificacion apropiada, por supuesto, variara dependiendo, por 35 ejemplo, del compuesto empleado, del huesped, del modo de administration, y de la naturaleza y severidad del estado que se este tratando.

El compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, puede administrarse in vivo ya sea solo o en combination con otros agentes farmaceuticos efectivos en el tratamiento de enfermedades y estados en donde tenga un papel o este implicada la activacion de los receptores de vanilloides.

40 Las composiciones farmaceuticas, por ejemplo, tienen las composiciones mencionadas en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 2007/065662 A2 o WO 2005/120510 A1, y se pueden preparar como se describe en las mismas.

Segun otro aspecto, la invencion proporciona una composition farmaceutica, que comprende, como componente activo, una cantidad eficaz del compuesto de formula 1(B) en forma del cristal B, como se define anteriormente en la 45 presente, opcionalmente junto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.

El compuesto de formula 1(B) en forma del cristal B como se define anteriormente en la presente, puede administrarse in vivo ya sea solo o en combinacion con otros agentes farmaceuticos, por ejemplo, los agentes efectivos en el tratamiento de las enfermedades y estados en donde tenga una funcion o este implicada la activacion del VR1 humano. Una combinacion adecuada consiste en un compuesto de formula 1(B) en forma del cristal B, con 50 uno o mas compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en antagonistas de los receptores de dopamina D2, antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT4, agonistas de los receptores de serotonina 5- HT3, antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3, antagonistas de los receptores de CCKA, agonistas de los receptores de motilina, antagonistas de los receptores de opioides, agonistas de los receptores de opioides y opiatos, antagonistas de los receptores de CRF-1, antagonistas de los receptores de glutamato, antagonistas de los 55 receptores de neuroquinina, antagonistas de los receptores de histamina H2, antagonistas de los receptores de histamina H4, inhibidores de la bomba de protones, activadores del canal de cloruro, activadores de ciclasa-c de guanilato, antagonistas de los receptores muscarlnicos, anti-espasmodicos, laxantes estimulantes, laxantes

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osmoticos, reblandecedores fecales, absorbentes y suplementos de fibra, antiacidos, relajantes gastrointestinales, compuestos de bismuto, antagonistas de los receptores de vanilloides, anti-convulsionantes, AINE, inhibidores de Cox-2, moduladores de los receptores GABAb, ligandos de los receptores de CB, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del canal de sodio, antidepresivos triclclicos, inhibidores de la reabsorcion de serotonina y de norsuprarrenalina, benzodiazepinas, agonistas de los receptores alfa-2, y agonistas de los receptores de grelina.

Por consiguiente, segun un aspecto adicional, la invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula 1(B) en forma del cristal B, como se define anteriormente en la presente, en combinacion con otro componente terapeuticamente activo, opcionalmente en asociacion con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.

De una manera mas especlfica, un compuesto de formula 1(B) en forma del cristal B, puede administrarse como una combinacion con uno o mas compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en antagonistas de los receptores de dopamina D2, tales como, clorpromazina, proclorperazina, haloperidol, alizaprida, domperidona, metoclopramida e itoprida; antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT4, tales como cisaprida, cinitaprida, mosaprida, renzaprida, prucaloprida, tegaserod, y los compuestos descritos en las Patentes Numeros WO 2005068461 [AT-7505, Aryx], US 2005228014 y WO 2005080389, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869, EP 1362857, WO 2006108127, US20060183901, WO 2006127815, US 20060276482, WO 2007005951, WO 2007010390 y WO 2007005951; agonistas de los receptores de serotonina 5-HT3, tales como pumesotrag, y los compuestos descritos en la Publication Internacional Numero WO 2007004041; antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3, tales como alosetron, cilansetron, ramosetron, azasetron, ondansetron, granisetron, tropisetron, DDP225, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 2006183769, WO 2006105117 y WO 2007004041; antagonistas de los receptores de CCKA, tales como devazepida, loxiglumida y dexloxiglumida; agonistas de los receptores de motilina, tales como motilina, atilmotilina, eritromicina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 2005060693, WO 2006127252 y WO 2007007018; antagonistas de los receptores de m-opioides, tales como naloxona, alvimopan y metilnaltrexona; agonistas de los receptores de opioides y opiatos, tales como, morfina, buprenorfina, diamorfina, dihidrocodelna, fentanilo, petidina, asimadolina, loperamida y codelna; antagonistas de los receptores de CRF-1, tales como GSK876008, y los compuestos descritos en las Patentes Numeros WO2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, Publicacion WO 2005028480, WO 005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806 y WO 2006044958, WO 2006044821 y US 20060211710; antagonistas de los receptores de glutamato, tales como AZD9272, AFQ056, y los compuestos descritos en las Patentes Numeros WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 y WO 2005030723, WO 2005077345, US 2006009443, EP 1716152, WO 2005080397, US 2006019997, WO 2005066155, WO 2005082884, WO 2005044266, WO 2005077373, EP 1713791, EP 1720860, WO 2005080379, EP 1716130, US 2006235024, WO 2005080363WO 2006114264, WO 2006114260, WO 2006089700, WO 2006114262, WO 2006123257, US 2005272779, WO 2006048771, WO 2006123249, US 2006009477, WO 2006014185, EP 1723144, US 2006025414, US 2006004021, US 2006160857, WO 2006074884, WO 2006129199, WO 2006123244, WO 2006123255, WO 2007040982, WO 2007023290, WO 2007023242, WO 2007050050, WO 2007039781, WO 2007039782 y WO 2007023245; antagonistas de los receptores de neuroquinina, tales como taletant, osanetant, casopitant, nepadutrent, saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 y los compuestos descritos en las Patentes Numeros EP 96-810237, WO 2006137790, WO 2006137791, WO 2006094934, WO 2007037742 y WO 2007037743; antagonistas de los receptores de histamina H2, tales como famotidina, cimetidina, ranitidina y nizatidina; antagonistas de los receptores de histamina H4, tales como JNJ7777120, JNJ10191584, y los compuestos descritos en las Patentes Numeros US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 US 2005070550, US 2005070527, EP 1505064, WO 2007090852, WO 2007090853, WO 2007090854, US 20070232616, US 20070238771, WO 2007117399, WO 2007031529 y WO2007072163; inhibidores de la bomba de protones, tales como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, tentoprazol, pantoprazol, esomeprazol, revaprazan, soraprazan, y AGN201904; activadores del canal de cloruro, tales como lubiprostona; activadores de ciclasa-c de guanilato, tales como linaclotida; antagonistas de los receptores muscarlnicos, tales como darifenacina, solifenacina, atropina, dicicloverina, butil-bromuro de hicosina, propantelina, oxibutinina, bromuro de cimetropio, bromuro de pinaverio, y bromuro de otilonio; anti-espasmodicos, tales como mebeverina, tiropramida, alverina, y aceite de hierbabuena; laxantes estimulantes, tales como bisacodilo; laxantes osmoticos, tales como carbon activado con sorbitol, lactulosa, hidroxido de magnesio, y suero regulado con fosfato; reblandecedores fecales, tales como concentrado de senna, parafina llquida, y aceite de araquls; absorbentes y suplementos de fibra, tales como laxantes de fibra en volumen, tales como salvado, metil-celulosa, cascara de ispaghula, y esterculia; antiacidos, tales como antiacidos de aluminio, magnesio y calcio, preparaciones que contienen simeticona y alginato; relajantes gastrointestinales, tales como resina de colestiramina; compuestos de bismuto, tales como subsalicilato de bismuto; antagonistas de los receptores de vanilloides, tales como SB-705498, y los compuestos descritos en las Patentes Numeros WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 y WO 2005120510, WO 2006006740, WO 2006006741, WO 2006010445, WO 2006016218, US 2006058308, WO 2006033620, WO 2006038871, US 2006084640, US 2006089360, WO 2006058338, WO 2006063178, US 2006128689, WO 2006062981, WO 2006065646, WO 2006068618, WO 2006068592, WO 2006068593, WO 2006076646, US 2006160872, WO 200608082, US 2006183745, WO

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2006095263, WO 2006102645, WO 2006100520, US 2006241296, WO 2006122200, WO 2006120481, WO 2006122250, de 102005044814, WO 2006122772, WO 2006122777, WO 2006124753, WO 2006122799, WO 2006122770, WO 2006122769, WO 2006136245, WO 2007030761, US 20070088072, US 20070088073, US 20070105920, WO 2007042906, WO 2007045462 y WO 2007050732; anti-convulsionantes, tales como carbemazepina, oxcarbemazepina, lamotrigina, gabapentina, y pregabalina; farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como aspirina, acetometafeno, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, indometacina, piroxicam, quetoprofeno, sulindaco, y diflunisal; inhibidores de Cox-2, tales como celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, etoricoxib, y los compuestos descritos en la Publicacion Internacional Numero WO 2004048314; moduladores de los receptores GABAb, tales como, baclofeno racemico y (R)-baclofeno, AZD3355, XP19986, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 2006001750 y WO 2004000856; ligandos de los receptores de CB, tales como dronabinol, nabilona, cannabidiol, rimonabant, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 2002042248 y WO 2003066603; bloqueadores del canal de calcio, tales como ziconotida, AGI0-003, PD-217014, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 2006038594, WO 2006030211 y WO 2005068448; bloqueadores del canal de sodio, tales como lamotrigina, y los compuestos descritos en las Patentes Numeros WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 y WO 2005047270; antidepresivos triclclicos, tales como clomipramina, amoxapina, nortriptilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina, y protriptilina; inhibidores de la reabsorcion de serotonina y de norsuprarrenalina, tales como milnacipran, desvenlafaxina, sibutramina, duloxetina, fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina, y fluvoxamina; benzo-diazepinas, tales como levotofisopam, diazepam, lorazepam, clonazepam, y alprazolam; agonistas de los receptores alfa-2, tales como clonidina, tizanidina y guanfacina; agonistas de los receptores de grelina, tales como ibutamoreno, capromorelina, tabimorelina, ipamorelina, 2-metilalanil-N-[1(R)-formamido-2-(1H-indol-3-il)-etil]-D-triptofanamida, TZP-101, TZP-102, LY-444711, y los compuestos descritos en las Patentes Numeros US 6525203, US 20050154043, WO 2005097788, WO2006036932, WO 2006135860, US 20060079562, WO 2006010629, WO 2006009674, WO 2006009645, US 20070021331, WO 2007020013, US 20070037857, WO 2007014258, WO 2007113202 y WO 2007118852.

En los Ejemplos que siguen, se utilizan las siguientes abreviaturas:

AcCN acetonitrilo

Reactor Argonaut Reactor Argonaut (Serie AdvantageMR 4100 Reactor Escalador de Procesos), Biotage, Charlottesville, VA, EUA

Celite® (auxiliar de filtracion basado en tierra diatomacea, Celite Corporation, Santa Barbara, CA, EUA)

terc-butanol

etanol

acetato de etilo dicloro-metano Llmite de Deteccion N-metil-morfolina

Detector de Temperatura de Resistencia tetrahidrofurano

Torr (1 Torr es la presion estatica causada por una columna de mercurio de una altura de 1 millmetro); 1 Torr corresponde a aproximadamente 133,322 Pa

aproximadamente

Cuando subsiguientemente se utiliza la expresion “recolectar ... ml de disolvente”, esto significa que se elimina la cantidad de disolvente correspondiente.

Ejemplo 1:

Preparacion de la forma del cristal B de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo

Celite

t-BuOH

EtOH

EtOAc

DCM

LOD

NMM

RTD

THF

torr

5

10

15

20

25

HO

imagen2

CH3

C18H15N3O2

(305.34)

EtOH

h2o

imagen3

(305.34)

B7

B8

Etapa 1:

Se prepare una pasta acuosa de siembra de la forma del cristal B de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il)-benzonitrilo mediante la adicion de 0,0792 g (0,3% en peso) de la forma B de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrilo, a un frasco de vidrio. Se agrego etanol/agua (1:5, v/v) (1 ml), el frasco se tapo, y la mezcla se sonico durante ~1 min a 20°C, para obtener una pasta acuosa blanca homogenea.

Etapa 2:

Un recipiente adaptado con un agitador, se cargo con el 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (26,4 g), etanol (312,5 g), y agua (44,0 g). El agitador se encendio, y con presion de nitrogeno positiva, se calento el volumen a una temperatura interna de 78 + 3oC (reflujo) durante 30 minutos, y entonces se enfrio hasta 20 + 3°C durante aproximadamente 1 h. La temperatura del lote se mantuvo a una temperatura de 20 + 3°C durante 10 min, y se cargo rapidamente utilizando una pipeta de transferencia, se agregaron al lote 0,0792 g de la siembra de Forma B de la etapa 1 en 1 ml de etanol/agua (1:5, v/v), y el lote se mantuvo a 20 + 3°C durante aproximadamente 0,5 h. El lote se enfrio hasta 0 + 3°C durante aproximadamente 0,5 h, y se mantuvo durante aproximadamente 0,5 h. Se cargo agua (300 g) dentro del recipiente, utilizando un embudo adicional durante aproximadamente 1 h, mientras que se mantuvo el lote a una temperatura de 0 + 7°C.

La pasta acuosa se agito a 0 + 3°C durante aproximadamente 0,5 h, y la suspension se filtro a vaclo. La torta resultante se enjuago con una mezcla de etanol (25,3 g), y agua (16,0 g). La torta humeda se recolecto y se seco a 55°C a vaclo a 10 mbar con purga de nitrogeno durante la noche (18 h), para obtener 24,7 g de 4-(7-hidroxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (B8) como un solido blanco.

El polvo aislado se analizo mediante difraccion en polvo de rayos-X. El patron de polvo de rayos-X registrado que se muestra en la Figura 1 es el polimorfo B. El patron de polvo de rayos-X (XRPD) se registro en un difractometro Bruker D8 Advance utilizando radiacion CuKa, el patron de difraccion en polvo de rayos-X se registro entre 2° y 40° (2-teta).

Tabla-1 Picos de Difraccion en quinazolin-3-il)-benzonitrilo

Peso del producto: 24,7 g

Rendimiento Teorico: 26,4 g

Rendimiento: 93,6%

Pureza: 100% (segun la HPLC)

Polimorfo Forma B

Polvo de Rayos-X para el Polimorfo B de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-

° Grados 2 0: Espacio-d Intensidad Relativa (%)

9,31: 9,491 28

10,60: 8,341 100

12,82: 6,898 13

° Grados 2 0: Espacio-d Intensidad Relativa (%)

14,41: 6,140 60

15,58: 5,683 35

17,90: 4,952 49

19,96: 4,446 35

21,31: 4,167 16

23,40: 3,799 55

24,21: 3,673 16

24,72: 3,598 18

25,37: 3,508 19

28,06: 3,178 59

Datos del Cristal Individual del Polimorfo B

: Formula molecular: C18H15N3O2

: Peso molecular (acido libre): 305,34

Parametros de la Celosia:

: Simetria de espacio monoclinico

: Grupo de espacio P21/n

: Volumen de Celda (A3) 1618,8

: Densidad del Cristal (g/cm3) 1,254

: a (A) 8,812

: b (A) 12,279

: c (A) 15,398

: beta (°) 103,976

: z 4

Ejemplo 2:

5 Preparacion de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo Panorama de la sintesis:

5

10

15

20

25

30

CH,

nh2

imagen4

oh

1

THF, NMM

imagen5

3

KMnO4 ,agua

ter-BuOH

imagen6

4

NaOH, THF

HO

imagen7

CN

Recristalizacion

N' '"<^CH3

CH

HO

imagen8

CN

CO2H ch3

' 2 U I 3

N' '"S^CH3 CH

PCl3 , AcCN , 60 oC

imagen9

CH

OH

O

N

H,N

8

7

En resumen, la slntesis involucra 3 etapas principales con mas del 50 por ciento de rendimiento. Se utiliza el 3- amino-4-metN-fenol 1 comercialmente disponible como material de partida. Se obtiene la amida 3 facilmente a parti r del 1 con cloruro de isobutilo 2 como un agente acoplamiento y protector simultaneamente. Se forma el intermediario clave novedoso de hidroxi-acido 5 a partir del compuesto novedoso 3 por medio del intermediario novedoso 4 utilizando oxidacion de KMnO4, seguida por hidrolisis del grupo funcional de ester del 4. El hidroxi-acido 5 se trata entonces con 4-amino-benzonitrilo 6 en la presencia de PCl3 a aproximadamente 60°C. El producto en bruto resultante se purifica entonces mediante recristalizacion a partir de una mezcla de EtOH y H2O, para dar la sustancia de farmaco 8 en aproximadamente un 75% de rendimiento.

Procedimiento Detallado

Etapas 1 ^ 3

Un reactor Argonaut de 2 l, equipado con agitador mecanico, entrada-salida de nitrogeno, termometro digital, y camisa de calentamiento, se cargo con 100 g de 3-amino-4-metil-fenol (1) (AK Scientific, Inc., Mountain View, CA, EUA), 700 ml de tetrahidrofurano, y 188,9 g (2,3 equivalentes, 204,8 ml) de NmM. La disolucion se agito a -15 ± 5°C durante 10 min, y se agregaron 199,0 g (2,3 equivalentes, 197,2 ml) de cloruro de isobutirilo (2) (Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, EUA) durante un perlodo de 2 horas, mientras que se mantenla una temperatura interna de -15 ± 5°C. La mezcla se agito a -15 ± 5°C durante 1 h, y entonces se agregaron 200 g de agua durante un perlodo de 20 min, mientras que se mantenla una temperatura interna de -10 ± 5°C. La disolucion resultante se agito a -10 ± 5°C durante 20 min. El disolvente se concentro a vaclo (de 100 a 50 torr) a una temperatura interna de 20°C a 30°C, para recolectar aproximadamente 700 ml de disolvente (volumen del lote de aproximadamente 700 ml). Entonces se agregaron 400 ml de tolueno. La capa organica se recolecto y se lavo con 80 ml de una disolucion de NaOH 0,5 N (0,05 equivalentes), (opcional, solo si la reaccion no se termina y se encontro algun monomero (compuesto N- acilado) generado segun la HPLC > 0,3%), y 100 ml de agua. El disolvente se concentro a vaclo (de 100 a 40 torr) a una temperatura interna de 25-35°C, para recolectar =250 ml de disolvente (volumen del lote de =450 ml), y se agregaron 850 ml de heptanos lentamente durante un perlodo de una hora, mientras se agitaba rapidamente, y se mantenla una temperatura interna de 37 ± 3°C. Entonces la disolucion se enfrio lentamente a 15°C durante un perlodo de 1 hora, mientras se agitaba rapidamente. El solido se recolecto mediante filtracion sobre un embudo Buchner, y la torta del filtro se lavo con 200 ml de heptanos. El solido resultante se seco a vaclo (de 100 a 50 torr) a 35-40°C con purga de nitrogeno hasta una LOD < 1% (8 h) para obtener 191,0 g del 3 como un solido ligeramente amarillo.

1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 7,78 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,30 (d, 6H), 1,26 (d, 6H); ESI-MS: m/z: 264,1 [M + H]+

Etapas 3 — 141 —— 5

Un reactor Argonaut de 2 l, equipado con un agitador mecanico, embudo adicional, y entrada-salida de nitrogeno, se cargo con 180,6 g (4,0 equivalentes) de KMnO4 y 525 g de H2O. La mezcla se agito a 20 ± 3°C durante 30 min. Se agrego una disolucion de 75 g (285,2 mmol) de 3-isobutiril-amino-4-metil-fenil-ester de acido isobutlrico (3) en 293 g 5 de t-BuOH durante un perlodo de 1 h, mientras que se mantenla la temperatura interna a 25 ± 3°C. La suspension se agito a 25 ± 3°C durante 6 h, y a 20 ± 3°C durante 16 h. Se tomaron muestras de 1 ml para el control de la direccion del proceso. Se agregaron 400 g de disolucion de NaHSO3 al 30% (en peso) mientras que se mantenla la temperatura interna a 20 ± 10°C. La mezcla se agito a 20 ± 10°C durante 60 min. Se agregaron 328 g de acetato de isopropilo. La disolucion resultante se recolecto mediante filtracion sobre un lecho de Celite en un embudo Buchner 10 con succion, y la torta del filtro se lavo con 66 g de acetato de isopropilo y 75 g de agua. Siguio la adicion de 75 g de disolucion de HCl 6 N al filtrado, mientras que se mantenla la temperatura interna a 20 ± 10°C. La mezcla se agito durante 10 min, y la capa organica se separo. Se agregaron 375 g de agua a la capa organica, y la mezcla resultante se agito durante 15 min. La capa organica se separo. El disolvente se concentro a vaclo (de 100 a 50 torr) a una temperatura interna de 25 ± 5°C, para recolectar aproximadamente 450 ml de disolvente (volumen del lote de 15 aproximadamente 150 ml). Entonces se agregaron 176 g de tetrahidrofurano al residuo. El disolvente se volvio a concentrar a vaclo (de 100 a 50 torr) a una temperatura interna de 25 ± 5°C, para recolectar aproximadamente 200 ml de disolvente (volumen del lote de aproximadamente 150 ml). Se volvieron a agregar 176 g de tetrahidrofurano. El disolvente se concentro a vaclo (de 100 a 50 torr) a una temperatura interna de 25 ± 5°C, para recolectar ~200 ml de disolvente (volumen del lote de ~150 ml), para obtener 150 g de una disolucion del acido 2-isobutiril-amino-4- 20 isobutiriloxi-benzoico 4 en bruto en tetrahidrofurano (que contenla aproximadamente 75 g del 4).

1H RMN (500 MHz, CDCla): 5 11,04 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 10,0 Hz,), 6,87 (dd, 1H, J = 10,0, 5,0 Hz), 2,80 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,31 (d, 6H, J = 5,0 Hz), 1,28 (d, 6H, J = 5,0 Hz).

ESI-MS: m/z 294,0 [M + H]+

A esta disolucion se le agregaron 330 g de tetrahidrofurano y 285 g de disolucion de NaOH 3 N (3 equivalentes). La 25 mezcla se agito a 20 ± 3°C durante 2 h. Se tomaron las muestras para el control de la direccion del proceso. El disolvente se concentro a vaclo (de 100 a 50 torr) a una temperatura interna de 25 ± 5°C, para recolectar aproximadamente 375 ml de disolvente (volumen del lote de aproximadamente 300 ml). A la disolucion restante se le agregaron 100 g de H2O y 315 g de disolucion de HCl 3 N, mientras que se mantenla la temperatura interna a 20 ± 10°C. Siguio la agitacion durante 30 min adicionales. El solido se recolecto mediante filtracion sobre un papel filtro de 30 polipropileno en un embudo Buchner con succion. La torta del filtro se lavo con 50 g de H2O dos veces. El solido se

seco a vaclo (de 100 a 150 mbar) de 40-45°C con purga de nitrogeno hasta una LOD del <1% (24 h), para obtener 47,7 gramos del acido 4-hidroxi-2-isobutiril-amino-benzoico (5) como un solido blanco.

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 13,04 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 2,55 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,5 Hz).

35 ESI-MS: m/z 224,0 [M + H]+

Etapas 5 + 6 — 8

Un reactor Argonaut de 2 l, equipado con una helice de aspas escalonadas, un sensor RTD, condensador de reflujo, embudo de adicion, y entrada-salida de nitrogeno, se cargo con 54,90 g (246,0 mmol) del acido 4-hidroxi-2-isobutiril- amino-benzoico (5), 31,96 g (270,6 mmol) de 4-amino-benzonitrilo (6), y 919,2 g (1,177 l) de AcCN. La suspension 40 se agito a 22 ± 3°C durante 30 min con una mezcla eficiente, y se agregaron 70,97 g (45,09 ml, 516,7 mmol) de PCb, mientras que se mantenla una temperatura interna de 22 ± 10°C. La suspension entonces se calento hasta una temperatura interna de 60 ± 3°C durante 1 h, y la mezcla se agito a 60 ± 3°C durante 20 h con una mezcla eficiente. La suspension se enfrio hasta una temperatura interna de 15 ± 3°C durante 30 min, y entonces se agregaron 54,275 g (1356,87 mmol) de NaOH en 220 g de agua, mientras que se mantenla una temperatura interna 45 de 15 ± 10°C. La suspension se calento hasta una temperatura interna de 75 ± 5°C durante 1 h, y entonces la mezcla se agito a esta temperatura durante 30 min. Luego la mezcla se enfrio hasta una temperatura interna de 30 ± 5°C durante 45 min, y la capa organica se separo. La capa organica entonces se filtro en llnea mediante presion (de 300 a 500 mbar), y el disolvente se concentro a vaclo (de 100 a 50 torr) a una temperatura interna de 20-30°C, para recolectar ~950 ml del disolvente (volumen del lote de ~200 ml). Se agregaron 875 ml de agua al concentrado. 50 Nuevamente, el disolvente se concentro a vaclo (de 200 a 150 torr), a una temperatura interna de 20-30°C, para recolectar ~200 ml de disolvente (volumen del lote de ~820 ml). La suspension restante se agito a 20 ± 3°C durante 2 h, y el solido se elimino mediante filtracion sobre un papel filtro de polipropileno en un embudo Buchner con succion. La torta del filtro se lavo 2 veces con 100 ml de H2O. El solido se seco a vaclo (de 100 a 150 mbar) a 50 ± 5°C con purga de nitrogeno hasta una LOD del <1% (15 h), para obtener 56,5 gramos de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4- 55 oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (7) como un solido blanco.

Un reactor Argonaut de 2 ll, equipado con helice de aspas escalonadas, sensor RTD, condensador de reflujo, embudo de adicion, y entrada-salida de nitrogeno, se cargo con 50,0 g de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrilo (7), y 750,0 ml de EtOH. La suspension se calento hasta una temperatura interna de 78 ± 3°C durante 30 min (o hasta que se obtuvo una disolucion transparente). La disolucion se enfrio hasta una 5 temperatura interna de 65 ± 5°C durante 20 min, y la disolucion se filtro en llnea mediante presion (de 300 a 500 mbar). El disolvente se concentro a vaclo (de 100 a 50 torr), a una temperatura interna de 20-30°C, para recolectar aproximadamente 280 ml de disolvente (volumen del lote de aproximadamente 450 ml). La suspension restante se calento hasta una temperatura interna de 78 ± 3°C durante 30 min. Se le agregaron 50 ml de H2O durante un perlodo de 30 min, mientras que se mantenla una temperatura interna de 78 ± 5°C. La mezcla entonces se enfrio 10 hasta una temperatura interna de 20 ± 3°C durante 1 hora. Entonces se agregaron 175 ml de H2O durante un perlodo de 30 min, mientras que se mantenla una temperatura interna de 20 ± 5°C. La suspension resultante se agito a 20°C ± 3°C durante 8 horas, y el solido se recolecto mediante filtracion sobre un papel filtro de polipropileno en un embudo Buchner con succion. La torta del filtro se lavo 2 veces con 100 ml de una mezcla de etanol y H2O (2 : 1, volumen/volumen). Entonces el solido se seco a vaclo (de 100 a 150 mbar) a 50 ± 5°C con purga de nitrogeno, 15 hasta una LOD de <1% (12 horas), para obtener el producto puro final, 40,0 g de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrilo (8), el cual se obtuvo como un solido blanco. El 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrilo en bruto (8) se recristalizo a partir de EtOH/H2O (1:5), para proporcionar el polimorfo B como la forma deseada. Rendimiento del 76%, y pureza del 100%.

1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,10-7,95 (m, 3H), 7,7,67-7,60 (m, 2H), 7,13-6,95 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 2,67-2,52 20 (m, 1H), 1,26 (d, 6H, J = 7,0 Hz); ESI-MS: m/z: 306,4 [M + H]+

Claims

REIVINDICACIONES

1. Forma del cristal B de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo, que tiene la formula estructural I(B):

imagen1

I(B)

5 caracterizada por un patron de difraccion de rayos-X obtenido usando radiacion CuKa que tiene tres o mas picos en valores 20 seleccionados a partir de 9,3, 10,6 y 14,4 ± 0,2 °20.
2. Forma del cristal B de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo, que tiene la formula estructural I(B) segun la reivindicacion 1, caracterizada por un patron de difraccion de rayos-X obtenido usando radiacion CuK„ que tiene tres o mas picos en valores 20 seleccionados a partir de 9,3, 10,6, 14,4, 15,5, 17,9, 19,9,

10 23,4 ± 0,2 °20.
3. Metodo para la preparacion de un compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, segun la reivindicacion 1, que comprende cristalizar el compuesto de formula I(B) a partir de una disolucion del mismo en agua y etanol.
4. Uso de un compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, segun la reivindicacion 1, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o estado en donde tenga una funcion o este

15 implicada la activacion de los receptores de vanilloides.
5. Composicion farmaceutica, que comprende, como componente activo, una cantidad eficaz del compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, segun la reivindicacion 1, opcionalmente junto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
6. Composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula I(B) en forma del cristal B, segun la 20 reivindicacion 1, en combination con otro componente terapeuticamente activo, opcionalmente en asociacion con un

adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.