JP2009511465A - 置換ベンゾ縮合誘導体およびバニロイド受容体リガンドとしてのその使用 - Google Patents

置換ベンゾ縮合誘導体およびバニロイド受容体リガンドとしてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、バニロイド受容体リガンドとして使用できる置換ベンゾ縮合誘導体、それらを使ってバニロイド受容体によって変調される疾患、症状および／または障害を治療する方法、およびそれらの調製方法に関する。

Description

本明細書は、２００５年１０月７日に出願されたインド仮出願番号１２６９／ＭＵＭ／２００５、および２００６年６月２６日に出願された９９６／ＭＵＭ／２００６、並びに２００５年１０月２６日に出願された米国仮出願６０／７３０，６６０、および２００６年７月１３日に出願された６０／８０７，２０５の利益を主張するものであり、これらすべては参考文献としてその全文を本願に編入している。
本発明は、バニロイド受容体リガンドとして使用できる置換ベンゾ縮合誘導体、バニロイド受容体によって変調される疾患、症状および／または障害を前記誘導体で治療する方法、およびその調製方法に関する。
疼痛は、患者が医療上の助言と治療を求める最も一般的な症状である。疼痛は、急性または慢性であり得る。急性疼痛は通常は自然寛解するが、慢性疼痛は、３ヵ月またはそれ以上持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および総合的なクオリティオブライフに著しい変化をもたらす可能性がある（K. M. Foley、Pain（疼痛）、Cecil Textbook of Medicine（セシル医学テキストブック） 100-107、 J. C. Bennett およびF. Plum編集、第２０版、１９９６）。疼痛の感覚は、多数の物理的または化学的刺激によって誘発される可能性があり、そしてこれらの有害な刺激に対する反応を媒介する感覚ニューロンは、「侵害受容器」として知られている。侵害受容器は、化学的、機械的、温度、およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含む広範な侵害性刺激によって活性化される一次求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。
さらに、慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかとして分類することができる。侵害性疼痛は、組織傷害誘導性疼痛および関節炎に付随するような炎症性疼痛を含む。神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系に属する感覚神経の損傷に起因し、異常な体性感覚プロセシングによって維持される。疼痛プロセシングに対するバニロイド受容体（ＶＲ１）の活性に関しては多大な根拠がある（V. Di Marzoら、Current Opinion in Neurobiology 12： 372-379、2002）。
親油性バニロイドであるカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、ＣＡＰ）は、最初のバニロイド受容体（現在ではＴＲＰＶ１として知られるＶＲ１）としてクローン化された特異的細胞表面カプサイシン受容体を介する様々な感覚求心性神経伝達物質の遊離を通して疼痛経路を刺激することが知られている（Caterina MJら、Science、Apr 14; 288 (5464): 306-13、2000）。カプサイシンは、唐辛子の主要な辛味成分である。唐辛子は昔から香辛料としてのみならず、経口的に胃障害を治療する伝統的な医薬として使用されており、疼痛および炎症の軽減のために局所適用されてきた。ＣＡＰは、広範囲にわたる生物学的作用を有し、心臓血管系および呼吸系に対する影響を呈するのみならず、局所適用では疼痛と刺激反応を誘発する。しかし、ＣＡＰは、疼痛をそのように誘発した後で、ＣＡＰ自体とその他の侵害性刺激に対しても脱感作を誘導し、その結果疼痛を停止する。カプサイシンの真皮内投与は、当初の灼熱感または熱感とそれに引き続く長い鎮痛期間によって特徴づけられる。ＶＲ１受容体活性化の鎮痛要素は、カプサイシンが誘導する一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられている。この特質に基づいて、ＣＡＰおよびオルバニル、ヌバニル、ＤＡ−５０１８、ＳＤＺ−２４９４８２およびレシニフェラトキシンのようなその類似体は、鎮痛剤または尿失禁や皮膚疾患治療薬として使用または現在開発中である（WriggleworthとWalpore、Drugs of the Future（未来の薬物）、23: pp 531-538、1998）。
ＶＲ１は、種々の器官系の非神経組織において広く発現され、種々のシステムにおけるＶＲ１の機能的役割は、現時点ではまだ正確には理解されていない。多数の動物試験によって、数多くの病態にＶＲ１受容体が関与している可能性が明らかにされた。この情報に基づき、ＶＲ１は現在では、片頭痛、関節痛、糖尿病性神経障害、神経変性、神経性皮膚障害、卒中、虚血性心筋に起因する心臓痛、ハンチントン病、記憶欠損、限定された脳機能、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、尿毒症性そう痒症などのそう痒症状、胃食道逆流症のような過敏性腸症候群、腸炎、回腸炎、胃・十二指腸潰瘍、クローン病（限局性回腸炎）を含む炎症性腸疾患、セリアック病および膵炎のような炎症性疾患、並びにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼または粘膜の過敏症、皮膚炎、並びに発熱、網膜症、筋痙攣、嘔吐、運動障害およびうつ病のような非特異的疾患などの様々な徴候に対する分子標的と見なされている。特に、ＶＲ１アンタゴニストは、急性、慢性、神経因性疼痛または術後疼痛、ならびに神経痛に起因する疼痛（例えば、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛）、および糖尿病性神経障害に起因する疼痛、歯痛および癌痛のような疼痛の複数のサブタイプに有効であると思われる。さらに、ＶＲ１アンタゴニストはまた、関節炎または骨関節炎のような炎症性疼痛症状の治療にも有効であることが証明されるであろう。ＶＲ１アンタゴニストは、糖尿病、肥満症、蕁麻疹、紫外線角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール氏病、耳鳴り、聴覚過敏および不安障害に有効な可能性がある。
バニロイド受容体（ＶＲ１）の機能を変調する天然および合成化合物の１つのクラスは、バニリル（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）基または機能的にこれに相当する基によって特徴づけられ、同様物が広く研究され、Szallasiおよび Blumbergによって広範に論評されている（The Am. Soc. for Pharmacology and Experimental Therapeutics（薬理学と実験薬物療法学米国学会）、Vol. 51、No. 2、1999）。
様々なバニロイドアゴニストおよびアンタゴニストが、疼痛治療目的で開発されてきている。アゴニストは、受容体を脱感作することによって作用し、アンタゴニストは（病理）生理学的リガンドによってその刺激をブロックする。最初のアンタゴニストであるカプサゼピンはNovartis社によって開発された。
例えば、Amore Pacific社のPAC-20030、Neurogen社のBCTC、Abbott社のＡ−４２５６１９並びにAmgen社のＡＭＧ−９８１０のような、前臨床段階のその他のＶＲ１拮抗薬がある。
欧州特許出願０４６２７６１は、以下の化学式を有するある種の縮合化合物を開示し：
Figure 2009511465
 これはカリウムチャネル活性薬であり、これらを抗虚血性および／または抗不整脈薬として使用する方法である。国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０７５４６３は、カリウムチャネル活性薬としてのある種のベンゾピラン誘導体を記載している。欧州特許出願０５８７１８０は、虚血症状と不整脈治療に使用するためのある種のベンゾ縮合誘導体を開示する。欧州特許出願０７４７３７４は、下記の式、
Figure 2009511465
 を有する化合物を、カリウムチャネル活性薬として開示している。国際特許出願公開第ＷＯ９８／０４５５４２は、心臓機能不全症治療用としてクロマン誘導体を開示している。
国際特許出願公開第２００３／０８０５７８は、疼痛および／または炎症治療のための、バニロイド受容体（ＶＲ１）モジュレーター、特にアンタゴニストとしてヘテロ芳香族尿素を開示している。国際特許出願公開第ＷＯ２００５／００７６５２は、カプサイシン受容体活性化に関連する症状の治療において有効な置換キノリン−４イル−アミン類似体を記載している。国際特許出願公開第ＷＯ０５／００９９７７は、バニロイド受容体活性を変調するために使用される置換ピリミジニル−４−イル−アミン類似体を開示している。その他のバニロイド受容体変調化合物は、米国特許第６，９３３，３１１および６，９３９，８９１、並びに国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８２２１、０２／１６３１７、０２／１６３１８、０２／１６３１９、０４／０３５５３３、０４／１０３２８１、０４／１０８１３３および０４／１１１００９に開示されている。
欧州特許出願０４６２７６１ 国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０７５４６３ 欧州特許出願０５８７１８０ 欧州特許出願０７４７３７４ 国際特許出願公開第ＷＯ９８／０４５５４２ 国際特許出願公開第２００３／０８０５７８ 国際特許出願公開第ＷＯ２００５／００７６５２ 国際特許出願公開第ＷＯ０５／００９９７７ 米国特許第６，９３３，３１１ 米国特許第６，９３９，８９１ 国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８２２１ 国際特許出願公開第ＷＯ０２／１６３１７ 国際特許出願公開第ＷＯ０２／１６３１８ 国際特許出願公開第ＷＯ０２／１６３１９ 国際特許出願公開第ＷＯ０４／０３５５３３ 国際特許出願公開第ＷＯ０４／１０３２８１ 国際特許出願公開第ＷＯ０４／１０８１３３ 国際特許出願公開第ＷＯ０４／１１１００９ K. M. Foley、Pain（疼痛）、Cecil Textbook of Medicine（セシル医学テキストブック） 100-107、 J. C. Bennett およびF. Plum編集、第２０版、１９９６ V. Di Marzoら、Current Opinion in Neurobiology 12： 372-379、2002 Caterina MJら、Science、Apr 14; 288 (5464): 306-13、2000 WriggleworthとWalpore、Drugs of the Future（未来の薬物）、23: pp 531-538、1998 The Am. Soc. for Pharmacology and Experimental Therapeutics（薬理学と実験薬物療法学米国学会）、Vol. 51、No. 2、1999
急性および慢性疼痛双方を治療するためのより優れた鎮痛剤を発見し、ならびに様々な神経因性疼痛状態の治療法の開発するために、バニロイド受容体によって変調される疾患、症状および／または障害のより効果的で安全な治療方法が依然として必要とされている。
本発明は、下記の式、
Figure 2009511465
 式中、
ＸとＹがそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）m、またはＮＲeであり、
Ｒ1とＲ2が共に、Ｏ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）mから選択されるヘテロ原子を１個以上任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成し、
Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは−ＮＲ9Ｒ10であるか、あるいはＲ3とＲ4が共にオキソ基を形成し、
（ａ）Ｒ5、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、および
Ｒ8が、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であるか、または
（ｂ）Ｒ5とＲ6は前記の定義通りで、並びに
Ｒ7とＲ8が共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を多くて２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成し、
それぞれのＲ9とＲ10が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−ＯＲa、−ＳＲa、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒaまたは−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲaＲbであるか、あるいはＲ9とＲ10が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
それぞれのＲａとＲｂがそれぞれ独立して水素、−ＯＲc、−ＳＲc、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲcＲd、−ＮＲcＲdあるいは保護基であるか、あるいはＲａとＲｂが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
それぞれのＲcとＲｄが、それぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールアルキルあるいは保護基であるか、あるいはＲｃとＲｄが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
それぞれのＲeがそれぞれ独立して水素または置換または非置換アルキルであり、
それぞれのＬがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮＲeであり、
それぞれのｍがそれぞれ独立して０、１、または２であって、および
ｎが０〜４の整数である、
バニロイド受容体リガンド、その類似体、製薬学的に許容されるその塩、製薬学的に許容されるその溶媒和物、製薬学的に許容されるその水和物、そのＮ−酸化物、その互変異体、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグまたはその多形体を提供する。
１つの実施形態では、この化合物は、以下の条件（１）〜（４）の１つ以上を満たす。
（１）Ｒ7とＲ8の１つが水素で、もう一方が置換または非置換フェニル、置換または非置換チエニルあるいは置換または非置換２−、３−または４−ピリジルではない、
（２）（ａ）式Ｉの二環式環が６位において−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbまたは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10で置換されていない、または
（ｂ） 式Ｉの二環式環が６位において−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbまたは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10で置換されている場合、Ｒaが水素およびＲbがメチル、そしてＲ9が水素およびＲ10がメチルである、
（３）（ａ）Ｒ9が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、またはアシルの場合、Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではない、
（ｂ） Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではなく、または
（ｃ） Ｒ5が−ＮＲ9Ｒ10およびＲ9がＣ（＝Ｌ）−Ｒaである場合、Ｒaが置換または非置換フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、インドリル、ピロリジノリニル、ピペリドンリル、アゼペネオンリル、またはピリダジノンではない、および
（４）Ｒ1とＲ2が共に、Ｏ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）mから選択されるヘテロ原子を任意に１個以上含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成する。
１つの好ましい実施形態では、この化合物は、前記の条件（１）〜（４）すべてを満たす。他の好ましい実施形態では、この化合物は、条件（４）を満たす。
他の実施形態では、いずれのＲ5基も、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbまたは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10ではない。
これらの化合物は、１つ以上の以下の実施形態を含み得る。
例えば、Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）mであってもよく（ここで、ｍは０または２であってもよく）、Ｒ1とＲ2は共に、Ｏ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）m,から選択されるヘテロ原子を１個以上任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成してもよく、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は水素であってもよく、それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換アルキル、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10またはＳ（Ｏ）mＲ9であってもよく、Ｒ8は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールアルキルであってもよく、さらにＲ7とＲ8が、それらが付着する窒素原子と共に、ヘテロ原子を１個以上任意に含んでいてもよい飽和または不飽和Ｃ3−Ｃ7環式環を形成してもよく、そしてＹはＯまたはＳであってもよい。
式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＯである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、ＸがＳである。
さらに好ましいものは、ＹがＯである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と共に、ＯおよびＮＲ9から選択される１個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和環式環を形成する、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロブタン環を形成する、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは−ＮＲ9Ｒ10である、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ3およびＲ4が水素である、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、非置換アルキル（例：メチル）、および−ＯＲ9（Ｒ9が非置換アルキルまたはハロゲン置換アルキルである）（例：−ＯＣＨ3または−ＯＣＨＦ2）から選択される、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ5が水素である、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ6が水素である、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ7が水素である、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が水素である、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ1とＲ2が共にシクロブチル環を形成し、Ｒ3−Ｒ7が水素である、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ8が置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ8がピロリジニル−３−イルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ8がキノリン−５−イルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ8がイソキノリン−８−イルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ8が（ピリジン−４−イル）メチルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ8が４−トリフルオロメチルベンジルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ8が４−トリフルオロメチルピリジン−２−イルなどの置換または非置換ヘテロアリールで置換されている、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ7とＲ8が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個以上任意に含んでもいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成する、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ7とＲ8が結合してピペリジンを形成する、式Ｉの化合物である。
１つの実施形態では、Ｒ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成しない。
１つの好ましい実施形態では、バニロイド受容体リガンドは、下記の式、
Figure 2009511465
 を有し、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは前記の定義通りで、
Ｒ’とＲ”がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
ｐとｑがそれぞれ独立して０、１、２、または３であり、
さらに、製薬学的に許容されるその塩、製薬学的に許容されるその溶媒和物、その水和物、そのＮ−酸化物、その互変異体、その立体異性体、そのプロドラッグまたはその多形体である。Ｘは好ましくは、ＯまたはＳである。１つの実施形態では、ＸはＯである。
他の実施形態では、式ＩＩｂの化合物は、前記の条件（３）を満たす。
他の好ましい実施形態では、本発明によるＶＲ１受容体リガンドは、下記の式、
Figure 2009511465
 を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ3−Ｒ8およびｎは前記の定義通りで、さらに製薬学的に許容されるその塩、製薬学的に許容されるその溶媒和物、その水和物、そのＮ−酸化物、その互変異体、その立体異性体、そのプロドラッグまたはその多形体である。ＸとＹは好ましくはＯである。Ｒ8は、好ましくは置換または非置換キノリニルまたはイソキノリニルである。さらに好ましくは、キノリニルまたはイソキノリニル基は、炭素のみから成る環式環上の１つの位置で化合物の主構造に付着する。Ｘは好ましくは、ＯまたはＳである。１つの実施形態では、ＸはＯである。Ｙは好ましくはＯである。
１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、前記の条件（１）、（２）または（３）、またはそのいずれかの組み合わせを満たす。
さらに好ましい実施形態では、本発明によるＶＲ１受容体リガンドは、下記の式、
Figure 2009511465
 を有し、式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｐおよびｑは、前記の定義通りであり、
Ｒ11−Ｒ14の１つがＮで、残りのＲ11−Ｒ14基はＣＨまたはＣＲaであり、
それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10であり、
それぞれのＲ15とＲ16がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
さらに、製薬学的に許容されるその塩、製薬学的に許容されるその溶媒和物、その水和物、そのＮ−酸化物、その互変異体、その立体異性体、そのプロドラッグまたはその多形体である。Ｘは好ましくは、ＯまたはＳである。１つの実施形態では、ＸはＯである。Ｙは好ましくはＯである。
１つの実施形態では、式ＩＶの化合物は、前記の条件（３）を満たす。
本発明の代表的な化合物は、以下に特定されるものおよび薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、Ｎ−酸化物、立体異性体、互変異体、プロドラッグまたはその多形体を含む。本発明は、それらに限定されると解釈されるべきではない。
（±）１−｛３，４−ジヒドロ−１’−（メチル）スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４−イル｝−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物１）、
（±）１−（２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物２）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物３）、
（＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４）、
（−）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物５）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素（化合物６）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素（化合物７）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素（化合物８）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−オキソイソキノリン−５−イル）尿素（化合物９）、
（＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−オキソイソキノリン−５−イル）尿素（化合物１０）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（化合物１１）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）尿素（化合物１２）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（化合物１３）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（化合物１４）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（化合物１５）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（化合物１６）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（化合物１７）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素（化合物１８）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］）尿素（化合物１９）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（化合物２０）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（化合物２１）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアゾール−２−イル］−）尿素（化合物２３）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）尿素（化合物２４）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）尿素（化合物２５）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−チアゾール−２−イル］）尿素（化合物２６）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−フリルメチル）尿素（化合物２７）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（キノリン−５−イル）尿素（化合物２８）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−８−イル）尿素（化合物２９）、
１−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素（化合物３０）、
１−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素（化合物３１）、
１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素（化合物３２）、
１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素（化合物３３）、
１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）メチル尿素（化合物３４）、
１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）尿素（化合物３５）、
Ｎ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物３６）、
Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素（Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素）（化合物３７）、
Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素（Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素）（化合物３８）、
Ｎ’−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素（Ｎ’−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素）（化合物３９）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４０）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４１）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４２）、
（＋）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４３）、
（−）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４４）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４５）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４６）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４７）、
１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４８）、
（±）１−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物４９）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物５０）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物５１）、
（±）１−（６−クロロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物５２）、
（±）１−（７−クロロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物５３）、
（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素。塩酸塩（化合物５４）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチルアミノスルホニル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物５５）、
（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素（化合物５６）、
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素（化合物５７）、
（±）１−（８−シアノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物５８）、
（＋）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物５９）、
（−）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６０）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６１）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６２）、
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６３）、
（−）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６４）、
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６５）、
（±）１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６６）、
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６７）、
（±）１−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６８）、
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物６９）、
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素（化合物７０）、
（±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素（化合物７１）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素（化合物７２）、
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素（化合物７３）、
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素（化合物７４）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素（化合物７５）、
（±）１−（６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物７６）、
（±）１−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物７７）、
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物７８）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物７９）、
Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素（Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素）（化合物８０）、
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物８１）、
（±）１−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（化合物８２）、
Ｎ’−イソキノリン−８−イル−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素（Ｎ’−イソキノリン−８−イル−Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素）（化合物８３）。
さらに、本願明細書には、１つ以上の上記の化合物を１つ以上の製薬学的に許容される賦形剤（製薬学的に許容される担体または希釈剤など）と共に含む医薬組成物が提供される。好ましくは、この医薬組成物は、治療有効量の本発明による化合物を１つ以上含む。１つ以上の本発明による化合物は、担体で希釈したり、または担体内に封入して、カプセル、サシェット（小袋）、紙またはその他の容器の形状としてもよい。
さらに、本願明細書は、バニロイド受容体（ＶＲ１など）によって媒介される疾患、障害または症候群の予防、緩和または治療を必要とする被験者において、その被験者に治療有効量の本発明による化合物を１つ以上または本発明による医薬組成物を投与することにより、その疾患、障害または症候群を予防、緩和または治療する方法を提供する。バニロイド受容体（ＶＲ１）によって媒介され得る疾患、障害および症候群の非限定例は、（１）片頭痛、（２）関節痛、（３）糖尿病性神経障害、（４）神経変性、（５）神経性皮膚障害、（６）卒中、（７）虚血性心筋に起因する心臓痛、（８）ハンチントン病、（９）記憶欠損、（１０）限定された脳機能、（１１）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、（１２）痴呆、（１３）膀胱過敏症、（１４）尿失禁、（１５）外陰部痛、（１６）尿毒症性そう痒症などのそう痒症状、（１７）胃食道逆流症を含む過敏性腸症候群、（１８）腸炎、（１９）回腸炎、（２０）胃・十二指腸潰瘍、（２１）クローン病（限局性回腸炎）を含む炎症性腸疾患、（２２）セリアック病、（２３）炎症性疾患（膵炎など）、（２４）アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患、（２５）皮膚、眼または粘膜の過敏症、（２６）皮膚炎、（２７）発熱、（２８）網膜症、（２９）筋痙攣、（３０）嘔吐、（３１）運動障害、（３２）うつ病、（３３）急性、慢性、神経因性疼痛または術後疼痛、（３４）神経痛または三叉神経痛に起因する疼痛、（３５）糖尿病性神経障害に起因する疼痛、（３６）歯痛、（３７）癌疼痛、（３８）関節炎、（３９）骨関節炎、（４０）糖尿病、（４１）肥満症、（４２）蕁麻疹、（４３）光線性角化症、（４４）角化棘細胞腫、（４５）脱毛症、（４６）メニエール氏病、（４７）耳鳴、（４８）聴覚過敏、（４９）不安障害および（５０）良性前立腺過形成を含む。１つの好ましい実施形態では、本発明による化合物は、急性または慢性疼痛または神経因性疼痛を治療するために投与される。
本願に記載する化合物の調製工程もまた本願に提供される。
本発明は、バニロイド受容体リガンドとして使用できる置換ベンゾ縮合誘導体、およびこれらの化合物の合成プロセスを提供する。同種の活性を有するこれらの化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、多形体もまた提供される。バニロイド受容体（ＶＲ１など）によって媒介される疾患、症状および／または障害の治療のために使用され得るここに記載の化合物を、製薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に含む医薬組成物がさらに提供される。
（定義）
「アルキル」という用語は、炭素および水素原子のみから構成され、非飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、単結合によってその分子の残り部分に付着されている、１本の直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、その例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）がある。「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する１本のアルキル鎖を意味する。
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含み、２〜約１０個の炭素原子を有する１本の直鎖または分岐鎖である脂肪族基炭化水素基を意味し、その例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルがある。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合と２〜約１２個の炭素原子（２〜約１０個の炭素原子を有する基を伴うのが好ましい）を有する、１本の直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を意味し、その例としては、エチニル、プロピニル、およびブチニルがある。
「アルコキシ」という用語は、その分子の残り部分に酸素結合を介して付着するアルキル基を意味する。そのような基の代表例には、−ＯＣＨ3および−ＯＣ2Ｈ5がある。
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子から成る非芳香族単環または多環の環系を意味し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。多環式シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環状基またはスプリロ二環状基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イル、を含むが、それらに限定されることはない。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接付着する３〜約８個の炭素原子を有する環式環を含む基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基のいずれの炭素原子で主構造に付着してもよく、それによって安定構造を創り出す。そのような基の非限定例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルを含む。
「シクロアルケニル」という用語は、３〜約８個の炭素原子と共に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する環式環を含む基を意味し、その例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルがある。
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、その例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルがある。
「アリールアルキル」という用語は、前記に定義のアルキル基に直接結合された前記に定義のアリール基を意味し、その例としては、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5および−Ｃ2Ｈ5Ｃ6Ｈ5がある。
「複素環」という用語は、炭素原子から成り、１〜５個のヘテロ原子が窒素、リン、酸素およびイオウから選択される、安定３〜１５員環基を意味する。本発明の目的には、この複素環基は、単環、二環または三環系であってもよく、縮合、架橋またはスピロ環系を含むことがあり、複素環基の窒素、リン、炭素、酸素またはイオウ原子は任意に酸化されて異なる酸化状態であってもよい。さらに、この窒素原子は、任意に四級化されていてもよく、そしてこの環基は、一部または完全飽和であってもよい（即ち、複素環またはヘテロアリール）。そのような複素環基の例は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリニジル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアソリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルを含むが、それらに限定されることはない。この複素環基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で主構造に付着してもよく、それによって安定構造を創り出す。
「ヘテロシクリル」という用語は、前記に定義するような複素環基を意味する。この複素環基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で主構造に付着してもよく、それによって安定構造を創り出す。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合された複素環基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基のいずれの炭素原子で主構造に付着してもよく、それによって安定構造を創り出す。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を意味する。このヘテロアリール基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で主構造に付着してもよく、それによって安定構造を創り出す。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合されたヘテロアリール環基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基のいずれの炭素原子で主構造に付着してもよく、それによって安定構造を創り出す。
特記しない限り、本願で使用する「置換」という用語は、以下の置換基のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを有する置換を意味する：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換グアニジン、−ＣＯＯＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−Ｃ（Ｓ）Ｒx、−Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲy、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＮＲyＲz、−Ｎ（Ｒx）ＳＯＲy、−Ｎ（Ｒx）ＳＯ2Ｒy、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒx）Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲy、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、−ＮＲxＣ（Ｓ）Ｒy、−ＮＲxＣ（Ｓ）ＮＲyＲz、−ＳＯＮＲxＲy、−ＳＯ2ＮＲxＲy、−ＯＲx、−ＯＲxＣ（Ｏ）ＮＲyＲz、−ＯＲxＣ（Ｏ）ＯＲy、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲxＲy、−ＲxＮＲyＣ（Ｏ）Ｒz、−ＲxＯＲy、−ＲxＣ（Ｏ）ＯＲy、−ＲxＣ（Ｏ）ＮＲyＲz、−ＲxＣ（Ｏ）Ｒy、−ＲxＯＣ（Ｏ）Ｒy、−ＳＲx、−ＳＯＲx、−ＳＯ2Ｒx、および−ＯＮＯ2であって、ここでＲx、ＲyおよびＲzはそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換ヘテロアリールアルキルあるいは置換または非置換複素環から選択される。前述の「置換された」基にある置換基は、さらに置換されることはできない。例えば、「置換アルキル」の置換基が「置換アリール」の場合、「置換アリール」の置換基は、「置換アルケニル」であってはならない。
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、化合物の他の官能基は反応性のままでありながら、特定の官能性をブロックまたは保護するために使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」とは、アミノ基に付着して、その化合物のアミノ官能性をブロックまたは保護する置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含むが、それらに限定されることはない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシ保護基は、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニルおよびシリルを含むが、これらに限定されることはない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。適切なカルボキシ保護基は、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、およびニトロエチルを含むが、それらに限定されることはない。保護基とそれらの使用に関する一般的説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）、John Wiley & Sons, New York、1991を参照のこと。
「プロドラッグ」という用語は、体内で変換されて、式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物または溶媒和物を産生する化合物を意味する。この変換は、血液中における加水分解のような様々なメカニズムによって生じ得る。プロドラッグの使用についての解説は、T. Higuchi and W. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」（新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ）Ａ．Ｃ．Ｓ． シンポジウムシリーズ Ｖｏｌ．１４および Bioreversible Carriers in Drug Design（創薬デザインにおけるバイオリバーシブル担体）、Edward B. Roche編集、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、１９８７に提供されている。
状態、障害または症状を「治療すること」またはその「治療」という用語は、以下を含む：
（１） ある状態、障害または症状を罹患あるいはその素因を有する可能性があるが、その状態、障害または症状の臨床上または潜在性徴候を発症または呈示していない被験者において、その状態、障害または症状の臨床的な徴候が生じることを防止または遅延させること、
（２） その状態、障害または症状を抑制すること、即ち、その疾患あるいは少なくとも１つのその臨床上または潜在性徴候の発症を停止または低減すること、あるいは
（３） その疾患を軽減すること、即ち、その状態、障害または症状あるいはその臨床上または潜在性徴候の少なくとも１つを退行させること。
治療を受ける被験者に対する利益は、統計的に有意であるか、あるいはその被験者または医師にとって少なくとも知覚できる。
「被験者」という用語は、哺乳類（特にヒト）および家畜（例えば、ネコとイヌを含む家庭のペット）のようなその他の動物ならびに（野生のような）家畜ではない動物を含む。
「治療有効量」は、ある状態、障害または症状を治療するために被験者に投与されたときに、その治療効果を生じさせるために十分な化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾患とその重症度および被験者の年齢、体重、身体的状態および反応性によって変化する。
本発明の一部を形成する製薬学的に許容される塩は、無機基（Ｌｉ，、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、ＺｎおよびＭｎなど）に由来する塩、有機基の塩（Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、クロリン、ヒドロキシド、ジシクロヘキシルアミン、メトフォルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミンなど）、キラル基の塩（アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノールなど）、天然アミノ酸の塩（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、およびセリンなど）、非天然アミノ酸の塩（Ｄ−異性体または置換アミノ酸など）、グアニジンの塩、置換グアニジンの塩（ここで、この置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルから選択される）、アンモニア塩、置換アンモニア塩、およびアルミニウム塩を含む。その他の製薬学的に許容される塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン酸塩、酢酸塩（トリフルロ酢酸塩など）、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩のような酸付加塩（該当する場合）を含む。さらに、他の製薬学的に許容される塩は、アルキルハロゲン化物またはアルキル硫酸塩（ＭｅＩまたは（Ｍｅ）2ＳＯ4など）を伴う本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含むが、それらに限定はされない。
製薬学的に許容される溶媒和物は、水和物および晶出のその他の溶媒（アルコールなど）を含む。本発明の化合物は、当該分野に公知の方法によって、低分子量溶媒と溶媒和物を形成し得る。
本発明による化合物のあるものは、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体）の状態であることができ、本発明は、これらの各立体異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物をも包含する。異なる立体異性体は、公知の方法によりそれぞれ区別することができ、あるいはいずれの任意の異性体も立体特異的または不斉合成によって調達し得る。本発明はまた、互変異体およびその混合物をも包含する。例えば、以下の部分の両方の互変異体の使用が考慮される：
Figure 2009511465
（医薬組成物）
本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物と製薬学的に許容される賦形剤（製薬学的に許容される担体または希釈剤など）を含む。好ましくは、この医薬組成物は、本発明による化合物（複数でもよい）の治療有効量を含む。本発明による化合物は、製薬学的に許容される賦形剤（担体または希釈剤など）を伴ったり、担体で希釈したり、または担体内に封入して、カプセル、サシェット（小袋）、紙またはその他の容器の形状としてもよい。
適切な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ゼラチン、乳糖、テラアルバ、ショ糖、デキストリン、カルボン酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含むが、それらに限定はされない。
担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような徐放性物質を、単独でまたはワックスと混合して含んでもよい。
この医薬組成物はまた、製薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸素測定圧を影響する塩、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤、または前記のいずれかの組み合わせを１つ以上含み得る。本発明による医薬組成物は、当該分野に公知の方法を用いて、被験者に投与後、活性成分の迅速な、持続性のある、または遅延された遊離を供給するために、処方され得る。
本発明による医薬組成物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎに記載されるような、従来のテクニックによって調製され得る。The Science and Practice of Pharmacy（薬学の科学と実践）、第２０版、２００３（Lippincott Williams & Wilkins）。例えば、この活性化合物は、担体と混合したり、あるいは担体によって希釈してもよく、あるいは担体内に封入して、アンプル、カプセル、サシェット（小袋）、紙またはその他の容器の形状としてもよい。担体が希釈剤の役割を果たす場合、その担体は活性化合物の溶媒、賦形剤、または媒質として働く、固体、半固体、または液体であり得る。この活性化合物は、例えば、サシェット（小袋）のような顆粒状の固体容器上に吸収させることができる。
この医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局所適用製品のような従来の剤形であり得る。
投与ルートは、本発明による活性化合物を、作用に適切な部位または作用を所望する部位に効果的に運搬するいずれのルートであってもよい。投与の適切なルートは、経口、経鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー（持効性製剤）、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼（点眼薬など）または外用（外用軟膏など）を含むが、それらに限定はされない。経口ルートが好ましい。
固体の経口剤形は、錠剤、カプセル（軟または硬ゼラチン）、ドラジェ（活性成分が粉末またはペレットに含まれている）、トローチおよびロゼンジを含むが、それらに限定はされない。タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤あるいはその類似物を有する錠剤、ドラジェ、またはカプセルは特に経口投与に適する。錠剤、ドラジェ、またはカプセルに好ましい担体は、乳糖、コーンスターチ、および／またはポテトスターチを含む。甘味溶媒が使用できる場合は、シロップまたはエリキシル剤を使用してもよい。
従来の打錠テクニックによって調製される典型的な錠剤は以下を含み得る：（１）コア：活性化合物（遊離化合物またはその塩として）、２５０ｍｇコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、１．５ｍｇ微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、７０ｍｇ加工セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、および７．５ｍｇステアリン酸マグネシウム、（２）コーティング：ＨＰＭＣ、約９ｍｇ Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０Ｔ および約０．９ｍｇアシル化モノグリセリド
液体剤形は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンおよび水溶性または非水溶性液体懸濁液または溶液のような滅菌注射用液を含むが、それらに限定はされない。
非経口投与用に特に適するものは、注射用溶液または懸濁液で、ポリヒドロキシ化ひまし油に活性化合物が溶解された水溶液が好ましい。
（治療方法）
本発明は、バニロイドＶＲ１受容体アンタゴニストによって変調される疾患、症状および／または障害の治療に有用な化合物およびその医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、バニロイド受容体アンタゴニストによって変調される疾患、症状および／または障害の治療を必要とする被験者において、本発明による化合物または医薬組成物の治療有効量をその被験者に投与することによってそれらを治療する方法を提供する。この方法は、ＶＲ１受容体アンタゴニストによって変調される疾患、症状および／または障害を治療するために特に有用である。
バニロイド受容体アンタゴニストによって変調される疾患、症状、および／または障害は、片頭痛、関節痛、糖尿病性神経障害、神経変性、神経性皮膚障害、卒中、虚血性心筋に起因する心臓痛、ハンチントン病、記憶欠損、限定された脳機能、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、尿毒症性そう痒症などのそう痒症状、胃食道逆流症を含む過敏性腸症候群、腸炎、回腸炎、胃・十二指腸潰瘍障害、クローン病（限局性回腸炎）を含む炎症性腸疾患、セリアック病および膵炎のような炎症性疾患、ならびにアレルギー性または非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼または粘膜の過敏症、皮膚炎、および発熱、網膜症、筋痙攣、嘔吐、運動障害またはうつ病のような非特異性疾患を含むが、それらに限定されることはない。特に、急性、慢性、神経因性疼痛または術後疼痛、ならびに神経痛に起因する疼痛（例えば、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛）、および糖尿病性神経障害に起因する疼痛または歯痛および癌痛のような疼痛の複数のサブタイプ。さらに、ＶＲ１アンタゴニストは、例えば、関節炎、および骨関節炎、糖尿病、肥満症、蕁麻疹、紫外線角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール氏病、耳鳴り、聴覚過敏および不安障害のような炎症性疼痛症状に有効な可能性がある。
この方法はまた、疼痛、尿失禁、潰瘍性大腸炎、喘息、および炎症の治療に特に有効である。
上記に示すように、本発明による化合物および製薬学的に許容されるその塩または製薬学的に許容される溶媒和物は、バニロイド受容体アンタゴニスト（ＶＲ１）活性を有し、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、リウマチ関節炎痛、骨関節炎痛、背痛、内臓痛、癌疼痛、痛覚過敏、神経痛、片頭痛、神経障害、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後疼痛、線維筋痛症、神経傷害、虚血症、神経変性、卒中、卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性疾患、食道炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤内過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、嘔吐、胃・十二指腸潰瘍およびそう痒症などの障害を含む、バニロイド受容体の活性が媒介または関与するある種の疾患または障害の治療または予防に有効である。
したがって、本発明はまた、特にバニロイド受容体の活性が媒介または関与する疾患または障害の治療または予防において、活性治療物質として使用するために、化合物または製薬学的に許容されるその塩を提供する。特に、本発明は、疼痛の治療または予防における用途のために、式Ｉ’の化合物または製薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類において、患者に本発明による化合物の治療有効量を投与することを含む、バニロイド受容体の活性が媒介または関与する疾患または障害の治療または予防の方法を提供する。
本発明は、バニロイド受容体の活性が媒介または関与する疾患または障害の治療または予防のための薬物製造において、本発明による化合物または製薬学的に許容されるその塩または製薬学的に許容されるその溶媒和物の用途を提供する。
本発明による化合物は、強力な鎮痛および抗炎症活性を有し、本発明による医薬組成物はしたがって、急性、慢性または炎症性疼痛を緩和または軽減し、炎症を抑制し、あるいは尿失禁（切迫性尿失禁を含む）治療のために用いることができる。
本発明の他の態様に従って、片頭痛、関節痛、糖尿病性神経障害、神経変性、神経性皮膚障害、卒中、虚血性心筋に起因する心臓痛、ハンチントン病、記憶欠損、限定された脳機能、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、尿毒症性そう痒症などのそう痒症状、胃食道逆流症を含む過敏性腸症候群、腸炎、回腸炎、胃・十二指腸潰瘍、クローン病（限局性回腸炎）を含む炎症性腸疾患、セリアック病および膵炎のような炎症性疾患、ならびにアレルギー性または非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼または粘膜の過敏症、皮膚炎、および発熱、網膜症、筋痙攣、嘔吐、運動障害またはうつ病のような非特異性疾患を緩和および／または治療するための方法もまた提供される。特に、急性、慢性、神経因性疼痛または術後疼痛、ならびに神経痛に起因する疼痛（例えば、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛）、および糖尿病性神経障害に起因する疼痛または歯痛および癌痛のような疼痛の複数のサブタイプ。さらに、炎症性疼痛症状、例えば、関節炎、および骨関節炎、糖尿病、肥満症、蕁麻疹、紫外線角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール氏病、耳鳴り、聴覚過敏および不安障害の治療。
薬剤投与用剤形での本発明による化合物は、製薬学的に許容される塩の剤形として使用してもよく、さらに単独または他の医薬として活性のある化合物との適切な併用および組み合わとして使用してもよい。
本発明による化合物（そこで使用される医薬組成物およびプロセスを含む）は、本願に記載される治療的な適用のための薬物製造において、単独または他の薬剤と併用して使用することができる。
（調製方法）
式Ｉの化合物は、下記の模式図１、２、３、４、および５によって調製できる。
模式図Ｉ
Figure 2009511465
 式Ｉの化合物は、上記の模式図Ｉによって調製できる。式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて、式（３）の二環化合物を生成する。式（３）のオキソ基は、ヒドロキシアミン塩酸塩との反応などによって、オキシム基に変換されて、式（４）の化合物を生成する。式（４）の化合物のオキシム基は、還元されてアミン基となり、式（５）の化合物を生成する。式（５）の化合物は、例えば式（６）のギ酸塩Ｘ’ＣＹＯＲp［式中、Ｘ’は脱離基（ハロゲンなど）およびＲpは水素、アルキルまたはアリール（例えば、フェニル）］（クロロギ酸フェニルなど）などでアシル化され、式（７）の化合物を生成する。式（７）の化合物を式（８）のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を生成する。
式（１）の化合物は、ピロリジン、モルホリン、ピリジンまたはそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な有機塩基中で、式（２）の化合物と反応させることができる。式（１）の化合物はまた、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタンおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の溶媒中でも反応させることができる。式（３）の化合物は、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタンおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な溶媒中で、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることができる。式（４）の化合物は、触媒還元剤（例えば、ニッケル−アルミニウム／水素、パラジウム・カーボン／水素、白金−炭素／水素、ラネー−ニッケル／水素またはそれらの混合物）およびホウ素試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＢＨ3−ＴＨＦ、ＢＨ3−硫化ジメチルおよびそれらの混合物）を含むがそれに限定はされることはない、還元剤の存在下で還元されて、式（５）のアミンを生成する。
式（５）の化合物は、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタンおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な溶媒中で、式（６）の化合物［ここでＲpはアルキルまたはアリールであってよい］と反応させることができる。
式（６）の化合物は、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化アンモニウム、ピリジン、アルキルアミン類およびそれらの混合物を含むがそれらに限定はされない塩基の存在下、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な溶媒中で、式（８）の化合物と反応させることができる。
模式図ＩＩ
ステップ１
Figure 2009511465
 ステップ２
Figure 2009511465
 式Ｉの化合物は、上記の模式図ＩＩによって調製できる。式（８）の化合物を式（６）の化合物［式中、Ｘ’は脱離基そしてＲpは模式図Ｉに定義のごとく］（クロロギ酸フェニルなど）と反応させて、式（９）の化合物を生成する。式（９）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を生じる。一方、式（９’）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を生じる。
式（８）の化合物は、ピロリジン、モルホリン、ピリジンまたはそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない１つ以上の適切な有機塩基中で、式（６）の化合物（式中、Ｘ’は例えばハロゲンのような脱離基、Ｒpは例えば水素またはアルキルであってよい）と反応させることができる。式（８）の化合物はまた、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタン、エーテルおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の溶媒中でも反応させることができる。式（９）または式（９’）の化合物は、例えば、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物などの１つ以上の適切な溶媒中を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、ピロリジン、モルホリンまたはそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な有機塩基の存在下で、式（５）の化合物と反応させることができる。
模式図ＩＩＩ
Figure 2009511465
 式Ｉの化合物は、上記の模式図ＩＩＩによって調製できる。この模式図では、式（１０）の化合物を式（８）のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を生成する。
この反応は、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタンおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない１つ以上の適切な溶媒に限定されることはない、１つ以上の適切な溶媒中で反応させることができる。
模式図ＩＶ
Figure 2009511465
 式ＩＩの化合物（式中Ｒ’、Ｒ’’、ｐおよびｑは、上記の式ＩＩｂに定義のごとく）は、上記模式図ＩＶによって調製できる。式（４）の化合物は還元されて、式（５’）の化合物を生成する。式（４）の化合物は、模式図Ｉに記載の方法によって調製できる。式（５’）の化合物は次に式（１１）の化合物（ここでＲpは模式図Ｉに定義のごとく）と反応させて、式ＩＩの化合物を生成する。
式（４）の化合物は、触媒還元剤（例えば、ニッケル−アルミニウム／水素、パラジウム・カーボン／水素、白金−炭素／水素、ラネー−ニッケル／水素またはそれらの混合物）およびホウ素試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＢＨ3−ＴＨＦ、ＢＨ3−硫化ジメチルおよびそれらの混合物）を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の還元剤の存在下で還元されて、式（５’）のアミンを生成する。
式（５’）の化合物は、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な溶媒中で、式（１１）の化合物［ここで、Ｒpはアルキルまたはアリールであってよい］と反応させて、式ＩＩの化合物を生成する。
模式図Ｖ
Figure 2009511465
 式ＩＩの化合物（式中Ｒ’、Ｒ’’、ｐおよびｑは、上記の式ＩＩｂに定義のごとく）、上記模式図Ｖによって調製できる。式（３）の化合物のオキソ基は、還元されて式（１３）の化合物を生成し、該化合物は（例えば、アセトアミドを用いて）化合物（１４）に変換される。式（１４）の化合物は加水分解されて、式（１５）の化合物を生成する。式（１５）の化合物を次に式（１１）の化合物と反応させて（模式図ＩＶに示す）、式ＩＩの化合物を生成する。
式（３）の化合物は、触媒還元剤（例えば、ニッケル−アルミニウム／水素、パラジウム・カーボン／水素、白金−炭素／水素、ラネー−ニッケル／水素またはそれらの混合物）およびホウ素試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＢＨ3−テトラヒドロフラン、ＢＨ3−硫化ジメチルおよびそれらの混合物）を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の還元剤の存在下で還元されて、式（１３）の化合物を生成する。還元は、例えば、１つ以上の非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタンまたはそれらの混合物）中で行うことができる。
式（１３）の化合物は、例えば、アセトニトリルおよび硫酸の存在下で、アセトアミドと反応して、式（１４）の化合物を生成し得る。式（１４）の化合物は、塩基（重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化アンモニウム、ピリジン、アルキルアミン類よびそれらの混合物を含むがそれらに限定はされない）または酸（塩酸、トリフルオロ酢酸およびそれら混合物を含むがそれらに限定はされない）の存在下で加水分解され得る。
一方、式（３）の化合物は、例えば、式（３）の化合物を還元アミノ化させて、式（１５）の化合物に直接変換することができる。この還元アミノ化は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトオキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボランおよびそれらの混合物を含むがそれらに限定はされない１つ以上の還元剤の存在下で行ってもよい。この還元アミノ化は、アンモニア、酢酸アンモニウム、塩酸アンモニウム、液体アンモニアまたはそれらいずれかの混合物の存在下で行ってもよい。
式（１５）の化合物は、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な溶媒中で、式（１１）の化合物［ここでＲpはアルキルまたはアリールであってよい］と反応させて、式ＩＩの化合物を生成する。
模式図ＶＩ
Figure 2009511465
 式（３）の化合物は、上記の模式図ＶＩによって調製できる。式（３）の化合物を調製するためのこの模式図は、模式図Ｖと組み合わせて使用しても、あるいは模式図Ｉで提供された式（３）の化合物調製方法の代わりに使用してもよい。
式（１６）の化合物を式（１７）の化合物（これはアクリル酸またはエステル）（ここでＲpは前記模式図Ｉに定義のごとく）と反応させて、式（１８）の化合物を生成する。式（１８）の化合物は環化されて、式（１９）の化合物を生成する。
式（１６）の化合物を、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化アンモニウム、ピリジン、アルキルアミン類よびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、塩基の存在下で、式（１７）の化合物と反応させることができる。この反応は、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジブロモメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物）、およびそれらの混合物を含むがそれに限定されることはない、１つ以上の適切な溶媒中で行うことができる。
本願に記載の化合物の酸付加塩は、当該分野に公知の以下の手順に従って調製することができる。
（中間生成物１：シクロブチリデン酢酸エステル）
ステップ１：シクロブチリデン酢酸メチル
メトキシカルボニルトリフェニルホスホニウムイリド（１８ｍｏｌ，６．１ｇｍ）を含むベンゼン溶液（４５ｍｌ）に、シクロブタノン（３６ｍｍｏｌ）を加えて、２日間還流した。反応物を冷却してから、ペンタン（２０−４０ｍｌ）を加えて冷蔵後に白色固体の生成物が沈殿した。
ステップ２：シクロブチリデン酢酸エステル
シクロブチリデン酢酸メチルをメタノール：２Ｎ ＮａＯＨ（１：１）中で加水分解した。６Ｎ塩酸で中和してから酢酸エチルで抽出後、所望の酸が白色固体として得られた。
（中間生成物 ２：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４イルカルバミン酸フェニル）
ステップ１：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
２−メチル−３−ニトロアニリン（１ｍｍｏｌ）を含む酢酸溶液を室温で撹拌してから、亜硝酸ナトリウム（１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水の中に注いでから、アンモニアで中和した。沈殿した生成物を濾過してから、水で洗浄した。これを次にカラムクロマトグラフィで精製し、所望の化合物が淡黄色の固体として得られた。
1H NMR (DMSO- d6): δ 7.57-7.68 (1H, t, J= 8.1Hz); 8.06-8.12 (1H, d, J = 8.4Hz); 8.13-8.22 (1H, d, J = 7.8Hz); 8.51-8.57 (1H, s); 13.80-14.04 (1H, s)
ステップ２：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液を０℃まで冷却してから、カルボン酸カリウム（１．２ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加えた。この反応混合物に０℃でヨウ化メチルを一滴ずつ滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、次に室温で１５時間撹拌した。反応物を濾過、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和鹹水溶液および水で洗浄した。エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラム精製して、両異性体を得た。
１−メチル異性体の1H NMR （DMSO-d6）： δ 4.16- 4.23 (3H, s); 7.61−7.72 (1H, t, J = 8.1Hz); 8.14−8.21(1H, d, J = 7.2Hz); 8.22−8.31(1H, d, J = 8.4Hz); 8.46−8.55 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6) for 2-methyl isomer: δ 4.29 (3H, s); 7.47−7.52 (1H, t, J = 8.1Hz); 8.17−8.18(1H, d, J = 7.2Hz); 8.20−8.11(1H, d, J = 8.4Hz); 8.87 (1H, s)
ステップ３：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを含むエタノール溶液を１０％パラジウム・カーボン（Ｐｄ／Ｃ）存在下で６０ｐｓｉで２０時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮して、その残渣をカラム精製した。
H NMR (DMSO- d6): δ 3.90 (3H, s); 5.76 (2H, s); 6.13 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.63 (1H, d, J = 8.4Hz); 7.02 (1H, t, J = 7.6Hz) ; 8.03 (1H, s).
ステップ４：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４イルカルバミン酸フェニル
クロロギ酸フェニル（１．１ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム溶液を０℃まで冷却した。１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを乾燥ＴＨＦに溶かして、この反応混合物に０℃で一滴ずつ滴下した。この反応混合物にピリジン（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌してから、次に室温で１５時間撹拌した。
反応混合物を真空下で濃縮して、過剰溶媒を除去した。残渣をカラム精製して、純粋カルバミン酸塩を得た。
1H NMR (DMSO- d6): δ 4.02 (3H, s); 6.75 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.25-7.55 (6H, m); 8.39 (1H, s); 10.48 (1H,s).
（中間生成物３：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロスピロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタン塩酸塩）
ステップＩ：３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン−４−オン：
２’−ヒドロキシアセトフェノン（１０ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２０ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液を１５時間還流した。この反応混合物を次に室温まで冷却してから、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、６Ｎ塩酸で洗浄した。塩酸相を分離し、ｐＨ９まで塩基性にした。この生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を次に分離してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮して、定量的収量の所望産物を得た。
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−スピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン：３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン−４−オン（１０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｍｏｌ）を含むエタノール溶液（２０ｍｌ）を、水酸化ナトリウム（５ｍｌの水に５０ｍｍｏｌ）の存在下で５時間還流した。この反応混合物を次に室温まで冷却してから、飽和塩化アンモニウムで処理した。３，４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−スピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタンを沈殿物の形で分離した。次にこれを濾過してから水で洗浄した。
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロスピロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタントリフルオロ酢酸塩：３，４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−スピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン（０．５ｇ）を含むエタノール（１０ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１０ｍｌ）の溶液に、ニッケル−アルミニウム合金（０．７５ｇ）を加えた。この懸濁液を次に室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を次にセライト層を通して濾過してから、エタノールで洗浄した。エタノールを蒸発させてから、残渣をＴＨＦに溶解して、無水ＢＯＣ（１．５ｅｑ．）で処理した。この所望する化合物を次に酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をジクロロメタンに溶解してから、室温で２４時間トリフルオロ酢酸で処理した。溶媒とトリフルオロ酢酸を真空下で蒸発して、定量的収量の所望する（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロスピロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタントリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (DMSO-d6):δ1.67 − 1.2.36 (8H, m); 4.57 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.73 (3H, b).
（中間生成物４：８−クロロイソキノリン−５−アミン）
ステップ１：８−クロロイソキノリン
８−アミノイソキノリン（J. Med. Chem, 2005, 48, 744-52）（１ｍｍｏｌ）を含む濃塩酸溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．２ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。０℃でジアゾ化を行った。冷却ジアゾニウム塩溶液を、０℃で塩化銅を含む濃塩酸溶液に加えた。冷却溶液を室温まで加温して、室温で３時間撹拌した。３時間後、この溶液を６０℃で３０分加熱した。反応混合物を塩基性にしてから、ジエチルエーテルで抽出した。エーテルを冷却した濃硫酸、鹹水で洗浄した。エーテルを無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、真空下で蒸発させた。粗残渣をカラム精製して、淡黄色の液体を得た。
1H NMR (DMSO- d6): δ7.73 − 7.85 (2H, m); 7.93 − 7.95 (1H, d, J = 5.7 Hz ); 7.98 - 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz ); 8.64 − 8.66 ( 1H,d, J = 5.4 Hz ); 9.55 ( 1H,s )
ステップ２：８−クロロ−５−ニトロイソキノリン
８−クロロイソキノリン（１ｍｍｏｌ）を含む濃硫酸溶液に、０℃で硝酸カリウム（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで加温して、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を塩基性にした。固体沈殿物ををカラム精製して、淡黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSO- d6):δ7.76 − 7.79 ( 1H, d , J = 8.4 Hz ); 8.48 − 8.51 (1H, d , J = 8.4 Hz ); 8.53 − 8.55 ( 1H, d , J = 6 Hz ); 8.86 − 8.88 (1H, d , J = 6.3 Hz ); 9.84 ( 1H , s )
ステップ３：８−クロロイソキノリン−５−アミン
８−クロロ−５−ニトロイソキノリン（１ｍｍｏｌ）を含む酢酸溶液に、亜鉛粉（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却してから、セライト層を通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
1H NMR (DMSO- d6):δ6.22 ( 2H, bs ); 6.81 − 6.84 ( 1H, d, J = 8.1 Hz ); 7.45 − 7.48 ( 1H, d, J = 8.1 Hz ); 8.01 − 8.03 ( 1H, d, J = 5.7 Hz ); 8.49 − 8.51 ( 1H, d, J = 6 Hz ); 9.36 ( 1H, s)
（中間生成物５：１−メチルイソキノリン−５−アミン）
ステップ１：１−メチル−５−ニトロイソキノリン
１−メチルイソキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む濃硫酸溶液に、０℃で硝酸カリウム（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温して、室温で５時間撹拌した。反応混合物を塩基性にした。固体沈殿物をカラム精製した。
1H NMR (DMSO- d6): δ 2.98 ( 3H, s ); 7.84 − 7.89 ( 1H, t,J = 7.9 Hz );8.08 − 8.10 ( 1H, d, J = 5.4 Hz ); 8.57 − 8.60 ( 2H, m ); 8.66 − 8.69 ( 1H, d, J = 8.4 Hz )
ステップ２：１−メチルイソキノリン−５−アミン
１−メチル−５−ニトロイソキノリンを含むエタノール溶液を、１０％パラジウムカーボン存在下で６０ｐｓｉで４時間水素化した。反応混合物をセライト層を通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮して、所望の化合物が青白い固体として得られた。
1H NMR (DMSO- d6):δ2.78 ( 3H, S ); 5.91 ( 2H, bs ); 6.85 ( 1H, m ); 7.30 ( 2H, m ); 7.79 ( 1H, d ); 8.18 − 8.19 ( 1H, d, J = 3.9 Hz )
（中間生成物６：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン）
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンは、ＷＯ２００６／０６３１７８の記載に従って調製した。
（実施例１：（±）１−｛３，４−ジヒドロ−１’−（メチル）スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４−イル｝−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
Figure 2009511465
 ステップＩ：３，４−ジヒドロ−スピロ−１’−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン−４−オン：
２’−ヒドロキシアセトフェノン（１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリドン（１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２０ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液を１５時間還流した。この反応混合物を次に室温まで冷却し、真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、６Ｎ塩酸で洗浄した。塩酸相を分離し、ｐＨ９まで塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮して、定量的収量の所望産物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 1.76 (2H, m, CH2); 2.04 (2H, m, CH2); 2.33 (3H, s, CH3); 2.43 (2H, t, J = 11.1); 2.60 (2H, m, CH2); 2.72 (2H, s, CH2); 7.22 (2H, m, 2 x ArH); 7.50 (1H, m, ArH); 7.86 (1H, dd, J = 2.1 & 8.4 Hz).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−１’−メチル−スピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン：
３，４−ジヒドロ−スピロ−１’−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン−４−オン（１０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｍｏｌ）を含むエタノール溶液（２０ｍｌ）を、水酸化ナトリウム（５ｍｌの水に５０ｍｍｏｌ）の存在下で５時間還流した。この反応混合物を次に室温まで冷却してから、飽和塩化アンモニウムで処理した。３，４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−１’−メチル−スピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジンを沈殿物の形で分離した。これを次に濾過してから水で洗浄した。
1H NMR (DMSO- d6): d 1.57-1.77 (4H, m, 2 x CH2); 2.19 (3H, s, CH3); 2.28 (2H, t, J = 9.9); 2.46 (2H, m, CH2); 2.76 (2H, s, CH2); 6.91 (2H, m, 2 x ArH); 7.26 (1H, m, ArH); 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz); 11.29 (1H, s, OH).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ−１’−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジンジトリフルオロ酢酸塩（２ＴＦＡ）：３，４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−１’−メチル−スピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン（０．５ｇ）を含むエタノール（１０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１０ｍｌ）の溶液に、ニッケル−アルミニウム合金（０．７５ｇ）を加えた。この懸濁液を次に室温で１５時間撹拌した。反応混合物を次にセライト層を通して濾過してから、エタノールで洗浄した。エタノールを蒸発させてから、この残渣をＴＨＦ中に入れ、無水ＢＯＣ（１．５ｅｑ．）で処理した。この所望する化合物を次に酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をジクロロメタンに溶解してから、室温で２４時間トリフルオロ酢酸で処理した。溶媒とトリフルオロ酢酸を真空下で蒸発して、定量的収量の所望する４−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ−１’−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン（ジトリフルオロ酢酸塩）を得た。
1H NMR (MeOH- d4): d 1.81-2.15 (5H, m, 2 x CH2 & CH); 2.30 (1H, dd, J = 13.2 & 6.6 Hz, CH); 2.84 (3H, s, CH3); 3.07 (1H, m, CH); 3.25 (1H, m, CH); 3.41 (2H, m, CH2); 4.61 (1H, dd, J = 6.9 & 11.1 Hz, CH); 6.96 (2H, m, 2 x ArH); 7.24 (1H, t, J = 7.5 Hz, ArH); 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
ステップＩＶ：（±）１−｛３，４−ジヒドロ−１’−（メチル）スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４−イル｝−３−（イソキノリン−５−イル）尿素：Ｎ−（５−イソキノリニル）カルバミン酸フェニル（１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ−１’−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン（ジトリフルオロ酢酸塩、１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ溶液を、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）などの塩基の存在下で撹拌した。この反応混合物に水を数滴加えた。所望する尿素を沈殿、濾過してから水で洗浄した。
1H NMR (MeOH- d4): d 1.62-1.87 (5H, m, 2 x CH2 & CH); 2.12-2.34 (5H, m, 2 x CH & CH3); 2.56 (3H, m, CH & CH2); 5.08 (1H, dd, J = 6.6 & 10.8 Hz, CH); 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH); 6.84 (1H, t, J = 7.8 Hz, ArH); 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz, ArH); 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArH); 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz, ArH); 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz, ArH); 7.84 (1H, d, J = 6.3 Hz, ArH); 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz, ArH); 8.36 (1H, d, J = 6.0 Hz, ArH); 9.13 (1H, s, ArH). Melting point: 130°C; IR (KBr): 3341, 1698, 1551, 1234, 757.
（実施例２：（±）１−（２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
Figure 2009511465
 実施例２の化合物は、Ｒ1−Ｒ2が適切に置換されている基質を使って、実施例３に記載の方法によって調整した。
ステップＩ：２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，４’−［４Ｈ］ピラン−４−オン：
ステップＩＩ：２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−スピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，４’−［４Ｈ］ピラン：
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−２’，３， ３’，４， ５’，６’−ヘキサヒドロスピロ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−２，４’−［４Ｈ］−ピラン。
1Ｈ NMR (CDCl3): d 1.68 − 1.90 (7H, m); 2.17 (1H, dd, J = 6.3 & 13.2 Hz); 3.76 − 3.88 (3H, m); 3.98 − 4.14 (2 H, m); 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.99 (1H, t, J = 6.0 Hz); 7.21 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.48 (1H, d, 7.8 Hz).
ステップＩＶ：（±）１−（２’，３， ３’，４， ５’，６’−ヘキサヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (CDCl3): d 1.72 − 1.85 (5H, m); 2.28 (1H, dd, J = 6.6 & 13.5 Hz); 3.61 − 3.79 (4H, m); 5.05 (1H, m); 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.94 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.36 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.55 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.73 (1H, s); 9.29 (1H, s); Melting point: 220°C; IR (KBr): 3323, 1635, 1560, 1483, 1236, 753.
（実施例３：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
Figure 2009511465
 ステップＩ：３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン−４−オン］：２’−ヒドロキシアセトフェノン（１０ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（１０−２０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２０ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液を、室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解してから６Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、真空下で濃縮して粗生成物を得て、この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望産物が黄色の油として得られた。
1H NMR (CDCl3): d 1.66 − 1.79 (1H, m); 1.86 − 1.99 (1H, m); 2.13 − 2.21 (2H, m); 2.28 − 2.39 (2H, m); 2.90 (2H, s); 6.96 − 7.02 (2H, m); 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］：は、実施例１のステップＩＩに記載するプロセスを使って合成した。
1H NMR (CDCl3): d 1.70 − 1.79 (1H, m); 1.82 − 1.97 (1H, m); 2.07 − 2.15 (2H, m); 2.22 − 2.37 (2H, m); 3.07 (2H, s); 6.89 − 6.95 (2H, m); 7.25 - 7.30 (2H, m); 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタン］ 塩酸塩：は、実施例１のステップＩＩＩに記載するプロセスを使って合成した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.67−2.36 (8H, m); 4.57 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.73 (3H, b).
このアミンをＲとＳ−マンデル酸のアセトニトリル溶液を使って分解して、（−） ４−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタンと（＋） ４−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタンをそれぞれ得た。
（−）アミンの1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： d 1.56-1.82 (3H, m); 1.93-2.14 (3H, m); 2.24-2.36 (2H, m); 3.83-3.89 (1H, m); 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.84 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz); 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz).この化合物はＲ−立体配置を有する［参考文献 Tetrahedron ５５（１９９９） ７５５５−７５６２］
（＋）アミンの1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： d 1.58-1.82 (3H, m); 1.97-2.16 (3H, m); 2.24-2.36 (2H, m); 3.89-3.94 (1H, m); 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.85 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.07 (1H, t, J = 8.4 Hz); 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz).この化合物はＳ−立体配置を有する［参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５（１９９９） ７５５５−７５６２］
ステップＩＶ：（＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素：は、実施例１のステップＩＶに記載するプロセスを使って合成した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.73 − 1.97 (3H, m); 2.15 − 2.32 (4H, m); 2.42 (1H, m); 5.02 (1H, m); 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.93 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.74 (1H, s); 9.29 (1H, s); Melting Point: 246°C; IR (KBr): 3326, 3277, 1627, 1563, 1239, 753.
（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタン］ 塩酸塩を実施例３のステップＩＩＩに記載のように分解してから、適切なカルバミン酸塩と反応させて、実施例４および実施例５に記載の化合物を生成した。

（実施例４：（＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
塩酸塩の1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： d 1.72 −1.98 (3H, m); 2.08− 2.50 (5H, m); 5.03 (1H, m); 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.59 (1H, bm); 7.93 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.72 (3H, bm), 9.60 (1H, s); 9.80 (1H, s)
硫酸塩の1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： d 1.72 − 2.00 (3H, m); 2.08− 2.50 (5H, m); 5.02 (1H, m); 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.93 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.10-7.18 (2H, m); 7.30 (1H, d, J = 6.8 Hz); 7.96 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.44 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.66 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.73 (1H, d, J = 6.3 Hz); 9.10 (1H, s); 9.83 (1H, s)
IR (KBr): 3275, 3072, 2926, 1643, 1556, 1315, 1276, 1179, 1037, 866, 805, 755.
［α］25＝ ＋５４ ｔｏ ＋ ５７°（ｃ ＝１、メタノール）

（実施例５：（−）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
塩酸塩の1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： d 1.72 −1.98 (3H, m); 2.08− 2.50 (5H, m); 5.03 (1H, m); 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.59 (1H, bm); 7.93 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.72 (3H, bm), 9.60 (1H, s); 9.80 (1H, s)
硫酸塩の1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： d 1.72 − 2.00 (3H, m); 2.08− 2.50 (5H, m); 5.02 (1H, m); 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.93 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.10-7.18 (2H, m); 7.30 (1H, d, J = 6.8 Hz); 7.96 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.44 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.66 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.73 (1H, d, J = 6.3 Hz); 9.10 (1H, s); 9.83 (1H, s)
IR (KBr): 3275, 3072, 2926, 1643, 1556, 1315, 1276, 1179, 1037, 866, 805, 755.
［α］25＝ ＋５４ ｔｏ ＋ ５７°（ｃ ＝１、メタノール）
実施例６〜３０は、適切に置換されたカルバミン酸塩を使って、実施例３に記載の方法によって調製した。

（実施例６：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素）
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： d 1.71−1.98 (3H, m); 2.10 − 2.45 (5H, m); 5.02 (1H, m); 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.02 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.72 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.85 (1H, s); 9.53 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3308, 2987, 2942, 1633, 1570, 1483, 1373, 1311, 1269, 1243, 830, 752; MS (M++1): 394.1

（実施例７：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素）
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： d 1.69 − 1.96 (3H, m); 2.12 − 2.45 (5H, m); 2.64 (3H, s); 5.01 (1H, m); 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.92 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.18 (1H, t, J = 8.4 Hz); 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.53 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.64 (1H, s); 9.18 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3309, 1627, 1565, 1238; MS (M++1): 374.1

（実施例８：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 1.96 (3H, m); 2.15 − 2.43 (5H, m); 2.89 (3H, s); 5.02 (1H, m); 6.81 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.18 (1H, t, J = 5.7 Hz); 7.30 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.79 (1H, d, J = 6.3 Hz); 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.39 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.69 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3308, 1631, 1560, 1233; MS (M++1): 374.2
（実施例９：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−オキソイソキノリン−５−イル）尿素） この化合物は、（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（実施例３）を、メタクロロ過安息香酸（３．０ｅｑ）を含むクロロホルムまたはジクロロメタンを使って室温で酸化させることによって合成した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.73 − 1.97 (3H, m); 2.15 − 2.42 (5H, m); 5.02 (1H, m); 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.93 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.39 − 7.63 (3H, m); 7.78 (1H, m); 8.00 − 8.21 (4H, m); 8.94 (1H, s).
（実施例１０：（＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−オキソイソキノリン−５−イル）尿素）
この化合物は、（−）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（実施例４）を、メタクロロ過安息香酸（３．０ｅｑ）を含むクロロホルムまたはジクロロメタンを使って室温で酸化させることによって合成した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.73 − 1.97 (3H, m); 2.15 − 2.42 (5H, m); 5.02 (1H, m); 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.93 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.39 − 7.63 (3H, m); 7.78 (1H, m); 8.00 − 8.21 (4H, m); 8.94 (1H, s).

（実施例１１：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.98 (3H, m); 2.13 − 2.39 (5H, m); 5.01 (1H, m); 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.90(1H, t, J = 7.2Hz); 7.19 (2H, dd, J = 7.5. Hz); 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.04 (1H, s,); 10.73 (1H, s,); IR (KBr) (cm-1): 3310, 3272, 1634, 1563, 1233; MS (M++1): 399.20

（実施例１２：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.75-1.98 (3H, m); 2.06-2.34 (5H, m); 3.82-4.17 (3H, s); 4.99 (1H, m); 6.65-6.96 (3H, m); 7.10−7.34 (4H, m); 7.68-7.79 (1H, m); 7.97-8.07 (1H, s); 8.66-8.78 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3359, 3278, 1640, 1551, 1234; MS (M++1): 363.24

（実施例１３：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.75-1.98 (3H, m); 2.06-2.34 (5H, m); 3.82-4.17 (3H, s); 4.99 (1H, m); 6.65-6.96 (3H, m); 7.10−7.34 (4H, m); 7.68-7.79 (1H, m); 7.97-8.07 (1H, s); 8.66-8.78 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3359, 3278, 1640, 1551, 1234; MS (M++1): 363.24

（実施例１４：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.65-2.03 (3H, m); 2.04-2.47 (5H, m);3.79 (3H, s); 5.02 (1H, m); 6.76-6.86 (1H, d, J = 7.2 Hz); 6.87 − 7.05 (2H, t, J = 10.3 Hz); 7.06-7.38 (3H, m); 7.44-7.65 (2H, m);10.32-10.73(1H, bs); IR (KBr) (cm-1): 3354, 1677,1577, 1470, 1239
MS (M++1): 396.18

（実施例１５：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ1.65-1.98 (3H, m); 2.05-2.47 (5H, m); 4.09− 4.25 (3H, s); 4.93− 5.07 (1H, m); 6.61-6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.77- 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.86 − 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.08 − 7.23 (2H, m); 7.24−7.36 (2H, d, J = 7.5 Hz);7.48 − 7.56(2H, d, J = 6.6 Hz); 8.18 − 8.26 (1H, s); 8.52−8.64 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3317, 1628, 1566, 1239; MS (M++1): 363.39

（実施例１６：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ1.23-1.44 (9H, s); 1.65−1.98 (3H, m); 2.03−2.47(5H, m); 4.90− 5.05 (1H, m); 6.74−6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.84−6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz); 6.94−7.04 (1H, m); 7.11−7.23 (1H, m); 10.59−10.98 (1H, bs); IR (KBr) (cm-1): 3385,1697, 1521, 1453,1238; MS (M++1): 373.14

（実施例１７：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ1.64−2.02 (3H, m); 2.04−2.35 (5H, m); 4.94−5.09 (1H, m);
6.75−6.84 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.86−7.01 (2H, m); 7.12−7.28 (2H, m); 7.53−7.68 (3H, d, J = 9.9 Hz); 7.74−7.89 (2H, m); 10.52−10.68 (1H, bs); IR (KBr) (cm-1): 3339, 1641, 1555, 1233; MS (M++1): 468.16

（実施例１８：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.68−2.03 (3H, m); 2.04−2.32 (4H, m); 2.34−2.44 (4H, m); 4.92−5.09 (1H, m);6.72−6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.88−6.97 (1H, m); 7.08−7.30 (4H, m); 7.43-7.58 (1H, m); 7.61−7.76 (1H, s); 10.48−10. 63 (1H, bs); IR (KBr) (cm-1): 3331, 1673, 1527, 1237; MS (M++1): 380.12

（実施例１９：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.66−2.04 (3H, m); 2.06-2.43 (5H, m); 2.66−2.78 (3H, s) 4.93−5.09 (1H, m); 6.75− 6.86 (2H, d, J = 7.8 Hz); 6.88−6.98 ( 1H, t, J = 6.9 Hz ); 7.13− 7.22 (1H, m); 7.25−7.34 (1H, d, J = 6.9 Hz ); 7.45−7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.82− .97 (2H, t, J = 9.1 Hz); 8.39 − 8.47 (1H, s); 8.95−9.07 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3328, 1734, 1633, 1562, 1239; MS (M++1): 391.16

（実施例２０：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（チエノ［２，３−ｃ］ ピリジン−３−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.50−2.02 (3H, m ); 2.03−2.39 (5H, m); 4.86−5.09 (1H, m); 6.60−7.05 (3H, m); 7.08−7.45 (2H, m); 7.65−7.89 (1H, s); 7.90−8.15 (1H, s); 8.44−8.68 (1H, s ); 8.90−9.39 (2H, d); IR (KBr) (cm-1): 3335, 1686, 1543, 1233; MS (M++1): 366.35

（実施例２１：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ1.60−2.05 (3H, m); 2.07−2.38 (5H, m); 4.92−5.13 (1H, m); 6.71−6.86 (1H, d, J = 7.2 Hz); 6.87−6.98 (1H, t, J = 8.4 Hz); 7.02−7.27 (3H, m ); 7.64− 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz ); 7.79−7.96 (2H, d, J = 7.8 Hz); 10.94−11.12 (1H, bs ); IR (KBr)
(cm-1): 3390, 1701, 1448, 1240; MS (M++1): 471.27

（実施例２２：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.62−2.03 (3H, m); 2.05-2.37 (11H, m ); 4.98−5.15 (1H, m); 6.66−6.97 (3H, m); 7.05−7.36 (2H, m ); 9.55 − 9.86 (2H, bs ); IR (KBr) (cm-1): 3223, 1681, 1533, 1235;
MS (M++1): 339.20

（実施例２３：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.63−1.91 ( 3H, m); 1.92-2.39 (5H, m); 5.03−5.21 (1H, m) 6.73−6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.88−6.97 (1H, m); 7.09−7.33 (3H, m); 7.46−7.68 (2H, m); 8.52 − 8.67 (1H, d, J = 8.4 Hz ); 11.28 − 11.52 (1H, bs); IR (KBr) (cm-1): 3235, 1686, 1557, 1250; MS (M++1): 384.25

（実施例２４：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.62−2.03 (3H, m); 2.05−2.34 (5H, m); 4.92−5.18 (1H, m); 6.64− 7.01 (2H, m); 7.03−7.37 (3H, m); 8.06 − 8.52 ( 4H, m); 11.08−11.37 (1H, bs )
IR (KBr) (cm-1): 3389, 1701, 1586, 1231; MS (M++1): 436.12

（実施例２５：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−フリルメチル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): δ 1.60−1.91 (3H, m); 1.95−2.37 (5H, m); 4.13−4.38 (2H, s); 4.81−4.99 (1H, m ); 6.18−6.27 (1H, s ); 6.28− .49 (3H, m); 6.69−6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz); 6.70−6.94 (1H, t, J = 6.9 Hz ); 7.16−7.23 (2H, m ); 7.54−7.65 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3339, 1621, 1483, 1241; MS (M++1): 313.24

（実施例２６：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（キノリン−５−イル）尿素）
Figure 2009511465
 1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.97 (3H, m); 2.12-2.57 (5H, m); 5.02 (1H, m); 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.90 − 6.99 (2H, m); 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.58 (1H, dd, J = 3.9 & 8.4 Hz); 7.71 (2H, m); 8.14 (1H, m); 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz); 8.75 (1H, s); 8.91 (1H, m).IR (KBr) (cm-1): 3327, 1629, 1560, 1234.MS (M++1): 360.24.

（実施例２７：（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−８−イル）尿素）
Figure 2009511465
 1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.98 (3H, m); 2.12 − 2.57 (5H, m); 5.03 (1H, m); 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.93 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.72 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.80 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.23 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.51 (1H, d, J = 5.7 Hz); 9.00 (1H, s); 9.52 (1H, s).IR (KBr) (cm-1): 3310, 3272, 1634, 1563, 1233.MS (M++1): 360.20.

（実施例２８：Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素（Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素））
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.97 (3H, m); 2.10-2.57 (5H, m); 5.00 (1H, m); 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.90 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.17 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.26 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.50-7.60 (2H, m); 8.07 (1H, d, J = 6.0 Hz); 9.35 (1H, s).
IR (KBr) (cm-1): 3377, 3312, 3288, 1665, 1555, 1239; MS (M+-1): 349.11.
（実施例２９：Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素（Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素））
この化合物は、実施例Ｉと同じ方法によって、４−アミノ−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］および２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルカルバミン酸フェニルから調製される（融点２４１−２４２℃）。
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.96 (3H, m); 2.12 − 2.57 (5H, m); 5.03 (1H, m); 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.90 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.16 (1H, t, J = 6.6 Hz); 7.27 (1H, d, J = 6.9 Hz); 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.54-7.70 (3H, m); 8.31 (1H, d, J = 6.9 Hz); 9.22 (1H, s). IR (KBr) (cm-1): 3320, 1568, 1238, 750; MS (M++1): 367.07.
（実施例３０：Ｎ’−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素（Ｎ’−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素））
この化合物は、実施例Ｉと同じ方法によって、４−アミノ−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］および１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イルカルバミン酸フェニルから調製される（融点＞２５０℃）。
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.96 (3H, m); 2.04 − 2.60 (5H, m); 4.98 (1H, m); 6.67 (1H, m); 6.74-6.82 (1H, m); 6.92-6.96 (1H, m);6.97-7.03 (1H, m); 7.06-7.36 (3H, m); 7.38-7.50 (1H, m); 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.25 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.43 (1H, brs) 11.34 (1H, brs); IR (KBr) (cm-1): 3436, 1666, 1629, 1238; MS (M+-1): 374.35.
（実施例３１：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素）
３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イルカルバミン酸フェニル（１ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ピリジン（１ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液を、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）などの塩基の存在下、室温で撹拌した。この反応混合物に水を数滴加えた。沈殿した生成物を濾過してから、水で洗浄した。これを次にカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の尿素が白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.97 (3H, m); 2.12-2.29 (5H, m); 4.30 (2H, d); 4.90 (1H, m); 6.47 (2H; t); 6.74 (1H, d, J= 7.2 Hz);6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.12 (2H, m); 7.37 (1H, m,); 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.46 (1H, d, J = 1.2 Hz); 8.52 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3327, 1625, 1555, 1254; MS (M++1): 324.26.
実施例３２〜３９は、適切に置換されたＲ8を使って、実施例３１に記載の方法によって調製した。

（実施例３２：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）尿素）
1H NMR (DMSO- d6): d 1.69 − 1.90 (3H, m); 2.00 − 2.36 (5H, m); 4.38(2H, d, J = 5.1 Hz); 4.90 (1H, m); 6.55 (2H, m); 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.85 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.14 (2H, m,); 7.31 (2H, m,); 7.78 (1H, t, J=6.3 Hz); 8.50 (1H, d); IR (KBr) (cm-1): 3308, 1626, 1127, 1037, 751; MS (M++1): 324.21

（実施例３３：１−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素）
Figure 2009511465
 1H NMR (CDCl3): d 1.65 − 2.00 (5H, m); 2.08 − 2.44 (5H, m); 3.36 (1H, m); 3.52 (2H, t, J = 7.2 Hz); 3.73 (1H, dd, J = 6.0 & 10.8 Hz); 4.47 (1H, m); 4.78 (1H, d, J = 9.0 Hz); 4.90 (1H, d, J = 6.9 Hz); 5.08 (1H, m); 6.33 (1H, d, J = 8.7 Hz); 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.83 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.11 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.20 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.35 (1H, s). IR (KBr) (cm-1): 3400, 1633, 1613, 1328.MS (M++1): 447.

（実施例３４：１−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素）
Figure 2009511465
 1H NMR (DMSO- d6): d 1.66 − 2.00 (5H, m); 2.08 − 2.32 (5H, m); 3.53 (2H, b); 3.67 (1H, m); 4.33 (1H, m); 4.90 (1H, m); 6.17 (1H, d, J = 9.0 Hz); 6.34 (1H, d, J = 7.2 Hz); 6.60 (1H, d, J = 9.3 Hz); 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.87 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.40 (1H, s).IR (KBr)
(cm-1): 3367, 1630, 1613, 1560, 1328, 1305, 1111.MS (M++1): 447.1.

（実施例３５：１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素）
Figure 2009511465
 1H NMR (CDCl3): d 1.65 − 2.26 (7H, m); 2.33 − 2.49 (3H, m); 3.41 (1H, m); 3.60 (2H, t, J = 7.8 Hz); 3.82 (1H, dd, J = 5.7 & 11.1 Hz); 4.43 − 4.60 (3H, m); 5.12 (1H, m); 6.39 (1H, d, J = 8.7 Hz); 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.86 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.12 − 7.25 (2H, m); 7.62 (1H, dd, J = 2.7 & 8.7 Hz); 8.39 (1H, s).IR (KBr) (cm-1): 3349, 1631, 1613, 1562, 1521, 1328, 1110, 1079.MS (M++1): 447.

（実施例３６：１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素）
Figure 2009511465
 1H NMR (CDCl3): d 1.65 − 2.26 (7H, m); 2.33 − 2.49 (3H, m); 3.41 (1H, m); 3.61 (2H, t, J = 7.8 Hz); 3.82 (1H, dd, J = 5.7 & 10.8 Hz); 4.44 − 4.60 (3H, m); 5.13 (1H, m); 6.38 (1H, d, J = 9.0 Hz); 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.88 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.12 − 7.25 (2H, m); 7.60 (1H, m); 8.38 (1H, s).IR (KBr) (cm-1): 3369, 1631, 1613, 1304, 1110, 1079.MS (M++1): 447.

（実施例３７：１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）メチル尿素）
Figure 2009511465
 1H NMR (DMSO- d6): d 1.69 − 1.90 (3H, m); 2.00 − 2.36 (5H, m); 4.31 (2H, d, J = 4.8 Hz); 4.90 (1H, m); 6.54 (2H, m); 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.87 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.28 (2H, m); 7.52 (2H, m).IR (KBr) (cm-1): 3370, 1630, 1115, 1063.MS (M++1): 324.21.

（実施例３８：１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）尿素）
Figure 2009511465
 1H NMR (DMSO- d6): d 1.30 (2H, m); 2.08 (2H, m); 2.28 (2H, m); 4.36 (2H, dd); 4.89 (1H, m); 6. 49 (2H, dd, J = 7.2 Hz); 6.74 (1H,d J=6.9 Hz); 6.86 (1H, t); 7.13 (2H, m); 7.15 (2H, d, J = 7.2Hz); 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz).IR (KBr) (cm-1): 3351, 3306, 2943, 1627, 1574, 1455, 1421, 1236, 1120.MS (M++1): 391.07.

（実施例３９：Ｎ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルピペリジン−１−カルボキサミド）
Figure 2009511465
 1H NMR (DMSO- d6): d 1.39-1.60 (m, 7H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 4H), 4. 98 (1H, m); 6.73 (2H, dd, J = 6.3 Hz); 6.86 (1H, t); 7.10 (1H, m).IR (KBr) (cm-1): 3318, 1618, 1528, 1235, 760.
実施例４０〜６２の第一ステップは、適切な置換アセトフェノンを用いて、実施例３のステップ１に記載の方法を使って実施した。ステップＩＩ〜ＩＶは、実施例１のステップＩＩ〜ＩＶに記載の方法に従って実施した。

（実施例４０：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.24 − 1.46 (2H, m); 1.60 − 1.79 (4H, m); 1.82 (3H, s); 2.92 (2H, s); 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.94 (1H, m); 7.08 (1H, s).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−６−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.63−1.84 (2H, m); 1.93−2.14 (4H, m); 2.21 (3H, s), 2.5 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.04 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.52 (1H, s); 11.23 (1H, s).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタン］ 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6): d 1.67 − 2.36 (11H, m); 4.50 (1H, m); 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.46 (1H, s); 8.80 (3H, b).
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.71 − 1.94 (3H, m); 2.08 − 2.44 (5H, m); 2.22 (1H, s); 4.98 (1H, m); 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.00 (1H, t, J = 10.5 Hz); 7.10 (1H, s); 7.63 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.55 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.71 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3341, 3276, 2935, 1668, 1576, 1566, 1495, 1220; MS (M++1): 375.1

（実施例４１：（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69−1.76 (2H, m); 1.93−2.14 (4H, m); 2.22 (3H, s), 2.88 (2H, s), 6.70 (2H, m); 7.57 (1H, d, J = 8.1Hz); 11.14 (1H, s).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタン］塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6): d 1.65 −2.30 (11H, m); 4.51 (1H, m); 6.67 (1H,s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.69 (3H, b).
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.76 − 1.94 (3H, m); 2.13 − 2.44 (5H, m); 2.24 (3H, s); 4.97 (1H, m); 6.64 (1H, s); 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.73 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3324, 1625, 1560, 1233; MS (M++1): 374.2

（実施例４２：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
Figure 2009511465
 ステップＩ：３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.66 − 1.80 (1H, m); 1.86 − 1.99 (1H, m); 2.13 − 2.21 (2H, m); 2.24 − 2.39 (2H, m); 2.90 (2H, s); 6.96 (1H, dd, J = 4.5 & 9.0 Hz); 7.20 (1H, 8 lines); 7.50 (1H, dd, J = 3.3 & 8.4 Hz).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.62− 2.56 (8H, m); 4.50 (1H, m); 6.85 (1H, m); 7.07 (1H, t, J = 9.0 Hz); 7.46 (1H, dd, J = 9.0 Hz); 8.29 (2H, b).
ラセミ体の分割：
（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（２．４２ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を含むイソプロピルアルコール溶液（１２ ｍｌ）に、Ｒ（−）マンデル酸（２．１８ｍｍｏｌ、３３３ｍｇ）溶液を加えて、室温で１２〜２４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過、乾燥してから２Ｎ水酸化ナトリウムで中和して、（−） ４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］アミンが黄色の油（６０ｍｇ）として得られた。ＨＰＬＣ純度：＞ ９８％、キラル純度 ＞ ９８％。（＋）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］を得るには、分割剤としてＲ（−）マンデル酸の代わりにＳ（＋）マンデル酸を使って、前記と同じプロセスに従った。
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.70 − 1.96 (3H, m); 2.08 − 2.46 (5H, m); 5.00 (1H, m); 6.84 (1H, dd, J = 5.1 & 9.0 Hz); 7.00 − 7.10 (3H, m); 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.36 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.77 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3315, 2937, 1633, 1567, 1487, 1212; MS (M++1): 379.2; 1H NMR (DMSO-d6) for hydrochloride salt: d 1.69 − 1.94 (3H, m); 2.09 − 2.48 (5H, m); 5.01 (1H, m); 6.83 (1H,dd, J = 4.8 & 8.7 Hz); 6.99 − 7.10 (2H, m); 7.62 (1H, m); 7.93 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.65 − 8.72 (3H, m); 9.54 − 9.59 (1H, m); 9.78 (1H, d, J = 2.4 Hz); IR (KBr) (cm-1): 3280, 2934, 2679, 1698, 1544, 1486, 1211, 813.
（実施例４３：（＋）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
（−）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］を、Ｎ−（５−イソキノリニル）カルバミン酸フェニルと反応させて、式４３の化合物を生成した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.73 − 1.95 (3H, m); 2.08 − 2.46 (5H, m); 4.66 (1H, m); 5.00 (1H, m); 6.84 (1H, dd, J = 5.1 & 9.0 Hz); 7.00 − 7.10 (3H, m); 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.36 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.77 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3367, 2934, 1642, 1552, 1489, 1211, 1169, 815; MS (M++1): 379.2
（実施例４４：（−）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
（＋）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］を、Ｎ−（５−イソキノリニル）カルバミン酸フェニルと反応させて、式４４の化合物を生成した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.73 − 1.95 (3H, m); 2.08 − 2.46 (5H, m); 4.66 (1H, m); 5.01 (1H, m); 6.84 (1H, dd, J = 5.1 & 9.0 Hz); 7.00 − 7.10 (3H, m); 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.36 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.77 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3350, 2933, 1644, 1552, 1488, 1256, 1212, 1034, 815; MS (M++1): 379.2

（実施例４５：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.71 − 1.82 (2H, m); 2.04 − 2.21 (4H, m); 2.90 (2H, s); 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz); 6.99 − 7.05 (2H, m); 9.40 (1H, s).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.63 −2.56 (8H, m); 4.44 (1H, m); 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.82 (3H, b); 9.22 (1H, s).
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.71 − 1.93 (3H, m); 2.08 − 2.44 (5H, m); 4.66 (1H, m); 4.97 (1H, m); 6.54 − 6.64 (2H, m); 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.39 (1H, d, J = 6.9 Hz); 8.55 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.73 (1H, s); 8.92 (1H, s); 9.29 (1H, s).

（実施例４６：（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：７−ベンジルオキシ−３．４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.66 − 1.79 (2H, m); 2.05 − 2.30 (4H, m); 2.88 (2H, s); 3.34 (3H, s); 5.17 (2H, s); 6.64 (1H, d, J = 2.1 Hz); 6.69 (1H, dd, J = 2.7 & 9.0 Hz); 7.30 − 7.48 (5H, m); 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz).
ステップＩＩ：７−ベンジルオキシ−３．４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
この化合物は、７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］を、１０％パラジウム・カーボンを含むメタノール存在下で水素化することによって調製した。このアミンは、塩酸塩として分離された。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.65− 2.36 (8H, m); 4.45 (1H, m); 6.40 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.31-7.42 (2H, m); 8.50 (3H, b); 9.67 (1H, s).

ステップＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 1.92 (3H, m); 2.08 − 2.38 (5H, m); 4.66 (1H, m); 4.90 (1H, m); 6.19 (1H, s); 6.36 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.55 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.68 (1H, s); 9.28 (1H, s); 9.38 (1H, s).
IR (KBr) (cm-1): 3304, 1622, 1563, 1109; MS (M++1): 376.2

（実施例４７：（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.66 − 1.76 (1H, m); 1.86 − 1.99 (1H, m); 2.12 − 2.21 (2H, m); 2.27 − 2.38 (2H, m); 2.85 (2H, s); 3.84 (3H, s); 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz); 6.56 (1H, dd, J = 2.4 & 9.0 Hz); 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−７−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.67 − 2.36 (8H, m); 4.57 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.73 (3H, b).
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 1.94 (3H, m); 2.08 − 2.43 (5H, m); 4.94 (1H, m); 6.39 (1H, s); 6.53 (1H, d, J = 9.0 Hz); 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.38 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.55 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.71 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3314, 1631, 1563; MS (M++1): 390.1

（実施例４８：１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO- d6): d 1.71-1.87 (2H, m); 2.10-2.32 (4H, m); 3.08 (2H, s); 7.30 (1H, m); 7.70 (1H, m).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69−1.86 (2H, m); 1.97-2.25 (4H, m); 2.99 (2H, s); 7.25-7.36 (2H, m); 11.71 (1H, s).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.62− 2.56 (8H, m); 4.01 (1H, m); 6.73 (2H, m); 6.95 (1H, d).
この化合物を、ＩＰＡを溶媒とするＲ（−）およびＳ（＋）マンデル酸両方を使って分解した。室温で撹拌しながら６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン（１ ｍｍｏｌ））を含むイソプロピルアルコール溶液に、Ｒ（−）マンデル酸を含むＩＰＡ溶液を撹拌しながら１０分以内にゆっくり加え、反応物を室温で１〜２時間撹拌してから濾過し、（−）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］を３５〜４０％（重量／重量）の収量で得た。Ｓ（＋）マンデル酸を使って、同様にして（＋）鏡像異性体を得た。
ステップＩＶ：（±）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.70 − 1.96 (3H, m); 2.08 − 2.46 (5H, m); 5.03 (1H, m); 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.94 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.56 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.79 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3313, 2935, 1633, 1568, 1483, 1226; MS (M++1): 397.1

（実施例４９：（±）１−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：８−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.64 − 1.79 (1H, m); 1.90 − 2.05 (1H, m); 2.15 − 2.26 (2H, m); 2.34 − 2.48 (2H, m); 2.94 (2H, s); 6.94 (1H, t, J = 8.4 Hz); 7.56 (1H, dd, J = 1.5 & 7.8 Hz); 7.79 (1H, dd, J = 1.5 & 8.4 Hz).
ステップＩＩ：８−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1Ｈ NMR (DMSO-d6): d 1.69−1.86 (2H, m); 2.00−2.20 (4H, m); 2.99 (3H, s), 6.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.70 (1H, d, J = 8.1Hz); 11.53 (1H, s).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ 塩酸塩
1Ｈ NMR (DMSO-d6): d 1.68−2.03 (4H, m); 2.23 (2H, brm); 2.39-2.62 (2H, m), 4.64 (1H, m); 7.00 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.72 (3H, b).
ステップＶ：（±）１−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.75 − 2.45 (8H, m); 5.06 (1H, m); 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.63 (1H, t, J = 8.4 Hz); 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.78 (1H, s); 9.29 (1H, m).

（実施例５０：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.64 − 1.80 (1H, m); 1.88 − 2.01 (1H, m); 2.13 − 2.23 (2H, m); 2.27 − 2.40 (2H, m); 2.89 (2H, s); 6.66 − 6.74 (2H, m); 7.84-7.89 (1H, dd, J = 6.9 & 8.7 Hz).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69−1.86 (2H, m); 1.97-2.19 (4H, m); 2.94 (2H, s); 6.79 (2H, m); 7.75 (1H, t, J = 8.8 Hz); 11.31 (1H, s).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.63 − 2.06 (4H, m); 2.14-2.20 (2H,m); 2.29-2.39 (1H,m); 2.50-2.59 (1H,m); 4.55 (1H, m); 6.75 (1H, dd, J = 8.1 Hz); 6.85 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.68 (1H, m); 8.82 (3H, b).
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.70 − 1.98 (3H, m); 2.16 − 2.48 (5H, m); 4.99 (1H, m); 6.68 (1H, dd, J
= 2.4 & 10.5 Hz); 6.78 (1H, t, J = 2.7 & 8.4 Hz); 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.80 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.98 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.79 (1H, s); 9.33 (1H, s).
この塩酸塩は、塩酸で飽和させた酢酸エチルを使って調製した。
1H NMR (DMSO-d6) for hydrochloride salt: d 1.70 − 1.99 (3H, m); 2.096 − 2.46 (5H, m); 5.00 (1H, m); 6.67 (1H, dd, J = 2.7 & 10.8 Hz); 6.76 (1H, t, J = 2.7 & 8.7 Hz); 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.61 (1H, m); 7.94 (1H, t, J = 7.8 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.73 (3H, m); 9.61 (1H, m); 9.81 (1H, s).
（実施例５１：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（実施例１２）（１０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液に、ヨードメタン（１２ｍｍｏｌ）およびカルボン酸カリウム（１２ｍｍｏｌ）を加えてから、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を次に蒸発してから、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水、鹹水で洗浄してから、分離した。それを次に無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、所望産物が油として得られた。
1H NMR (CDCl3): d 1.65 − 1.78 (1H, m); 1.86 − 1.99 (1H, m); 2.11 − 2.19 (2H, m); 2.25 − 2.36 (2H, m); 2.89 (2H, s); 3.80 (3H, s); 6.92 (1H, d, J = 9.3 Hz); 7.09 (1H, dd, J = 3.0 & 9.3 Hz); 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.67 − 1.2.36 (8H, m); 4.57 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.73 (3H, b).
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.71 − 1.94 (3H, m); 2.08 − 2.43 (5H, m); 4.97 (1H, m); 6.74 − 6.84 (3H, m); 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.36 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.55 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.72 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3321, 1629, 1561, 1489, 1217; MS (M++1): 390.1.
（実施例５２：（±）１−（６−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：６−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（実施例１２より）（１０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶液に、シクロペンチルブロマイド（１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｍｍｏｌ）を加えてから、その反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を次に蒸発してから、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水、鹹水で洗浄してから、分離した。それを次に無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、所望産物が油として得られた。
1H NMR (CDCl3): d 1.56 − 1.98 (10H, m); 2.1 − 2.21 (2H, m); 2.24 − 2.37 (2H, m); 2.87 (2H, s); 4.72 (1H, m); 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.05 (1H, dd J = 3.0 & 9.0 Hz); 7.26 (1H, d, J = 3.0 Hz).
ステップＩＩ：６−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−６−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR CDCl3): d 1.55−2.45 (16H, m); 4.17 (1H, m); 4.66 (1H, m); 6.71 (2H, m); 7.01 (1H, d, J = 2.1 Hz).
ステップＩＶ：（±）１−（６−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
この化合物は、実施例１のステップＩＶと同じ方法で、（±）４−アミノ−６−シクロペンチルオキシ ３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］から調製した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.50 − 1.93 (11H, m); 2.08 − 2.44 (5H, m); 4.66 (1H, m); 4.97 (1H, m); 6.74 − 6.79 (3H, m); 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.35 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.55 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.74 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3368, 1641, 1553, 1489, 1169; MS (M++1):
（実施例５３：（±）１−（７−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：７−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（１０ｍｍｏｌ）（実施例１８より）を含むＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶液に、シクロペンチルブロマイド（１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｍｍｏｌ）を加えてから、その反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を次に蒸発してから、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水、鹹水で洗浄してから、分離した。それを次に無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、所望産物が油として得られた。
1H NMR (CDCl3): d 1.54 − 2.02 (10H, m); 2.04 − 2.28 (4H, m); 2.87 (2H, s); 4.90 (1H, m); 6.50 (1H, d, J = 2.7 Hz); 6.57 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7 Hz); 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz).
ステップＩＩ：７−シクロペンチルオキシ３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−７−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.55 −2.56 (16H, m); 4.47 (1H, m), 4.78 (1H, m); 6.33 (1H, d, J = 2.7 Hz); 6.51 (1H, dd, J = 8.7 Hz); 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz); 8.73 (3H, b).
ステップＩＶ：（±）１−（７−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.50 − 1.93 (11H, m); 2.08 − 2.44 (5H, m); 4.77 (1H, m); 4.94 (1H, m); 6.32 (1H, s); 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.96 (1H, d, J = 6.9 Hz); 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.92 (1H, d, J = 5.1 Hz); 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.55 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.69 (1H, s); 9.28 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3318, 2955, 1632, 1563, 1498; MS (M++1): 445.2

（実施例５４：（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩）
ステップＩ：７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（実施例１８より）（１０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶液（２．５ ｍｌ）に、炭酸カリウムを加えてから、その反応混合物を８５℃で２時間加熱した。クロロジフルオロメタンガスの気泡を次に同じ温度でその反応物中に２時間加えた。反応混合物を室温まで冷却してから冷水でクエンチした。化合物を次に酢酸エチルで抽出した。有機相を次に分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから真空下で濃縮した。このようにして得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製して、所望産物を得た。 1H NMR (DMSO-d6): d 1.70 − 1.87 (2H, m); 2.02 − 2.30 (4H, m); 3.00 (2H, s); 7.13 (1H, d, J = 9.3 Hz); 7.20 (1H, t, J = 74.1 Hz); 7.40 − 8.45 (2H, m).
ステップＩＩ：７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.67 −2.56 (8H, m); 4.57 (1H, m); 6.68 (1H, s); 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.27 (1H, t, J = 72 Hz); 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.75 (3H, b).
ステップＩＶ：（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69 − 2.02 (3H, m); 2.10 − 2.48 (5H, m); 5.02 (1H, m); 6.62 (1H,d, J = 2.4 Hz); 6.74 (1H,dd, J = 2.1 & 8.4 Hz); 7.23 (1H, t, J = 74.1 Hz); 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.55 − 7.75 (1H, m); 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz); 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.68 − 8.75 (3H, m); 9.55 − 9.75 (1H, m); 9.81 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3399, 3041, 2990, 1698, 1544, 1121; MS (M++1):
（実施例５５：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチルアミノスルホニル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−６−メチルアミノスルホニル−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（実施例３より）（１０ｍｍｏｌ）とクロロスルホン酸の混合物を室温で２時間撹拌した。次にこれを氷、それに引き続いて水でクエンチしてから、クロロホルムでクロロスルホニル誘導体を抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから真空下で濃縮した。この残渣を再びクロロホルムに溶解してから、−５０℃でメチルアミン水溶液で処理して、２時間撹拌した。この反応混合物を次にクロロホルムで希釈してから水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから真空下で濃縮した。この粗生成物を次にカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な３，４−ジヒドロ−６−メチルアミノスルホニル−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 1.92 (2H, m); 2.10 − 2.34 (4H, m); 2.40 (3H, d, J = 5.1 Hz); 3.09 (2H, s); 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.52 (1H, m); 7.91 (1H, dd, J = 2.4 & 9.0 Hz); 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−６−メチルアミノスルホニル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.71− 1.85 (2H, m); 2.00−2.06 (2H, m); 2.12−2.29 (2H, m); 2.38 (3H, d); 3.00 (2H,s); 4.57 (1H, m); 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.40 (1H, m); 7.62 (1H, dd, J = 8.4 Hz); 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz); 11.59 (1H, s).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチルアミノスルホニル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチルアミノスルホニル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69 − 2.02 (3H, m); 2.10 − 2.30 (3H, m); 2.34 − 2.48 (5H, m); 5.07 (1H, m); 7.00 (1H,d, J = 8.7 Hz); 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.35 (1H, q, J = 4.8 Hz); 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.64 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.75 (1H, s); 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.93 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.32 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.83 (1H, s); 9.30 (1H, s).

（実施例５６：（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.70 − 1.97 (3H, m); 2.10 − 2.46 (5H, m); 2.65 (3H, s); 4.99 (1H, m); 6.64 (1H, d, J = 2.1 Hz); 6.76 (1H,dd, J = 2.1 & 8.4 Hz); 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.23 (1H, t, J = 74.1 Hz); 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.75 (1H, s); 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.65 (1H, s); 9.19 (1H, s).

（実施例５７：（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69 − 1.96 (3H, m); 2.11 − 2.48 (5H, m); 2.66 (3H, s); 4.99 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.21 (1H, dd, J = 2.7 & 8.7 Hz); 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.73 (3H, m); 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.68 (1H, s); 9.20 (1H, s).

（実施例５８：（±）１−（８−シアノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.76 − 2.08 (3H, m); 2.18 − 2.48 (5H, m); 5.05 (1H, m); 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.64 (2H, m); 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.81 (1H, s); 9.29 (1H, s).
（実施例５９：（＋）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
この化合物は、実施例１のステップＩＶに記載するように、（−） ４−アミノ−３，４ジヒドロ− ６，８−ジフルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］から調製した。
［α］25＝ ＋ ６１．１８（ｃ ＝１、メタノール）
1H NMR (DMSO- d6): d 1.74-2.00 (3H, m); 2.16-2.37 (5H, m); 5.02 (1H, m); 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.11 (1H, d, J= 7.8 Hz); 7.20 (1H, t, J = 9 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.2 & 8.1 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J= 5.7 Hz); 8.33 (1H, d, J=7.5 Hz); 8.51 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.79(1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3313, 2395, 1633, 1483, 1226.
（実施例６０：（−）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
この化合物は、実施例１のステップＩＶに記載するように、（＋） ４−アミノ−３，４ジヒドロ− ６，８−ジフルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］から調製した。
［α］25＝ −７１．３７（ｃ ＝１、メタノール）
1H NMR (DMSO- d6): d 1.74-2.03 (3H, m); 2.16-2.37 (5H, m); 5.01 (1H, m); 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.12 (1H, d, J= 7.8 Hz); 7.21 (1H, t, J = 9 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.2 & 8.1 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J= 5.7 Hz); 8.33 (1H, d, J=7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.79 (1H, s); 9.29 (1H, s).

（実施例６１：（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ： ３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.60-2.40 (8H, m); 5.62 (1H, m); 6.91 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz); MS (M+-1): 203.34
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−８−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.60-2.40 (8H, m); 3.09 (2H, brs); 6.83 (1H, t, J = 8.1Hz); 6.93 (1H, d, J = 6.6 Hz); 7.22-7.38 (1H, m); MS (M++1): 220.26
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO- d6): d 1.60-2.40 (8H, m); 4.32 (2H, brs); 6.64-6.80 (2H, m); 7.06 (1H, d, J = 6.3 Hz); 9.04 (1H, m); MS (M++1): 205.69
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.94 (3H, m); 2.10 − 2.48 (5H, m); 4.95-5.05 (1H, m); 6.66-6.80 (3H, m); 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.60-7.80 (3H, m); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.72 (1H, s); 8.84 (1H, s); 9.29 (1H, s). IR (KBr) (cm-1): 3317, 1627, 1565, 1470, 1224; MS (M+-1): 374.21; M.P. 246-247 oC
（実施例６２：（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ： ３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
この化合物は、カルボン酸カリウムを含むＤＭＦの存在下、３０〜８０℃で、クロロジフルオロメタンガスを用いる３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ のジフルオロメトキシ化によって調製した。
1H NMR (CDCl3): d 1.66-2.04 (2H, m); 2.14-2.26 (2H, m); 2.32-2.44 (2H, m); 2.94 (2H, s); 6.22 (1H, t, J =74.4 Hz); 6.97 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.75 (1H, dd J = 1.5 Hz & J = 7.5 Hz); MS (M+-1): 253.36
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−８−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.70-2.38 (8H, m); 3.07 (2H, brs); 6.60 (1H, t, J = 74.7 Hz); 6.89 (1H, t, J = 8.1Hz); 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.69 (1H, d, J = 6.9 Hz); MS (M+-1): 268.23
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ 塩酸塩
1H NMR (DMSO- d6): d 1.60-2.64 (8H, m); 4.52-4.66 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.98 (1H, d, J = 6.9 Hz); 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.64 (1H, d, J = 6.9 Hz); 8.85 (2H, m).
MS (M++1): 255.72
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-2.08 (3H, m); 2.10 − 2.57 (5H, m); 5.03 (1H, m); 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.88-6.98 (1H, m); 7.02-7.10 (1H, m);7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.31 (1H, d, J =7.2 Hz); 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.77(1H, d, J =7.8 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.73 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3323, 1630, 1563, 1235, 754; MS (M++1): 426.25
（実施例６３：（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
この化合物は、実施例３のステップＩと同じ方法で、５’−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンから調製した。
1H NMR (CDCl3): d 1.64 − 1.80 (1H, m); 1.86 − 2.02 (1H, m); 2.10 − 2.22 (2H, m); 2.26 − 2.40 (2H, m); 2.90 (2H, s); 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.41 (1H, dd, J = 3.0 & 8.7 Hz); 7.81 (1H, d, J = 2.7 Hz).
ステップＩＩ：６−クロロ３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（１０ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１０ｍｌ）中に約０℃で加え、その反応混合物を室温で約２時間撹拌してから、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、鹹水で洗浄してから、分離した。それを次に無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、所望産物が白色の固体として得られた。
ステップＩＩＩ：４−アセトアミド−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
６−クロロ３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（１０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液（３０〜５０ｍｌ）を、濃硫酸（３０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、０〜−１０℃で加えた。この反応混合物を約２時間撹拌してから、室温まで加温した。これを次に氷上に加えた。該当するアセトアミド誘導体を白色固体として分離し、これを濾過、水で洗浄してから乾燥した。
ステップＩＶ：（±）４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
４−アセトアミド−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（１．０ｇｍ）を、還流濃塩酸（１０ｍｌ）を使って、加水分解した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈してから、４０％水酸化ナトリウムで塩基性にした。有機相を分離して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、油である生成物が得られ、これを塩酸塩に変換した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.63 −2.56 (8H, m); 4.58 (1H, m); 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.30 (1H, dd, J = 8.7 Hz); 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz); 8.69 (3H, b).
（±）４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（２００ｍｇ）を含むイソプロピルアルコール溶液（１０ｍｌ）に、室温でＲ（−）マンデル酸（１３１ｍｇ）を含むイソプロピルアルコール溶液（５ ｍｌ）を加えてから、この透明溶液を１２〜２４時間撹拌した。沈殿した塩を濾過、乾燥してから２Ｎ水酸化ナトリウムで再中和して、＞９８ ％ｅｅの収量で（＋）４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（６０ｍｇ） が得られた。
ステップＶ：（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
この化合物は、実施例１のステップＩＶに記載するように、（±）４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ をＮ−（イソキノリン−５−イル）カルバミン酸フェニルで処理することによって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.70 − 1.97 (3H, m); 2.15 − 2.54 (5H, m); 5.10 (1H, m); 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.23 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7 Hz); 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.95 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.78 (1H, s); 9.30 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3315, 1633, 1567, 1473, 1265; MS (M++1): 394.2
（実施例６４：（−）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
この化合物は、実施例１のステップＩＶに記載するように、（−） ４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ をＮ−（イソキノリン−５−イル）カルバミン酸フェニルで処理することによって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.70 − 1.97 (3H, m); 2.15 − 2.54 (5H, m); 5.01 (1H, m); 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.23 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7 Hz); 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.95 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.78 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3367, 2934, 1642, 1551, 1474, 1263, 1232; MS (M++1): 394.2
実施例６５〜７５は、実施例６３に記載の方法に従って合成した。

（実施例６５：（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.67 − 1.79 (1H, m); 1.88 − 1.99 (1H, m); 2.10 − 2.21 (2H, m); 2.27 − 2.38 (2H, m); 2.89 (2H, s); 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.55 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7 Hz); 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ステップＩＩ：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：４−アセトアミド−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.65−1.83 (3H, m); 1.93 (3H, s); 2.05−2.16 (3H, m); 2.25−2.52 (2H, m); 5.05 (1H, m); 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.18 (1H, d, J = 2.1 Hz); 7.30 (1H, dd, J = 8.4 Hz); 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
ステップＩＶ：（±）４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.65 − 2.80 (8H, m); 4.60 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.40 (1H, dd, J = 8.1 Hz); 7.83 (1H, brs); 8.73 (3H, b).
ステップＶ：（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69 − 1.96 (3H, m); 2.08 − 2.46 (5H, m); 5.00 (1H, m); 6.80 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.33 (1H,dd, J = 2.1 & 8.4 Hz); 7.42 (1H, s); 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.34 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.77 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3307, 2935, 1632, 1562, 1472, 1234.

（実施例６６：（±）１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩ：６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：４−アセトアミド−６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.77 − 2.36 (11H, m); 5.05 (1H, m); 7.06 (1H, s); 7.49 (1H, s); 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
ステップＩＶ：（±）４−アミノ−６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.62 −2.66 (8H, m); 4.62 (1H, m); 7.58 (1H, s); 7.90 (1H, s); 9.16 (3H, b).
ステップＶ：（±）１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 2.46 (8H, m); 5.08 (1H, m); 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.35 (1H, d, J = 2.7 Hz); 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.00 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.38 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.63 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.89 (1H, s); 9.36 (1H, s).

（実施例６７：（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチル４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.64 − 1.79 (1H, m); 1.84 − 1.99 (1H, m); 2.10 − 2.22 (2H, m); 2.24 − 2.36 (2H, m); 2.37 (3H, s); 2.87 (2H, s); 6.88 (1H, s); 7.98 (1H, s).
ステップＩＩ：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：４−アセトアミド−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＶ：（±）４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.67 −2.56 (11H, m); 4.55 (1H, m); 6.88 (1H, s); 7.83 (1H, d); 8.73 (3H, b).
ステップＶ：（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69 − 2.00 (3H, m); 2.10 − 2.50 (8H, m); 4.97 (1H, m); 6.85 (1H, s); 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.42 (1H, s); 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5 Hz); 8.76 (1H, s); 9.29 (1H, s).

（実施例６８：（±）１−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.64 − 1.80 (1H, m); 1.88 − 2.03 (1H, m); 2.10 − 2.22 (2H, m); 2.26 − 2.40 (2H, m); 2.89 (2H, s); 7.14 (1H, s); 7.90 (1H, s).
ステップＩＩ：６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：４−アセトアミド−６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＶ：（±）４−アミノ−６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.67 −2.36 (8H, m); 4.60 (1H, m); 7.2 (1H, s); 7.9 (1H, s); 8.73 (3H, b).
ステップＶ：（±）１−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69 − 2.00 (3H, m); 2.10 − 2.50 (5H, m); 4.98 (1H, m); 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.13 (1H, s); 7.48 (1H, s); 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.33 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.81 (1H, s); 9.30 (1H, s).

（実施例６９：（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.66 − 1.79 (1H, m); 1.84 − 1.99 (1H, m); 2.10 − 2.21 (2H, m); 2.24 − 2.40 (2H, m); 2.37 (3H, s); 2.87 (2H, s); 6.87 (1H, s); 7.80 (1H, s).
ステップＩＩ：６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＩＩ：４−アセトアミド−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
ステップＩＶ：（±）４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (DMSO-d6): d 1.57 −2.56 (11H, m); 4.48 (1H, m); 6.89 (1H, s); 7.63 (1H, s); 8.58 (3H, b).
ステップＶ：（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 1.93 (3H, m); 2.09 − 2.46 (5H, m); 2.25 (3H, s); 4.99 (1H, m); 6.84 (1H, s); 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.27 (1H, s); 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.94 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.76 (1H, s); 9.30 (1H, s); IR (KBr) (cm-1):; MS (M++1):

（実施例７０：（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.70 − 1.99 (3H, m); 2.096 − 2.46 (5H, m); 4.98 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.29 (1H, s); 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.02 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.71 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.89 (1H, s); 9.53 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3304, 3069, 2983, 2938, 1634, 1567, 1475,1372, 1312, 1265, 1233, 830; MS (M++1): 428.3

（実施例７１：（±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.65 − 1.99 (3H, m); 2.10 − 2.46 (5H, m); 4.98 (1H, m); 6.84 (1H, m); 7.14 (3H, m); 7.89 (1H, d); 8.02 (1H, d); 8.33 (1H, d); 8.70 (1H, d); 8.87 (1H, s); 9.53 (1H, s); IR (KBr) (cm-1):3330, 2990, 2935, 1643, 1567, 1486, 1370, 1311, 1256, 1211, 827, 814; MS (M++1): 412.1

（実施例７２：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69 − 1.94 (3H, m); 2.10 − 2.48 (5H, m); 2.68 (3H, s); 5.03 (1H, m); 6.83 (1H,dd, J = 4.8 & 8.7 Hz); 6.99 − 7.12 (3H, m); 7.54 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.2 − 7.75 (2H, m); 8.27 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.68 (1H, s); 9.19 (1H, s).
IR (KBr) (cm-1); MS (M++1): 392.2

（実施例７３：（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.69 − 1.95 (3H, m); 2.13 − 2.46 (5H, m); 2.66 (3H, s); 4.99 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.21 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7 Hz); 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.54 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.73 (2H, m); 8.29 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.68 (1H, s); 9.19 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3305, 1634, 1563, 1474, 1234; MS (M++1): 408.2

（実施例７４：（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 1.95 (3H, m); 2.13 − 2.46 (5H, m); 2.89 (3H, s); 4.99 (1H, m); 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.21 (1H, dd, J = 2.4 & 9.0 Hz); 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.79 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.87 (1H, d, J = 8.7 Hz); 8.31 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.39 (1H, d, J = 6.6 Hz); 8.72 (1H, s).
IR (KBr) (cm-1): 3427, 3306, 1633, 1546, 1473, 1264, 1236; MS (M++1): 408.2

（実施例７５：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素）
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 1.94 (3H, m); 2.10 − 2.48 (5H, m); 2.88 (3H, s); 5.00 (1H, m); 6.83 (1H,dd, J = 4.8 & 7.8 Hz); 7.00 − 7.12 (3H, m); 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.81 (1H, d, J = 5.7 Hz); 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.38 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.73 (1H, s); IR (KBr) (cm-1); MS (M++1): 392.2

（実施例７６：（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
1H NMR (CDCl3): d 1.59 − 1.76 (1H, m); 1.86 − 1.99 (1H, m); 2.13 − 2.21 (2H, m); 2.23 − 2.40 (2H, m); 2.89 (2H, s); 6.95 − 7.01 (2H, m); 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz).
ステップＩＩ：７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
この化合物は、実施例８のステップＩＩと同じ方法で、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ から調製した。
ステップＩＩＩ：４−アセトアミド−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
この化合物は、実施例６のステップＩＩＩと同じ方法で、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ から調製した。
1H NMR (CDCl3): d 1.67 −2.45 (11H, m); 5.25 (1H, m); 5.63 (1H, m); 6.84 (2H, m); 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz).
ステップＩＶ：（±）４−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’シクロブタン］
この化合物は、実施例８のステップＩＶと同じ方法で、４−アセトアミド−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ から調製した。塩酸塩として分離された。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.60 −2.62 (8H, m); 4.51 (1H, m); 6.90 (1H, d, J = 2.1 Hz); 7.02 (1H, dd, J = 8.1 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz); 9.05 (3H, b).
ステップＶ：（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
この化合物は、実施例１のステップＩＶに記載するように、（±）４−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ をＮ−（イソキノリン−５−イル）カルバミン酸フェニルで処理することによって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.73 − 1.99 (3H, m); 2.15 − 2.54 (5H, m); 4.99 (1H, m); 6.89 (1H, d, J = 2.1 Hz); 6.98 (1H, dd, J = 8.1 & 2.1 Hz); 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.63 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.35 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.77 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3327, 1622, 1564, 1236; MS (M++1): 394.2
（実施例７７：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（実施例３）（１０ｍｍｏｌ）を含む氷酢酸溶液（２ ｍｌ）に、濃硫酸（１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えてから、その混合物を１０分撹拌した。冷却したニトロ化混合物［硝酸（９ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１０ｍｍｏｌ）から調製した］を次に極めてゆっくり加えてから、その反応混合物を室温まで加温して、５時間撹拌した。反応混合物を次に水でクエンチして、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから真空下で濃縮した。この粗生成物を次にカラムクロマトグラフィによって精製し、所望の化合物が黄色の固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): d 1.70 − 1.85 (1H, m); 1.92 − 2.06 (1H, m); 2.17 − 2.28 (2H, m); 2.33 − 2.48 (2H, m); 2.99 (2H, s); 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz); 8.34 (1H, dd, J = 3.0 & 9.0 Hz); 8.75 (1H, d, J = 2.7 Hz).
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
この化合物は、実施例６のステップＩＩと同じ方法で、３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ から調製した。
ステップＩＩＩ：４−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
この化合物は、実施例６のステップＩＩＩと同じ方法で、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ から調製した。
ステップＩＶ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
この化合物は、実施例６のステップＩＩＩと同じ方法で、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ から調製した。塩酸塩として分離された。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.65-1.74 (1H, m), 1.80−2.34 (5H, m); 2.37−2.66 (2H, m); 4.71 (1H, m); 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz); 8.16 (1H, dd, J = 9.0 Hz); 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz); 8.85 (3H, b).
ステップＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
この化合物は、実施例１のステップＩＶと同じ方法で、（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］から調製した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.76 − 2.08 (3H, m); 2.08 − 2.48 (5H, m); 5.08 (1H, m); 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.96 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.09 (1H, dd, J = 2.7 & 6.0 Hz); 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz); 8.30 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.89 (1H, s); 9.31 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3300, 1638, 1580, 1514, 1338, 1321, 1260, 1242, 1101, 751; MS (M++1):
（実施例７８：（±）１−（６−アセトアミド３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
この化合物は、トリエチルアミンを含むＴＨＦの存在下で塩化アセチルを用いて、１−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素をアセチル化することによって合成した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.72 − 1.89 (3H, m); 1.96 (1H, s); 2.00 − 2.45 (5H, m); 5.01 (1H, s); 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.43 (2H, m); 7.65 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.97 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.42 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.76 (1H, s); 9.31 (1H, s); 9.80 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3293, 1657, 1548, 1492, 1221; MS (M++1): 417.1
（実施例７９：（±）１−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
この化合物は、メタノール中で水素圧４０ｐｓｉで１０％パラジウム・カーボンを用いて、（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（実施例２２）を還元することによって合成した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.68 − 1.87 (3H, m); 2.00 − 2.40 (5H, m); 4.67 (2H, b s); 4.91 (1H, m); 6.42 (1H, m); 6.52 (2H, m); 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.63 (1H, m); 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.94 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.42 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.55 (1H, m); 8.71 (1H, s); 9.28 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3348, 3277, 1645, 1548, 1218; MS (M++1): 375.1
（実施例８０：Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素（Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素））
５−アミノイソキノリン（１ｍｍｏｌ）、１，１−チオカルボニルジイミダゾール（１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液を室温で４５分撹拌してから、４−アミノ−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（１ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物に水を数滴加えた。沈殿した生成物を濾過してから、水で洗浄した。これを次にカラムクロマトグラフィによって精製し、所望のチオ尿素が白色の固体（融点１８７〜１８８℃）として得られた。
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.94 (3H, m); 2.02 − 2.46 (5H, m); 5.84 (1H, m); 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.88 (1H, m); 7.12 (1H, m); 7.23 (1H, m); 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J = 5.4 Hz); 7.84 (1H, d, J = 6.9 Hz); 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz ); 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.58 (1H, d, J = 5.4 Hz); 9.34 (1H, s) 9.81 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3212, 1547, 1231, 757; MS (M++1): 376.24
（実施例８１：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
ステップＩ：１−フェニルチオシクロブタン−１−酢酸）
チオフェニル（７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を、塩基として炭酸カリウム（７０ｍｍｏｌ）の存在下、１時間還流した。酢酸シクロブチリデン（中間生成物１）（３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ）を上記の反応に加えた。この反応の完了はＴＬＣでモニターした。３日後、この反応物を冷却してから濾過した。これを次に塩酸で飽和した酢酸エチルで中和してから、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を次に分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから真空下で濃縮した。残渣をカラム精製して、黄色の固体である化合物が得られた。
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
１−フェニルチオシクロブタン−１−酢酸（１０ｍｍｏｌ）を含むベンゼン溶液を、室温で過剰の五塩化リンで１５時間処理した。この反応混合物を真空下で濃縮してから、残渣を再びベンゼンに溶解した。次に塩化アルミニウムをこの溶液に加えてから、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を過剰の酢酸エチルで希釈してから、水と鹹水で洗浄した。有機相を次に分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、所望の化合物が油として得られた。
1H NMR (CDCl3): d 2.00 − 2.30 (6H, m); 3.11 (2H, s); 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz).
ステップＩＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］（４．８ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を含むメタノール溶液（１０ｍｌ）に、酢酸アンモニウム（４．８ｍｍｏｌ、３７７ｍｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｍｍｏｌ、２１５ｍｇ）を加え、その反応物を１０〜１２時間還流した。反応物を冷却してから、６Ｎ塩酸で酸性化して、３〜６時間撹拌した。反応物を２Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮して、その残渣を塩酸で飽和させた酢酸エチルで処理した結果、アミン塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。
ステップＩＶ：（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
この化合物は、実施例１のステップＩＶに記載するように、（±）４−アミノ−３，４ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］から調製した。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.96 − 2.46 (8H, m); 4.94 (1H, m); 7.07 - (1H, dd, J = 2.7 & 10.8 Hz); 6.76 (1H, dt, J = 2.7 & 8.7 Hz); 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.61 (1H, m); 7.94 (1H, t, J = 7.8 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.73 (3H, m); 9.61 (1H, m); 9.81 (1H, s).
実施例２６〜実施例３５の化合物は、実施例１のステップＩＶに記載のプロセスによって、適切に置換された（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ および適切に置換された５−アミノイソキノリンのカルバミン酸フェニルを用いて合成した。
（実施例８２：（±）１−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−スピロ［−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素）
ステップＩ：３，４−ジヒドロ−１，１，４−トリオキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］（実施例２５のステップＩＩより）を、ｍ−ＣＰＢＡ（２．０ｅｑ）を含むアセトニトリルを用いて酸化して、そのスルホキシドを得た。過剰の水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した生成物を７％酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、そのスルホキシドが白色の固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): d 2.02− 2.25 (4H, m); 2.86 (2H, m); 3.55 (2H, bs); 7.72 (1H, m); 7.82 (1H, m); 8.01 (2H, m); IR (KBr) (cm-1): 3348, 3277, 1645, 1548, 1218; MS (M++1): 375.1
ステップＩＩ：（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］ 塩酸塩
この化合物は、実施例２５のステップＩＩＩに記載のプロセスによって、上記の３，４−ジヒドロ−１，１，４−トリオキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］から合成した。塩酸塩として分離された。
1H NMR (DMSO-d6): d 2.03 −2.14 (3H, m); 2.35−2.42 (2H, m); 2.60−2.73 (2H, m); 2.94−3.00 (1H, m); 4.88 (1H, m); 7.67 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.70 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.95 (1H, d, J = 7.5 Hz); 9.06 (3H, bs).
ステップ３：（±）１−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−スピロ［−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素
この化合物は、実施例１のステップＩＶと同じ方法で、上記の（±）４−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］と５−アミノイソキノリンのカルバミン酸フェニルから調製した。
1H NMR (DMSO-d6): d 2.08−2.42 (4H, m); 2.58−2.85 (4H, m); 5.25 (1H, m); 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.56-7.69 (4H, m); 7.81 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.87-7.94 (2H, m); 8.33 (1H, d, J = 6.9 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.8 Hz); 8.76 (1H, s); 9.32 (1H, s).
（実施例８３：Ｎ’−イソキノリン−８−イル−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素（Ｎ’−イソキノリン−８−イル−Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素））
この化合物は、実施例ＩＩＩと同じ方法で、８−アミノイソキノリン、１，１−チオカルボニルジイミダゾールおよび４−アミノ−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］から調製した（融点１８７〜１８８℃）。
1H NMR (DMSO- d6): d 1.70-1.94 (3H, m); 2.02 − 2.50 (5H, m); 5.85 (1H, m); 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.88 (1H, m); 7.10-7.18 (1H, m); 7.20-7.28 (1H, m); 7.67 (1H, t, J = 6.6 Hz); 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.82-7.95 (2H, m); 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz); 9.33 (1H, s) 9.95 (1H, s); IR (KBr) (cm-1): 3437, 3191,2931,1625, 1547, 1231
MS (M++1): 376.29
（実施例８４：45Ｃａ取り込みアッセイを使用するＴＲＰＶ１アンタゴニストのスクリーニング）
ＴＲＰＶ１受容体活性化の阻害は、当然の結果として、ＴＲＰＶ１受容体に関連する細胞膜のみを介するカルシウムの流入を意味する放射性カルシウムのカプサイシン誘導性細胞内取り込みの阻害を生じる。
材料：
カプサイシンのストック溶液はエタノール、試験化合物は１００％ＤＭＳＯを使って作成した。ストック溶液は、最終ＤＭＳＯ濃度を０．１〜０．５５％の範囲に維持するように、適切な最終濃度になるようにアッセイバッファーで希釈した。
45Ｃａは、２．５μＣｉ／ｍｌの最終濃度で使用した（45Ｃａ、ＩＣＮ）。
アッセイバッファーは、１．８ｍＭ塩化カルシウム（最終濃度）および０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ、ＳＩＧＭＡから購入）を補充したＦ−１２ＤＭＥＭ培地で構成された。
洗浄バッファーは、０．１％ＢＳＡと１．８ｍＭカルシウムを補充したタイロード液であった。溶解バッファーは、５０ｍＭＴｒｉｓ−塩酸、ｐＨ７．５，１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１％Triton X-100、０．５％デオキシコール酸塩および０．１％硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ、ＳＩＧＭＡ）を含んだ。
方法：
アッセイは、Toth ら(Toth A et al., Life Sciences （生物科学）73 p 487-498 , 2003を参照）に記載の方法に多少の変更を加えて実施した。ヒトＴＲＰＶ１を発現するＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Hyclone）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、Ｇ−４１８を４００μｇ／μｍｌ含むＦ−１２ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地−ＧＩＢＣＯ）に生育させた。細胞は、アッセイの４８時間前に、９６ウェルプレートに、実験の当日に１ウェル当たりの細胞数が約５０，０００になるように播種した。プレートを５％二酸化炭素の存在下で３７℃でインキュベートした。細胞を次に２００μｌのアッセイバッファーで２回洗浄してから、同じバッファー１４４μｌに再懸濁した。アッセイは総容量２００μｌで、３０℃で行った。カプサイシンを加える１５分前に、試験化合物を細胞に加えた。このアッセイでのカプサイシンの最終濃度は２５０ｎＭであった。アゴニスト処理の５分後に薬を洗い流してから、ウェルを３００μｌの氷冷洗浄バッファーで３回洗浄した。細胞を ５０μｌの溶解バッファーで２０分溶解した。４０μｌの細胞溶解物を１５０μｌのMicroscint PSと混合して、一晩放置して平衡にした。試料中の放射能は、Packard Biosciences社製のトップカウントを用いて、１分あたりのカウント数（ｃｐｍ）として計測した。薬／賦形剤／カプサイシン処理の45Ｃａ取り込み値は、ベースライン45Ｃａ値を元に標準化した。データは、カプサイシンのみによって誘導される最大45Ｃａ取り込みを基準にして、試験化合物による45Ｃａ取り込みの％阻害として表現した。ＩＣ50値は、GraphPadPRISM ソフトウェアを用いて、非線形回帰分析によって、用量反応曲線から計算した。
本願に記載の化合物は、カルシウム取り込みアッセイ法において、低いｎＭ値から高いｎＭ値の範囲で阻害（ＩＣ50）を呈示した。例えば、本願に記載の化合物は、約７９７ｎＭ〜約２．８９ｎＭの範囲、約３０４ｎＭ〜約２．８９ｎＭの範囲、あるいは約１０３ｎＭ〜約２．８９ｎＭの範囲でさえも阻害（ＩＣ50）を呈示した。本願に記載の化合物は、約５８５ｎＭ〜約０．２１ｎＭの範囲、約１２３ｎＭ〜約０．２１ｎＭの範囲、あるいは約２９．９３ｎＭ〜約０．２１ｎＭの範囲でさえも阻害（ＩＣ50）を呈示した。さらに、本願に記載の化合物は、約１２５９ｎＭ〜約５．２ｎＭの範囲、約３０７ｎＭ〜約５．２ｎＭの範囲、あるいは約２３ｎＭ〜約５．２ｎＭの範囲でさえも阻害（ＩＣ50）を呈示した。
これらの実験の結果を以下の表示示す。
Figure 2009511465
Figure 2009511465
Figure 2009511465
本願の発明は、ある特定の実施形態を参照して記述されているが、これらの実施形態は、本発明の原理と応用の単なる例証であることが理解されるべきである。したがって、これらの実例による実施形態について多数の変更を加え得ること、並びに他のアレンジメントが前述の本発明の精神と範囲を逸脱することなく考案し得ることが理解されるべきである。
本出願に引用した全ての出版物、特許、および特許申請は、あたかも各個別の出版物、特許、または特許申請が、明確かつ個別に本願に参考文献として編入されていることを表示するのと同じ意味で、本願に参考文献として編入されている。

Claims (85)

  1. 下記の式、
    Figure 2009511465
     式中、
    ＸとＹがそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）m、またはＮＲeであり、
    Ｒ1とＲ2が共に、Ｏ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）mから選択されるヘテロ原子を１個以上任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成し、
    Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは−ＮＲ9Ｒ10であるか、あるいはＲ3とＲ4が共にオキソ基を形成し、
    （ａ）Ｒ5、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、および
    Ｒ8が、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であるか、または
    （ｂ）Ｒ5とＲ6は前記の定義通りで、並びに
    Ｒ7とＲ8 が共に、Ｏ、ＮＲe またはＳから選択されるヘテロ原子を多くて２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲ9とＲ10が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−ＯＲa、−ＳＲa、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒa または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲaＲbであるか、あるいはＲ9とＲ10 が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲａとＲｂがそれぞれ独立して水素、−ＯＲc、−ＳＲc、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲcＲd、−ＮＲcＲdあるいは保護基であるか、あるいはＲａとＲｂが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲcとＲｄがそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールアルキルあるいは保護基であるか、あるいはＲｃとＲｄが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲeがそれぞれ独立して水素または置換または非置換アルキルであり、
    それぞれのＬがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、 またはＮＲeであり、
    それぞれのｍがそれぞれ独立して０、１、または２であって、および
    ｎが０〜４の整数である、
    その類似体、製薬学的に許容されるその塩、製薬学的に許容されるその溶媒和物、製薬学的に許容されるその水和物、そのＮ―酸化物、その互変異体、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグまたはその多形体の化合物。
  2. Ｒ7とＲ8の１つが水素で、もう一方が置換または非置換フェニル、置換または非置換チエニルまたは置換または非置換２−、３−または４−ピリジルではない、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉの二環式環が６位において−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbまたは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10で置換されていない、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式Ｉの二環式環が６位において−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbまたは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10で置換されている場合、Ｒaが水素およびＲbがメチル、そしてＲ9が水素およびＲ10がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒ9が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、あるいはアシルの場合、Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではない、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではない、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  7. Ｒ5が−ＮＲ9Ｒ10およびＲ9がＣ（＝Ｌ）−Ｒaである場合、Ｒaが置換または非置換フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、インドリル、ピロリジノリニル、ピペリドンリル、アゼペネオンリル、またはピリダジノンではない、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  8. Ｒ1とＲ２が共に、Ｏ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）mから選択されるヘテロ原子を任意に１個以上含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
  9. 前記Ｒ5基のいずれも、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10ではない、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. ＸがＯまたはＳ（Ｏ）mである、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
  11. ＸがＯである、請求項１０に記載の化合物。
  12. ＸがＳである、請求項１０に記載の化合物。
  13. ＹがＯまたはＳである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
  14. ＹがＯである、請求項１３に記載の化合物。
  15. ＹがＳである、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と共に、ＯまたはＮＲ9から選択される１個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和環式環を形成する、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
  17. Ｒ1とＲ2 が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロブタン環を形成する、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
  18. Ｒ1とＲ2が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成しない、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
  19. Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは−ＮＲ9Ｒ10である、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
  20. Ｒ3とＲ4が水素である、請求項１９に記載の化合物。
  21. それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換アルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10または−Ｓ（Ｏ）mＲ9である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
  22. それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、非置換アルキル、および−ＯＲ9で、ここでＲ9は非置換アルキルまたはハロゲン置換アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素またはハロゲンである、請求項２１に記載の化合物。
  24. それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素またはフッ素である、請求項２３に記載の化合物。
  25. ｎが０である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
  26. ｎが１ならびにがＲ5がフッ素である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
  27. Ｒ6が水素である、請求項１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
  28. Ｒ7が水素である、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
  29. Ｒ8が置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルである、請求項１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
  30. Ｒ8がピロリジニル−３−イルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ8がキノリン−５−イルである、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ8がイソキノリン−８−イルである、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｒ8が（ピリジン−４−イル）メチルである、請求項２９に記載の化合物。
  34. Ｒ8が４−トリフルオロメチルベンジルである、請求項２９に記載の化合物。
  35. Ｒ8が置換または非置換ヘテロアリールで置換されている、請求項２９に記載の化合物。
  36. Ｒ8が４−トリフルオロメチルピリジン−２−イルである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ7とＲ8が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個以上任意に含んでもいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成する、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
  38. Ｒ7とＲ8が共にピペリジンを形成する、請求項３７に記載の化合物。
  39. 下記の式、
    Figure 2009511465
     式中、
    Ｘがそれぞれ独立してＯ、Ｓ（Ｏ）m、またはＮＲeであり、
    Ｒ1とＲ2が共に、Ｏ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）mから選択されるヘテロ原子を１個以上任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成し、
    Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは −ＮＲ9Ｒ10であるか、あるいはＲ3とＲ4が共にオキソ基 を形成し、
    それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
    Ｒ’とＲ”がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
    それぞれのＲ9とＲ10が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−ＯＲa、−ＳＲa、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒaまたは−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲaＲbであるか、あるいはＲ9とＲ10が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲａとＲｂがそれぞれ独立して水素、−ＯＲc、−ＳＲc、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲcＲd、−ＮＲcＲdまたは保護基であるか、あるいはＲａとＲｂが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲcとＲｄがそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールアルキルあるいは保護基であるか、あるいはＲｃとＲｄ が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲeがそれぞれ独立して水素または置換または非置換アルキルであり、
    それぞれのＬがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮＲeであり、
    それぞれのｍがそれぞれ独立して０、１、または２であり、
    それぞれのｎが０〜４の整数であって、および
    ｐとｑがそれぞれ独立して０、１、２、または３である、
    その類似体、製薬学的に許容されるその塩、製薬学的に許容されるその溶媒和物、製薬学的に許容されるその水和物、そのＮ−酸化物、その互変異体、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグまたはその多形体の化合物。
  40. Ｒ9が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、またはアシルの場合、Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではない、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではない、請求項３９に記載の化合物。
  42. Ｒ5が−ＮＲ9Ｒ10およびＲ9がＣ（＝Ｌ）−Ｒaの場合、Ｒaが置換または非置換フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、インドリル、ピロリジノリニル、ピペリドンリル、アゼペネオンリル、またはピリダジノンではない、請求項３９に記載の化合物。
  43. ＸがＯである、請求項３９〜４２のいずれかに記載の化合物。
  44. ＸがＳである、請求項３９〜４２のいずれかに記載の化合物。
  45. 下記の式、
    Figure 2009511465
     式中、
    ＸとＹがそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、またはＮＲeであり、
    Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは−ＮＲ9Ｒ10であるか、あるいはＲ3とＲ4が共にオキソ基を形成し、
    （ａ） Ｒ5、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、および
    Ｒ8が、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であるか、または
    （ｂ） Ｒ5とＲ6は前記の定義通りで、並びに
    Ｒ7とＲ8 が共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を多くて２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲ9とＲ10が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−ＯＲa、−ＳＲa、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒa または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲaＲbであるか、あるいはＲ9とＲ10が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲａとＲｂがそれぞれ独立して水素、−ＯＲc、−ＳＲc、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲcＲd、−ＮＲcＲdあるいは保護基であるか、あるいはＲａとＲｂが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲcとＲｄがそれぞれ独立して、水素、 置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールアルキルあるいは保護基であるか、あるいはＲｃとＲｄが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲeがそれぞれ独立して水素または置換または非置換アルキルであり、
    それぞれのＬがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮＲeであり、
    ｍが存在する場合は毎回別個に０、１、または２であって、および
    ｎが０〜４の整数である、
    その類似体、製薬学的に許容されるその塩、製薬学的に許容されるその溶媒和物、製薬学的に許容されるその水和物、そのＮ―酸化物、その互変異体、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグまたはその多形体の化合物。
  46. ＸがＯである、請求項４５に記載の化合物。
  47. ＸがＳである、請求項４５に記載の化合物。
  48. ＹがＯである、請求項４５〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
  49. Ｒ8が置換または非置換キノリニルまたはイソキノリニルである、請求項４５〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
  50. キノリニルまたはイソキノリニル基が、炭素のみから成る環式環の１つの位置で化合物の主構造に付着する、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｒ7とＲ8の１つが水素で、もう一方が置換または非置換フェニル、置換または非置換チエニルまたは置換または非置換２−、３−または４−ピリジルではない、請求項４５〜５０のいずれかに記載の化合物。
  52. 式Ｉの二環式環が６位において−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbまたは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10で置換されていない、請求項４５〜５１のいずれかに記載の化合物。
  53. 式Ｉの二環式環が６位において−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbまたは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10で置換されている場合、Ｒａが水素およびＲbがメチル、そしてＲ9が水素およびＲ10がメチルである、請求項４５〜５１のいずれかに記載の化合物。
  54. Ｒ9が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、またはアシルの場合、Ｒ3およびＲ4が−ＯＲ9ではない、請求項４５〜５３のいずれかに記載の化合物。
  55. Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではない、請求項４５〜５３のいずれかに記載の化合物。
  56. Ｒ5が−ＮＲ9Ｒ10およびＲ9がＣ（＝Ｌ）−Ｒaの場合、Ｒaが置換または非置換フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、インドリル、ピロリジノリニル、ピペリドンリル、アゼペネオンリル、またはピリダジノンではない、請求項４５〜５３のいずれかに記載の化合物。
  57. 下記の式、
    Figure 2009511465
     式中、
    Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは−ＮＲ9Ｒ10であるか、あるいはＲ3とＲ4が共にオキソ基を形成し、
    それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10であり、
    Ｒ6がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
    それぞれのＲ9とＲ10同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−ＯＲa、−ＳＲa、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒaまたは−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲaＲbであるか、あるいはＲ9とＲ10が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    Ｒ11−Ｒ14の１つがＮで、残りのＲ11−Ｒ14基 がＣＨまたはＣＲaであり、
    それぞれのＲ15とＲ16 がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
    それぞれのＲａとＲｂがそれぞれ独立して水素、−ＯＲc、−ＳＲc、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲcＲd、−ＮＲcＲdあるいは保護基であるか、あるいはＲａとＲｂが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲcとＲｄがそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールアルキルあるいは保護基であるか、あるいはＲｃとＲｄが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲeがそれぞれ独立して水素または置換または非置換アルキルであり、
    それぞれのＬがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮＲeであり、
    それぞれのｍがそれぞれ独立して０、１、または２であり、
    ｎが０〜４の整数であって、および
    ｐとｑがそれぞれ独立して０、１、２、または３である、
    その類似体、製薬学的に許容されるその塩、製薬学的に許容されるその溶媒和物、製薬学的に許容されるその水和物、そのＮ―酸化物、その互変異体、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグまたはその多形体の化合物。
  58. ＸがＯである、請求項５７に記載の化合物。
  59. ＸがＳである、請求項５７に記載の化合物。
  60. ＹがＯである、請求項５７〜５９のいずれか１つに記載の化合物。
  61. Ｒ9が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、あるいはアシルの場合、Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではない、請求項５７〜６０のいずれか１つに記載の化合物。
  62. Ｒ3とＲ4が−ＯＲ9ではない、請求項５７〜６０のいずれか１つに記載の化合物。
  63. Ｒ5が−ＮＲ9Ｒ10およびＲ9がＣ（＝Ｌ）−Ｒaの場合、Ｒaが置換または非置換フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、インドリル、ピロリジノリニル、ピペリドンリル、アゼペネオンリル、またはピリダジノンではない、請求項５７〜６０のいずれか１つに記載の化合物。
  64. 前記の化合物は下記の化合物、
    （±）１−｛３，４−ジヒドロ−１’−（メチル）スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４−イル｝−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（２’，３， ３’，４， ５’，６’−ヘキサヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （−）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−
    ３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−オキソイソキノリン−５−イル）尿素、
    （＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−オキソイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−
    ３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−ｙｌ）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（チエノ［２，３−ｃ］ ピリジン−３−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−フリルメチル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（キノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−８−イル）尿素、
    １−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素、
    １−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素、
    １−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素、
    １−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素、
    １−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）メチル尿素、
    １−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）尿素、
    Ｎ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルピペリジン−１−カルボキサミド
    Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素、
    Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素、
    Ｎ’−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （＋）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （−）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    １−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（７−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素。塩酸塩、
    （±） １−（３，４−ジヒドロ−６−メチルアミノスルホニル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（８−シアノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （＋） １−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （−） １−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （−） １−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−アセトアミド３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±） １−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−スピロ［−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素、
    （±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）チオ尿素、
    Ｎ’−イソキノリン−８−イル−Ｎ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イルチオ尿素、
    およびそれらの製薬学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
  65. その塩が（ａ）塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩から選択される無機酸付加塩であるか、または（ｂ）酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩および桂皮酸塩から選択される有機酸付加塩である、請求項１〜６４のいずれか１つに記載の化合物。
  66. 請求項１〜６５のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  67. その製薬学的に許容される賦形剤が担体または希釈剤である、請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. バニロイド受容体が媒介する疾患、障害または症候群を予防、緩和または治療することを必要とする被験者において、請求項１〜６５のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、バニロイド受容体が媒介する疾患、障害または症候群を予防、緩和または治療する方法。
  69. 該バニロイド受容体が媒介する疾患、障害または症候群が、バニロイド受容体１（ＶＲ１）によって媒介される疼痛または炎症性疾患、疾病または症候群である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記疾患、障害または症候群が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌疼痛、虚血性心筋に起因する心臓痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経痛、三叉神経痛、神経傷害、糖尿病性神経障害、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、腸炎、回腸炎、胃・十二指腸潰瘍のような胃腸障害、炎症性腸疾患、クローン病（限局性回腸炎）、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼または粘膜の過敏症、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒症状、発熱、筋痙攣、嘔吐、運動障害、うつ病、ハンチントン病、記憶欠損、限定された脳機能、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、関節炎、骨関節炎、糖尿病、肥満、 蕁麻疹、光線性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール氏病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害および良性前立腺過形成から成る群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  71. 疼痛の治療を必要とする被験者において、請求項１〜６５のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、疼痛治療のための方法。
  72. 前記疼痛が急性疼痛である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記疼痛が術後疼痛である、請求項７１に記載の方法。
  75. 神経因性疼痛の治療を必要とする被験者において、請求項１〜６５のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、神経因性疼痛の治療方法。
  76. 尿失禁の治療を必要とする被験者において、請求項１〜６５のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、尿失禁の治療方法。
  77. 潰瘍性大腸炎の治療を必要とする被験者において、請求項１〜６５のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、潰瘍性大腸炎の治療方法。
  78. 喘息の治療を必要とする被験者において、請求項１〜６５のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、喘息の治療方法。
  79. 炎症の治療を必要とする被験者において、請求項１〜６５のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、炎症の治療方法。
  80. Ｒ6が水素である請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
    （ａ）式（１）の化合物を式（２）のケトンと反応させて、
    Figure 2009511465
    Figure 2009511465
     式（３）の化合物を形成する工程、
    Figure 2009511465
     （ｂ）式（３）の化合物を式（４）の化合物に変換する工程、
    Figure 2009511465
     （ｃ）式（４）の化合物を還元剤で還元して、式（５）の化合物を形成する工程、
    Figure 2009511465
     （ｄ）式（５）の化合物を式（６）の化合物と反応させ、ここでＸ’は脱離基 およびＲpは、水素、アルキルまたはアリールで、
    Figure 2009511465
     式（７）の化合物を形成する工程、
    Figure 2009511465
     （ｅ）式（７）の化合物を式（８）の化合物と反応させて
    Figure 2009511465
     請求項１に記載の化合物を形成する工程
    からなる調製方法。
  81. Ｒ6が水素である請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
    （ａ）式（８）のアミンを式（６）の化合物と反応させ、ここでＸ’は脱離基 およびＲpは、水素、アルキルまたはアリールで、
    Figure 2009511465
    Figure 2009511465
     式（９）の化合物を形成する工程、
    Figure 2009511465
     （ｂ）式（９）の化合物を式（５）の化合物と反応させて
    Figure 2009511465
     請求項１に記載の化合物を形成する工程
    からなる調製方法。
  82. Ｒ6が水素でる請求項１に記載の化合物の調製方法であって、式（９’）の化合物を
    Figure 2009511465
     式（５）の化合物と反応させて
    Figure 2009511465
     請求項１に記載の化合物を形成する工程、
    からなる調製方法。
  83. Ｒ6が水素である請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
    式（１０）のアミンを式（８）の化合物と反応させて
    Figure 2009511465
    Figure 2009511465
     請求項１に記載の化合物を形成する工程
    からなる調製方法。
  84. 下記の式の化合物の調製方法であって、
    Figure 2009511465
     式中、
    ＸとＹがそれぞれ独立して Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、またはＮＲeであり、
    Ｒ1とＲ2が共に、Ｏ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）mから選択されるヘテロ原子を１個以上任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成し、
    Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは−ＮＲ9Ｒ10であるか、あるいはＲ3とＲ4が共にオキソ基を形成し、
    それぞれのＲ5がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
    それぞれのＲ’とＲ”それぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、 −ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
    それぞれのＲ9とＲ10が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−ＯＲa、−ＳＲa、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒa、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒaまたは−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲaＲbであるか、あるいはＲ9とＲ10が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲａとＲｂがそれぞれ独立して水素、−ＯＲc、−ＳＲc、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲcＲd、−ＮＲcＲdあるいは保護基であるか、あるいはＲａとＲｂが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲｄとＲｄがそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールアルキルあるいは保護基であるか、あるいはＲｃとＲｄが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲeがそれぞれ独立して水素または置換または非置換アルキルであり、
    それぞれのＬがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮＲeであり、
    それぞれのｍがそれぞれ独立して０、１、または２であり、
    ｎが０〜４の整数であって、および
    ｐとｑがそれぞれ独立して０、１、２、または３であり、
    前記方法は
    （ａ）式（４）の化合物を還元して
    Figure 2009511465
     式（５’）のアミンを形成する工程、
    Figure 2009511465
     （ｂ）式（５’）のアミンを式（１１）の化合物と反応させて
    Figure 2009511465
     ここでＲpが水素、アルキル、またはアリールである、式ＩＩの化合物を形成する工程
    からなる調製方法。
  85. 下記の式の化合物の調製方法であって、
    Figure 2009511465
     式中、
    ＸとＹがそれぞれ独立して、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）m、またはＮＲeであり、
    Ｒ1とＲ2が共に、Ｏ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）mから選択されるヘテロ原子を１個以上任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員の飽和または不飽和環式環を形成し、
    Ｒ3とＲ4がそれぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキルまたは−ＮＲ9Ｒ10であるか、あるいはＲ3とＲ4が共にオキソ基を形成し、
    それぞれのＲ5それぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ9、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
    それぞれのＲ’とＲ”がそれぞれ独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ9Ｒ10であり、
    それぞれのＲ9とＲ10 が同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、−ＯＲa、−ＳＲa、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒa または−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲaＲbであるか、あるいはＲ9とＲ10 が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲａとＲｂがそれぞれ独立して、水素、−ＯＲc、−ＳＲc、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｌ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲcＲd、−ＮＲcＲdあるいは保護基であるか、あるいはＲａとＲｂ が、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲcとＲｄそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールアルキルあるいは保護基であるか、あるいはＲｃとＲｄが、それらが付着する窒素原子と共に、Ｏ、ＮＲeまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個任意に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和環式環を形成し、
    それぞれのＲeがそれぞれ独立して水素または置換または非置換アルキルであり、
    それぞれのＬがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮＲeであり、
    それぞれのｍがそれぞれ独立して０、１、または２であり、
    ｎが０〜４の整数であって、および
    ｐとｑがそれぞれ独立して０、１、２、または３であり
    前記方法は、
    （ａ）式（３）の化合物を還元して
    Figure 2009511465
     式（１３）の化合物を形成する工程、
    Figure 2009511465
     （ｂ）式（１３）の化合物を式（６’）の化合物と反応させ、ここでＸ’は、脱離基であって、
    Figure 2009511465
     式（１４）の化合物を形成する工程、
    Figure 2009511465
     （ｃ）式（１４）の化合物を塩基で加水分解して、式（１５）の化合物を形成する工程、
    Figure 2009511465
     （ｄ）式（１５）の化合物を式（１１）の化合物と反応させて
    Figure 2009511465
     ここでＲpは水素、アルキル、またはアリールである、式ＩＩの化合物を形成する工程
    からなる調製方法。
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