JPH04334366A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉの新規のイン
ドール誘導体およびそれらの塩に関する。

【０００２】

【化２】 式中、Ｉｎｄは、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ１　、Ｃｎ　Ｈ２ｎ−
Ｒ１　、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−Ｃｎ　Ｈ２ｎ−ＣＯ
Ｒ１　、ＣＯ−ＮＲ３　Ｒ４　またはＮＨＲ２　によっ
て置換されたインドール−３−イル基であり、Ｒ１　は
、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２　、ＮＨＡ、ＮＡ２　、ＮＨＣｎ
　Ｈ２ｎＮＡ２　、ＮＨＣｎ　Ｈ２ｎＨｅｔ、ＮＨＣｎ
　Ｈ２ｎＯＡまたはＯ−ＣＯ−Ａであり、Ｒ２　は、Ｈ
、ＣＯ−Ａ、ＣＯ−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＡ
、ＣＯ−ＮＡ２　またはＳＯ２　−Ａであり、Ｒ３　お
よびＲ４　はともに、３〜７個のＣ原子を有し、Ｏまた
はＮＲ５　で遮られ得る、および／またはＯ、ＮＡ２、
ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２　、ＡｒまたはＨｅ
ｔで置換され得る、および／または追加の二重結合を含
み得る、アルキレン基であり、Ｒ５　は、Ｈ、Ａ、Ａｒ
、Ｈｅｔ、Ａｒ−ＣＯ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２　
、ＣＨ２　ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２　ＣＯＮＡ２　またはＣ
ＨＯであり、Ｑは、Ｃｎ　Ｈ２ｎ　であり、ｎは、１、
２、３、４、５または６であり、Ａは、１〜６個のＣ原
子を有するアルキルであり、Ａｒは、置換されない、ま
たはＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡおよび
／またはＣＦ３　で単一置換、または二基または三基置
換された、またはメチレンジオキシ基で置換された、フ
ェニル基であり、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／
またはＳ原子を有する、ベンゼン環で融合され得る、お
よび／またはＡ、Ａｒ、−Ｏ（ＣＨ２　）　２Ｏ−、カ
ルボニル酸素またはさらなるＨｅｔ基で単一置換または
二基置換され得る、飽和または不飽和の５員環または６
員環の複素環基であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまた
はＩである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、薬剤
の調製のために使用することが可能な新規の化合物を見
出すことにあった。

【０００４】一般式Ｉの化合物およびそれらの生物適合
性酸付加物が、有用な薬理学的性質を有することが見出
された。とくに、このように、それらはとくにセロトニ
ン作動薬および拮抗剤として中枢神経系に対して活性で
ある。これらは、トリチウム化セロトニンリーガンドの
海馬レセプターへの結合を阻害する（Ｃｏｓｓｅｒｙ　
ら、　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
　１４０　（１９８７）、　１４３−１５５）。これら
はまた、線条体中のＤＯＰＡの蓄積および縫線核中の５
−ＨＴＰの蓄積を修飾する（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ　ら、　
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１６
０　（１９８９）、　３１−４１）。これらは、鎮痛性
および血圧降下作用を有する。すなわち、カテーテルを
付けた、意識のある、自発性の高血圧ラット（ＳＨＲ／
Ｏｋａｍｏｔｏ／ＮＩＨ−ＭＯ−ＣＨＢ−Ｋｉｓｓｌｅ
ｇｇ種、方法はＷｅｅｋｓ　および　Ｊｏｎｅｓ、　Ｐ
ｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐｔｌ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅ
ｄ．　１０４　（１９６０）、　６４６−６４８を参照
されたい）において、直接測定血圧が化合物の経口投与
の後に低下する。これらはまた、血栓症や脳虚血症など
の脳梗塞（脳卒中）の続発症の予防およびコントロール
のために有用である。

【０００５】したがって、一般式Ｉの化合物およびそれ
らの生物適合性酸付加塩は、不安解消薬、抗欝病剤、神
経弛緩薬および／または抗高血圧薬の活性成分として、
および他の薬物活性成分の調製のための中間体として用
い得る。

【０００６】本発明は、一般式Ｉのインドール誘導体お
よびそれらの生物適合性酸付加塩に関する。

【０００７】基Ａは、１、２、３、４、５または６個の
Ｃ原子、とくに１または２個のＣ原子、を有するアルキ
ルで、好ましくは、メチルおよびまた、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ＯＡは、好
ましくはメトキシおよびまた、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。ＮＨ
Ａは、好ましくはメチルアミノおよびまた、エチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブ
チルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ
またはｔｅｒｔ−ブチルアミノである。ＮＡ２　は、好
ましくはジメチルアミノおよびまた、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノ
である。

【０００８】同様に、ＣＯ−ＮＨＡは好ましくはＮ−メ
チルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイルであり
、ＣＯ−ＮＡ２　は好ましくはＮ、Ｎ−ジ−メチルカル
バモイルまたはＮ、Ｎ−ジ−メチルカルバモイルおよび
、ＳＯ２　−Ａは好ましくはメチルスルフォニルまたは
エチルスルフォニルである。

【０００９】Ａｒ基は、好ましくは置換されないフェニ
ルであるが、また単一置換、二基置換または三基置換さ
れたフェニルでもあり得る。フェニルが二基置換または
三基置換されたものである場合には、置換基は同一また
は異なる可能性がある。フェニル基上の好ましい置換基
は、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３　、ＮＨＣＯＣ
Ｈ３　またはメチルである。フェニル基が置換される場
合には、置換基は、オルト、メタおよび／またはパラ位
置にあり、二基および三基置換フェニル基は、好ましく
はオルトおよびパラ置換である。特定すれば、Ａｒは、
好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオ
ロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニ
ルまたは２、４−ジメトキシフェニル、しかしまたは、
ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−ブロモフェニル、２、３−、２、５−、２、６
−、３、４−または３、５−ジメトキシフェニル、２、
３−または３、４−メチレンジオキシフェニルまたは３
、５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニルである。

【００１０】Ｈｅｔは、好ましくは１−ピロロリジニル
−、１−ピペリジニル、１、２−ジヒドロ−１−ピリジ
ニル、１、２、３、６−テトラヒドロ−１−ピリジニル
、４ーモルフォリニルまたは１−ピペラジニル、および
また、２、６−、２、５−、３、５−または３、６−ジ
メチル−４−モルフォリニルである。

【００１１】Ｈｅｔはまた、好ましくはフラン−２−イ
ルまたはフラン−３−イル、チエン−２−イルまたはチ
エン−３−イル、ピロル−１−、−２−または−３−イ
ル、イミダゾル−１−、−２−、−４−または−５−イ
ル、ピラゾル−１−、−３−、−４−または−５−イル
、オキサゾル−２−、−４−または−５−イル、イソキ
サゾル−３−、−４−または−５−イル、チアゾル−２
−、−４−または−５−イル、イソチアゾイル−３−、
−４−または−５−イル、ピリド−２−、−３−または
−４−イルまたはピリミジン−２−、−４−、−５−ま
たは−６−イル、および他の好ましい意味は、１、２、
３−トリアゾル−１−、−４−または−５−イル、１、
２、４−トリアゾル１−、−３−または−５−イル、テ
トラゾル−１−または−５−イル、１、２、３−オキサ
ジアゾル−４−または−５−イル、１、２、４−オキサ
ジアゾル−３−またはー５ーイル、１、３、４−チアジ
アゾル−２−または−５−イル、１、２、４−チアジア
ゾル−３−または−５−イル、１、２、３−チアジアゾ
ル−４−または−５−イル、２Ｈ−チオピラン−２−、
−３−、−４−、−５−または−６−イル、４Ｈ−チオ
ピラン−２−、−３−または−４−イル、ピリダジン−
３−または−４−イル、ピラジニル、ベンゾフラン−２
−、−３−、−４−、−５−、−６−または−７−イル
、ベンゾチエン−２−、−３−、−４−、−５−、−６
−または−７−イル、インドール−１−、−２−、−３
−、−４−、−５−、−６−または−７−イル、イソイ
ンドール−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−
６−または−７−イル、ベンズイミダゾール−１−、−
２−、−４−または−５−イル、ベンゾピラゾル−１−
、−３−、−４−、−５−、−６−または−７−イル、
ベンズオキサゾル−２−、−４−、−５−、−６−また
は−７−イル、ベンズイソキサゾル−３−、−４−、−
５−、−６−または−７−イル、ベンズチアゾル−２−
、−４−、−５−、−６−または−７−イル、ベンズイ
ソチアゾル−２−、−４−、−５−、−６−または−７
−イル、ベンズ−２、１、３−オキサジアゾル−４−、
−５−、−６−または−７−イル、キノール−２−、−
３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イ
ル、イソキノール−１−、−３−、−４−、−５−、−
６−、−７−または−８−イル、カルバゾル−１−、−
２−、−３−、−４−または−９−イル、アクリジン−
１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７
−、−８−または−９−イル、シノール−３−、−４−
、−５−、−６−、−７−または−８−イルまたはキナ
ゾル−２−、−４−、−５−、−６−、−７−または−
８−イルである。部分的にまたは完全に水素添加され得
るさらなる複素環基は、また、例えば、２、３−ジヒド
ロフラン−２−、−３−、−４−または−５−イル、２
、５−ジヒドロフラン−２−、−３−、−４−または−
５−イル、テトラヒドロフラン−２−または−３−イル
、テトラヒドロチエン−２−または−３−イル、２、３
−ジヒドロピロル−１−、−２−、−３−、−４−また
は−５−イル、２、５−ジヒドロピロル−１−、−２−
、−３−、−４−または−５−イル、ピロリジン−１−
、−２−または３−イル、テトラヒドロイミダゾール−
１−、−２−または−４−イル、２、３−ジヒドロピラ
ゾル−１−、−２−、−３−、−４−または−５−イル
、テトラヒドロピラゾル−１−、−３−または−４−イ
ル、１、４−ジヒドロピリド−１−、−２−、−３−ま
たは−４−イル、１、２、３、４−テトラヒドロピリド
−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−
イル、１、２、３、６−テトラヒドロピリド−１−、−
２−、−３−、−４−、−５−または−６−イル、ピペ
リジン−１−、−２−、−３−または−４−イル、モル
フォリン−２−または−３−イル、テトラヒドロピラン
−２−、−３−または−４−イル、１、４−ジオキサニ
ル、１、３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イ
ル、ヘキサヒドロピリダジン−１−、−３−または−４
−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−、−２−、−４
−または−５−イル、ピペラジン−２−または−３−イ
ル、１、２、３、４−テトラヒドロキノール−１−、−
２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または
−８−イルまたは１、２、３、４−テトラヒドロイソキ
ノール−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６
−、−７−または−８−イルであり得る。

【００１２】複素環基はまた、指示するように置換でき
る。Ｈｅｔはまた、例えば、４−または５−メチルチア
ゾル−２−イル、４−、５−または６−メチルピリミジ
ン−２−イル、４、５−ジメチルチアゾル−２−イル、
３−、４−または５−メチルフラン−２−イル、２−、
４−または５−メチルフラン−３−イル、２、４−ジメ
チルフラン−３−イル、３−、４−または５−メチルチ
エン−２−イル、２−、４−または５−メチルチエン−
３−イルまたは３−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルチエ
ン−２−イルおよび加えてまた、例えば、２−、３−ま
たは４−フェニル−１−ピペリジニル、２−、３−、５
−または６−フェニル−１−モルフォリニルであり得る
。

【００１３】Ｉｎｄ基は、示される基の一つによって単
一置換されたインドール−３−イル基である。これは好
ましくは５−位置またはそうでなければ４−、６−また
は７−位置において置換される。１−または２−位置に
おける置換は、さらなる可能性である。インドール−３
−イル基上の好ましい置換基は、ＣＯ２　ＣＨ３　、Ｃ
Ｏ２　Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２　、ＣＨ２　ＯＨ、Ｈ２　
Ｎ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ３　−ＳＯ２　−ＮＨおよびＣＨ
３　−ＣＯ−ＮＨであるが、またＯＨ、メトキシ、エト
キシ、ＮＨ２　、ＮＨＡまたはＮＡ２　でもあり、Ａは
好ましくはメチルまたはエチルである。パラメターｎは
、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、ま
たは４であり得る。

【００１４】Ｑ基は、好ましくは−（ＣＨ２　）４−、
さらに−ＣＨ２　−、−（ＣＨ２　）２−または−（Ｃ
Ｈ２　）３−である。

【００１５】Ｒ１　は、好ましくはＯＨ、メトキシ、Ｃ
ＮまたはＮＨ２　、さらに好ましくはエトキシ、ＮＨ−
ＣＨ３　またはＮ（ＣＨ３　）２である。

【００１６】Ｒ２　は、好ましくはＣＯ−ＣＨ３　、Ｃ
Ｏ−ＮＨ２　またはＳＯ２　−ＣＨ３　、さらにＣＯ−
ＮＨ−ＣＨ３　またはＣＯ−Ｎ（ＣＨ３　）２、しかし
またＣＯ−フェニルまたはＳＯ２　−フェニルまたはＳ
Ｏ２　−トリルである。

【００１７】Ｒ３　およびＲ４　は、常に−ＮＲ３　Ｒ
４　のかたちで起きる。−ＮＲ３　Ｒ４基は、好ましく
は１−ピペリジニル、４−Ｒ５　−ピペリジニル、１、
２−ジヒドロ−１−ピリジニル、１、２、３、６−テト
ラヒドロ−１−ピリジニル、４−モルフォリニル、１−
ピペラジニル、３−ケト−１−ピペラジニル、４−Ｒ５
　−１−ピペラジニルまたは１−ピロリジノ、およびま
た、２、６−、２、５−または３、５−ジメチル−４−
モルフォリニルである。

【００１８】Ｒ５　は、好ましくはＨ、Ａ、Ａｒ、２−
ピリミジニル、４−または５−メチル−２−チアゾル、
Ａｒ−ＣＯ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＮＨＡまたはＣＨＯ
である。したがって、本発明はとくに、該基の少なくと
も一つが上記の意味の一つ、とくに上記の好ましい意味
のひとつである、一般式Ｉの化合物に関する。いくつか
の好ましい化合物群は次の部分式Ｉａ〜Ｉｉによって表
わし得るが、これは一般式Ｉに対応し、より詳述されて
いない基およびパラメター以外は一般式Ｉに定義された
ものと同様であり、式中、Ｉａにおいて、Ｉｎｄは、５
−位置においてＣＯ−Ｒ１　によって置換されたインド
ール−３−イル基であり、Ｉｂにおいて、Ｉｎｄは、５
−位置においてＮＨＲ２　によって置換されたインドー
ル−３−イル基であり、Ｉｃにおいて、Ｉｎｄは、５−
位置においてＣＯＯＨによって置換されたインドール−
３−イル基であり、Ｉｄにおいて、Ｉｎｄは、５−位置
においてＣＯＯＣＨ３によって置換されたインドール−
３−イル基であり、Ｉｅにおいて、Ｉｎｄは、５−位置
においてＣＯＮＨ２　によって置換されたインドール−
３−イル基であり、Ｉｆにおいて、Ｉｎｄは、５−位置
においてＣＮによって置換されたインドール−３−イル
基であり、Ｉｇにおいて、Ｉｎｄは、５−位置において
ＣＨ２　ＯＨによって置換されたインドール−３−イル
基であり、Ｉｈにおいて、Ｉｎｄは、５−位置において
ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２　によって置換されたインドール−
３−イル基であり、Ｉｉにおいて、Ｉｎｄは、５−位置
においてＮＨ−ＳＯ２　−ＣＨ３　によって置換された
インドール−３−イル基である。

【００１９】とくに好ましい化合物は部分一般式Ｉｋお
よびＩａｋ〜Ｉｉｋであり、これは部分一般式Ｉおよび
Ｉａ〜Ｉｉに対応するが、加えて、Ｑは−（ＣＨ２　）
　４−である。

【００２０】他のとくに好ましい化合物は部分一般式Ｉ
ｌおよびＩａｌ〜Ｉｉｌであり、これは部分一般式Ｉお
よびＩａ〜Ｉｉに対応するが、加えて、Ａｒは、フェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、２、４−
ジメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフ
ェニルまたは他にｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル
である。

【００２１】本発明は、さらに、一般式Ｉのインドール
誘導体およびそれらの塩の調製法に関し、一般式ＩＩの
化合物 　　　　　　　　Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ１　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＩＩ（式中、Ｘ１　は、ＸまたはＮＨ２、Ｘは、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性基をつくるように機能的に
修飾されたＯＨ基であり、ＩｎｄおよびＱは定義された
通りである）を一般式ＩＩＩの化合物 　　　　　　　　Ｘ２　−ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＮＡｒ
−ＣＨ２　−ＣＨ２　Ｘ３　　　　　　　　ＩＩＩ（式
中、Ｘ２　およびＸ３　は同一であるかまたは異なって
もよく、Ｘ１　＝ＮＨ２　の場合はそれぞれＸであるか
、またはこれら２つで−ＮＨ−であって、Ａｒは定義の
通りである）と反応させること、または、一般式ＩＶの
化合物 　　　　　　　　Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ２　−ＣＨ２　
−Ｘ）２　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＶ（式中
、Ｘ、ＱおよびＩｎｄは定義された通りである）を一般
式Ｖの化合物 　　　　　　　　Ａｒ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｖ（式中、Ａｒは定義された通りである）
と反応させること、または、一つまたはそれ以上の水素
原子が一つまたはそれ以上の還元性基によって置換され
ていること以外は一般式Ｉを有する化合物および／また
は一つまたはそれ以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ
−Ｎ結合を還元剤で処理すること、または、一つまたは
それ以上の水素原子が一つまたはそれ以上の加溶媒分解
可能な基によって置換されていること以外は一般式Ｉを
有する化合物を加溶媒分解剤で処理すること、および／
または、ＯＨ基を形成するためにＯＡ基を任意に切断し
、および／またはＩｎｄ基および／またはＡｒ基を他の
Ｉｎｄおよび／またはＡｒ基に変換すること、および／
または結果として得られる一般式Ｉの塩基または酸を酸
または塩基を用いる処理によってその塩の一つに変換す
ること、を特徴とする。

【００２２】一般式Ｉの化合物は、その他、文献に記載
の既知の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ
−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｌｅｙ　
＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｇｅ
ｒｍａｎ　Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ　
３３　４２　６３２の標準法）、すなわち既知で該反応
に適しているような反応条件下で調製される。ここでは
詳述しない既知の変型を利用することもまた可能である
。

【００２３】必要であれば、クレームされた方法のため
の出発材料をまた、反応混合物から分離することなく直
ちにさらに反応させて一般式Ｉの化合物を得るようにそ
の場で形成させることもできる。

【００２４】一般式ＩＩのインドール誘導体において、
Ｘ１　は好ましくはＸで、したがって、一般式ＩＩＩの
化合物において、Ｘ２　およびＸ３　は共同して好まし
くはＮＨである。Ｘ基は好ましくはＣｌまたはＢｒであ
るが、また、Ｉ、ＯＨまたは反応性基を形成するように
機能的に修飾されたＯＨ基、とくに１〜６個のＣ原子を
有するアルキルスルフォニルオキシ（例えばメタンスル
フォニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するア
リルスルフォニルオキシ（例えばベンゼンスルフォニル
オキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ、ナフタレン
−１−または−２−スルフォニルオキシ）でもよい。

【００２５】したがって、一般式Ｉのインドール誘導体
は、とくに一般式Ｉｎｄ−Ｑ−ＣｌまたはＩｎｄ−Ｑ−
Ｂｒの化合物を、Ｘ２　およびＸ３　が共同してＮＨ基
である一般式ＩＩＩのピペラジン誘導体（以下ＩＩＩａ
と称する）と反応させることによって得ることができる
。

【００２６】一般式ＩＩおよび、とくにＩＩＩの化合物
のいくつかは知られており、一般式ＩＩおよびＩＩＩの
未知の化合物は既知の化合物と同様にして容易に調製す
ることができる。

【００２７】一般式Ｉｎｄ−Ｑ−ＯＨの第一アルコール
は、例えば、適当なカルボキシル酸またはそれらのエス
テルを還元することによって得ることができる。塩化チ
オニル、臭化水素、三臭化リンまたは同様のハロゲン化
合物との処理によって、一般式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｈａｌの対
応するハロゲン化物が得られる。対応するスルフォニル
オキシ化合物は、適当な塩化スルフォニルとの反応によ
ってアルコールＩｎｄ−Ｑ−Ｉから得ることができる。

【００２８】一般式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｉのヨウ素化合物は、
例えば、ヨウ化カリウムを適当なｐ−トルエンスルフォ
ン酸エステルと反応させることによって得ることができ
る。一般式Ｉｎｄ−Ｑ−ＮＨ２　のアミンは、例えば、
フタルイミドカリウムを有するハロゲン化物からまたは
適当なニトリルを還元することよって調製することがで
きる。

【００２９】ほとんどのピペラジン誘導体ＩＩＩａは既
知であり、例えば、ジ−（２−クロロエチル）−アミン
のアニリンまたはフェニール環上で置換された対応する
アニリン誘導体との反応によって得ることができる。一
般式ＩＩＩの化合物（それぞれの場合、Ｘ２　およびＸ
３　＝Ｘ）は、例えば、一般式ＨＯ−ＣＨ２　−ＣＨ２
　−ＮＡｒ−ＣＨ２　−ＣＨ２　ＯＨ（ＩＩＩ、Ｘ２　
＝Ｘ３　＝ＯＨ）の化合物を得るための一般式アルキル
ＯＯＣ−ＣＨ２　−ＮＡｒ−ＣＨ２　−ＣＯＯ−アルキ
ルのジエステルを還元して、必要であれば続いてＳＯＣ
ｌ２　またはＰＢｒ３　と反応させることによって、調
製することができる。

【００３０】化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応は、アミン
のアルキル化のための文献から既知である方法などによ
って行われる。組成物を、溶媒の存在なしで、必要であ
れば密閉管またはオートクレーブ中で、一緒に溶解する
ことができる。しかしまた、不活性溶媒の存在下で反応
させることも可能である。適当な溶媒の例としては、ベ
ンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、アセ
トンまたはブタノンなどのケトン、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどのア
ルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキ
サンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
またはＮ−メチルピロリドンなどのアミド、またはアセ
トニトリルなどのニトリル、その他、必要であれば、こ
れら溶媒の混合物または水との混合物があげられる。酸
結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水
酸化物、炭酸塩または重炭酸塩または他のアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の弱酸塩、好ましくはカリウム
、ナトアリウムまたはカルシウム塩、を加えること、ま
たはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンま
たはキノリンなどの有機性塩基、またはアミン成分Ｉｎ
ｄ−Ｑ−ＮＨ２　または一般式ＩＩＩａのピペラジン誘
導体の過剰を加えることが好ましい。反応時間は用いら
れる条件によって２、３分から１４日の間であり、反応
温度は約０〜１５０℃で、通常は２０〜１３０℃である
。

【００３１】一般式Ｉの化合物を、一般式Ｉｎｄ−Ｑ−
Ｎ（ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｘ）２（ＩＶ）の化合物を一
般式Ａｒ−ＮＨ２　（Ｖ）の化合物と反応させることに
よって得ることもまた可能である。

【００３２】一般式ＩＶおよび、とくにＶの化合物のい
くつかは既知である。未知の化合物は、既知の化合物と
同様にして容易に調製し得る。このように、一般式ＩＶ
の化合物は、Ｉｎｄ−Ｑ−ＮＨ２　の１、２−ジハロエ
タン、好ましくは塩素または臭素で代表されるハロゲン
との反応によって容易に調製し得る。Ｉｎｄ−Ｑ−Ｃｌ
、Ｉｎｄ−Ｑ−ＢｒまたはＩｎｄ−Ｑ−Ｉと一般式ＨＮ
（ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｘ）２　の第二アミンとの反応
によってタイプＩＶの化合物を得ることもまた可能であ
る。一般式Ｖの第一アミンは、アニリンから出発して既
知の芳香族化合物の親電子性置換の多様な可能性によっ
て調製することが可能である。また、適当に置換された
ニトロ化合物を一般式Ｖのアミンに還元によって変換す
ることもまた可能である。

【００３３】化合物ＩＶおよびＶの反応は、アミンのア
ルキル化のための文献から既知である方法によって行わ
れる。組成物は、溶媒の存在なしで、必要であれば密閉
管またはオートクレーブ中で常圧または加圧下で互いに
溶融させることができ、圧力を上げるためには例えばＮ
２　のような不活性ガスが加えられる。しかし、化合物
を不活性溶媒の存在下で反応させることも可能である。 適当な溶媒は、ＩＩとＩＩＩとの反応のための前記の溶
媒である。反応混合物への酸結合剤の添加によってもま
た、好ましい効果を得ることができる。化合物ＩＩおよ
びＩＩＩの反応ために前述されたものと同じ塩基が、適
当である。

【００３４】選択される反応条件によって、最適反応時
間は２、３分から１４日の間であり、反応温度は、約０
〜１５０℃、通常は２０〜１３０℃である。

【００３５】一般式Ｉの化合物はまた、水素原子が一つ
またはそれ以上の還元可能な基および／または一つまた
はそれ以上の追加のＣ−Ｃ結合および／またはＣ−Ｎ結
合で置換されている前駆体を、還元剤とともに、好まし
くは−８０℃〜＋２５０℃の温度で、少なくとも一つの
不活性溶媒の存在下で処理することによって得ることが
できる。

【００３６】還元可能な基（水素で置換できる基）は、
とくに、カルボニル基中の酸素、水酸基、アリルスルフ
ォニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルフォニルオキシ
）、Ｎ−ベンゼンスルフォニル、Ｎ−ベンジルまたはＯ
−ベンジルである。原則的に、上記の基または追加の結
合の一つのみを含む化合物または上記の基または追加の
結合の二つまたはそれ以上を互いに隣接して含む化合物
は、還元によって一般式Ｉの化合物に変換することがで
き、出発化合物に存在しているＩｎｄ基における置換基
を還元することも同時に可能である。これは好ましくは
、発生期の水素または複合金属水素化物を用いるかまた
はウォルフ−キッシュナー還元または転移金属触媒下で
の水素ガスによる還元によって行うことができる。

【００３７】還元のための好ましい出発材料は、一般式
ＶＩを有し、

【００３８】

【化３】（式中、 Ｉｎｄ’は、１−位置においてアリルスルフォニル基ま
たはベンジル基によって追加して置換され得るＩｎｄ基
であり、Ｌは、Ｑ、または一つまたはそれ以上の−ＣＨ
２　基が−ＣＯ−で置換されていることおよび／または
一つまたはそれ以上の水素原子がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨ
またはＯＨ基で置換されていることを除いてはＱ基に対
応する鎖であり、Ａｒ’は、置換されない、またはＡ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＦ３　、Ｎ
ＨＣＯＡおよび／またはＯ−ベンジルで単一置換、二基
または三基置換された、またはメチレンジオキシ基で置
換された、フェニル基であるが、次の意味は同時には適
用され得ない。Ｉｎｄ’＝Ｉｎｄ、Ｌ＝ＱおよびＡｒ’
＝Ａｒ。

【００３９】一般式ＶＩの化合物において、Ｌは好まし
くは、−ＣＯ−（ＣＨ２　）ｎ−２　−ＣＯ−［とくに
−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＣＨ２　ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ
２　）２　−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ２　）３　−Ｃ０
−］、−（ＣＨ２　）ｎ−１　−Ｃ０−［とくに−ＣＨ
２　−ＣＯ−、−ＣＨ２　ＣＨ２　−ＣＯ−、−（ＣＨ
２　）３　−ＣＯ−または−（ＣＨ２　）４　−ＣＯ−
］で、さらなる例は、−ＣＯ−ＣＨ２　ＣＨ２　−、−
ＣＯ−（ＣＨ２）３　−、−ＣＨ２　−ＣＯ−ＣＨ２　
ＣＨ２　−、−ＣＨ２　ＣＨ２　−ＣＯ−ＣＨ２−、−
ＣＯ−（ＣＨ２　）４　−、−ＣＨ２　−ＣＯ−（ＣＨ
２　）３　−、ＣＨ２　ＣＨ２　−ＣＯ−ＣＨ２　ＣＨ
２　−または−（ＣＨ２　）３　−ＣＯ−ＣＨ２　−で
ある。

【００４０】一般式ＶＩの化合物は、例えば４−Ａｒ’
−ピペラジンの一般式ＶＩＩの化合物との反応によって
、ＩＩのＩＩＩとの反応のための上記の条件下で調製す
ることができる。

【００４１】 Ｉｎｄ’−Ｌ−Ｘ１　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＶＩＩ（式中、Ａｒ’、Ｉｎｄ’、Ｌおよ
びＸ１　は上記に定義した通りである。）還元剤として
発生期の水素が用いられる場合には、これは例えば金属
を弱酸または塩基と処理することによって生成され得る
。このように、例えば亜鉛とアルカリ金属水酸化物溶液
との混合物または鉄と酢酸との混合物を用いることが可
能である。また、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール、アミルまたはイソアミルアルコールなどのアル
コールまたはフェノール中でナトリウムまたは他のアル
カリ金属を用いることも適切である。また、水性アルカ
リ溶液中でアルミニウム−ニッケル合金を用いることも
可能であり、必要であればエタノールが加えられる。水
性アルコールまたは水性溶液中のナトリウムアマルガム
またはアルミニウムアマルガムもまた、発生期の水素の
生成に適している。反応はまた、異成分相において行う
ことも可能で、その場合には、水性相とベンゼンまたは
トルエン相を用いると都合がよい。

【００４２】とくに有利に用い得る他の還元剤は、Ｌｉ
ＡｌＨ４　、ＮａＢＨ４　、ジイソブチルアルミニウム
水素化合物またはＮａＡｌ（ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＯＣＨ
３　）２　Ｈ２　などの複合金属水素化合物およびジボ
ランがあり、必要であればＢＦ３　、ＡｌＣｌ３　また
はＬｉＢｒなどの触媒が加えられる。この目的に適した
溶媒は、とくに、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエ
ーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリムまたは１、２−
ジメトキシエタンなどのエーテルおよびベンゼンなどの
炭化水素である。ＮａＢＨ４　を用いる還元に適した溶
媒には、まずメタノールまたはエタノールなどのアルコ
ールおよび水および水性アルコールがある。これらの方
法による還元は、好ましくは、−８０から＋１５０℃の
間、とくに約０から１００℃の間の温度で行う。

【００４３】酸アミド中の−ＣＯ基（例えばＬが−（Ｃ
Ｈ２　）ｎ−１　−ＣＯ基である一般式ＶＩのもの）の
ＣＨ２　基への還元は、ＬｉＡｌＨ４　を用いてＴＨＦ
中で０〜６６℃の温度でとくに有利に行うことができる
。インドール環の１−位置に位置するアリルスルフォニ
ル保護基は、還元によって同時に除去され得る。Ｎ−ベ
ンジル基は、液体アンモニア中でナトリウムを用いる還
元によって除去できる。

【００４４】また、ウォルフ−キッシュナー法、すなわ
ち無水エタノール中で無水ヒドラジンによる加圧下の１
５０〜２５０℃の温度での処理によって、一つまたはそ
れ以上のカルボニル基をＣＨ２　基に還元することが可
能である。ナトリウムアルコラートは、触媒として有利
に用いられる。還元はまた、フアン−ミンロン（Ｈｕａ
ｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ）法によってジエチレングリコール
またはトリエチレングリコールなどの高沸点、水混和性
溶媒中でのヒドラジン水素化物との反応を水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリの存在下で行うことによって、多
様にできる。反応混合物は通常約３〜４時間煮沸される
。次いで水分を蒸散させて、形成されたヒドラゾンを約
２００℃までの温度で分解する。ウォルフ−キッシュナ
ー還元はまた、ジメチルスルフォキシド中で室温でヒド
ラジンを用いても行うことができる。

【００４５】さらに、例えば、ラネーＮｉまたはＰｄな
どの転移金属の触媒作用の下でＨ２ガスを用いることに
よってある還元を行うことも可能である。このようにし
て、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨまたは、ある場合には
、ＯＨ基でさえも、水素によって置換され得る。ニトロ
基もまた、メタノール中でＰｄ／Ｈ２　を用いる触媒的
水素添加によってＮＨ２　基に転換することができる。

【００４６】一つまたはそれ以上のＨ原子が一つまたは
それ以上の加溶媒分解性基によって置換されている以外
は一般式Ｉを有する化合物は、加溶媒分解、とくに加水
分解され、一般式Ｉの化合物を得ることができる。

【００４７】加溶媒分解のための出発材料は、例えば、
一つまたはそれ以上のＨ原子が一つまたはそれ以上の加
溶媒分解性基によって置換されている以外は一般式ＩＩ
（Ｘ１　＝Ｘ）を有する化合物とＩＩＩａを反応させる
ことによって得ることができる。このように、とくに、
１−アシルインドール誘導体（これは、Ｉｎｄ基の１−
位置においてアシル基、好ましくはメタンスルフォニル
、ベンゼンスルフォニルまたはｐ−トルエンスルフォニ
ルなどのそれぞれ１０個までのＣ原子を有するアルカノ
イル、アルキルスルフォニルまたはアリルスルフォニル
基、を含む以外は一般式Ｉを有する）を、例えば、酸性
または、好ましくは中性またはアルカリ媒体で０〜２０
０℃の温度で加水分解して、インドール環の１−位置に
おいて置換されていない対応するインドール誘導体を得
ることができる。ナトリウム、カリウムまたはカルシウ
ム水酸化物、ナトリウムまたはカリウム炭酸塩またはア
ンモニアは、適当な塩基として用いられる。選択される
溶媒は、好ましくは、水、メタノールまたはエタノール
などの低級アルコール、ＴＨＦまたはジオキサンなどの
エーテル、テトラメチレンスルフォンなどのスルフォン
またはこれらの混合物、とくに含水混合物、である。加
水分解はまた、水のみを用いる、とくに沸点における、
処理によっても簡単に行うことができる。

【００４８】一般式Ｉの化合物はさらに、既知の方法に
よって一般式Ｉの他の化合物に変換され得る。

【００４９】ＩｎｄがＣＯ−Ｒ１　によって置換された
インドール−３−イル基である一般式Ｉの化合物は、適
当なカルボキシインドール−３−イル化合物を誘導体化
することによって得ることができる。例えば、酸または
それらの反応性誘導体、例えばそれらの酸ハロゲン化物
または無水物、を適当なアルコールまたはアルコラート
を用いて既知の方法または多数の変法の一つを用いて、
エステル化することが可能である。また、酸、酸ハロゲ
ン化物、無水物またはエステルを第一または第二脂肪族
または環状アミンを用いてアミド化することも可能であ
る。遊離のカルボキシル酸をペプチド合成の条件下でア
ミンと反応させることが好ましい。この反応は、好まし
くは、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３
−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミ
ドなどのカルボジイミドなどの脱水剤、またはプロパン
ホスホン酸無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．　９２、１
９２、（１９８０）を参照されたい）、ジフェニルホス
ホリルアジ化物または２−エトキシ−Ｎ−エトキシカル
ボニル−１、２−ジヒドロキノリンなどの存在下で、塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジ
オキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセト
アミドなどのアミドまたはアセトニトリルなどのニトリ
ルなどの不活性溶媒中で、約−１０〜４０℃、好ましく
は０〜３０℃の温度で、行われる。酸またはアミドの代
わりに、反応中のこれら物質の反応性誘導体、例えば反
応性基が中間段階で保護基によってブロックされている
もの、を用いることも可能である。酸はまた、例えば１
−ヒドロオキシベンズトリアゾルまたはＮ−ヒドロキス
スクシンイミドの添加によってその場で都合よく形成さ
れるそれらの活性化されたエステルのかたちでも用いる
ことができる。

【００５０】さらに、シアノ−置換されたインドール−
３−イル基を加水分解して、カルボキシ−インドール−
３−イルまたはカルバミド−インドール−３−イル基を
得ることができる。

【００５１】一般式Ｉの化合物はまた、Ａｒ基の変換に
よって一般式Ｉの他の誘導体に変換することができる。

【００５２】Ａｒ基がＯ−アルキルによって単一または
二基置換された一般式Ｉのエーテルを切断して、対応す
るヒドロキシ誘導体を形成することができる。例えば、
硫化ジメチル−三臭化フッ素複合体を用いて、例えばト
ルエン、ＴＨＦなどのエーテルまたはジメチルスルフォ
キシド中で処理するか、またはピリジンまたはアニリン
の水素添加ハロゲン化物、好ましくはピリジン塩酸塩、
とともに約１５０〜２５０℃で融解することによって、
エーテルを切断することが可能である。

【００５３】インドール系における副反応が除去されれ
ば、Ａｒ基を、フリーデル−クラフツ反応の条件下で、
適当なハロゲンまたは塩化アルキルまたは臭化アルキル
を例えばＡｌＣｌ３　、ＦｅＢｒ３　またはＦｅなどの
ルイス酸の触媒下で、３０℃〜１５０℃、経験的には５
０℃〜１５０℃の温度で、炭化水素、ＴＨＦまたは四塩
化炭素のような不活性溶媒中で、誘導体化されるべき一
般式Ｉの化合物と反応させることによって、塩素化、臭
素化またはアルキル化することができる。

【００５４】一般式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上
の非対称中心を有することができる。調製されたとき、
したがって、これらはラセミ体としてまたは、光学的活
性の出発材料が用いられた場合には光学的活性のかたち
で、得ることができる。合成されたとき、二つまたはそ
れ以上の非対称中心を有する化合物は、一般にラセミ体
混合物として得られ、これから各ラセミ体を純粋なかた
ちで、例えば、不活性溶媒からの再結晶によって、分離
することができる。必要であれば、ラセミ体は、機械的
にまたは化学的にそれらの光学的対掌体に既知の方法で
分割することができる。好ましくは、光学的活性分割剤
を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを
形成する。適当な分割剤の例としては、光学的活性の酸
、例えば、ＤおよびＬ型酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
ジアセチル酒石酸、ショウノウスルフォン酸、マンデル
酸、リンゴ酸または乳酸などがあげられる。異なるかた
ちのジアステレオマーは、例えば分画結晶などの既知の
方法によって分割することができ、一般式Ｉの光学活性
化合物は、既知の方法でジアステレオマーから遊離させ
ることができる。

【００５５】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて対応する酸
付加塩に変換することができる。生物適合性塩を生ずる
酸は、この反応に適している。このように、硫酸、塩酸
または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸
などの燐酸、硝酸およびスルファミン酸などの無機酸、
および有機酸、すなわち、とくに脂肪族、脂環式、アラ
ル脂肪（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）族、芳香族または複
素環式一塩基または多塩基カルボキシル、スルフォンま
たは硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安
息香酸、サリシル酸、２−フェニル−プロピオン酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イ
ソニコチン酸、メタンスルフォンまたはエタンスルフォ
ン酸、エタンジスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスル
フォン酸、ナフタレンモノスルフォンおよびナフタレン
ジスルフォン酸およびラウリル硫酸などを用いることが
可能である。

【００５６】必要であれば、分子中に他の酸基が存在し
ない場合は、一般式Ｉの遊離の塩基を水酸化ナトリウム
またはカリウムまたは炭酸ナトリウムまたはカリウムな
どの強塩基による処理によってそれらの塩から遊離させ
ることができる。一般式Ｉの化合物が遊離の酸基を有す
る場合においても、塩形成は塩基との処理によって達成
することができる。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第二または
第三アミンのかたちの有機塩基である。

【００５７】本発明はさらに、一般式Ｉの化合物および
それらの生物適合性塩の医薬調製物の製造、とくに非化
学的経路による製造のための使用に関する。この目的の
ために、これらは、少なくとも一つの賦形剤または付加
物とともにおよび、適当であれば、一つまたはそれ以上
の追加の活性成分と組合せて、適切な投与型に変換する
ことができる。

【００５８】本発明はさらに、少なくとも一つの一般式
Ｉの化合物および／またはそれらの生物適合性塩の一つ
を含む組成物、とくに医薬物調製物、に関する。これら
の調製物は、ヒト用または動物用医薬物として用いるこ
とができる。可能な賦形剤は、経腸的（例えば経口）、
非経腸的または局所的投与に適しており、かつ新規の化
合物と反応しない、有機または無機物質であって、その
ような賦形剤の例としては、水、植物油、ベンジルアル
コール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖また
はデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム
、タルクおよび石油ゼリーなどがある。錠剤、被覆錠剤
、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは座剤
が、とくに、経腸的投与に用いられ、溶液、好ましくは
油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液またはイン
プラントが非経腸投与に用いられ、軟膏、クリームまた
は粉末が局所投与に用いられる。新規の化合物はまた、
凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は、例え
ば注射用調製物の製造に用いられる。

【００５９】指定された調製物は、滅菌ができ、および
／または、潤滑剤、保存料、安定剤および／または湿潤
剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色剤、
調味剤および／または風味剤などの補助剤を含むことが
できる。必要であれば、これらは、例えば一つまたはそ
れ以上のビタミンなど、一つまたはそれ以上の追加の活
性成分を含むこともまた可能である。

【００６０】一般式Ｉの化合物およびそれらの生物適合
性塩は、ヒトまたは動物体の治癒処理のためおよび疾患
の制御のために用いることができる。これらは緊張、抑
圧および／または精神不安および高血圧治療中の副作用
などの中枢神経系の障害の治療に用いることができる（
例えば、α−メチルドーパとともに）。化合物はまた、
内分泌学および婦人科学においても、例えば、先端肥大
症、性機能不全症、続発性無月経症、月経前症候群およ
び好ましくない産褥泌乳などの治療処置のため、および
ある種の麦角アルカロイドと同様の方法によって、とく
に老人学における、脳障害（例えば片頭痛）の予防およ
び治療のために、および血栓症や脳虚血症などの脳梗塞
（脳卒中）の続発症のコントロールのためにも、使用で
きる。これらの治療において、本発明の物質は、既知の
市販の調製物（例えば、ブロモクリプチン、ジヒドロエ
ルゴコルニン）と同様にして、好ましくは約０．２〜５
００ｍｇの投与、とくに用量単位当り０．２〜５０ｍｇ
が通常は投与される。日用量は、好ましくは約０．００
１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。低量投与（用量単位当
り約０．２〜１ｍｇ、約０．００１〜０．００５ｍｇ／
ｋｇ体重）は抗片頭痛調製物としての使用にとくに適し
ており、用量単位当り１０〜５０ｍｇの投与は他の適応
症に好ましい。しかし、それぞれの個々の患者の特定の
用量は、きわめて広範囲の種々の要因、例えば、使用さ
れる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状
態、性別、食餌、投与時間および方法、排泄回数、併用
薬剤および治療対象の特定疾患の軽重などによって変化
する。経口投与が好ましい。

【００６１】以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、抽出を塩化メチレン
を用いて行い、有機相を分別して、硫酸ナトリウム上で
乾燥させて濾過して、濾過物を蒸発させてから残滓をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または結晶
化によって精製することを意味する。温度は℃で表す。 Ｒｆ値は、シリカゲル上での薄層クロマトグラフィーに
よって得られた。

【００６２】

【実施例】

［実施例１］２．６ｇの３−（４−クロロブチル）−５
−インドリル尿素［５−ニトロインドールを４−クロロ
ブチリル塩化物と反応させて３−（４−クロロブチリル
）−５−ニトリルインドールを生成し、ジボランで還元
して３−（４−クロロブチル）−５−ニトロインドール
を生成し、水素添加して３−（４−クロロブチル）−５
−アミノインドールを生成し、ＫＣＮＯとの反応によっ
て得られる］および１６．３ｇの１−フェニルピペラジ
ン（「Ａ」）の２００ｍｌのアセトニトリル溶液を、１
２時間２０℃で攪拌して従来法による精製を行って、３
−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］−５−イ
ンドリル尿素、塩酸塩、融点２０７℃（ｄｅｃ．）、を
得る。

【００６３】同様にして以下の化合物が得られる。３−
（４−クロロブチル）−５−シアノインドールおよび「
Ａ」から３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル
］−５−シアノインドール、塩酸塩、融点２２５〜２２
７℃、３−（４−ブロモブチル）インドール−５−カル
ボクスアミドおよび「Ａ」から３−［４−（４−フェニ
ルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボクスア
ミド、水化物、塩酸塩、Ｒｆ　０．４５（ジクロロメタ
ン：メタノール、２０：１）、３−（４−クロロブチル
）−５−ヒドロキシメチルインドールおよび「Ａ」から
３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］−５−
ヒドロキシメチルインドール、融点１５７〜１５８℃、
３−（４−ブロモブチル）インドール−５−カルボキシ
ル酸メチルおよび「Ａ」から３−［４−（４−フェニル
ピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸
メチル、融点１２６〜１２８℃、３−（４−クロロブチ
ル）インドール−５−カルボキシル酸および「Ａ」から
３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］インド
ール−５−カルボキシル酸、塩酸塩、融点３０５〜３０
７℃、３−（４−ブロモブチル）インドール−５−カル
ボキシル酸モルフォリドおよび「Ａ」から３−［４−（
４−フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カ
ルボキシル酸モルフォリド、３−（４−クロロブチル）
インドール−５−カルボキシル酸ピペリジドおよび「Ａ
」から３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］
インドール−５−カルボキシル酸ピペリジド、３−（４
−ブロモブチル）インドール−５−カルボキシル酸４−
ピペリジノピペリジドおよび「Ａ」から３−［４−（４
−フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カル
ボキシル酸４−ピペリジノピペリジド、３−（４−クロ
ロブチル）インドール−５−カルボキシル酸４−モルフ
ォリノピペリジドおよび「Ａ」から３−［４−（４−フ
ェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキ
シル酸４−モルフォリノピペリジド、３−（４−クロロ
ブチル）インドール−５−カルボキシル酸４−ｐ−クロ
ロフェニルピペリジドおよび「Ａ」から３−［４−（４
−フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カル
ボキシル酸４−ｐ−クロロフェニルピペリジド、３−（
４−クロロブチル）インドール−５−カルボキシル酸４
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピペリジドおよび「Ａ」から
３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］インド
ール−５−カルボキシル酸４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピペリジド、３−（４−ブロモブチル）インドール−５
−カルボキシル酸ｐ−フルオロアニリドおよび「Ａ」か
ら３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］イン
ドール−５−カルボキシル酸ｐ−フルオロアニリド、３
−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボキシル
酸Ｎ−ベンジルアミドおよび「Ａ」から３−［４−（４
−フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カル
ボキシル酸Ｎ−ベンジルアミド、３−（４−ブロモブチ
ル）インドール−５−カルボキシル酸ピロリジドおよび
「Ａ」から３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチ
ル］インドール−５−カルボキシル酸ピロリジド、３−
（４−クロロブチル）インドール−５−カルボキシル酸
４−メチルピペラジドおよび「Ａ」から３−［４−（４
−フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カル
ボキシル酸−４メチルピペラジド、３−（４−クロロブ
チル）インドール−５−カルボキシル酸４−Ｎ−（２−
アセトキシエチル）アミドおよび「Ａ」から３−［４−
（４−フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−
カルボキシル酸−４−Ｎ−（２−アセトキシエチル）ア
ミド ［実施例２］３−（４−ブロモブチル）インドール−５
−カルボキシル酸メチルを１−（ｏ−メトキシフェニル
）ピペラジン「Ｂ」と実施例１と同様にして反応させる
ことによって、３−［４−（４−ｏ−メトキシフェニル
ピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸
メチルを得る。水化物、塩酸塩、融点１９５〜１９６℃
。

【００６４】同様にして、以下の化合物を得る。３−（
４−クロロブチル）インドール−５−カルボキシル酸お
よび「Ｂ」から３−［４−（４−ｏ−メトキシフェニル
ピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸
、二水化物、塩酸塩、融点２０２〜２０４℃、３−（４
−クロロブチル）インドール−５−カルボクスアミドお
よび「Ｂ」から３−［４−（４−ｏ−メトキシフェニル
ピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボクスアミ
ド、水化物、塩酸塩、融点１５７℃、３−（４−クロロ
ブチル）インドリル尿素および「Ｂ」から３−［４−（
４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］インド
ール−５−インドリル尿素、塩酸塩、融点１３０℃（ｄ
ｅｃ．）、３−（４−クロロブチル）インドール−５−
カルボキシル酸モルフォリドおよび「Ｂ」から３−［４
−（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］イ
ンドール−５−カルボキシル酸モルフォリド、３−（４
−クロロブチル）インドール−５−カルボキシル酸アニ
リドおよび「Ｂ」から３−［４−（４−ｏ−メトキシフ
ェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキ
シル酸アニリド、３−（４−ブロモブチル）−５−シア
ノインドールおよび「Ｂ」から３−［４−（４−ｏ−メ
トキシフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノイン
ドール、３−（４−クロロブチル）インドール−５−カ
ルボキシル酸Ｎ−メチルピペラジドおよび１−フェニル
ピペラジンから３−［４−（４−フェニルピペラジノ）
ブチル］インドール−５−カルボキシル酸Ｎ−メチルピ
ペラジド、３−（４−クロロブチル）インドール−５−
カルボキシル酸Ｎ−ｐ−メトキシフェニルピペラジドお
よび１−フェニルピペラジンから３−［４−（４−フェ
ニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシ
ル酸Ｎ−ｐ−メトキシフェニルピペラジド、３−（４−
クロロブチル）インドール−５−カルボキシル酸３−ケ
トピペラジドおよび１−フェニルピペラジンから３−［
４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−
５−カルボキシル酸３−ケトピペラジド、３−（４−ク
ロロブチル）インドール−５−カルボキシル酸Ｎ−２−
ピリミジニルピペラジドおよび１−フェニルピペラジン
から３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］イ
ンドール−５−カルボキシル酸Ｎ−２−ピリミジニルピ
ペラジド、３−（４−クロロブチル）インドール−５−
カルボキシル酸Ｎ−ホルミルピペラジドおよび１−フェ
ニルピペラジンから３−［４−（４−フェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸Ｎ−ホル
ミルピペラジド、３−（４−クロロブチル）インドール
−５−カルボキシル酸４−エトキシカルボニルピペラジ
ドおよび１−フェニルピペラジンから３−［４−（４−
フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボ
キシル酸４−エトキシカルボニルピペリジド、３−（４
−クロロブチル）インドール−５−カルボキシル酸１、
２、３、６−テトラヒドロピリジドおよび１−フェニル
ピペラジンから３−［４−（４−フェニルピペラジノ）
ブチル］インドール−５−カルボキシル酸１、２、３、
６−テトラヒドロピリジド ［実施例３］２．８７ｇの３−（４−アミノブチル）−
５−インドリル尿素［３−（４−クロロブチリル）−５
−インドリル尿素、３−（４−クルロブチル）−５−イ
ンドリル尿素および３−（４−フタルイミドブチル）−
５−インドリルを介して５−インドリル尿素から得られ
る］と４０ｍｌアセトン中の１等量のＮ、Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）−ｏ−シアノアニリン（「Ｃ」）およ
び４０ｍｌの水の混合物を、２４時間煮沸して、従来法
によって精製する。３−［４−（４−ｏ−シアノフェニ
ルピペラジノ）ブチル］−５−インドリル尿素、塩酸塩
、融点１６４〜１６６℃、が得られる。

【００６５】同様にして、以下の化合物を得る。３−（
４−アミノブチル）−５−シアノインドールおよびＮ、
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−メトキシアニリン
から３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ
）ブチル］−５−シアノインドール、塩酸塩、融点２０
７℃（ｄｅｃ．）、３−（４−アミノブチル）−５−シ
アノインドールおよび「Ｃ」から３−［４−（４−ｏ−
シアノフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノイン
ドール、３−（４−アミノブチル）インドール−５−カ
ルボクスアミドおよびＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル
）−ｐ−メトキシアニリンから３−［４−（４−ｐ−メ
トキシフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−
カルボクスアミド、塩酸塩、融点２１７℃（ｄｅｃ．）
、 ［実施例４］３．５ｇの３−［４−（４−ｐ−メトキシ
フェニルピペラジノ）ブチル］−５−アミノインドール
［「Ｄ」、対応する５−ニトロインドールの還元によっ
て得られる］の３５ｍｌのＴＨＦ溶液を、０．９ｇの塩
化アセチルの１０ｍｌのＴＨＦ溶液を用いて処理して、
混合物を２時間５０℃で攪拌して、蒸発させて、従来法
による精製を行う。３−［４−（４−ｐ−メトキシフェ
ニルピペラジノ）ブチル］−５−アセトアミドインドー
ル、塩酸塩、融点２４０℃（ｄｅｃ．）が得られる。

【００６６】同様にして、以下の化合物が得られる。塩
化メタンスルフォニルおよび「Ｄ」から３−［４−（４
−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］−５−メ
タンスルフォンアミドインドール、塩酸塩、融点２０８
℃（ｄｅｃ．）、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルお
よび「Ｄ」から３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニル
ピペラジノ）ブチル］−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルウレイド
インドール、塩酸塩、融点１８７℃（ｄｅｃ．）、塩化
Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルおよび「Ｄ」から３−［
４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］
−５−Ｎ、Ｎ−ジエチルウレイドインドール、塩酸塩、
融点１４５℃（ｄｅｃ．）塩化ベンゾイルおよび「Ｄ」
から３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ
）ブチル］−５−ベンズアミドインドール［実施例５］
３．７４ｇの３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブ
チル］インドール−５−カルボキシル酸の５００ｍｌの
ＤＭＦ溶液を、１．０１ｇのＮ−メチルモルフォリンと
処理する。１等量のｔｅｒｔ−ブチルアミンの５ｍｌの
ＤＭＦ溶液、１．３５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールおよび１．９２ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の２０ｍ
ｌのＤＭＦ溶液を攪拌しながら加える。混合物を１６時
間２０℃で攪拌して、濾過物を蒸発させる。従来法によ
る精製を行った後、３−［４−（４−フェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミドを得る。

【００６７】同様にして、以下の化合物が得られる。３
−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチ
ル］インドール−５−カルボキシル酸およびｔｅｒｔ−
ブチルアミンから３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニ
ルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル
酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、３−［４−（４−ｐ−
メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５
−カルボキシル酸およびモルフォリンから３−［４−（
４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］インド
ール−５−カルボキシル酸モルフォリド、融点１１２〜
１１６℃、３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペ
ラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸およ
び４−ピペリジノピペリジンから３−［４−（４−ｐ−
メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５
−カルボキシル酸４−ピペリジノピペリジド、水化物、
融点１１６〜１２４℃、３−［４−（４−ｐ−メトキシ
フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボ
キシル酸および２、６−ジメチルモルフォリンから３−
［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル
］インドール−５−カルボキシル酸２、６−ジメチルモ
ルフォリド、水化物、融点１１５〜１２０℃［実施例６
］４．０５ｇの３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニル
ピペラジノ）ブチル］−５−シアノインドール、３．５
ｇのピリジン塩酸塩および８０ｍｌピリジンを３時間煮
沸する。これを冷却して、蒸発させて、従来法で精製し
て、３−［４−（４−ｐ−ヒドロキシフェニルピペラジ
ノ）ブチル］−５−シアノインドールを得る。 ［実施例７］３．７５ｇの３−［４−（４−フェニルピ
ペラジノ）ブチル］−５−ニトロインドールの４５ｍｌ
の濃塩酸懸濁液および３０ｍｌのエタノールを９．３ｇ
のＳｎＣｌ２　と攪拌しながら処理して、次いで０．５
時間煮沸する。混合物を氷上に注ぎ、従来法で精製して
、３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］−５
−アミノインドール、Ｒｆ　＝０．４５（ジクロロメタ
ン：メタノール　　２０：１）、を得る。

【００６８】同様にして、３−［４−（４−ｐ−メトキ
シフェニルピペラジノ）ブチル］−５−アミノインドー
ルが３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ
）ブチル］−５−ニトロインドールの還元によって得ら
れる。 ［実施例８］３０．６ｇの３−［４−（４−ｍ−メトキ
シフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノインドー
ル、２７．１ｇのＮａＯＨ、５２０ｍｌの水および４２
０ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテルの混
合物を３時間浴槽温度１４０℃で攪拌する。これを冷却
して、従来法で精製して、３−［４−（４−ｍ−メトキ
シフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カル
ボクスアミドを得る。同様にして、対応するニトリルの
部分加水分解によって、以下の化合物を得る。３−［４
−（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］イ
ンドール−５−カルボクスアミド、３−［４−（４−フ
ェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボク
スアミド、３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペ
ラジノ）ブチル］インドール−５−カルボクスアミド、
融点２１７℃（ｄｅｃ．）、３−［４−（４−ｏ−フル
オロフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カ
ルボクスアミド、３−［４−（４−ｍ−フルオロフェニ
ルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボクスア
ミド、３−［４−（４−ｐ−フルオロフェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボクスアミド、３−
［４−（４−ｐ−トリフルオロメチルフェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボクスアミド［実施
例９］実施例８と同様にして、３−［４−（４−ｐ−メ
トキシフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノイン
ドールから出発して、１６時間煮沸して、従来法で精製
して、３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸、二水化
物、塩酸塩、融点２６８〜２７０℃（ｄｅｃ．）を得る
。

【００６９】同様にして、３−［４−（４−ｍ−メトキ
シフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノインドー
ルから３−［４−（４−ｍ−メトキシフェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸、融点１
４６〜１４８℃が、３−［４−（４−ｏ−フルオロフェ
ニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノインドールから
３−［４−（４−ｏ−フルオロフェニルピペラジノ）ブ
チル］インドール−５−カルボキシル酸、融点２８１〜
２８３℃（ｄｅｃ．）が、３−［４−（４−ｍ−フルオ
ロフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノインドー
ルから３−［４−（４−ｍ−フルオロフェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸が、３−
［４−（４−ｐ−フルオロフェニルピペラジノ）ブチル
］−５−シアノインドールから３−［４−（４−ｐ−フ
ルオロフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−
カルボキシル酸、融点２６４〜２６６℃（ｄｅｃ．）が
、３−［４−（４−ｏ−メチルフェニルピペラジノ）ブ
チル］−５−シアノインドールから３−［４−（４−ｏ
−メチルフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５
−カルボキシル酸が、３−［４−（４−ｍ−メチルフェ
ニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノインドールから
３−［４−（４−ｍ−メチルフェニルピペラジノ）ブチ
ル］インドール−５−カルボキシル酸が、３−［４−（
４−ｐ−メチルフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シ
アノインドールから３−［４−（４−ｐ−メチルフェニ
ルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル
酸が、３−［４−（４−ｏ−トリフルオロメチルフェニ
ルピペラジノ）ブチル］−５−シアノインドールから３
−［４−（４−ｏ−トリフルオロメチルフェニルピペラ
ジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸が、３
−［４−（４−ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラ
ジノ）ブチル］−５−シアノインドールから３−［４−
（４−ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジノ）ブ
チル］インドール−５−カルボキシル酸融点２１７−２
１９℃が、３−［４−（４−ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノインドールか
ら３−［４−（４−ｐ−トリフルオロメチルフェニルピ
ペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸が
、３−［４−（４−（２、４−ジメトキシフェニル）ピ
ペラジノ）ブチル］−５−シアノインドールから３−［
４−（４−（２、４−ジメトキシフェニル）ピペラジノ
）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸、融点２５
７〜２５８℃が、３−［４−（４−（２、４−ジフルオ
ロフェニル）ピペラジノ）ブチル］−５−シアノインド
ールから３−［４−（４−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）ピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシ
ル酸がそれぞれ得られる。 ［実施例１０］４．３ｇの３−［４−（４−フェニルピ
ペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸メ
チルの４０ｍｌのＴＨＦ溶液を攪拌しながらＮ２雰囲気
中で２０℃で０．６ｇのリチウムアルミニウム水化物の
２０ｍｌのＴＨＦ懸濁液に滴下して加える。混合物を１
時間２０℃で攪拌して、希釈水酸化ナトリウム溶液で分
解して、濾過して、濾過物を従来法で精製して、３−［
４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］−５−ヒドロ
キシメチルインドール、融点１５７〜１５８℃、を得る
。

【００７０】同様にして、３−［４−（４−ｐ−メトキ
シフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カル
ボキシル酸塩から、３−［４−（４−ｐ−メトキシフェ
ニル−ピペラジノ）ブチル］−５−ヒドロキシメチルイ
ンドール、融点１６２〜１６４℃を得る。 ［実施例１１］ＨＣｌガスを４ｇの３−［４−（４−ｍ
−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−
５−カルボキシル酸の５０ｍｌの無水メタノール煮沸溶
液に２時間通す。次いで混合物をさらに１時間煮沸して
、従来法で精製して、３−［４−（４−ｍ−メトキシフ
ェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキ
シル酸メチル、融点１７６〜１７７℃、を得る。

【００７１】同様にして、メタノールとのエステル化に
よって、以下の化合物を得る。３−［４−（４−ｏ−メ
トキシフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−
カルボキシル酸から３−［４−（４−ｏ−メトキシフェ
ニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシ
ル酸メチルを、３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニル
−ピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル
酸から３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニル−ピペラ
ジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸メチル
、融点２３６〜２３８℃（ｄｅｃ．）を、３−［４−（
４−ｏ−フルオロフェニルピペラジノ）ブチル］インド
ール−５−カルボキシル酸から３−［４−（４−ｏ−フ
ルオロフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−
カルボキシル酸メチル、融点２１４〜２１７℃を、３−
［４−（４−ｍ−フルオロフェニルピペラジノ）ブチル
］インドール−５−カルボキシル酸から３−［４−（４
−ｍ−フルオロフェニルピペラジノ）ブチル］インドー
ル−５−カルボキシル酸メチルを、３−［４−（４−ｐ
−フルオロフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−
５−カルボキシル酸から３−［４−（４−ｐ−フルオロ
フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボ
キシル酸メチル、融点１２１〜１２４℃を、３−［４−
（４−ｐ−トリフルオロメチルフェニルピペラジノ）ブ
チル］インドール−５−カルボキシル酸から３−［４−
（４−ｐ−トリフルオロメチルフェニルピペラジノ）ブ
チル］インドール−５−カルボキシル酸メチルを、３−
［４−（４−ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸から３−
［４−（４−ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸メチル、
融点１４２〜１４４℃を、３−［４−（４−ｍ−メチル
フェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボ
キシル酸から３−［４−（４−ｍ−メチルフェニルピペ
ラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸メチ
ル、融点１５８〜１６２℃を、３−［４−（４−ｏ−シ
アノフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カ
ルボキシル酸から３−［４−（４−ｏ−シアノフェニル
ピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸
メチル、融点２３０〜２３２℃を、３−［４−（４−ｐ
−シアノフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５
−カルボキシル酸から３−［４−（４−ｐ−シアノフェ
ニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシ
ル酸メチルを、３−［４−（４−ｍ−シアノフェニルピ
ペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸か
ら３−［４−（４−ｍ−シアノフェニルピペラジノ）ブ
チル］インドール−５−カルボキシル酸メチルを、３−
［４−（４−（２、４−ジメトキシフェニル）ピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸から３−
［４−（４−（２、４−ジメトキシフェニル）ピペラジ
ノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸メチル、
融点１９０〜１９２℃をそれぞれ得る。 ［実施例１２］４．８ｇの３−［４−（４−ｏ−メトキ
シフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カル
ボキシル酸メチルを２０ｍｌの水および１００ｍｌの２
Ｎエタノール性ＫＯＨとともに１／２時間煮沸して、従
来法で精製して、３−［４−（４−ｏ−メトキシフェニ
ルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル
酸を得る。 ［実施例１３］１７．８ｇの３−（４−クロロブチル）
−５−インドリル尿素を１等量の１−（ｏ−シアノフェ
ニル）−ピペラジンと実施例１と同様に反応させて、３
−［４−（４−ｏ−シアノフェニルピペラジノ）ブチル
］−５−インドリル尿素、融点２２０〜２２２℃、を得
る。 ［実施例１４］９．６ｇの３−（４−クロロブチル）−
５−インドリル尿素を１等量の１−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−ピペラジンと実施例１と同様に反応させて、３
−［４−（４−ｐ−メトキシフェニル）ピペラジノ）ブ
チル］−５−インドリル尿素、融点２２５℃（ｄｅｃ．
）、を得る。 ［実施例１５］１０．８ｇの３−［４−（Ｎ、Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ）ブチル］−５−シアノイ
ンドール（「Ｅ」）［３−（４−クロロブチル）−５−
シアノインドールのＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミンとの反応によって得られる］および１等量のｐ−
メトキシアニリンの２００ｍｌのアセトニトリル溶液を
１２時間室温で攪拌して、従来法で精製して、３−［４
−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］−
５−シアノインドール、融点２０７℃（ｄｅｃ．）、を
得る。

【００７２】同様にして、以下の化合物を得る。「Ｅ」
のｏ−メトキシアニリンとの反応によって、３−［４−
（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］−５
−シアノインドールを、「Ｅ」の２、４−ジメチルアニ
リンとの反応によって、３−［４−（４−（２、４−ジ
メチルフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シアノイン
ドールを、「Ｅ」のｐ−フルオロアニリンとの反応によ
って、３−［４−（４−ｐ−フルオロフェニルピペラジ
ノ）ブチル］−５−シアノインドールを、「Ｅ」のｏ−
フルオロアニリンとの反応によって、３−［４−（４−
ｏ−フルオロフェニルピペラジノ）ブチル］−５−シア
ノインドールを、「Ｅ」のｍ−メトキシアニリンとの反
応によって、３−［４−（４−ｍ−メトキシフェニルピ
ペラジノ）ブチル］−５−シアノインドールを、「Ｅ」
のｐ−トリフルオロメチルアニリンとの反応によって、
３−［４−（４−ｐ−トリフルオロメチルフェニルピペ
ラジノ）ブチル］−５−シアノインドールを、「Ｅ」の
２、４−ジメトキシアニリンとの反応によって、３−［
４−（４−（２、４−ジメトキシフェニル）ピペラジノ
）ブチル］−５−シアノインドールをそれぞれ得る。 ［実施例１６］４ｇの３−［４−（４−ｐ−メトキシフ
ェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボキ
シル酸、３．２ｇのピリジン塩酸塩および８０ｍｌのピ
リジンの混合物を３時間煮沸する。これを冷却して、蒸
発させて、従来法で精製して、３−［４−（４−ｐ−ヒ
ドロキシフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５
−カルボキシル酸を得る。

【００７３】同様にして、３−［４−（４−（２、４−
ジメトキシフェニル）ピペラジノ）ブチル］−５−シア
ノインドールから３−［４−（４−（２、４−ジヒドロ
キシフェニル）ピペラジノ）ブチル］−５−シアノイン
ドールを得る。 ［実施例１７］４．６ｇの１−ベンゼンスルフォニル−
３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］−５−
インドリル尿素［１−ベンゼンスルフォニル−３−（４
−クロロブチル）−５−インドリル尿素および１−フェ
ニルピペラジンから得られる］を１．５ｇのＫＯＨの水
性エタノール溶液と１６時間煮沸して、従来法で精製し
て、３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル］−
５−インドリル尿素、塩酸塩、融点２０７℃（ｄｅｃ．
）、を得る。 ［実施例１８］２．４ｇの３−［４−（４−ｐ−ベンジ
ルオキシフェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５
−カルボクスアミドを３０ｍｌのトルエンに溶解して、
室温で１時間Ｈ２　ガス（ｐ＝１　ａｔｍ）で２００ｍ
ｇのＰｄ／Ｃ（Ｐｄ含量１％）の触媒作用下で処理する
。 次いで反応混合物を濾過して、従来法で精製して、３−
［４−（４−ｐ−ヒドロキシフェニルピペラジノ）ブチ
ル］インドール−５−カルボクスアミドを得る。

【００７４】以下の実施例は一般式Ｉのアミンまたはそ
れらの酸付加塩を含む医薬調製物に関する。 ［実施例１９］実施例１と同様にして、１−（４−メト
キシフェニル）−ピペラジンの反応によって、以下の化
合物が得られる。３−（４−クロロブチル）−インドー
ル−５−カルボキシル酸−４−（ｐ−メトキシフェニル
）−ピペラジドとの反応によって３−［４−（４−（４
−メトキシフェニル）−ピペラジノ）−ブチル］−イン
ドール−５−カルボキシル酸−４−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−ピペラジド、融点１４６〜１４８℃が、３−（
４−クロロブチル）−インドール−５−カルボキシル酸
−４−メチル−ピペラジドとの反応によって３−［４−
（４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジノ）−ブチ
ル］−インドール−５−カルボキシル酸−４−メチル−
ピペラジド、融点９２〜９４℃が、３−（４−クロロブ
チル）−インドール−５−カルボキシル酸−（Ｎ−メチ
ル−４−ピリジン）−アミドとの反応によって３−［４
−（４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジノ）−ブ
チル］−インドール−５−カルボキシル酸−（Ｎ−メチ
ル−４−ピリジン）−アミド、融点１８０〜１８２℃が
、３−（４−クロロブチル）−インドール−５−カルボ
キシル酸−３−オキソ−ピペラジドとの反応によって３
−［４−（４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジノ
）−ブチル］−インドール−５−カルボキシル酸−３−
オキソ−ピペラジド、融点１６２〜１６４℃が、３−（
４−クロロブチル）−インドール−５−カルボキシル酸
−４−ホルミル−ピペラジドとの反応によって３−［４
−（４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジノ）−ブ
チル］−インドール−５−カルボキシル酸−４−ホルミ
ル−ピペラジド、融点１５９〜１６２℃が、３−（４−
クロロブチル）−インドール−５−カルボキシル酸−Ｎ
−（２−メトキシエチル）−アミドとの反応によって３
−［４−（４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジノ
）−ブチル］−インドール−５−カルボキシル酸−Ｎ−
（２−メトキシエチル）−アミド、融点１８７〜１９０
℃が、３−（４−クロロブチル）−インドール−５−カ
ルボキシル酸−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−アミド
との反応によって３−［４−（４−（４−メトキシフェ
ニル）−ピペラジノ）−ブチル］−インドール−５−カ
ルボキシル酸−Ｎ−（２−ピペリジノ−エチル）−アミ
ド、融点２１９〜２２１℃が、３−（４−クロロブチル
）−インドール−５−カルボキシル酸−Ｎ−（２−ピロ
リジノ−エチル）−アミドとの反応によって３−［４−
（４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジノ）−ブチ
ル］−インドール−５−カルボキシル酸−Ｎ−（２−ピ
ロリジノ−エチル）−アミド、融点１８０〜１８４℃が
、３−（４−クロロブチル）−インドール−５−カルボ
キシル酸−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−エ
チル）−アミドとの反応によって３−［４−（４−（４
−メトキシフェニル）−ピペラジノ）−ブチル］−イン
ドール−５−カルボキシル酸−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノ）−エチル）−アミド、融点２２１〜２２
５℃が、３−（４−クロロブチル）−インドール−５−
カルボキシル酸−（４−ジ−オキソ−エチレン）−ピペ
リジドとの反応によって３−［４−（４−（４−メトキ
シフェニル）−ピペラジノ）−ブチル］−インドール−
５−カルボキシル酸−（４−ジ−オキソ−エチレン）−
ピペリジド、融点１２０〜１３１℃をそれぞれ得られる
。 ［実施例２０］実施例８と同様にして、対応するニトリ
ルの部分加水分解によって以下の化合物が得られる。

【００７５】３−［４−（４−（３、４−メチレンジオ
キシ−フェニル）−ピペラジノ）−ブチル］−インドー
ル−５−カルボキシル酸アミド、融点１７７〜１７９℃
、３−［４−（４−（３、５−ジクロロ−４−メトキシ
−フェニル）−ピペラジノ）−ブチル］−インドール−
５−カルボキシル酸アミド、融点１１５℃、（ｄ）、３
−［４−（４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラ
ジノ）−ブチル］−インドール−５−カルボキシル酸ア
ミド、融点１４１℃、（ｄ）、３−［４−（４−（４−
アセトアミド−フェニル）−ピペラジノ）−ブチル］−
インドール−５−カルボキシル酸アミド、融点２３０℃
、（ｄ） ［実施例Ａ］：錠剤 １ｋｇの３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル
］インドール−５−カルボキシル酸メチル、４ｋｇのラ
クトース、１．２ｋｇのポテトデンプン、０．２ｋｇの
タルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの
混合物を圧縮成形して、従来の方法で各錠剤が１０ｍｇ
の活性成分を含むように錠剤化する。 ［実施例Ｂ］：被覆錠剤 錠剤を実施例Ａと同様に圧縮成形して、次いでショ糖、
ポテトデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色
料の被覆物を用いて従来の方法で被覆する。 ［実施例Ｃ］：カプセル ２ｋｇの３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル
］−５−インドリル尿素を、従来の方法で各カプセルが
２０ｍｇの活性成分を含むようにハードゼラチンカプセ
ルに充填する。 ［実施例Ｄ］：アンプル １ｋｇの３−［４−（４−フェニルピペラジノ）ブチル
］−５−インドリル尿素二水化物を６０リットルの再蒸
留水に溶解して、これを滅菌条件下で濾過して、カプセ
ルに充填して滅菌条件下で凍結乾燥して、アンプルを滅
菌条件下で密封する。各カプセルは１０ｍｇの活性成分
を含む。

【００７６】一つまたはそれ以上の一般式Ｉおよび／ま
たはそれらの生物適合性酸付加塩の他の活性成分を含む
錠剤、被覆錠剤、カプセルおよびアンプルを同様にして
得ることができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式Ｉの新規のインドール誘導体お
   よびそれらの塩。 【化１】 （式中、Ｉｎｄは、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ１　、Ｃｎ　Ｈ２ｎ
   　−Ｒ１　、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−Ｃｎ　Ｈ２ｎ−
   ＣＯＲ１　、ＣＯ−ＮＲ３　Ｒ４　またはＮＨＲ２　に
   よって置換されたインドール−３−イル基であり、Ｒ１
   　は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２　、ＨＮＡ、ＮＡ２　、ＮＨ
   Ｃｎ　Ｈ２ｎＮＡ２　、ＮＨＣｎ　Ｈ２ｎ　Ｈｅｔ、Ｎ
   ＨＣｎ　Ｈ２ｎＯＡまたはＯ−ＣＯ−Ａであり、Ｒ２　
   は、Ｈ、ＣＯ−Ａ、ＣＯ−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ２　、ＣＯ
   −ＮＨＡ、ＣＯ−ＮＡ２　またはＳＯ２　−Ａであり、
   Ｒ３　およびＲ４　はともに、３〜７個のＣ原子を有し
   、ＯまたはＮＲ５　で遮られ得る、および／またはＯ、
   ＮＡ２　、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２　、Ａｒ
   またはＨｅｔで置換され得る、および／または追加の二
   重結合を含み得る、アルキレン基であり、Ｒ５　は、Ｈ
   、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ−ＣＯ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２　
   ＣＯＮＨ２　、ＣＨ２　ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２　ＣＯＮＡ
   ２　またはＣＨＯであり、Ｑは、Ｃｎ　Ｈ２ｎであり、
   ｎは、１、２、３、４、５または６であり、Ａは、１〜
   ６個のＣ原子を有するアルキルであり、Ａｒは、置換さ
   れない、またはＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、
   ＯＡおよび／またはＣＦ３　で単一置換、または二基ま
   たは三基置換された、またはメチレンジオキシ基で置換
   された、フェニル基であり、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、
   Ｏおよび／またはＳ原子を有する、ベンゼン環で融合さ
   れ得る、および／またはＡ、Ａｒ、−Ｏ（ＣＨ２　）　
   ２Ｏ−、カルボニル酸素またはさらなるＨｅｔ基で単一
   置換または二基置換され得る、飽和または不飽和の５員
   環または６員環の複素環基であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ
   、ＢｒまたはＩである。）
2. 【請求項２】ａ）　　３−［
   ４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］
   インドール−５−カルボキシル酸メチル、 ｂ）　　３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラ
   ジノ）ブチル］インドール−５−カルボキシル酸、ｃ）
   　　３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ
   ）ブチル］インドール−５−カルボクスアミド、ｄ）　
   　３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）
   ブチル］−５−シアノインドール、ｅ）　　３−［４−
   （４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］−５
   −アセトアミドインドール、ｆ）　　３−［４−（４−
   ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）ブチル］インドール
   −５−カルボクスアミド、ｇ）　　３−［４−（４−フ
   ェニルピペラジノ）ブチル］インドール−５−カルボク
   スアミド および記載のこれら化合物の酸付加塩。
3. 【請求項３】　　請求項１に記載の一般式Ｉのインドー
   ル誘導体およびそれらの塩の調製法であって、一般式Ｉ
   Ｉの化合物 　　　　　　　　Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ１　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   ＩＩ（式中、Ｘ１　は、ＸまたはＮＨ２　、Ｘは、Ｃｌ
   、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性基をつくるように機能的
   に修飾されたＯＨ基であり、ＩｎｄおよびＱは定義され
   た通りである）を一般式ＩＩＩの化合物 　　　　　　　　Ｘ２　−ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＮＡｒ
   −ＣＨ２　−ＣＨ２　Ｘ３　　　　　　　　ＩＩＩ（式
   中、Ｘ２　およびＸ３　は同一でも異なってもよく、Ｘ
   １　＝ＮＨ２　の場合はそれぞれＸであるか、またはこ
   れら２つで−ＮＨ−であって、Ａｒは定義の通りである
   ）と反応させること、または、一般式ＩＶの化合物　　
   　　　　　　Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｘ
   ）２　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＶ（式中、Ｘ
   、ＱおよびＩｎｄは定義された通りである）を式Ｖの化
   合物 　　　　　　　　Ａｒ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　　　Ｖ（式中、Ａｒは定義された通りである）
   と反応させること、または、一つまたはそれ以上の水素
   原子一つまたはそれ以上の還元性基および／または一つ
   またはそれ以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結
   合によって置換されていること以外は一般式Ｉを有する
   化合物を還元剤で処理すること、または、一つまたはそ
   れ以上の水素原子が一つまたはそれ以上の加溶媒分解さ
   れ得る基によって置換されていること以外は一般式Ｉを
   有する化合物を加溶媒分解剤で処理すること、および／
   または、ＯＨ基を形成するためにＯＡ基を任意に切断し
   、および／またはＩｎｄ基および／またはＡｒ基を他の
   Ｉｎｄおよび／またはＡｒ基に変換すること、および／
   または結果として得られる一般式Ｉの塩基または酸を酸
   または塩基による処理によってその塩の一つに変換する
   こと、を特徴とする。
4. 【請求項４】　　一般式Ｉの化合物および／またはその
   生物適合性塩の一つが少なくとも一つの固体、液体また
   は半固体賦形剤または補助剤とともに適当な投与型に変
   換されていることを特徴とする、医薬調製物の製造方法
   。
5. 【請求項５】　　一般式Ｉの化合物の少なくとも一つお
   よび／またはその生物適合性塩の一つを含むことを特徴
   とする、医薬調製物。
6. 【請求項６】　　請求項１に記載の一般式Ｉの化合物ま
   たはそれらの生物適合性塩の、医薬物製造のための使用
   。
7. 【請求項７】　　請求項１に記載の一般式Ｉの化合物ま
   たはそれらの生物適合性塩の、疾患コントロールのため
   の使用。