PT100041B - Processo para a preparacao de derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A invenção refere-se a novos derivados de indol de fórmula I

na qual

Ind significa um radical indol-3-ilo substituído por OH, 00-R¹, C^Hg^-R¹, Hal, OH, OA, O-O^H^-OOe¹, GO-NrV' ou NHR²;

R¹ significa OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NHO^Hg^TAg, W^H^Het, ^Wn^H2n°^{A Ou} °~^G°“^A;

R² significa H, 00-A, 00-Ar, CO-JSHg, OO-JSHA, OO-NAg ou S0₂-A z 2l

Ir e R em conjunto significam um grupo alquileno com 3 a 7 átomos de carbono que pode ser interrompido por 0 Ou KR⁵ e/ou por 0, NA₂, NSOOA, COOa, OONEg, Ar ou Het e/ou pode conter uma ligação dupla adicional;

R^ significa H, A, Ar, Het, Ar-Οθ, COOA, OHgOOlTHg, 0H₂GONHA, CH₂00NA₂ ou 0H0;

Q significa OJ^n’. n significa 1, 2, 3, 4,

Ou 6;

a 6 átomos de carbOnO;

A significa alquilo com

Ar significa um radical fenilo insubstituído ou um radical fenilo substituído uma, duas ou três vezes por A, F, 01, Br, I, ON, OH, Oa, NHCOA e/ou OF^ ou por um grupo metilenodioxi;

Het significa um radical heterocíclico saturado ou insaturado, pentagonal ou hexagonal, com 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre, que pode ser condensado com um anel de benzeno e/ou pode ser substituído uma a duas ve zes por A, Ar, -0(CH₂)₂0-, carboniloxigénio ou um outro radical Het; e

Hal significa flúor,

cloro, bromo Ou iodo, assim como Os seu

Sc?„j_S ·

A invenção tem como objectivo proporcionar novos cOmpOstOs, que pOdem ser utilizados na preparação de medicamentos.

Constatou-se que os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis possuem valiosas propriedades farmacológicas. Assim eles pOssuem act

vidades especiais sobre o sistema nervoso central, principalmente actividades agonísticas e antagonísticas da serotonina. Eles limitam a ligação de ligandos tritiados de serotonina em receptores hipocampais (COssery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 145-155). Além disso, surgem, alterações da acumulação do dOpa no estriado e a acumulação 5-ΞΤΡ em 1T. raphe (Seyfried et al., Europeu J. Pharmacol. 160 (1989)» 51 -41). Além disso, OcOrrem efeitos analgésicos e redutores da pressão sanguínea; assim, em ratazanas despertas, espontânea mente hipertónicas e portadoras dum catéter (estirpe SER/Oka moto/MH-MO-OHB-Kisslegg; sobre o processo consultar Weeks e jones, Proc. So_c. Exptl. Biol. Med. 104, (1960), 646-648), após a administração perorai dos compostos, reduz-se a pressão sanguínea medida directamente. Os citados compostos são igualmente apropriados para a profilaxia e o combate das cOn sequências dum infarte cerebral (Apoplexia cerebri), como co gestão e isquemias cerebrais.

Consequentemente, os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis podem se utilizados como substâncias activas de fármacos para compostas anxiolíticos, antidepressivos, neurOlépticOs e/ou antihipert5 nicos e também como produtos intermediários para a preparação de Outras substâncias activas de fármacos.

objecto da invenção são os derivados de indoí de fórmula I, assim como os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

radical A significa alquilo com 1, 2, 5, 4, 5 °u 6, em especial 1 Ou 2 átomos de carbono, de preferência meti lo, e ainda igualmente etilo, n-propilo, isopropilo, n-buti10, isobutiio, sec-butilo Ou terc-butiio. Oa significa de pr ferência metoxi, e ainda também etoxi, n-propoxi, isopropoxi n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi ou terc-butoxi. KtíA significa, de preferência, metilamino, e ainda etilamino, n-propila mino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino Ou terc-butilamino. NÀ£ significa, de preferência, di metilamino, e ainda N-etil-N-metilamino, dietilamino, di-n-propilamino, diisopropilamino Ou di-n-futilamin.o.

Analogamente, CO-NHA representa de preferência N-metil-carbamoíio Ou N-etilcarbamoílo· CO-NA^ significa de preferência Ν,Ν-dimetil-carbomoílo ou N,N-dietilcarbamoílo· e SO^-A significa metilsulfonilo ou etilsulfoniio.

radical Ar significa de preferência fenilo insubstituído, mas também fenilo uma, duas Ou três vezes substituído. no caso de o radical fenilo ser substituído duas veze Os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Substituintes preferidos no grupo fenilo são flúor, cloro, metoxi, GN, CF-,, MECOCEU °u metilo. no caso dos radicais fenilo substitu dos, os substituintes encontram-se nas posições orto, meta e/ou para, em que o_s radicais fenilo duas a três vezes substituídos são, de preferência, substituídos nas pOsiçêes orto e para. Em pormenor, Ar significa de preferência fenilo, o-trifluormetilfenilo, m-trifluOrmetilfenilo ou p-trifluormetilfenilO; o-metoxifenilo, m-metoxifenilo Ou p-metoxifenilo, o-fluOrfenilo, m-fluorfenil⁰ ou p-fluorfenilo; o-metilfenilo m-metilfenilo ou p-metilfenilo· o-cianofenilo, m-cianofenilo ou^-êianofenilo· ou 2,4-dimetoxifenilO; mas também o-etoxifenilo, m-etoxifenilo ou p-etoxifeniio· o-bromofenil®, m-bromo feniio ou p-bromofeniio; 2,3-dimetoxifenilO; 2,5-dimetoxifeniio· 2,6-dimetoxifenilO; 5,4-dimetoxifem.l.o ou 5,5-dimetoxi· fenilO; 2,3-metilenOdiOxifeiiilo ou 3,4-metilenodioxifenilQ;

assim como 3,5“ó.icloro-4-metoxifenilo.

Ket representa, de preferência, 1-pirrolidinilo,

1-piperidinilo·

1,2-di-hidro-l-piridinilo·

1,2,3,6-tetrahidr >

-1-piridinilO; 4-mOrfoliniio Ou 1-piperazinilo· e ainda também 2,6-dimetil-4-m0rfolinilO; 2,5-dimetil-4-mOrfoiinilO; 3,7 -dimetil-4—mOrfolinilo Ou 3,6-dimetil—4-mOrfolinilo.

Além disso, Het representa de preferência 2-furilo ou

3-furilo· 2-tienilo ou 3-tienilo· 1-pirrolilO, 2-pirroiilo ou

3-pirroiilo· 1-imidazoiiio, 2-imidaz°lilo, 4—imidazoiiio ou

5-imidazOliiO; l-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pirazolilo; 2-Oxazoiilo, 4-Oxazoiiio ou 5-°xazolilo· 3-isoxazolilo, 4-is0xaz01ilo Ou 5-isOxazOliio· 2-tiazoliio, 4~tia zoiilo ou 5-tiazalilo; 3-isotiazoiilo, 4-isotiazoiiio ou 5-isotiazolilo. 2-piriclilo, 3-piriclilo ou 4-piridilo; 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo ou 6-pirimidinilo; além disso preferem-se 1,2,3-triazoi-l-ilo· l,2,3“triazOl-4-ilo ou l,2,3-triazOl-5-ilOj l,2,4-triazol-l-ilo$ 1,2,4-tria zol-3-ilo ou l,2,4-triazoi-5-iio· 1-tetrazOliio ou 5-tetrazo lilo· l,2,3-°xãdiazol—4-ilo ou l,2,3-°xadiazol-5-ilO5 1,2,4

-OxadiazOl-3-ilo Ou l,2,4-OxadiazOl-5-ilo· 1,3,4-tiadiazol-2-ilo ou l,3,4-tiadiazoi-5-iio· l,2,4-tiadiazoi~3-ilo·

1,2,5“

-tiadiazol-4-ilo ou l,2,3-tiadiazoi-5-ilo· 2-2H-tiopiranilo♦

3-2H-tiopiranilo; 4-2H-tiopiranilo; 5-2H-tiopiranilo ou 6-2H

-tiopiranilo· l-4H-tiopiranilo, 3-4H-tioperanilo ou 4-4H-tio piraniio· 3-piridazinilo ou 4-piridazinil0; pirazinilo; 2-ben zofurilo, 3“benzofuriio, 4-benzOfurilo, 5“benzofurilo, 6-benzOfurilo Ou 7-benzOfurilO; 2-benzOtienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo,

5-benzotienilo,

6-benzotienilo ou 7-benzotienilo

1-indoiilO; 2-indoiilo· J-indolilOj 4-indolilO; 5“i&<i^olil^o 5

6- indolilo ou 7~Í3adolilO; l-isoindolilo; 2-ísOindolilO; 3-isoindolilo· 4-isoin.dolilo· 5-isoin.dolilo· 6-isoin.dolilo ou

7- isoindoiiio; l-benzimidazoiilo, 2-benzimidazoiilo, 4-benzi midazolilo Ou 5-benzimidazolilo· 1-benzOzirazOlilO; J-benzOpirazoiilO; 4-benzopirazoiilo, 5-benzOpirazoiilo, 6-benzOpi razoiilo ou 7~ben.z0piraz0J.il0; 2-benzoxazoliio· 4-benzOxazolilO; 5-ben.zOxazOlilo; 6-ben.zOxazolilo Ou 7~benzOxazOlilo· 3

-benziaOxazOlilo · 4-ben.zisOxazolilo ·

5-ben.zisoxazolilo ·

zisoxazolilo ou. 7~benzisoxazolilO; 2-benzotiazoiilO; 4-ben.zO tiazoiiio· 5-benzotiazoiiio; 6-ben.zotiazoiiio ou 7-ben.zotia zoiiio· 2-benzisotiazoiiio; 4-ben.zisotiazoiilo; 5-benzisotia zolilo* 6-benzisot;iazoliio Ou 7-benzisotiazolilo· 4-benzo-2,

1,3-oxadiazoiiiO; 5-benzo~2,l,3-OxadiazoiiiO; 6-benzo-2,l,3~ -OxadiazOlilo Ou 7~benzO-2,l,3-OxadiazOlilO; 2-quinolilO; 3-QuinolilO; 4-quinoiiio, 5-quin.oiilo» 6-quinolilO; 7-quin.oii lo ou 8-quinolilO; 1-isoquinolilo· 3-isoquinoliiO; 4-isoquinolilo, 5-isOquin.olilo· 6-isOquin.oiilo· 7~is°qo-in.olilo ou 8-isoquinoiilo; l-carbazolilo· 2-carbazoliio· 3-carbazoliio·

4-carbazoiiio ou 9-carbazoiiio· 1-acridinilo· 2-acridinilO; 3-acridinilO; 4-acridim.lo· 5-acridinilO; 6-acridinilo* 7-acridinilo; 8-acridinilo ou 9~acridinilO; 3-cin.oiilO; 4-cinoiilO; 5-cinOlilO; 6-cin.olilO; 7-cinolilo Ou 8-cin.oliiO; 2-quinazoliiO; 4-quinazolilO; 5-quinazolilo· 6-qu.inazoiilo; 7-quinazolilo ou 8-quinazOlilo. Outros radicais heterocíclicos, que são hidrogenados totalmen.be ou parcialmente, podem também significar, pop exemplo,

2,3~di-hidro-2-furilO; 2,3-di-h.idro-3-»furilO; 2,3-di-hidro-4-fu.rilo ou 2,3~di-h.idro-5-furilo· 2,5“di-h.idro-2-fu.rilo· 2,5~di“hidro-3-furilO; 2,5-di-hidro-4-furilo ou 2,5-di-h.idro “5-fu.rilO; tetra-hidrO-2-fu.rilo ou tetra-h.idro-3-.furilO; tetra-h.idro~2~tien.ilo ou tetra-h.idro-3-dienilO; 2,5-di-hidro-1-pirroiilo· 2,3-di-hidro-2-pirroliiO; 2,3~di-hidro-3-pirro lilo· 2,3~di-h.idrO-4-pirrolilo ou 2,3-di-hidro-5-pirrOliiO;

2,5-di-hidro-l-pirrOlilO; 2,5-di-hidro-2-pirrolilO; 2,5-di-hidrO-3-pirrolilO; 2,5-di-hidrO-4-pirrOlilo Ou 2,5-di-h.idro-5-pirrOlilo· 1-pirrOlidinilO; 2-pirrOlidinilo Ou J-pirrolidinilo· tetra-hidro-l-imidazoliio· tetra-hidro-2-imidazolilo ou tetra-h.idro-4-iBidazoiiio; 2,3-di-h.idro-l-pirazoiilO; 2,5 -di-hidro-2-pirazoliio· 2,3-di-hidro-3-pirazolilo·, 2,3-di-hi dro-4-pirazolilo ou 2,3-di-hidro-5-pirazoliio· tetra-hidro-1-pirazOlilo- tetra-h.idrO-3-pirazolilOj °u tetra-h.idrO-4-pi razOlilO; 1,4-di-hidro-l-piridilo· l,4-di-hidr0-2-piridilo·

1.4- di-hidro~5-piridiio ou l,4-di-hidro-4~piridiio; 1,2,3,4-tetra-h.idro-1-piridilo· l,2,3,4-tetra~hidro-2-piridilO; 1,

2.3.4- t etra-iiidro-3-piridilo; 1,2,3,4-t etra-h.idro-4-piridilo; l_}2,3,4-tetra-hidrO-5-piricLilo ou l,2,3,4-tetra-hidro-6-piri dilo» !,2,3í6-tetra-hidrO-l-piridilO; l,2,3_}6-tetra-h.idr0-2

-piridilO; l,2,3,6-tetra-h.idrO-3-piridilO; 1,2,3,6-tetra-h.idrO-4-piridil0; l,2,3,6-tetra-h.idro-5-piridilo ou 1,2,3,6-te tra-hidro-6-piridilO; 1-piperidinilo· 2-piperidinilo· 5-pipe ridinilo ou 4-piperidinilo · 2-mOrfoliniio ou 3-mOrfoliniio· tetra-h.idro-2-piranilo;

3tetra-hidro-3-piranilo ou tetra-hidr

-4-piranilo·, 1,4-dioxanilO; l,3-dioxano-2-ilo· 1,3-dioxano-4-ilo Ou l,3-dioxan.o-5~ilo · hexa-h.idro-l-piridaziniio«_}h.exa-h.idro-3-piridazinilo ou hexa-h.idro-4~piridazin.iio· hexa-hidrO-l-pirimidinilo· hexa-h.idrO-2-pirimidinilo· hexa-hidro-4-pirimidinilo Ou hexa-hidrO-5-pirimidinilO; 2-piperazinilo ou 3~piperazin.ilo· 1,2,3,4-tetra-h.idro-l-quin.olilO; 1,2,3,4-tetra-hidro-2-quinPliio· 1,2,3,4-tetra-hidro-3-quinolilo·

1,2,3,4-tetra-hidro-4-quinoliio; 1,2,3,4-tetra-hidro-5-quino lilO; l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinOlilo· 1,2,3,4-tetra-hidrO-

-7-quinoiilo ou l,2,3,4-tetra-hidrO-8-quinoiilO;

-hidro-l-isoquinoliloj 1,2,3,4-tetra-hidro-2-isOquinblilO;

1,2,3,4—tetra-h.idrO-3-isOquinOliio; 1,2,3,4-t etra-hidr o-4-iso quinoiiio; l,2,3,4-tetra-hidrO-5-isoquinoiilo· 1,2,3,4-tetra··

-hidrO-6-isOquin.oiilo· l,2,3,4-tetra-hidro-7~isoquinoiilo ou

1,2,3,4-tetra-hicLro-8-isoquinolilo ·

Os radicais heterocíclicos podem também ser substi tuídos tal como já foi mencionado. Het pode também significa por exemplo:

c,

4- metil-2-tiazolilo ou 5-metil-2-tiazOlilo* 4-metil-2-pirimi dinilo; 5-metil-2-pirimidinilo ou 6-metil-2-pirimidinilo; 4,5' -dimetil-2-tiazolilo· 3-metil-2-furilo; 4-metil-2-furilo Ou

5- metil-2-furilo· 2-metil-3-furilo; til-3-furilo- 2,4-dimetil-3-furilo; til-2-dienilO Ou 5“2ietil-2-tienilO; til-3-tienilo ou 5“2ietil-3-tienilO;

-tienilo; e também ainda, por exemplo 2-fenil-l-piperidinilo 3-fenil-l-piperidinilo ou 4-fenil-l-piperidinilo· 2-fenil-l-morfoliniio · 3-fenil-l-mOrfolonilo; 5~f^enil-l-iaOrfolinilo o

6- fenil-l-morfoiinilo.

4- metil-3-furilo ou 5~me 3-metil-2-tienilo; 4-nie2-metil-5-tienilo· 4-me-

5- metil-5-terc-butil-2- radical Ind significa um radical indoi-3-il° unia vez substituído por um dos radicais mencionados. O citado ra dical Ind está substituído, de preferência na posição 5, e ainda também nas posições 4, 6 ou 7. Além disso é possível uma substituição nas posições 1 ou 2. Os substituintes prefe ridos no radical indoi-3-ilo são:- CC^CH^, COgH, CN, COuHg, GIÍgOH, HgN-GO-Mí, CH^-SOg-RH e OH^-GO-NH, mas também OH, metoxi, etoxi, NHg, NHA Ou NAg, em que A corresponde de preferência a metilo ou etilo.

parâmetro n pode representar 1,2,3,4-,5 Ou 6, de preferência ele representa 1, 2 ou 4.

O radical Q significa, de preferência, -(CHg)^·-, e ainda -CHg-, -(CHg^- ou -(CHg),,-.

Λ _Λ

R significa, de preferencia, OH, xetoxi, GI\ ou NHA, e ainda de preferência etoxi, NH-GH^ ou 11(011^)g.

p

R significa de preferência 00-0¾., GO-nH^ ^Ou SO^-

-OH^ e ainda CO-KH-OH^ Ou ^mas úambém OO-fenilo

Ou SO^-fenilo Ou SO^-tolilo.

X 2l â Z|_ _

R e R ocorrem sempre na forma de -RR R . O grupo

4 5

-KR R significa, de preferência, 1-piperidinilo, 4-R -piperidinilo, l,2-di-hidro-l-piridiniio, 1,2,J,6-tetra-hidro-l-piridinilo, 4-mOrfolinilO; l-piperaziniio, J-ceto-l-piperaziniio, 4-R^-l-piperazinilo ou l-pirrolidino, e ainda igualmente 2,6-dimetil-4-morfoiinilo, 2,5-<iimetil-4-morfolinilo ou 5,5-dimetil-4-morfoiinilo.

R significa, de preferência, K, A, Ar, 2-pirimidi :oi lo, 4-metil-2-tiazol Ou 5-metil-2-tiazOl, Ar-Οθ, COOA, OHgCO ΚΕϊΑ ou GHO.

COnsequenemente, constituem o objecto da invenção em especial aqueles compostos de fórmula geral I, nos quais pelo menOs um dos mencionados radicais tem uma das significa çóes acima mencionadas, especialmente uma das significações anteriormente indicadas como sendo as preferidas. Alguns gru pos preferidos de compostos podem ser expressos com as seguin tes fórmulas parciais Ia até Ii, que correspondem à fórmula geral I e em que os radicais e parâmetros que não são descri tos com pormenores têm a significação indicada para a fórmula I, mas em que:

na fórmula Ia,· Ind significa um radical indoi-J-iio substitui! do na posição 5 por CO-R¹;

na fórmula Ib, Ind significa um radical indol-J-ilo substitui!

do na posição 5 por RHR ;

na fórmula Ic, Ind significa um radical indol-3-ilo substitui! do na posição 5 por COOH;

na fórmula Id, Ind significa um radical indoi-J-iio, substituí do na posição 5 p°r COOCH^;

na fórmula Ie, Ind significa um radical indoi-J-iio, substina na na na tuído fórmula tuído fórmula tuído fórmula tuído fórmula tuído pOr CONH^ ^na p°siçao

If, Ind significa um na posição 5 pOp CN;

5;

radical radical

indo1-3-ilo, substiindoi-J-ilo, ind.oi-3-ilo, indol-J-ilo, substisubstisubstilg, Ind significa um na posição 5 por CH₂°H;

lh, Ind significa um radical na posição 5 por NS-OO-EH^» li, Ind significa um radical na posição 5 pOr

São particularmente preferidos os compostos das fóp mulas parciais Ik e lak até Iik, que correspondem às fórmulas parciais I, Ia até li, mas em que, adicionalmente ·

Q significa — .

Além disso, são especialmente preferidos os compos tos das fórmulas parciais II e lai até lil, que correspondem às fórmulas parciais I e ainda Ia até li, mas em que, adicio nalmente

Ar significa fenilo, o-metoxifenilo, m-metoxífenilo ou p-metoxifenilOj 2,4-dimetOxifenilo; o-fluorfenilo, m-flu0rfenilo ou p-fluorfenilo ou então o-cianofenilo, m-ciano fenilo ou p-cian.ofenilo, objecto da invenção é constituído ainda por um prOcessO para a preparação de derivados de indol de fórmula I, assim como de seus sais, caracterizado pelo facto de se fa zer reagir um composto de fórmula II

Ind-Q-X¹ (II)

X significa cloro, bromo, iodo, OH Ou um grupo QH reactivo, funcionalmente transformado, e

Ind e Q têm as significações mencionadas, com um composto de fórmula III:

(III)

na qual

5 1

Σ e Σ podem ser iguais ou diferentes e, no caso de Σ =NH₂» significam respectivamente Σ; noutro caso, em conjunto significam NE, e

Ar tem a significação indicada, ou se fazer reagir um composto de fórmula IV:

Ind-Q-N( CH₂-CH₂-X) (IV) na qual

X, Q e Ind têm as significações já mencionadas, com um composto de fórmula (V)

Ar-Nfí₂ (V) na qual

Ar tem a significação indicada; ou se tratar um composto que aliás corresponde à fórmula I, mas que, em vez dum ou de vários átomos de hidr°génio, possui um ou vários grupos redutíveis e/ou uma ou várias ligações 0-0 e/Ou 0-N adi cionais, com um agente de redução; ou se tratar um composto, que de resto corresponde à fórmula I, mas que, em vez de um ou vários átomos de hidrogénio, possui um ou vários grupos soivolizáveis, com um agente de redução;

e/ou se eliminar eventualmente um grupo OA, com formação

dum grupo OH grupo Ar num mar uma base mento com um . sais.

e/Ou se transformar um grupo ind e/ou um outro grupo ind e/ou Ar, e/ou se transforou ácido ácido ou obtidos de fórmula I, por tratauma base, para se obter um dos seIS

A preparação dos compostos de fórmula I decorre, n^s restantes aspectos, conforme processos em si conhecidos, cOm^ se encontram descritos na literatura técnica (por exemplo, em obras fundamentais, como a de Houben-Weyls, Methoden der Or ganischen Chemie, GeOrg Thieme Verlag, Estugar da; Organic Beactions, john Wiley & SOns, Inc., Nova YOrk; patente alemã DE-OS 33 42 632), e especialmente nas condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as mencionadas reacçOes. Neste caso pode-se utilizar também as variantes processuais em si conhecidas e que não serão explicadas com mais pormeno res na presente memória.

Se assim se desejar, as substâncias de partida para o processo reivindicado podem também ser preparadas ”in situ¹, de maneira tal que elas não são isoladas da mistura reaccional, mas antes continuam a ser reagidas para se obterem os compostos de fórmula I.

Nos derivados de indol de fórmula II, X significa de preferência X; consequentemente, nos compostos de fórmula 2 5

III, X e Ir significam em conjunto, de preferência NH. 0 ra dical X representa de preferência cloro ou bromo; no entanto, o citado radical X pode também significar iodo, QS Ou um grupo QH reactivO, funcionalmente transformado, em especial alquilsulfoniioxi cOm 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metanOssulfOnilOxi) Ou. arilsulfoniloxi com 6 a 10 átomos de car bono (por exemplo benzenOssulfonilOxi, p-toluenossulfoniioxi. 1-naftalino-sulfoniloxi ou 2-naftalino-sulfoniloxi.

por consequência podem-se obter os derivados de inc.oi

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de forma I especialmente pOr reacção de compostos de fórmula Ind-Q-Cl Ou Ind-Q-Br com derivados de piperazino de fórmula III, na qual X e Ir em conjunto significam um grupo NH (a seguir desigado como fórmula Illa).

Os compostos de fórmula II e especialmente os de fórmula III são em parte conhecidos; os compostos não conhecidos de fórmulas II e III podem ser preparados facilmente, de maneira análoga a dos compostos conhecidos.

Os álcoois primários de fórmula Ind-Q-OH são obtidos por redução dos correspondentes ácidos carboxílicos ou de seu ésteres. 0 tratamento com cloreto de tionilo, ácido bromídrico, tribrometo de fósforo ou com postos de halogéneo semelhantes produz Os correspondentes halogenetos de fórmula Ind-Q-Hal. Os correspondentes compostos sulfoniloxi podem ser obtidos a partir dos álcoois Ind-Q-Oa, por isacção com os cor respondentes cloretos de ácido sulfónico.

Os compostos de iodo de fórmula Ind-Q-I são, por exemplo, obtidos por actuação de iodeto de potássio sobre os respectivos ésteres de ácido p-tolueno-sulfónico. As aminas de fórmula Ind-Q-NS^ podem ser preparadas, pOr exemplo, a par tir dos halogenetos com potássio de ftalimida ou por redução dos correspondentes nitrilos.

Os derivados de piperazina de fórmula Illa são em grande parte conhecidos e podem ser obtidos, pOr exemplo, me diante reacção com di-(2-cloroetil)-amina com anilina ou um correspondente derivado da anilina substituído no anel de fe niio. Os compostos de fórmula III (X e X² = respectivamente X) podem ser preparados, pOr exemplo, por redução de diésteres de fórmula alquilo-OOO-OIíg-M^OHg-OOOalquilo, para se obterem os compostos de fórmula:

(fórmula III, na qual X^ = = OH) e eventualmente uma subse quente reacção com SOC1£ Ou PBr^.·

A reacção dos compostos de fórmulas II e III decor re de acordo com processos que já são conhecidos para a alqui lação de aminas, descritos na respectiva literatura técnica, podem-se fundir os componentes uns com Os outros sem a prese.i ça dum dissolvente, eventualmente num tubo fechado ou numa au toclave. No entanto, também é possível fazer reagir os cOmpOs tos na presença dum dissolvente inerte. Como dissolventes sã3 adequados, por exemplo, Os hidrOcarbOnetOs, como benzenO, to lueno, xileno; as cetonas como acetona, butanona; os álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol; os éteres, como tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano· as amidas, como dimetilformamida (DMF) ou N-metil-pirrolidona; os nitrilos como ace nonitrilo, eventualmente também as misturas dos mencionados dissolventes uns com os outros, ou as misturas com água, pode ser vantajosa a adição dum agente de ligação de ácido, por exemplo dum hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, dum carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso Ou dum bicarbonato de metal alcalino Ou de metal alca lino-terroso ou dum outro sal dum ácido fraco dog metais alca linos ou metais alcalino-terrosos, de preferência de potássio, de sódio ou de cálcio, Ou a adição duma base orgânica, com.o trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina, ou a adi ção dum excesso do componente amino ind-Q-NHg ou do derivado de piperazina da fórmula Illa. 0 tempo de reacção, dependendo das cOndiçêes utilizadas, está compreendido entre alguns minutos e 14 dias; a temperatura reaccional está compreendida entre cerca de 0^o e l^O⁰, normalmente entre 20° e 1JO⁰.

Além disso é possível obter um composto de fórmula I quando se faz reagir um composto de fórmula Ind-Q-N(CH2^-CH<)-X)2 (fórmula IV) com um composto de fórmula Ar-NEL> (fórmula V).

Os cOmpOstOs de fórmulas IV e em especial de fórmu la V são em parte conhecidos; os compostos não conhecidos po dem ser preparados facilmente em analogia com os processos dos compostos já conhecidos. Assim podem-se preparar os com postog de fórmula IV facilmente por reacção de Ind-Q-M^ ^COm

1,2-di-halOgenO-etanO, em que haiogéneo significa de preferên cia cloro ou bromo. S igualmente possível obter os compostos de fórmula IV pOr reacção de Ind-Q-Gl, Ind-Q~Br Ou Ind-Q-I com aminas secundárias de fórmula:

hn(ch₂-gh₂-x)₂.

As aminas primárias de fórmula V podem ser prepara das a partir de anilina, mediante diversas possibilidades, em si conhecidas, da substituição electrófila no composto aro mático. Além disso, é possível realizar a transformação dos compostos nitro, correspondentemente substituídos, por redução, nas aminas de fórmula V.

A reacção dos compostos de fórmulas IV e V decorre de acordo com os processos já conhecidos na respectiva literatura técnica, para a alquilação das aminas. Os componentes podem ser fundidos uns com os outrOs directamente, sem a pre sença dum dissolvente, eventualmente num tubo fechado ou numa autoclave, sob pressão normal ou numa pressão elevada, de forma que se introduz um gás inerte, como por exemplo N₂, pa ra aumentar a pressão. No entanto, é igualmente possível fazer reagir Os compostos na presença dum dissolvente inerte. Como dissolventes são apropriados os dissolventes anteriormen te citados a propósito da reacção dos compostos de fórmula li: com os compostos de fórmula III. Também a adição dum agente de ligação de ácido pode actuar de forma favorável na mistura reaccional. Interessam as mesmas bases que foram descritaà anteriormente no caso da reacção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III.

tempo óptimo para reacção, consoante as condiçõe

reaccionais escolhidas, está compreendido entre alguns minu tos e 14 dias; a temperatura reaccional está compreendido en tre cerca de 0° e 150°, geralmente entre 20° e 130°.

S ainda possível obter um composto de fórmula I quan do se trata um pré-produto que, em vez de átomos de hidrogénio, possui um Ou vários grupos redutíveis e/ou uma Ou várias ligações C-C e/ou C-N adicionais, com um agente de redução, de preferência em temperaturas compreendidas entre -80° e +250°, na presença de pelo menos um dissolvente inerte.

Os grupos redutíveis (substituíveis pOr hidrogénio) são em pespecial oxigénio num grupo carbonilo, hidroxiio, arilsulfoniioxi (pOr exemplo, p-toluenossulfoniloxi), N-benzenossulfoniio, N-benzilo Ou O-benzilo.

Basicamente é possível transformar redutivamente num composto de fórmula I Og compostos que possuem sómente um grupo Ou aqueles que contêm dois grupos lado a lado, ou mais, dos grupos acima mencionados ou das ligações suplemen tares; neste caso, poq.em-se reduzir simultaneamente os subs tituintes no grupo Ind, que estão contidos no composto de par tida. Preferencialmente utiliza-se, nestes casos, o hidrogén

Lo nascente ou hidrOgenetos metálicos complexos, e ainda a redu· ção de acordo com WOlff-Kishner, assim como as reduções com gás de hidrogénio sob catálise dum metal de transição.

As substâncias de partida preferidas para a reduçã) correspondem à fórmula VI:

/—K

Ind'-M N-Ar’ VI \_y na qual

Ind' significa um radical Ind, que pode ser adicionalmente substituído pOr um grupo arilsulfonilo ou um grupo ben-

ziio na posição 1;

L significa Q ou uma cadeia correspondente ao radical Q, em que, todavia, um ou vários grupos -CH₂ são substituídos pOr -CO- e/ou um ou vários átomos de hidrogénio são substituídos p°r cloro, bromo, F, grupos SH Ou grupos OH;

Ar’ significa um grupo fenilo insubstituído ou um grupo feni lo substituído uma, duas ou três vezes por A, flúor, cloro, bromo, iodo, CN, 0a, OH, CF^, NIíCOA e/ou O-benzi lo, ou significa um grupo fenilo substituído por um gru po metilenPdioxi· em que, no entanto, não poâem ser Ind’=Ind, L=Q e Ar'=Ar, simultaneamente.

i.bs compostos de fórmula VI, L significa, de prefe rência, -C0-(CH₂)_nMi2-Cí0- C^em P°nmenor -COQO-, -C0GH2C0-, -CO-(CSp^-CO-, -C0-(CE2)yC0£j , -(01^)^^-00- L^6H P^Orme;aOr -CH2-C0-, -GH₂CH₂-C0-, -(CK₂)₅-C0- ou -(CH₂)₄-C0-] , e ainda, por exemplo, -C0-CH₂CH₂-, -C0-(CH₂)₃-, -CH₂-C0-CH₂CH₂-, -ce₂ch₂-co-ce₂-, -co-(ch₂)₄-, -ch₂-oo-(ch₂)₅-, ch₂ch₂-co-ch₂ CH₂- ou -(GH₂)₅-CO-CH₂-.

Os compostos de fórmula VI podem ser preparados, pOr exemplo, mediante posto de fórmula VII:

reacção de 4—Ar’-piperazina, com um com

IndJ-L-X¹ (VII) na qual

Ind’, L e X têm as significações acima mencionadas, na, condições que estão indicadas anteriormente para a reac ção dos compostos de fórmula II com os compostos de fór mula III.

Se se utilizar, como agente de redução, hidrogénio ο

, pOr exemplo, uma mistura de com uma lixívia alcalina, Ou uma mistura de ferro com

nascente, então pode-se produzir o citado hidrogénio, pOr exemplo, por tratamento de metais com ácidos fracos ou com bases. Assim pode-se utilizar zinco ácido acético. Ê também adequa.da a utilização de sódio ou dum outro metal alcalino com um álcool como etanol, isopropanol, butanol, álcool anúlico ou álcool isoamílico ou fenoi. pode-se utilizar ainda uma liga de alumínio-níquel numa solução alcalino-aquosa, eventualmente com a adição de etanol. Também são adequadas uma amálgama de sódio ou uma amálgama de alumí nio, numa solução aquosa ou numa solução alcoólica, para a produção de hidrogénio nascente. A reacção pode também ser realizada em fase heterogénea, de forma que se utiliza, vantajosamente, uma fase aquosa e uma fase de benzeno ou uma fa se de tolueno.

Gomo agentes de redução podem-se empregar ainda, duma forma especialmente vantajosa, os hidrOgenetos metálicos complexos tais como LiAlH^, NaBH^, hidrogeneto de di-isobutiL- alumínio Ou NaAl^C^O^OOH^gH^, assim com o Diboran; se se desejar, com a adição de catalisadores tais como BF^, AlCl^ ou SiBr. Para estes casos são apropriados, como dissolventes em especial os éteres como éter dietílico, éter de di-n-butí lico, tetra-hidrofuran.0 (THF), dioxano, diglima ou 1,2-dimetoxietano, assim como hidrocarbonetos, pop exemplo benzeno. Para uma redução com ITaBH^, interessam primeiramente álcoois como metanol ou etanol, e ainda água, assim como álcoois aqu3 sOs, como dissolventes. De acordo com estes processos, a ope ração de redução realiza-se, de preferência, a temperaturas compreendidas entre -80 e +1β0°, especialmente entre cerca ds 0° e cerca de 100°.

Duma forma especialmente vantajosa pOdem-se reduzit grupos -CO- em amidas de ácidos (por exemplo os de fórmula VΓ, na qual L significa um grupo -(q^)^-^-00-) com LiAlH^ em THF,

a temperaturas compreendidas entre cerca de O e 66 , para se Obterem grupos CHg. Neste caso poâem-se eliminar redutiva mente, de forma simultânea, os grupos de protecção de arilsu.L fonilo existentes na posição 1 do anel de indol. Os grupos N-benzilo podem ser eliminados de forma redutiva com sódio em amoníaco líquido.

É possível ainda reduzir um ou vários grupos carbo nilo de acordo com o processo de Wolff-ICishner, para se obte rem os grupos CHg, por exemplo por tratamento com hidrazina anidra em etanol absoluto, sob pressão e a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 150° e 250°. Como catalisador utiliza-se, vantajosamente, o alcooiato de sódio, pode-se também variar a redução de acordo com o processo de Huang-Minion, quando se faz reagir com hidrato de hidrazina num dissolvente miscível com água num elevado ponto de ebuli ção, tal como dietilenoglicol ou trietilenoglicol, na presen ça de compostos alcalinos, como por exemplo hidróxido de sódio. Em regra, leva-se a mistura reaccional à ebulição duran te cerca de 3 a 4 horas. Em seguida separa-se a água pOr des tilação e decompõe-se a hidrazPna formada, em temperaturas de ate cerca de 200 . pode-se realizar também a redução segundo Woiff-Kishner, à temperatura ambiente, em sulfóxido de dimetilo com hidrazina.

Além disso é possível realizar determinadas reduções mediante a utilização de gás Hg sob a acção catalítica de metais de transição, como pOr exemplo níquel de Haney ou Pd. Desta maneira pode-se substituir cloro, bromo, iodo, SH Ou, em determinados casos também Og grupos OH, pop hidrogénio. Igualmente se podem transformar Os grupos nitro ρθΓ hidrogenação catalítica com Pd/Hg em metanol, em grupos NHg.

Os compostos que de resto correspondem à fórmula I, mas que, em vez de um ou de vários átomos de hidrogénio, con

têm um Ou vários grupos solvolizáveis, podem ser solvolizado em especial hidrolizados, para originarem os compostos de fóc mula I.

s,

As substâncias de partida para a soivólise podem ser obtidas, por exemplo, por reacção dos compostos de fórmu la Illa cOm compostos, que correspondem à fórmula II (Χ^=Σ), mas que, em vez de um ou de vários átomos de hidrogénio, con têm um Ou vários grupos solvolizáveis. Assim, especialmente os derivados de 1-acil-indoi (correspondendo à fórmula I, ma contendo na posição 1 do radical Ind um grupo aciio, de preferência um grupo alcanoílo, um grupo alquilsulfonilo Ou um grupo arilsulfonilo, tendo cada um respectivamente até 10 áto mos de carbono, tais cOm.0 metanossulfonilo, benzenossulfonilo ou p-toluenossulfoniio) podem ser hidrolizados para Origi narem Os correspondentes derivados de indoí, insubstituídos, na posição 1 do anel de indoí, por exemplo em meio ácido, ou melhor ainda em meio neutro ou alcalino, a temperaturas compreendidas entre 0 e 200 . Gomo bases empregam-se, convenientemente, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidró xido de cálcio, carbonato de sódio Ou carbonato de potássio, Ou amOníaco. COmO dissolvente escolhe-se, de preferência, água; álcoois inferiores, como metanol, etanol; éteres, como THF, dioxanO; sulfonas, como sulfona de tetrametilen.0, ou suas mis turas, em especial as misturas que contêm água, pode-se também efectuar uma hidrólise já durante o tratamento sómente c9m água, em especial no calor de ebulição.

Além disso pode-se transformar um composto de fórmula I, de acordo com processos em si conhecidos, num outr-o composto da mesma fórmula I.

Os compostos de fórmula I, na qual Ind significa wjn radical indoi-j-il⁰ substituído pOr CO-R^ podem ser obtidos ! por formação de derivados dos correspondentes compostos de

carbOxi-indOl-3-ilo. pode-se esterificar, pOr exemplo, Og ác:L dos ou os seus derivados reactivos, como por exemplo os seus halogenetos de ácido ou anidridog, com Os correspondentes álcoois ou alcooiatos, por aplicação da metódica em si conhecida ou de uma das suas numerosas variantes. Além disso é possível amidar 0g ácidos, halogenetos ácidos, anidridos Ou ésteres c>m aminas primárias ou secundárias, alifáticas ou cíclicas. Prefere-se a reacção do ácido carboxílico livre com a amina, nas condições de um síntese de péptidos. A mencionada reacção de corre preferencialmente na presença dum agente de desidratação, por exemplo duma carbodiimida, como uma carbodiimida de diciclo-hexilo ou N-(3-áimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimi| da, e ainda anidrido de ácido propano-fosfónico (consultar Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenil-fosforil-azida ou 2-et0xi-N-et0xicarb0nil-l,2-di-bLÍdr0qúinolina, num dissolvente inerte, pOr exemplo num hidrOcarboneto halogenado, como diclorometano, num éter, como tetra-hidrofurano (THF) ou dio xano· numa amida, como dimetilformamida (DMF) ou dimetilaceta mida; num nitrilo, como acetonitrilo, a temperaturas compree:i didas entre cerca de -10° e 40°, de preferência entre 0° e 30°. Em vez do ácido ou da amida, podem-se empregar na reacção também derivados reactivos destas substâncias, pOr exem plo aqueles derivados nOs quais são bloqueados Os grupos reac tivOs, de forma intermédia, mediante grupOg de protecção. po·· dem-se utilizar Os ácidos igualmente na forma de seus ésteres activados, que pio por adição são formados vantajosamente in situ, por exem de l-hidroxi-tenzo-triazoi ou N-hidroxi-succi nimida.

Além disso, pode-se hidrolizar os radicais indol-3-ilo substituídos com ciano, para originarem os radicais car boxi-indol-3-ilo ou carbamido-indol-J-ilo,

Os compogtos de fórmula I podem ainda ser transformados, mediante transformação no radical Ar, noutros deriva- 23 -</ /k

dos de fórmula I.

podem-se eliminar os éteres de fórmula I, nos quais o radical Ar é substituído uma ou duas vezes por 0-alquilo, de forma que resultam os correspondentes derivados de hidroxi. POr exemplo, pOdem-se eliminar Os éteres por tratamento com um complexo de sulfato de dimetiio-tribrometo de boro, por exemplo em toiuenb, com éteres como tetra-hidrofurano (THF) ou sulfóxido de dimetilo, ou por fusão com hidro-haiogenetos de piridina ou de anilina, preferivelmente cloridrato de piridina, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 15θ e 250°.

Os radicais Ar, na medida em que devem ser excluídas as reacções secundárias n.o sistema indol, podem ser clorados nas condições das reacções de Friedel-Crafts, ou podem ser bromados ou alquilados, quando se faz reagir o correspon dente halogéneo ou cloreto de alquilo, respectivamente brome to de alquilo, sob catálise de ácidos de Lewis, como por exem pio, AlCl^, FeBr^ Ou Fe, a temperaturas compreendidas entre

Ο φ > 0 0 e 15O , vantajosamente entre 5θ θ , num dissolvente inerte, como por exemplo hidrocarbonetos, THF ou tetracloreto de carbono, com 0 composto de fórmula I a ser derivatizado.

Os cOmpOstOs de fórmula I podem possuir um ou vários centros assimétricos. Eles podem, portanto, durante a sua pro paração, ser obtidos como racematos ou, no caso de se utilizarem substâncias de partida Opticamente activas, também nu ma forma opticamente activa. Se os compostos possuírem dois Ou mais centros assimátricos, então durante a síntese, eles ocorrem geralmente como misturas de racematos, a partir das quais se podem isolar Os racematos individuais, por exemplo por recristalização a partir de dissolventes inertes, na for ma pura. Os racematos obtidos podem ser separados, se assim se desejar, de acordo com processos em si conhecidos, de for ma mecânica ou química, nos seus antípodas ópticos. Preferen cialmente, a partir do racemato, formam-se diastereómeros po;? meio da reacção com um agente de separação opticamente activ).

Oomo agentes de separação são adequados, por exemplo, os áci dos Opticamente activos, tais como as formas L e D de ácido tartárico, ácido dibenzoii-tartárico, ácido diacetil-tartári co, ácidos canfersulfónicos, ácido mandélico, ácido málico ácido láctico. As diversas formas dos diastereómeros podem ser separadas duma maneira em si conhecida, por exemplo medi ante cristalização activos de fórmula nhecida, para fora fraccionada, e os compostos opticamente I podem ser libertados de forma em si codos diastereómeros.

Uma base obtida, de fórmula I, pode ser transforma da, com um ácido, no correspondente sal de adição de ácido.

Para esta reacção são apropriados Os ácidos, que produzem sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem-se utilizar ácidos inorgânicos, por exemplo ácido sulfúrico, hidrácidos halogenados, cOm.0 por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácidosfosfóricos, tais como ácido ortofosfórico; ácido nitri co, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, em pormenor ácidos carbónicos, ácidos sulfónicos ou ácidos sulfúricos, monopróticos ou poiipróticos, alifáticos, alicíclicos, arali fáticos, arOmáticOs Ou heterocíclicos, tais como ácido fórmi co, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido piméli co, ácido fumárico, ácido maleíco, ácido láctico, ácido tar tárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-fenil-propiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido meta nossulfónico, ácido etanOssulfónico, ácido etano-dissulfónico, ácido 2-hidr0xi-etan0ssulfónico, ácido benzenossulfónico, ác:. do p-toluenossulfónico, ácido naftaleno-monOssulfónico, ácido naftalenb-dissulfónico, e ácido lauril-sulfúrico.

Se assim se desejar, as bases livres de fórmula I podem ser libertadas dos seus sais por tratamento com bases fortes, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, na medida em que não existem na molécula nenhuns outros grupos ácidos. pos ca sOg em que Og compostos de fórmula I possuem grupos de ácidos livres, pode-se conseguir uma formação de sal igualmente pOr tratamento com bases. GOmO base são apropriados os hidróxido3 de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos, ou as bases orgânicas sob a forma de aminas primárias, secun darias ou terciárias.

compo

Ê ainda objecto da invenção a utilização dos tog de fórmula geral I e os seus sais fisiologicamente veis, para a preparação de composições farmacêuticas, especi mente pOr métodos não químicos. Neste aceitá al caso, Os referidos cOm·postos, em conjunto com pelo menos um agente veicular ou uma substância auxiliar e, eventualmente, em combinação com uma ou várias outras substâncias activas, podem ser transformados numa forma de dosagem adequada.

São ainda objecto da presente invenção as compogiçóes, especialmente as composiçóes farmacêuticas que contêm, pelo menos, um composto de fórmula geral I e/Ou um dos seus sais fisiologicamente inócuos. Estas composições podem ser ui;i lizadas como medicamentos na Medicina humana ou veterinária.

como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas Ou inorgânicas, que sejam apropriadas para a administração por via entérica (pOr exemplo, Oral), parentérica Ou tópica, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo água, Óleos vegetais, álcoois benzílicog, pOlietilenOglicóis, gela tina; hidratog de carbono, como lactose ou amido, estearato de magnésio, talcOj vaselina. Para a administração por via ei. térica servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, soluções, gotas ou supositóriog; para a administraçs / . / l·

pOr via parentérica são apropriadas as soluções, de preferên cia as soluções oleosas ou aquosas, e ainda as suspensões, emulsões ou implantes; para a administração tópica as pomadas, cremes Ou pôs. Os novos compostos podem também ser liofiliza dos e os produtos liofilizados assim obtidos podem ser utili zados, por exemplo, na preparação de composições para injecções.

As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou possuir substâncias auxiliares, tais como agentes de de 3 lizamento, agentes conservantes, agentes estabilizadores e/ou agentes moihantes, agentes emulsionantes, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes, agentes apa ladantes e/Ou aromáticos. Se assim se desejar, elas podem co.i ter também uma Ou várias Outras substâncias activas, pOr exemplo uma Ou várias vitaminas.

Os compostos de fórmula geral I e Os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados no tratamento terapêutico do corpo humano ou dos animais, e para o combate de doenças. 21as são apropriadas para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, tais como estados de tensão, depressões e/ou psicoses, e dos efeitos secundários no tratamen to da hipertonia (por exemplo, com alfa-metildopa). Além dis so, os referidos compostos podem ter aplicações em endocrino logia e ginecologia, por exemplo na terapia de acromegalia, hipogonadísmo, amenorreia secundária, síndroma pré-menstrual, lactação puerperal indesejada, e além disso na profilaxia e terapia de pertubações cerebrais (por exemplo, migraines), en especial na geriatria, de forma semelhante à de determinados ergot-alcalóides e no tratamento das consequências de enfartes cerebrais (apoplexia cerebri), como a congestão cerebral e as isquemias cerebrais.

Nestes casOs administram-se as substâncias de acor

do com a invenção geralmente em analogia com as composições conhecidas, existentes no comércio (por exemplo, bromocripti na, di-hidro-ergocornina), de preferência em dosagens compre endidas entre cerca de 0,2 e 5θθ mg, especialmente entre 0,2 e 50 mg pOr unidade de dosagem. A dosagem diária está compre endida de preferência entre cerca de 0,001 e 10 mg/Kg de peso corporal. As dosagens reduzidas (cerca de 0,2 e 1 mg por uni dade de dosagem; cerca de 0,001 até 0,005 mg/Kg de peso corporal) interessam nestes casos em especial para a utilização como fármacOs contra as migraines; para as restantes adminis trações preferem-se as dosagens compreendidas entre 10 e 5θ mg pOr unidade de dosagem. A dose especial para cada determi nado paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo da actividade do composto especial utilizado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento cronológico da administração e da via de administração, da velocidade da decomposição, da comlx. nação de medicamentos e da gravidade da doença em questão, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administração por via Oral.

Nos exemplos seguintes, a expressão processamento usual significa 0 seguinte: Se for necessário, adiciona-se água, extrai-se com diclorometano, separa-se, seca-se a fase Orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifi ca-se pOr cromatografia em gel de sílica e/ou por cristalização. As temperaturas estão indicadas em graus Celsius (°C). Os valores Ef foram obtidos por cromatografia em camada fina, em gel de sílica.

Exemplo 1

Agita-se uma solução de 2,6 g de 3-(4-clorObutil)-5-indolil-ureia tida pOr reacção de 5^_nitroindoi com cio reto de 4-clorobutirilo para se obter 0 5-(4-clorobutiril)-5-

-nitroindoí, redução com Riboran para originar 3-(4-cl0r0but -5-nitro-indol, hidrogenação para obter 3-(4-clorobutil)-5-amino-indol e reacção com KCROj e 16,3 g de 1-fenil-piperazina (A”) em 200 ml de acetonitrilo, durante 12 horas, a teta peratura de 20°, processa-se conforme e usual e obtém-se 3-£4-(4-fenil-piperazino)-butilJ-5~indoiil-ureia, cloridrato, pon to de fusão 20/° (decomposição).

Analogamente obtêm-se;

a partir de 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol edo composto A , 0 composto 3“l 4-(4-fenil-piperazin°)-butil|-5-ciano-indol, cloridrato, ponto de fusão 225-227 ;

D

11)2)

3)

4) a partir de amida do ácido 3-(4-bromobutil)-indo/carboxílico e do composto A, o composto amida do ácido 3”[4-(4-fenil-piperazino)-butil]-indol-5-carboxílico, hidrato, cloridrato, Rf 0,4-5 (diclorometano; metanol 20;l);

a partir de 3-(4-cl0r0butil)-5-hidr0ximetil-ind01 e do composto A”, o composto 5-[j4-(4-.fenil-piperazino)-b-utilJ-5-hidrOximetil-indoí, ponto de fusão 157°-158°;

a partir de carbonato de 3-(4- bromObutil)-indol-5-metilo e do composto A”, o composto carbonato de 3-[4~(4-fenil-piperazino)-bu tilQ-indol-5-metilo, ponto de fusão 126°-128°;

a partir do ácido 3-(4--clorobutil)-indol-5-carboxilico e do composto A, o composto ácido 3-[j4-(4-fenil-piperazino)-butilj-in doi-5-carboxílico, cloridrato, ponto de fusão 305°-307°;

a partir de morfolida do ácido 3-(4-br0m0butil)-ind01-5-carboxílico e do composto a”,

5)

ο composto morfolida do ácido 3-^4-(4-fenil-piperazi no ) -but i - i ndo 1- 5- carb οχί1ic o·

6) a partir de piperidida do ácido 3-(4-clorobutil)-indoi-5-carboxílico e do composto A, o coiapogto piperidida do ácido 3-^4-(4-fenil-piperazino)-butil]-indoi-5-carboxíiico;

7) a partir de 4-piperidinO-piperidida do ácido 3-(4-br0m0-butil)-indol~5-carboxílico e do composto ”A”, o composto 4-piperidin.o-piperidida do ácido j-[4-(^zl— -fenil-piperazin.o)-butil] -indol~5-carboxílico;

8) a partir de 4-morfolino-piperidida do ácido J-(4-clorobutil)-in.doi-5-carbOxílico e do composto A”, o composto 4-mOrfolin.o-piperidida do ácido 3-[4-(4-fenil-piperazino)-butil] -indoi-5-carbOxílicO;

9) a partir de 4-p-clorofenil-piperidida do ácido,3-(4-cloro butil)-indol-5-carboxílico e do composto A”, o composto 4-p-clorofenil-piperidida do ácido 3-[4-(4-fenil-piperazino)-butilj -indoi-5-carboxílico·

10) a partir de 4-N,N-dimetilamin.o-piperidida do ácido 3-(4-clorobutil)-indol-5-carboxíiico e do composto A, composto 4-N,N-dimetilamiri.o-piperadida do ácido

3-[V-(4-fenil“piper^azin.^o)-bu.tiíL]-in.dol-5-carboxíiico;

11) a partir de p-fluOranilida do ácido 3- (4-brOmbbutil)-indo 1-5-carbOxílico e do composto ’Ά”, o composto p-fluoranilida do ácido 3-ph-(4-fenil-pi perazino)-butilj -indoi-5-carboxílico;

12) a partir de N-benzilamida do ácido 3-(^/í--clorobutil)-indoi-5-carbOxílicO e do composto A, composto N-benzilamida do ácido 3-[4-(4-fenil-pi-

perazino)-butilJ-indol-5-carboxílicO;

1J) a partir de pirrolidido do ácido 3-(4-brOmObutil)-indol-5-carboxíiico e do composto A”, composto pirrolidido do ácido 5-[4-(4-fenil-piperazino)-butilj-indol-5-carbOxílicO;

14) a partir de 4-metil-piperazida do áhido 3-(4-clorobutil) -indol-3-carboxílico e do composto A,

composto 4-metil-piperazida do ácido 3“[4-(4-feni,L-piperazino)-butil]-indoi-5-carboxílico;

15) a partir de 4-N-(2-acetoxietil)-amida do ácido 3-(4-clor0bu.til)-in.dol-5-carb0xílic0 e do composto A, composto 4-N-(2-acetoxietil)-amida do ácido 3-[4-(4-fenil-piperazino)-butilj-indol-5-carboxílico.

Exemplo 2

Analogamente ao Exemplo 1, por reacção de carbonato de 3“(4~bromo-butil)-iiidol~5“metilo com l-(O-metoxifenil)· -piperazina (B), obtém-se 0 composto carbonato de 3~ [4-(4-0-metoxifenil-piperazino)-butilJ-indol-5-metilO; hidrato, cioridrato, ponto de fusão 195-196°.

Analogamente obtém-se:

1) a partir de ácido 3-(4-cl0r0butil)-ind01-5-carb0xílic0 e do composto B, composto ácido 3“[4-(4-0-metoxifenil-piperazino)-butil] -indol-5-carboxílico, di-hidrato, cioridrato, ponto de fusão 202°-204°;

2) a partir de amida do ácido 3-(4-clOrObutil)-indol-5-carbo xílico e do composto B, composto amida do ácido 3-[4-(4-0-metoxifenil-pipe· razino)-butil]-indol-5-carbOxílicO; hidrato, cioridrato,

ponto de fusão 157°;

3) a partir de 3-(4-clorobutil)-indoiii-ureia e do composto llntt composto 3-^4-(4-C-metoxifenil-piperazino)-butilJ-indol-5-indolil-ureia; cioridrato» ponto de fusão 13O⁰ (decomposição);

4) a partir de morfolida do ácido 3~(4-clOrObutil)-indol-5~ -carboxílico e do composto ”B”, composto morfolida do ácido 5-^4-(4-O-metoxifenil-piperazino)-butilj -indol-5-carboxílic 0·

6) a partir de anilida do ácido 3-(4-clorObutil)-indol-5-car boxílico e do composto B”, composto anilida do ácido 3-^4-(4-0-metoxifenil-pi perazino) -butilj -indol- 5-carbOxílicO 5 a partir de 3“(4-bromobutil)-5-ciano-indol e do composto B, composto 3-[4-(4-0-metoxifenil-piperazino)-butilJ-5-ciano-indol;

7) a partir de N-metil-piperazida do ácido 3-(4-cl0r0butil)-indoi-5-carboxílico e de 1-fenil-piperazina, composto N-metil-piperazida do ácido 5-(4-fenil -piperazino )-butilj -indol-5-carb oxílic 0;

8) a partir de N-p-metOxifenil-piperazida do ácido 3-(4-clor0butil)-ind01-5-carb0xílic0 e de l-fenil-piperazina, composto N-p-metoxifenil-piperazida do ácido 3-(^4-(4~fenil-piperazin0)-buti]J-indol-5-carboxílicO;

9) a partir de 3-ceto-piperazida do ácido 3-(4~clorobutil)-indol-5-carboxílicO e 1-fenil-piperazida, o composto 3-ceto-piperazida do ácido 3- [*4-(4-fenil-

10)

11)

12)

13)

-piperazino)-butilj-indol~3~carboxílico;

a partir de Ν-2-pirimidinil-piperazida do ácido 3-(4-cio robutil)-indoí-5-carboxílico e 1-fenil-piperazina,

Ν-2-pirimidinil-piperazida do ácido 3~[/4-(4-f enil-pi perazino)-butilj -indoí-5-carbOxílico · a partir de N-formil-piperazida do ácido 3-(4-cl0r0butil -indoí-5-carbOxílico e de 1-fenil-piperazina, o composto N-formil-piperazida do ácido 3-^4-(4-fenil-piperazino)-butil} -indoí-5-carboxílico;

a partir de 4-etoxicarbonil-piperidida do ácido 3-(4-clo robutil)-indol-5-carboxíiico e de 1-fenil-piperazina, composto 4-etoxicarbOnil-piperidida do ácido 3-^4-(4-f eni1-pipe raz ino)-but ilj -indo1-5-carboxíli c 0;

a partir de 1,2,3,6-tetra-hidro-piridida do ácido 3-(4-clorobutil)-indoi-5-carboxílico e de 1-fenil-piperazina, composto 1,2,3,6-tetra-hidro-piridida do ácido 3“ ^4-( 4-f e ni 1-p ip er az in.o )-bu t i 1J - i ndo 1-5-c arb Oxí 1 i c o.

)leva-se à ebulição durante 24 horas uma mistura de 2,87 g de 3“(²P-aminobutil)-5-indolil-ureia [obtida a partir de 5-irdoiil-ureia em 3-(4-clorobutiril)-3-ir.dolil-ureia, 3-(4-cl0r0butil)-5-ind01-ureia e 3-(4-ftalimido-butil)-5-indo lil-ureia] e um equivalente de N,N-bis-(2-cloroetil)-O-ciano

-anilina (0) em 40 ml de acetona e 40 ml sa-se conforme é usual.

de água, e proce

Obtém-se 3-^4-(4-0-cianO-fenil-piperazin.o)-butilj-5-indolil-ureia, cloridrato, ponto de fusão 164-166°.

Analogamente obtém-se:

1) a partir de 3“(4-aminObutil)-5-cianO-indol e N,N-bis-(2-cloroetil)-p-metoxi-anilina, o composto 3-£4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butil]-5~ciaa.o-in.doi; cloridrato; ponto de fusão 207° (decomposição);

2) a partir de 3-(4-aminobutil)~5-cian0-indol e do composto C, o composto 3-[j4-(4-0~cianofenil-piperazino)-butil]- 5-cian.o-indoi;

5) a partir de amida do ácido 3-(4-aminObutil)-indol-5-carbo xílico e de N,lT-bis-(2-cl0r0etil)-p-met0xi-anilina, o cOrapOsto amida do ácido 3-^4-(4-p-metOxifenil-pipe razino)-butilJ-indoi-5-carbOxílicO, cloridrato, pOnto de fusão 217° (decomposição).

Exemplo 4

Kistura-se uma solução de 3,5 g â.e 5-[4-(4-metoxifenil-piperazino)-butil]-5-amino-indoi , obtido por redu ção do correspondente 5-uitrO-indolJ em 35 ml âe tetra-hidro furano (TEF), com uma solução de 0,9 g de cloreto de acetilo em 10 ml de THF, agita-se durante 2 horas na temperatura de 50°, evapOra-se e processa-se conforme é usual. Obtém-se 3[4-(4 -p-metoxifenil-piperazino)-butilj -5-acetamido-indoi, cip ridrato, ponto de fusão 240° (decomposição).

Analogamente obtém-se:

a partir de cloreto de metanOssulfoniio © do composto D,

1) 0 composto 3--^4--(4-p-metOxifenil-piperazino)-butilJ-5-

-metanOssulfonilamino, cloridrato, ponto de fusão 208° (decomposição);

2) a partir de cloreto de Ν,Ν-dimetil-carbamoílo e do compos to D,

metoxifenil-piperazino)

-5“N,N-dimetil-ureido-indol, cioridrato, pOnto de fusão

187° (decomposição);

3) a partir de cloreto de Ν,Ν-dietil-carbamoíio e do compos· to D”,

metoxif enil-piperazino)-butil

-5“^»N”⁽iietil-ureido~indol, cioridrato, po^to de fusão

145° (decomposição);

4) a partir de cloreto de benzoflo e do composto D, o composto 3-[4-(4-p-metoxifenii-piperazino)-butilJ-5-benzamido-indoi.

Exemplo 5

DMF com 1,01 g de N-metil-mOrfolina. Com agitação adiciona-se uma solução de 1 equivalente de terc-butilamina em 5 ml de dimetilformamida (DMF), 1,35 g de 1-h.idrOxi-benzotriazol, assim como uma solução de 1,92 g de cioridrato de N-(3-dimetilaminOprOpil)-N’-etil-carbodiimida no seio de 20 ml de DMF> Agita-se durante 16 horas à temperatura de 20° e evapora-se o filtrado. Depois do processamento usual obtém-se N-terc-bu tilamida do ácido 3-Ql-(4-fenil-piperazinO-butilj-indoi-5-ca:? boxílico.

Analogamente obtém-se:

1) a partir do ácido 3“L4-(4-p-met0xifenil-piperazino)-butil -indol-5-carboxíiico e de terc-butilamina, o composto N-terc-butilamida do ácido 3-.r4-(4-p-meto xif enil-piperazino)“butilj -indol-5-carbOxílico;

2) a partir d© ácido 3-[4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butií] -indoi-5-carboxílico e de morfoiino, o composto morfolida do ácido 3-[4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butil]-indoi-5-carboxílico, ponto de fusão 112-116°;

3) a partir do ácido 3~[^4-(4-p-met0xifenil-piperazin0)-butil] -indol-5-carboxílico e 4-piperidino-piperidina, o composto 4-piperidino-piperidina do ácido 3-^4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butil]-indol-5-carboxílico, hi drato ponto de fusão 116-124°;

4) a partir de ácido 3-[4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butil] -indoi-5-carboxíiico e de 2,6-dimetil-morfolina, o composto 2,6-dimetil-mOrfolida do ácido 3-14-(4~p·

-metoxifénil-piperazinO)-butilj-indoi-5-carboxílicO, to, ponto de fusão 11^-120°.

Exemplo 6

Leva-se à ebulição durante 3 horas uma mistura de 4,05 g áe 3-[4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butilj-5-ciano-indol, 3,5 g de cloridrato de piridina e 80 ml de piridina.

Arrefece-se, e obtém-se 3-indoi.

evapora-se, processa-se conforme é convencional ^4-(4-p-h.idrOxifenil-piperazino)-butilJ-5-ciano

Exemplo 7

SOb agitação mistura-se uma suspensão de 3,75 g de

5-f4-(4-fenil-piperazino)-buti]^-5“nitroindol no seio de 45 ml de ácido clorídrico concentrado e de 30 ml de etanol, com

9,5 g de SnOlg e em seguida leva-se à ebulição durante meia h,ora. Derrama-se sobre gelo, processa-se conforme é usual e

obtém-se 3-^4-(4-fenil-piperazino)~butil]-5-aminO-indoi, Rf = 0,45 (diclOrOmetanO; metanol 20;l).

Analogamente obtém-se, a partir de 3-[4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butilJ-5-nitroindoi, pOr redução, o composto 5-^4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butilJ-5~ -amino-incLoi.

Agita-se durante 3 horas, à temperatura de banho de 140°, uma mistura de 30,6 g de 3-[4-(4-m-metoxif enil-pipe razino)-butilj-5-ciano-indoi, 27,1 g de NaOlí, 520 ml de água e 420 ml de éter dietilenoglicolmonoetílico. Arrefece-se, pro cessa-se conforme é usual e obtém-se amida do áhido 3-^4-(4-m-metoxif enil-piperazino)-butilj -indol- J-carboxílico.

Analogamente obtém-se, por uma hidrólise parcial dos correspondentes nitrilos:

1) amida do ácido 3-[4-(4-0-metoχifenil-piperazino)-butil]-indol-5-carboχílicO;

2) amida do ácidb 3“[4-(4-fenil-piperazino)-butilJ-indoi-5-ca.r boxílico;

3) amida do ácido 3~[4-(4-p-metoxifenilpiperazino)-butil]-in doi-5-carboxílico, ponto de fusão 217° (decomposição);

4) amida do ácido 3-^4-(4-0-fluorfenil-piperazido)-butil]-in doi-5-carboxíiico;

5) amida do ácido 3-Ql·-(4-m-fluOrfenil-piperazido)-butilj-in dol-5“Carboxílico·

6) amida do ácido 3~[4-(4-P“fluOrfenil-piperazino)-butil]-in dol-5-carbOxílicO 5

7) amida do ácido 3-[4-(4-p-trifluormetilfenil-piperazino)-butilj-indol-5-carbOxflico.

1)

2)

Exemplo 9 m »·ιι·ι«Μ^ι»κ

Analogamente ao Exemplo 8, obtém-se, após uma ebulição durante 16 horas e o subsequente processamento usual, a partir de 3-[4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-bu.tilJ-5“Ciano -indol, o composto de 3-^4-(4-p-metOxifenil-piperazino)-buti

-indoi-5-carboxíiico, di-hidrato, cioridrato, ponto de fusão 268°-270° (decomposição).

Analogamente obtém-se:

a partir de 3~[4-(4-m-metoxifenil-piperazino)-butil]-5-cii no-indol, o composto ácido 3- |~4-(4-m-metoxifenil-piperazino)-butilJ-indoi-5-carboxíiico, ponto de fusão 146°-148°;

a partir de 3-[4-(4-0-fluOrfenil-piperazinO)-butil]-5-cia no-indol, o composto ácido 3-r4-(4-m-fluOrfenil-piperazino)-bu I z „00,” tilj-indol-5-carboxilico, ponto de fusão 281 -283 (decom posição)j a partir de 3- [~4-(4-m-flu0rfenil-piperazino)-butilj-5~oia no-indoi, o composto ácido 3-[4-(4-m-fluorfenil-piperazino)-bu tilJ-indoi-5-carboxílico.

a partir de 3-’|j4-(4-p-fluOrfenil-piper8.zínO)-butilJ-5-cia no-indol, composto ácido 3- [4~(4-p-flu.orfenil-piperazino)-bu til^-indol-5-carbOxílicO; ponto de fusão 264°-266° (decom posição);

a partir de 3“^4-(4-O-metilfenil-piperazino)-butil]-5-cia no-indol, composto ácido 3-^4-(4-0-metilfenil-piperazino)-bu

3)

4)

5)

—.38 / -· ,

J ♦. ‘

til]-in.dol-5-carbOx£licO;

6) a partir de 3~[4-(4-m-metilfexàl-piperazin0)-bu.tilJ-5~cia no-indol, o composto ácido 3-^4-(4-m-metilfenil-piperaziiio)-bu tij-indol-5-carboxíiico;

7) a partir â.e 3“^4-(4-p“metilfem.l-piperazin.o)-butil]-5-cia nO-indol,

o composto 3-^4-(4-p-metilfeiiil-piperazir.o)-butil]-indoi-5-carbOxílico;

8)

9) a partir de 3-[*4- (4— 0-trifluOrmetilfenil“piperazin.o)-buti -5-cianO-indol, composto ácido 3-£4-(4-0-trifluOrmetilfenil-pipera zino)-butií] -in.dol-5-carboxílicO;

a partir de 3-[4-(4-m.-trifluOrmetilfenil-piperazin.o)-butiL]-5-ciano-indol,

10) a partir de 3-[4-(4-p-trifluOrmetilfenil-piperazino)-butilj -5-cian.o-indol, composto ácido 3-[4-(4-p-trifluOrmetilfenil-pipera zino)-butilj -indol-5-carboxílico·

11) a partir de 3-[4-(4— (2,4— dimetoxifenil)-piperazino)-buti:L* -cian.o-in.dol, composto ácido 3|[4-(4-(2,4-dimetOxifenil)-piperazino)-butil1-indoi-5-carboxílico, ponto de fusão 257^o-258°;

a partir de 3“^4-(4-(2,4~difluOrfenil)-piperazino)- buti^-3'0ian0-indol, composto ácido 3-[4— (4-(2,4-difluOrfenil)-pipera12)

zino) -but ilj - indol-5-carb Οχί lic o.

Exemplo 10

A uma suspensão de 0,6 g de hidrogeneto de lítio-alumínio em 20 ml de tetra-hidrofurano (THF), adiciona-se cuidadosamente gota a gota, com agitação, uma solução de 4,3 g de éster metílico do ácido 3-^4-(4-fenil-piperazino)-butilj-indol-5-carboxílico no seio de 40 ml de THF. Agita-se duran te 1 hora à temperatura de 20°, mistura-se com lixívia sódica diluída, filtra-se, processa-se o filtrado conforme é usual e Obtém-se 0.., composto 3-[4-(4-fenil-piperazin0)-butil]-5^u ~ 0 0

-hidroximetil-indoí, ponto de fusão 157 -158 .

Analogamente obtém-se, a partir de carbonato de 3Qp-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butilj-indol-5- de metilo, composto 3“|j4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butil]-5-hidroximetil-indoí, ponto de fusão 162°-164°.

Numa solução em ebulição de 4 g de ácido 3-(4-(4-m-metoxifenil-piperazino)-butilJ-indoi-5-carboxíiico no sei de 5θ ml de metanol absoluto, introduz-se gás HC1 durante 2 horas. Bm seguida leva-se à ebulição pOr mais 1 hora, procejs sa-se conforme é usual e obtém-se o carbonato de 5-[^4-(4-m-metOxifenil-piperazino)-butil2-indol-5- de metilo, ponto de fusão 176-177°.

Analogamente obtém-se, pOr esterificaçao com metanol

1) a partir de ácido 5-[4-(4-0-metoxifenil-piperazino)-butil|“indol-5-carboxíiico, o composto carbonato de 3-[4-(4-0-met0xifenil-pipera zino)-butil2-indo1-5- de metilo;

2)

3)

5)

6)

7)

-^4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butiíj a partir de ácido 3

-indol-5-carbOxílico, o composto carbonato de 3-[^4—(4-p-metOxifenil-pipera zino)-butil]-indol-5-metilo, ponto de fusão 236°-238° (de composição);

a partir de ácido 3-^4-(4-0-fiuorfenil-piperazino)-butilj-indol-5-carboxílico, o cOmpOsto carbonato de 3~ [j4— ( 4- O- f luor f enil -piperazino)-butil']-in.doi-5-metilo, ponto de fusão 214°-217°;

a partir de ácido 3-[j4-(4-m-fluOrfenil-piperazino)-butilJ-indoi-5-carboxíiico, o composto carbonato de 3“[~4-(4~m-fluorfenil-piperazino)-butilj -indol-5-metilo· a partir de ácido 3-[4- (4-p-fluOrfenil-piperazinO)-butil] -indol-5-carbOxílicO, o composto carbonato de 3-^4-(4-p-fluOrfenil-piperazino)-butil]-indoi-5-metilo, ponto de fusão 121-124°· a partir do ácido 3-[j4-(4-p-trifluOrmetilfenil-piperazino )-butií] -indo 1-5-carboxílico, o composto carbonato de 3~[j4-(4-p-trifluOrmetilfenil·-piperazino)-butilj-indol-5-metilo;

a partir de ácido 3-[4-(4-m-trifluormetilfenil-piperazino)-butií]-indol-5-carboxílico, cOmpOsto carbonato de 3-[j4-(4-m-triflu0rmetilf enil--piperazino)-butií]-indol-5-metilo, ponto de fusão 142°-144 ;

a partir de ácido 3-f^4-(4-m-metilfenil-piperazino)-butilj · -indol-5-carboxílico, o composto carbonato de 3-[4-(4-m-metilfenil-pipera8)

f

10)

11)

12) zino)-butil]“indol-5-metílo, ponto de fusão 158°-162°;

9) a partir de ácido 3-^4-(4-0-cianOfenil-piperazino)-butilj -indoi-5-carboxíiico, o composto carbonato de 3-[4-(4-0-cian0fenil-piperazino)-butil2~iiidoi-5-carboxíiico, ponto de fusão 2JO^o-252 a partir de ácido 3“[4-(4-p-cianofenil-piperazino)-butií|-indoi-5-carboxilico, o composto carbonato de 3-^4-(4-p-cianofenil-pipera zinO)-butií] -indol-5“metilo;

a partir de ácido 3-^4-(4-m-cian0fenil-piperazin.o)-butilj -indoi-5-carboxílico, o composto carbonato de 3-^4-(4-m-cian0fenil-pipera zino)-butil} -indoi-5-metilO;

a partir de ácido 3-^4-(4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazino)-butilj-indo1-5-carboxílico, o composto carbonato de 3-{j4-( 4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazino)-butilj-indoi-5-metilO; ponto de fusão 190^o-192^o.

Exemplo 12

Levam-se à ebulição 4,8 g de carbonato de 3-[/!-(4-0-metoxifenil-piperasino)-butil2-indoi-5-metilo, durante me hora, com 20 ml de água e 100 ml de KOH etanólico 2 normal, processa-se conforme é usual e obtém-se o ácido 3-[4-(4-0-me toxifenil-piperazino)-butilj-indol-5-carboxílicO.

Exemplo 15 ia

Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, por reacção de

17,8 g de 3-(4~clorobutil)-5~indolil-ureia com um equivalente de l(O-ciano-fenil)-piperazina, 0 composto 3-|^4-(4-0-cianofenil-piperazinO)-butil]-5-indolil-ureia, χοοηΐο de fusão 220-222°.

Exemplo 14

Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, p©r reacção de

9,6 g de 3-(4-clOrObutil)-3-indOlil-ureia cOm 1 equivalente de l(p-metoxifenil)-piperazina, o composto 3-[4-(4-p-met0xifenil)-piperazino)-butilj-5-indolil-ureia, ponto de fusão 225° (decomposição).

Exemplo 13

Agita-se uma solução de 10,8 g de 3~[4-(N,N-bis-(2 -clorOetil)-amino)-buti^-5“Oiano-indoi (composto E) [obtida por reacção de 3-(4-clorobutil)-5”Ciano-indol com Ν,Η-bis -(2-cloroetil)-aminaJ e um equivalente de p-metoxi-anilina em 200 ml de acetonitrilo, durante 12 horas, à temperatura ambiente, prOcessa-se conforme e usual e obtêm-se o composto 3-[4-(4-p-metOxifenil-piperazinO)-butilJ-5-cianO-indol, pOnt de fusão 207° (decomposição).

Analogamente obtém-se, por reacção do composto E com o-metoxi-anilina, composto 3-[4-(4-o-metOxifenil-piperazino)-butilJ-5-ciano-indol;

do composto E cOm 2,4-dimetil-anilina, composto 3-[4-(4-(2,4-dimetilfenil-piperazino)-butil] -5-ciano-indoi;

do composto ”E com p-fluoranilina, composto 3^-|j4-(4-p-fluOrfenil-piperazino)-butilJ-5-ci no-indol· do composto ”E com o-fluoranilina,

o composto no-indoi;

do composto ”E” com m-metoxianilina, o composto 3-[4-(4-m-metOxifenil-piperazino)-butilJ-5·

-cian.o-in.dol.;

d o composto com p-trifluormetilanilina, o composto 3-[4-(4-p-trifluormetilfenil-piperazin.o)-butilj -5-cianO-indol;

do composto E com 2,4-dimetoxian.ilina, o composto 5-|j4-(4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazino)-but i 1] -5-ciano-indol.

Exemplo 16 .mw , _.IÍU iimuimiiiiHiH¹· m

Leva-se à ebulição durante 3 horas uma mistura de g de ácido 3- [4-(4-p -metoxif enil-piperazino)-butilj -indol-5“Carboxíiico, 5,2 g de clorídrato de piridina e 80 ml de piridina. Arrefece-se, evapora-se, processa-se conforme é us al e obtém-se o ácido 3-[4-(4-p-hidrOxifenil-piperazino)-butilj-ind.oi-5-carboxílico.

Analogamente obtém-se a partir de 3~ [4-(4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazin.o)-butilJ -5-ciano-indol, o composto 3-^4-(4-(2,4-di-hidroxifenil)-piperazino)-bu tilJ-5-cianO-indol.

Leva-se à ebulição 4,6 g de l-benzenossulfonil-3- [4-(4-fenil-piperazino-butilJ-5-ihdolil-ureia [obtido a par tir de l-benzenossulfonil-3-(4-clorObutil)-5-iudolil-ureia e 1-fenil-piperazina] com 1,5 g de KOH na solução aquosa de eti noi, durante 16 horas; prOcessa-se conforme é usual e obtém-se J-[4-(4- fenilpiperazino)-butil]-5-indolil-ureia, to, ponto de fusão 207° (decomposição).

cloridra

Dissolvem-se 2,4 g de amida do ácido 3-[4-(4-p-ben ziloxifenil-piperazin.o)“butií] -indol-5-carboxíiico no seio de JO ml de tolueno e trata-se à temperatura ambiente durante 1 hora com gás (p = 1 atm) sob a acção catalítica de 200 mg de Pd/0 (teor de Pd 1%). Em seguida filtra-se a mistu ra reaccional e obtém-se, após o processamento usual, a amida de ácido 3-^4-(4-p-h.idroxif enil“piperazino)-butil]-indol-5-carboxílicO.

Exemplo 19

Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, por reacção de l-(4-met0xifenil)-piperazina,

1) com 4-(p-metoxifenil)-piperazida do ácido 3-(4-clorObutil) -indol-5-carboxílico, composto 4-(p-metoxifenil)-piperazida do ácido 3-|^4-(4-metoxifenil)-piperazino)-butil]“indol-5-carboxílico, pOnto de fusão 146°-148°;

2) com 4-metil-piperazida do ácido 3-(4-clOrobutil)-indol-5-carboxílico, composto 4-metil-piperazida do ácido 3-|^4-(4-(4-me toxifenil)-piperazino)-butil] -indoi-5-carboxíiicO; ponto de fusão 92°-94-°;

3) com N-(4-metil-piridino)-amida do ácido 3-(4-clorObutil)-indoi-5-carboxíiico, composto N-(4-metil-piridino)-amida do ácido 3-Ql-(4-(4-metoxifenil)-piperazino)-butil2“indol-5-carboxílic 3

ponto de fusão 180-182°;

4) com 3-oxo-piperazida do ácido 3-(4—clorobutil)-indo1-5-carboxíiico, o composto J-oxo-piperazida do ácido 3-^4-(4-(4-met£ xifenil)-piperazino)-butil]-indoi-5-carboxílico, ponto de fusão 162°-164°;

5) com 4-fOrmil-piperazida do ácido 3-(4-clOpobutil)-indo1-5-carboxílico, o composto 4-formil-piperazida do ácido 3-^4-(4-(4-metoxifenil)-p ip eraz ino)-buti1J - indo 1-5-carbοχίlico· p on to de fusão 159^o-162°;

6) com. N-(2-metoxietil)-amida do áhido 3~(4-clorobutil)-indoL-5-carboxílico, composto N-(2-metOxi-etil)-amida do ácido 3- [4*-(4-metoxifenil)-piperazino)-butií]-indol-5-carboxílico, ponto de fusão 187°-190°;

7) com N-(2-piperidino-etil)-amida do ácido 3~(4—clOrObutil)·-

- indo 1-5-c arb Οχί 1 i c 0, composto M-(2-piperidin0-etil)-amida do ácido 3-[4·-(4-(4-metoxifenil)-piperazinb)-butil]-indoi-5-carboxíiici), ponto de fusão, 219°-221°;

8) com N-(2-pirrolidino-etil)-amida do ácido 3-(4-clorObutil)> indo 1-5-carboxi li co, composto N-(2-pirr01idin0-etil)-amida do ácido 3-[%-(4-(4-metoxifenil)-piperazinO)-butilJ -indol-5-carboxilico, pOnto de fusão 180-184°;

9) com N-(2HjV,N-di-etilamin.o)-etil)-amida do ácido 3-^4-(4-(4-metoxifenil)-piperazino)-butil]-indol-5-carbOxílico, ponto de fusão 221-225°;

i.

10) /r ' ' 1.

com 4-di-oxo-etileno-piperidida do -indol-5-carboxxlic0, ácido 3-(4-clorobutil)o composto 4-di-oxo-etileno-piperidida do ácido 3- ^4-(4- (4-metoxifenil)-piperazino)-butilJ-indol-5- carboxílico, ponto de fusão 120^o-151°.

Exemplo 20

Analogamente ao Exemplo 8 obtém-se, por hidrólise parcial dos respectivos nitrilos, os seguintes compostos: amida do ácido 3“f4-(4-(3,4-metilenodioxi-fenil)-pipera zino)-butií^-indol-3-carboxilico, ponto de fusão 177-179°í amida do ácido 5-^4-(4-(5,5~diclOro-4-metoxi-fenil)-piperazino)-buvil]-indol-5-carboxílico, ponto de fusão 115^o (ds composição);

amida do ácido 3- |j-(4-(4-hidrOxi-fenil)-piperazino)-bu tilj-indol-5-carboxxiico, ponto de fusão 141° (decomposição) amida do ácido 3-[4-(4-(4-acetamido-fenil)-piperazino)-butilj-indo1-5-carboxílico, ponto de fusão 230° (decomposição) .

Os exemplos a seguir referem-se às cOmpOsiçOes farjmacêuticas que contêm as aminas de fórmula geral I ou seus sais de adição de ácido.

Exemplo A; - Comprimidos

Comprime-se, procedendo de forma usual, uma mistura de 1 Kg de carbonato de 3-{4-(4-fenil-piperazino)-butilJ-indol- 5-carboxíiico, 4 Kg de lactose, 1,2 Kg de amido de batata, 0,2 Kg de talco e 0,1 Kg de estearato de magnésio, de mo do que cada comprimido contém 10 mg da substância activa.

Exemplo B: - Drageias

Fii.n.m— 1 iniwí 11,fP*··»·— m>11 wx 1 ..-wnnrrfl· ,.τ ι,πηι·

- /

Analogamente ao Exemplo A formam-se por compressão comprimidos que se revestem, em seguida, de modo convencionaL, com um revestimento formado por secarose, amido de batata, talco, gOma de tragacanto e um corante.

Exemplo 0; - Capsulas

Em cápsulas de gelatina dura embalam-se 2 Kg de 3- [4-(4—fenil-piperazino)-butilJ-5-indolil-ureia, de forma cOn vencional, de modo que cada cápsula contenha 20 mg da substân cia activa.

Exemplo D; - Ampolas

Filtra-se para esterilização uma solução de 1 Kg de di-hidrato de 3-^4-(4-fenil-piperazino)-butilJ-5-indolil-ureia em 60 litrOs de água bidestilada, embala-se em ampolas para injecções, liofiliza-se em condições estéreis e fecham-se as ampolas em condições de esterilização. Cada tem 10 mg da substância activa.

Analogamente podem-se obter comprimidos, drageias, cápsulas ou ampolas, que contêm uma ou várias das restantes substâncias activas de fórmula geral I e/ou de seus sais de adição de ácido fisioiogicamente inócuos.

Claims (2)

1. RAIVIOIOAQORS;

   la. - Processo para a preparação de derivados de indol de fórmula geral I /—\

   Ind-Q-N N-Ar na qual

   Ind significa um radical indol-3-ilo substituído por CE, C0-R¹, Hal, Oix, OA, O-C^^CQft¹, CC-ER³R⁴ ou

   NHR²;

   significa OH, OA, EH₂’ ^m’ ^HA2’ ^W0n^ri2n^KA2’ ^>10n^H2n^Het’ NHC^H^OA ou O-CO-A;

   significa H, GO-A, CO-Ar, Οθ-ΝΗ₂, OO-KHA, GO-NA₂ Ou S0₂-A 4 e R , em conjunto, significam um grupo alquilenO com 3-7 átomos de 0, que pode ser interrompido por 0 ou NR^ e/ou substituído por 0, KA₂, NHCOA, QOOa, C0kH₂, Ar ou Het e/ou pode conter adicionalmente uma ligação dupla;

   significa Η, A, Ar, Het, Ar-00, COOA, ΟΗ^ΟΟΚΗ-ρ, CHgOOEHA, CH₂C0EA₂ ou 0Ξ0;

   significa 0^;

   significa um dos números inteiros 1, 2, 3, 4, 5 °u. 6;

   significa alquilo cOm. 1-6 átomos de 0;

   Λ

   Ar significa um radical feniio n.ão substituído oulum radical

   Λ, 4-,.-f Λ rt feniio monossubstituído, dissubstituído ou) trissubstituí do po_r a, F, 01, Br, I, ON, Oh, OA, NHCOA e/o_u CF, o_u substituído por um grupo metilenodioxi·

   Het significa um radical beberOcíclico pentagonal Ou hexagOnal saturado ou não saturado com 1 a 4 átomos de N, 0 e/ou S que pode ser condensado com um anel de benzeno e|/ou pode ser monossubstituído Ou dissubstituído por A, Ar,

   -0(0H₂)₂0-, carboniloxigénio Ou um outro radical Het; e

   Hal significa F, Cl, Br ou I, assim como dos seus sais, caracterizado peio facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II)

   Ind-Q-X¹ II na qual

   X¹ significa X ou NH₂ ^e

   Oh ou um grupo OH modificado funcional

   X significa Cl, Br, I, mente de maneira reactiva e

   Ind e Q têm as significações acima mencionadas, com um composto de fórmula geral III

   X²-CH₂-CH₂Mr-GH₂-CH₂X^ III na qual
2. 2 3 1

   X e X podem ser iguais Ou diferentes e, se X = Kí₂, signi ficam respectivamente X, e nos outros casos significam um conjunto nh e

   Ar tem as significações acima citadas, ou se fazer reagir um composto de fórmula geral IV

   Ind-Q-IT( GH₂-CH₂-X) ₂ IV na qual

   X, Q e Ind têm as significações acima referidas, com um composto de fórmula geral V na qual

   V

   Ar tem as significações acima citadas, ou se tratar com um reagente redutor um composto que aliás corresponde à fórmula I mas que, no entanto, contém um Ou vários grupos que podem ser reduzidos em vez de um Ou mais átomos de carbono e/ou uma ou mais ligações adicionais 0-0 e/ou. C-N, ou se tratar com um reagente solvolisante um composto que, aliás, corresponde à fórmula I mas que, no entanto, contém um ou mais grupos solvolisáveis e/ou eventualmente se separar um grupo OA com formação dum grupo Om e/ou se trocar um grupo grupo Ind e/ou Ar

   Ind e/Ou ura grupo Ar por um outro e/ou se transformar uma sal por tratamento base Ou um ácido de fórmula I num se com um ácido ou com uma base.

   23. - PrOcessO de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:

   a) 5-^4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butilJ-indolo-5-carboxí lato de metilo;

   b) ácido 5-[4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butilJ-indolo-5-carboxílicO;

   c) 3- [4-(4-p- me.i^MÍ*£êni3^piperazino)-butílJ<J^lo-5H3árboxami.dc*

   d) 3-^!—(4-p-metOxifenil-piperazinO)-butilJ-5“CianO-indol;

   e) 3-[^4-(4-p-metoxifenil-piperazino)-butilj-5-acetamido-indOl;

   f) 3“[/^-(4“0~metoxifenil“Piperazino)-butil]-indolo-5--carboxa mi da;

   g) 3-[4-(4-fenil-piperazino)-butilJ-indoio-5-carboxamida e os seus sais de adição de ácido.

   ja. - Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar peio menOs um derivado de indol de fórmula geral (I) de acordo com as reivindicações 1 ou 2 ou um seu sal farmaceuticamente acei tável com os ingredientes auxiliares ou veiculares sólidos, líquidos ou semilíquidos farmacologicamente aceitáveis e se conferir à mistura a forma de apresentação apropriada para a via de administração pretendida.

   43. - Processo para o tratamento terapêutico de se res humanos que sofrem de doenças do sistema nervoso central tais como estados de tensão, depressões e/Ou p(/sicoses, de doenças provocadas por acçães secundárias de fármacos empregados no tratamento de hipertonia, assim como de doenças endocrinológicas e ginecológicas e perturbações cerebrais (pOr exemplo, enxaquecas, derrame cerebral e isquémia cerebral), caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que necessitam esse tratamento uma quantidade diária de peio menos um composto de fórmula geral (I) Ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com as reivindicações 1 Ou 2 numa do@e diária de preferência compreendida entre cerca de 0,001 e 10 mg de substância activa pOr quilograma de peso corporal, preferivelmente, administrada por via oral.