CN108863949B - 一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法 - Google Patents

一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂2‑(4‑(5‑((3‑甲氧基苯基)胺基)吡嗪‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺及其合成工艺。2,5‑二氯吡嗪在叔丁醇钾的作用下与3‑甲氧基苯胺发生取代反应，得到5‑氯‑N‑(3‑甲氧基苯基)吡嗪‑2‑胺。随后，5‑氯‑N‑(3‑甲氧基苯基)吡嗪‑2‑胺与2‑(哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺发生Buchwald‑Hartwig偶联反应，得到2‑(4‑(5‑((3‑甲氧基苯基)胺基)吡嗪‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺。该物质可以作为治疗慢性炎性痛的相关疾病的药物。

Description

一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法
技术领域
本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及其合成工艺。
背景技术
依据疼痛病理机制，慢性疼痛可分为伤害性或炎症性疼痛(对疼痛刺激的适当反应)和神经(病理)性疼痛(由神经系统损害诱发的不适当反应)。国际疼痛研究会(International Association for the Study of Pain，IASP)将疼痛定义为“真实存在的或潜在的组织损伤或类似情况所带来的不愉快感觉及情绪体验”。慢性疼痛通常指在急性组织损伤消退后持续超过1个月的疼痛，或反复发作超过3个月以上的疼痛。慢性疼痛可以是某个内脏器官疾病的一个症状，也可以是某些疾病的主症。常见慢性疼痛包括：肌筋膜劳损、颈椎病、椎间盘突出症、三叉神经痛、四肢关节痛、骨质疏松症、癌痛、带状疱疹后遗神经痛、偏头痛、肩周炎、网球肘、脉管炎、截肢后幻觉痛等40多种，其发病原因和发病机制错综复杂。目前用于镇痛的药物包括对乙酰氨基酚、非类固醇消炎止痛药(NSAIDs，如水杨酸盐)及鸦片类药物(如曲马多及吗啡)等。另外有些非镇痛药也被用于缓解神经性疼痛的症状，如三环类抗抑郁药和抗癫痫药。这些药物一般适用于各种尖锐的疼痛，但是很多具有成瘾性，不宜长期服用。
研究表明(J.Neurosci.2006,26:9385-9393，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002,99:8400–8405)辣椒素受体主要存在于中枢神经系统及末梢神经系统上，并且涉及痛觉的传递和调制，以及整合各种疼痛信息。
瞬态受体电位阳离子通道亚家族V成员1(the transient receptor potentialcation channel subfamily V member 1，TRPV1)，也被称为辣椒素受体(the capsaicinreceptor)和香草类受体(the vanilloid receptor 1)，是一种蛋白质，由人类TRPV1基因编码。辣椒素受体是一种选择性的阳离子通道，可以通过多种外源和内源性物理和化学刺激激活。最著名的辣椒素受体活化剂是芥末和芥末中的辛辣成分异硫氰酸烯丙酯。辣椒素受体的活化作用会导致痛苦、灼烧的感觉，其内源性活化剂包括大麻。
伤害性感受器，在形态学上是初级感觉神经元的神经末梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官，其中80％为多型伤害性感受器，即该感受器可感受多种刺激，如热、机械及化学性刺激，并可将这些伤害性信息传递给中枢，最终引起痛觉和不舒服的感觉，并产生适当的保护性反射。辣椒素受体广泛分布于这些伤害性感受器上，基因敲除的方法证明其是产生热痛觉敏感所必需的。随着对辣椒素受体的不断深入地研究及其家族新成员的陆续发现，越来越多的证据表明辣椒素受体参与了疼痛的发生机制。
西班牙加泰罗尼亚高等化学研究所的Angel Messeguer发现了具有治疗潜力的TRPV1拮抗剂(Pain 2008,136,202–210.)。然而，令人失望的是，由于引起发烧等不可预测的副作用，这些候选药物均未进入临床试验。
鉴于辣椒素受体在疼痛发生机制中的重要作用，有必要研发一种具有治疗慢性炎性痛的潜在应用价值的辣椒素受体拮抗剂。为了满足进一步展开对辣椒素受体拮抗剂的后续药学试验及医学应用，也极有必要研究一种能较大规模制备的应用工艺。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，作为一种具有治疗慢性炎性痛的潜在应用价值的辣椒素受体拮抗剂。
同时，本发明还提供了一种能较大规模的制备辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的工艺方法，使其纯度能满足后续药学试验的要求。
本发明提供一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛，其结构式如下：
Figure BDA0001723963280000031
本发明采用如下的工艺路线，合成用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：
Figure BDA0001723963280000032
所述的合成方法中，1为2,5-二氯吡嗪；2为5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
所述的合成方法中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成工艺为(克当量、体积倍数均相对于2,5-二氯吡嗪计量，克当量＝摩尔质量/(酸或碱的元数))：
将2,5-二氯吡嗪、3-甲氧基苯胺(1-3克当量)、碱B1(1-5克当量)和溶剂S1(1-20倍体积)混合，加热至40-70℃下，搅拌2-6小时；降温至15-25℃条件下，向体系中加入溶剂S2(1-20倍体积)，搅拌2-5小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
碱B1选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钾和叔丁醇钾的一种或几种。更进一步的，优选的碱B1是二异丙基乙基胺、氢氧化钾或叔丁醇钾，最优选的碱B1是叔丁醇钾。
溶剂S1选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或其任意的混合溶剂。更进一步的，优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或其任意的混合溶剂。
溶剂S2选自水、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯和石油醚的一种或几种。更进一步的，优选的溶剂S2是水、甲基叔丁基醚或石油醚。
在本发明中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为：其中碱B1的用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为1-5：1；3-甲氧基苯胺的用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为1-3：1；溶剂S1的用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为1-20：1；溶剂S2的用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为1-20：1。
所述的合成方法中，2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成工艺为(克当量、体积倍数均相对于5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺计量，克当量＝摩尔质量/(酸或碱的元数))：
将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(1-5克当量)、碱B2(1-5克当量)、催化剂C(0.1-1克当量)、配体L(0.1-1克当量)和溶剂S3(1-20倍体积)混合，氮气保护下，加热至60-100℃下，搅拌6-10小时；过滤，向滤液中加入溶剂S4(1-20倍体积)，搅拌2-4小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
溶剂S3选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、水或其任意的混合溶剂。更进一步的，优选的溶剂S3是二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、水或其任意的混合溶剂。
溶剂S4选自水、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和正庚烷的一种或几种。更进一步的，优选的溶剂S4是甲苯、水或正庚烷。
碱B2选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠的一种或几种。更进一步的，优选的碱B2是碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾。
催化剂C选自四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯和二氯化钯的一种或几种。更进一步的，优选的催化剂C是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯或四(三苯基膦)钯。
配体L选自三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁、1,2-双(二苯基膦)乙烷和1,2-双(二苯基膦)丙烷的一种或几种。更进一步的，优选的配体L是2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁或1,2-双(二苯基膦)丙烷。
在本发明中，2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为：溶剂S3的用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的体积用量比为1-20：1；溶剂S4的用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的体积用量比为1-20：1；碱B2的用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为1-5：1；2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺的用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为1-5：1；催化剂C的用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为0.1-1：1；配体L的用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为0.1-1：1。
在本发明中，2,5-二氯吡嗪在叔丁醇钾的作用下与3-甲氧基苯胺发生取代反应，得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。随后，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺与2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。该物质可以作为治疗慢性炎性痛的相关疾病的药物。
本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模地制备5-羟色胺受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，为后续的药学试验提供足够的化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛，其结构式如下：
Figure BDA0001723963280000061
辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为：
Figure BDA0001723963280000062
其中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为：
将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(53.2g)、叔丁醇钾(70.6g)和二甲基甲酰胺(300mL)混合，加热至40℃下，搅拌2小时；降温至15℃条件下，向体系中加入甲基叔丁基醚(600mL)，搅拌2小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(72.7g，74％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8；m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为：
将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(96.1g)、碳酸铯(254.2g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64.8g)、1,2-双(二苯基膦)丙烷(38.9g)和四氢呋喃(350mL)混合，氮气保护下，加热至60-100℃下，搅拌6小时；过滤，向滤液中加入水(500mL)，搅拌2小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(71.6g，68％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8；m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+.
实施例2
一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛，其结构式如下：
Figure BDA0001723963280000081
辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为：
Figure BDA0001723963280000082
其中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为：
将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(106.4g)、二异丙基乙基胺(141.2g)和N-甲基吡咯烷酮(600mL)混合，加热至50℃下，搅拌3小时；降温至20℃条件下，向体系中加入石油醚(900mL)，搅拌3小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(80g，70％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8；m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为：
将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(192.2g)、碳酸钾(508.4g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二氯化钯的混合物(7.0g)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(3.9g)和由二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、水混合的溶剂(700mL)混合，氮气保护下，加热至70℃下，搅拌7小时；过滤，向滤液中加入甲苯(1000mL)，搅拌3小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(89g，64％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8；m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+.
实施例3
一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛，其结构式如下：
Figure BDA0001723963280000091
辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为：
Figure BDA0001723963280000092
其中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为：
将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(159.6g)、氢氧化钾(211.8g)、和二氯甲烷(900mL)混合，加热至40-70℃下，搅拌4小时；降温至22℃条件下，向体系中加入水(1200mL)，搅拌4小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(134g，84％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8；m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为：
将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(288.3g)、叔丁醇钾(762.6g)、二氯化钯(14.0g)、2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘(7.8g)和水(1500mL)混合，氮气保护下，加热至70℃下，搅拌7小时；过滤，向滤液中加入正庚烷(2500mL)，搅拌3.5小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(133g，88％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8；m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+.
实施例4
一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛，其结构式如下：
Figure BDA0001723963280000111
辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为：
Figure BDA0001723963280000112
其中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为：
将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(159.6g)、三乙胺(282.4g)、和由二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环混合的溶剂(3000mL)混合，加热至70℃下，搅拌6小时；降温至25℃条件下，向体系中加入乙酸乙酯(1600mL)，搅拌5小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(152.7g，89％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8；m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为：
将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(294.4g)、碳酸钠(1016.8g)、四(三苯基膦)钯(28.0g)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(18.7g)和甲苯(3800mL)混合，氮气保护下，加热至80℃下，搅拌8小时；过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(5000mL)，搅拌4小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(145g，77％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8；m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+.
实施例5
一种化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，可作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗慢性炎性痛，其结构式如下：
Figure BDA0001723963280000121
辣椒素受体拮抗剂2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为：
Figure BDA0001723963280000122
其中，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成条件为：
将2,5-二氯吡嗪(58.5g)、3-甲氧基苯胺(159.6g)、碳酸钾(353g)、和由二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷混合的溶剂(6000mL)混合，加热至70℃下，搅拌6小时；降温至25℃条件下，向体系中加入由水、甲基叔丁基醚、甲苯混合的溶剂(6000mL)，搅拌5小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(272.7g，84％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.31(t,1H),7.12-6.94(m,3H),5.29(brs,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝160.3,155.8,144.7,141.2,139.4,136.7,129.3,119.4,112.6,111.1,55.4,43.8；m/z(MS-ESI):250.77[M+1]+.
2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成条件为：
将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(64.8g)、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(480.5g)、叔丁醇钠(1271.0g)、醋酸钯(62.1g)、三(邻甲基苯基)膦(64.8g)和二甲基甲酰胺(7000mL)混合，氮气保护下，加热至100℃下，搅拌10小时；过滤，向滤液中加入石油醚(10000mL)，搅拌4小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(171.6g，78％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝3.28(t,4H),3.57(t,4H),3.78(s,3H),6.49(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),6.91(d,1H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.42–7.36(m,1H),7.59(d,1H),7.65(s,2H),7.96(brs,2H),8.87(brs,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝48.5,49.5,55.8,99.4,110.1,110.8,115.9,117.2,118.3,128.4,130.5,133.3,135.2,143.4,145.6,145.6,149.1,161.4,172.8；m/z(MS-ESI):404.75[M+1]+。

Claims (9)

1.一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，所述辣椒素受体拮抗剂为化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，其结构式如下：
Figure FDA0002434740570000011
2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备步骤为：
(1)2,5-二氯吡嗪在叔丁醇钾的作用下与3-甲氧基苯胺发生取代反应，得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺；
(2)5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺与2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
其合成工艺路线为：
Figure FDA0002434740570000012
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成方法为：
(1)将2,5-二氯吡嗪、3-甲氧基苯胺、碱B1和溶剂S1混合，加热至40-70℃下，搅拌2-6小时；
(2)降温至15–25℃条件下，向体系中加入溶剂S2，搅拌2-5小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
3.根据权利要求2所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，碱B1选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钾和叔丁醇钾的一种或几种，其用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为(1-5)：1；3-甲氧基苯胺的用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为(1-3)：1。
4.根据权利要求2所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，溶剂S1选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或其任意的混合溶剂，其用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为(1-20)：1；溶剂S2选自水、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯和石油醚的一种或几种，其用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为(1-20)：1。
5.根据权利要求1所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为：
(1)将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺、碱B2、催化剂C、配体L和溶剂S3混合，氮气保护下，加热至60-100℃下，搅拌6-10小时；
(2)过滤，向滤液中加入溶剂S4，搅拌2-4小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
6.根据权利要求5所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，溶剂S3选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、水或其任意的混合溶剂，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的体积用量比为(1-20)：1；溶剂S4选自水、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和正庚烷的一种或几种，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的体积用量比为(1-20)：1。
7.根据权利要求5所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，碱B2选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠的一种或几种，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为(1-5)：1；2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺的用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为(1-5)：1。
8.根据权利要求5所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，催化剂C选自四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯和二氯化钯的一种或几种，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为(0.1-1)：1。
9.根据权利要求5所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，配体L选自三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁、1,2-双(二苯基膦)乙烷和1,2-双(二苯基膦)丙烷的一种或几种，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为(0.1-1)：1。
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