CN101712660A - 哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及治疗用途 - Google Patents

哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及治疗用途 Download PDF

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P·布尼尔
C·霍恩阿尔特
J·热纳斯
F·皮埃什
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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物及其碱、酸的加成盐、水合物或溶剂化物，式中，A＝N或CR2；R2＝H、F、OH、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基；当A＝N时，n＝2或3，m＝2或者当A＝CR2时，n＝1、2或3，m＝1或2；B＝共价键或C1-8亚烷基；R1＝可任选地取代的杂芳基；R3＝CHR4CONHR5；R4＝H或C1-6烷基；R5＝H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6亚烷基。本发明还涉及这些化合物在治疗学上的应用。

Description

哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物，其制备及治疗用途
本发明专利申请是国际申请号为PCT/FR2004
Figure G2009102471874D00011
001102，国际申请日为2004年5月6日，进入中国国家阶段的申请号为200480018322.3，名称为“哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物，其制备及治疗用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途。
发明内容
本发明涉及通式(I)所示的化合物：
Figure G2009102471874D00012
式中，
A代表氮原子或基团CR2，其中R2代表氢或氟原子或者羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
当A代表氮原子时，n代表2或3的整数，m代表2的整数；
当A代表基团CR2时，n代表1、2或3的整数，m代表1或2的整数；
B代表共价键或者C1-8-亚烷基；
R1代表选自以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-异喹啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基(cinnolyl)、咪唑并嘧啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢-噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、恶唑并-吡啶基、异恶唑并吡啶基和噻唑并吡啶基；
基团R1可任选地被一或多个基团R’和/或R”取代；
R’代表卤素原子或氰基、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C1-6-氟代硫烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基、氮杂环丁基、哌啶基吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基杂
Figure G2009102471874D00021
、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7或-O-(C1-6-亚烷基)-O-；
R”代表苯基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；
基团R”可任选地被一或多个相同或不同的基团R’取代；
R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中，
R4代表氢原子或者C1-6-烷基，以及
R5代表氢原子或者C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基；
R6和R7各自独立地代表C1-6-烷基。
在本发明的通式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物组成，其中，
A代表氮原子；和/或
n代表1或2的整数，m代表2的整数；和/或
B代表C1-8-亚烷基，更具体是乙基或丙基；和/或
R1代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基和萘基的基团；
基团R1可任选地被一或多个基团R’和/或R”取代；和/或
R’代表卤素原子，更具体是氯原子，或者硝基或C1-6-氟代烷基，更具体是三氟甲基；和/或
R”代表可任选地被一或多个相同或不同的基团取代的苯基，所述取代基选自卤素原子，更具体是氯原子，以及氰基，C1-6-烷氧基，更具体是甲氧基，或者C1-6-氟代烷氧基，更具体是三氟甲氧基；和/或
R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中，
R4代表氢原子，和
R5代表氢原子或者C1-6-烷基，更具体是甲基或乙基，C3-7-环烷基，更具体是环丙基，或者C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基，更具体是环丙基亚甲基。
在本发明的通式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物组成，其中，
A代表基团CR2，其中R2代表氢或氟原子或羟基；和/或
m代表1或2的整数，n代表1或2的整数；和/或
B代表共价键或者C1-4-亚烷基，更具体是甲基、乙基或正丙基；和/或
R1选自以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并-嘧啶基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并恶唑基；
基团R1可任选地被一或多个基团R’和/或R”取代；和/或
R’代表卤素原子，更具体是氟、氯或溴原子，或者氰基，C1-6-烷基，更具体是甲基、乙基、正丙基或异丁基，C1-6-烷氧基，更具体是甲氧基，C1-6-氟代烷基，更具体是三氟甲基，C1-6-氟代烷氧基，更具体是三氟甲氧基，C3-7-环烷基，更具体是环丙基或环戊基，吡咯烷基，NH2，NR6R7或COR6；和/或
R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；所述基团R”可任选地被一或多个相同或不同的基团R’取代，更具体是被一或多个氯或氟原子取代；和/或
R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中，
R4代表氢原子或C1-6-烷基，更具体是甲基，和
R5代表氢原子或者C1-6-烷基，更具体是甲基或乙基，C3-7-环烷基，更具体是环丙基，或者C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基，更具体是环丙基亚甲基；和/或
R6和R7各自独立地代表C1-6-烷基，更具体是甲基。
在本发明的通式(I)化合物中，第三组化合物由这样的化合物组成，其中，
A代表基团CR2，其中R2代表氢原子；和/或
m等于2，n等于2；和/或
B代表乙基；和/或
R1代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并-嘧啶基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并恶唑基；
基团R1可任选地被一或多个基团R’和/或R”取代；和/或
R’代表卤素原子，更具体是氟、氯或溴原子，或者氰基，C1-6-烷基，更具体是甲基、乙基、正丙基或异丁基，C1-6-烷氧基，更具体是甲氧基，C1-6-氟代烷基，更具体是三氟甲基，C1-6-氟代烷氧基，更具体是三氟甲氧基，C3-7-环烷基，更具体是环丙基或环戊基，吡咯烷基，NH2，NR6R7或COR6；和/或
R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；
所述基团R”可任选地被一或多个相同或不同的基团R’取代，更具体是被一或多个氯或氟原子取代；和/或
R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中，
R4代表氢原子，和
R5代表氢原子或者C1-6-烷基，更具体是甲基或乙基；和/或
R6和R7各自独立地代表C1-6-烷基，更具体是甲基。
本发明一个主题是通式(I)化合物中以通式(I’)表示的化合物：
Figure G2009102471874D00041
式中，
A代表氮原子或基团CR2，其中R2代表氢或氟原子或者羟基、氰基、三氟甲基、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基；
当A代表氮原子时，n代表2或3的整数，m代表2的整数；
当A代表基团CR2时，n代表1、2或3的整数，m代表1或2的整数；
B代表共价键或者C1-8-亚烷基；
R1选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、咪唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-异喹啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢-噻吩并-吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基和噻唑并吡啶基；
可任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、硝基、C1-5-烷基、C1-3-烷氧基、C1-5-硫烷基、C1-5-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫烷基、C3-5-环烷基、C3-5-环烷基-C1-3-亚烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NH2、NHR6、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-、苯基、吡啶基或嘧啶基；
苯基、吡啶基和嘧啶基可被一或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1-5-烷基、C1-3-烷氧基、C1-5-硫烷基、C1-5-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫烷基、C3-5-环烷基、C3-5-环烷基-C1-3-亚烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NH2、NHR6、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6或-O-(C1-3-亚烷基)-O-；
R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中，
R4代表氢原子或C1-3-烷基，和
R5代表氢原子或者C1-3-烷基、C3-5-环烷基或C3-5-环烷基-C1-3-亚烷基；和/或
R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基。
通式(I)化合物可包含一或多个不对称碳原子。它们可以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体和非对映异构体及其包括外消旋混合物在内的混合物是本发明的一部分。
通式(I)化合物可以碱的形式或者以酸加成盐形式存在。这样的加成盐是本发明的一部分。
这些盐可用药学上可接受的酸来很好地制备，但用来例如纯化或分离通式(I)化合物的其它酸生成的盐，也是本发明的组成部分。
通式(I)化合物可以水合物或溶剂化物形式存在，即该化合物与一个或多个水分子或一个溶剂分子缔合或结合。这些水合物和溶剂化物也是本发明的组成部分。
本发明上下文适用于以下定义：
-Ct-z，其中t和z选自1至8的数值，指的是可能带有t至z个碳原子的碳链，例如C1-3碳链，可带有1至3个碳原子，
-烷基，指直链或支链饱和脂肪族基团，举例来说，C1-3-烷基代表带有1至3个碳原子的直链或支链碳链，更具体是甲基、乙基、丙基或1-甲乙基，
-亚烷基，直链或支链二价饱和烷基，举例来说，C1-3-亚烷基代表带有1至3个碳原子的直链或支链二价碳链，更具体是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基，
-环烷基，环状烷基，举例来说，C3-5-环烷基代表带有3至5个碳原子的环状碳链，更具体是环丙基、环丁基、环戊基，
-烷氧基，带有直链或支链饱和脂肪链的-O-烷基，
-硫烷基，带有直链或支链饱和脂肪链的-S-烷基，
-氟代烷基，一或多个氢原子已被氟原子取代的烷基，
-氟代烷氧基，一或多个氢原子已被氟原子取代的烷氧基
-氟代硫烷基，一或多个氢原子已被氟原子取代的硫烷基，
-卤素原子，氟、氯、溴或碘。
本发明的化合物可按照各种方法制备，例如参照下文所述的流程。
所以，第一种方法(流程1)包括使通式(II)所示的胺(其中A、B、R1、n和m如上所定义)与通式(IIIa)所示的碳酸酯(其中Z代表氢原子或硝基，R4如上所定义，R代表甲基或乙基)反应。然后，利用通式R5NH2(R5如上所定义)所示的胺通过氨解反应，将得到的通式(Ia)所示的氨基甲酸酯转化为通式(I)化合物。氨解反应可在诸如甲醇等溶剂或溶剂混合物如甲醇与四氢呋喃或者甲醇与二恶烷中进行。
制备通式(I)化合物的另一个变换方法(流程1)包括使如上所定义的通式(II)所示的胺与通式(IIIb)所示的碳酸酯(其中Z代表氢原子或硝基，R4和R5如上所定义)在诸如甲苯或二氯乙烷等溶剂中于0℃至80℃的温度范围内进行反应。
通式(IIIa)和(IIIb)所示的碳酸酯可参照文献所述的任何方法制备，例如使通式HOCHR4COOR(其中R代表甲基或乙基)或HOCHR4CONHR5(R4和R5如上所定义)所示的醇与氯甲酸苯酯或4-硝基氯甲酸苯酯在诸如三乙胺或二异丙乙胺等碱存在下反应。
流程1
Figure G2009102471874D00071
制备通式(I)化合物的第二种方法(流程2)包括使通式(IIa)所示的衍生物(其中Y代表羟基、甲磺酸或甲苯磺酸基团或者氯、溴或碘原子，A、B、R1、n和m如上所定义)与通式(IV)所示的恶唑烷二酮(其中R4如上所定义)反应，得到通式(V)所示的恶唑烷二酮衍生物。在Y代表羟基的情况下，反应可按照Mitsunobu条件(Synthesis，1981，1-28)进行，例如在三苯基膦存在下对偶氮二甲酸二乙酯或二异丙酯起作用而实施。在Y代表氯、溴或氟原子或者甲磺酸或甲苯磺酸基的情况下，反应可在碱如1，1，3，3-四甲基胍、氢化钠或叔丁酸钠存在下，在溶剂如四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中，0℃至溶剂回流温度之间的温度范围内进行。然后，利用通式R5NH2(R5如上所定义)所示的胺通过氨解反应，将得到的通式(V)所示的恶唑烷二酮衍生物转化为通式(I)化合物。
流程2
R1被基团R”取代的通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)和(V)所示的化合物，也可以通过使相应的通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)和(V)所示的化合物(其中R1在要导入R”的位置上被氯、溴或碘原子或者被三氟甲基磺酰基取代)与芳基或杂芳基-硼酸在Suzuki反应条件下(Chem.Rev.1995，95，2457-2483)或者与芳基或杂芳基-三烷基锡烷衍生物在Stille反应条件下(Angew.Chem.Int.Ed.1986，25，504-524)反应而制成。
当对通式(II)、(IIa)和(IV)所示的化合物的制备方法不作描述时，表示它们可通过商业途径获得，或者可参照文献所述的方法制备，或者可通过本文描述的方法或本领域技术人员公知的方法制备。
通式R5NH2所示的胺可通过商业途径获得。
根据另一方面，本发明的主题是通式(Ia)所示的化合物，式中n、m、A、B、R1和R4如上所定义，R代表甲基或乙基。通式(Ia)所示的化合物可用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
根据另一方面，本发明的主题是通式(V)所示的化合物，式中n、m、A、B、R1和R4如上所定义，不包括以下化合物：
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-2，4-恶唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-甲基-2，4-恶唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-乙基-2，4-恶唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-丙基-2，4-恶唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-(1-甲乙基)-2，4-恶唑烷二酮。
通式(V)所示的化合物可用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
下面实施例叙述了本发明一些化合物的制备。这些实施例仅用来说明本发明，而本发明不受这些实施例的限制。微量分析和NMR、IR和/或LC/MS(液质谱联用)证实了所得到的化合物的结构和纯度。
m.p.(℃)代表熔点，摄氏度。
实施例标题中括号内给出的编号指的就是下表第一栏指出的号。
以下实施例中化合物的命名采用IUPAC(国际理论和应用化学协会)命名方法。
具体实施方式
实施例1(化合物38)
2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯盐酸盐
Figure G2009102471874D00091
1.1.2-{2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
使1.17g(5.52mmol)1-(1-萘基)哌嗪(Tetrahedron Letters，1998，39(15)，2219-2222)、0.99g(7.15mol)碳酸钾和1.68g(6.62mmol)2-(2-溴乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在15ml N，N-二甲基甲酰胺的悬液在90℃加热2小时。
将混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物收集在乙酸乙酯和水中，分离出水相，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是40/60乙酸乙酯和环己烷的混合物。
得到1.14g纯产物，为一种油。
1.2.2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙胺
室温下，把0.17ml(3.55mmol)肼一水合物缓慢加入到1.14g(2.96mmol)步骤1.1制备的2-{2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]-乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在15ml乙醇中的溶液中。反应混合物回流1小时。
混合物冷却至室温，过滤分离出不溶性物质，减压浓缩滤液。残留物收集在20ml醚中，室温搅拌20分钟。再次分离出不溶性物质，减压浓缩滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是90/10/1的二氯甲烷/甲醇/28％氨水的混合物。
得到0.45g胺，为一种无色油。
1.3.[(苯基氧基羰基)氧基]乙酸乙酯
室温下，把32ml(256mmol)氯甲酸苯酯缓慢加入到25g(240mmol)乙醇酸乙酯和55ml(315mmol)二异丙乙胺在500ml甲苯中的溶液。室温连续搅拌2小时。
分离出形成的盐，减压浓缩滤液。
得到53.7g油状产物，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
1.4.[({2，4-(1-萘基)-1-哌嗪基}乙基)-氨基]羰基]氧基乙酸乙酯
使0.45g(1.76mmol)步骤1.2制备的2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙胺和0.48g(2.16mmol)步骤1.3制备的[(苯基氧基-羰基)-氧基]乙酸乙在酯在15ml甲苯中的溶液在50℃加热6小时。
混合物冷却至室温，过滤分离出不溶性物质，减压浓缩滤液。残留物收集在二氯甲烷和水中，分离出水相，用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液先是97/3再93/7二氯甲烷和甲醇的混合物。
得到0.49g纯产物，为一种无色油。
1.5.2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
把2M甲胺在四氢呋喃中的溶液1.9ml(3.75mmol)加入到0.48g(1.25mmol)步骤1.4制备的[({2，4-(1-萘基)-1-哌嗪基}乙基)-氨基]羰基]氧基乙酸乙酯在5ml甲醇中的溶液。室温连续搅拌1小时。
减压浓缩后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液先是97/3二氯甲烷和甲醇的混合物。得到一种油状残留物，收集在盐酸(5N)在异丙醇中的溶液中。混合物浓缩至干燥，得到的盐在1/1的丙酮/二异丙醚混合物中重结晶析出。
得到0.23g纯的一盐酸盐产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝371
m.p.(℃)：166℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.55(d，3H)；3.20-3.75(未解析峰，12H)；4.40(s，2H)；7.10(d，1H)；7.35-7.70(未解析峰，4H)；7.80-8.05(未解析峰，2H)；8.15(dd，1H)；10.90(broad s，1H)。
实施例2(化合物157)
3-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯盐酸盐
Figure G2009102471874D00111
2.1.2-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]乙醇
在惰性气氛下，加入4.17g(25.50mmol)1-氯异喹啉、3.62g(28mmol)2-(4-哌啶基)乙醇、5.90g(61.20mmol)叔丁醇钠和0.476g(0.765mmol)BINAP(2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-二萘基)在50ml甲苯中的悬液。然后加入0.233g(0.255mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯。反应混合物回流12小时。
用Celite过滤分离出盐，减压浓缩滤液。残留物收集在乙酸乙酯和水中，分离出水相，用乙酸乙酯萃取二次，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液先是97/3二氯甲烷和甲醇的混合物。
得到3.34g产物，为灰色糊状物。
2.2.1-[4-(2-氯乙基)-1-哌啶基]喹啉
向步骤2.1制备的3.09g(12.10mmol)2-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]乙醇在30ml二氯甲烷中的溶液滴加2.20ml(30.10mmol)亚硫酰氯。反应混合物回流5小时。
减压下混合物浓缩至干燥。残留物收集在40ml二氯甲烷和30ml氢氧化钠水溶液(1M)中。分离出水相，用二氯甲烷萃取二次，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。
得到2.70g产物，为褐色糊状物，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
2.3.3-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]丙腈
向2.63g(9.57mmol)步骤2.2制备的1-[4-(2-氯乙基)-1-哌啶基]喹啉和0.048g(0.29mmol)碘化钾在30ml二甲亚枫中的悬液中滴加0.63g(9.57mmol)氰化钾。反应混合物维持在约120℃16小时。然后，混合冷却至室温，加入90ml水和乙酸乙酯。分离出水相，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压下浓缩滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液先是30/70乙酸乙酯和环己烷的混合物。
得到0.77g产物，为黄色固体。
m.p.(℃)：141-143℃。
2.4.3-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]丙胺
把0.77g(2.90mmol)步骤2.3制备的3-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]丙腈在16ml四氢呋喃中的溶液滴加到0.22g(5.80mmol)氢化锂铝在8ml四氢呋喃中的悬液。反应混合物回流5小时。
混合物冷却至约0℃，再缓慢加入15ml氢氧化钠水溶液(1M)。混合物在室温搅拌30分钟，再滴加湿硫酸钠。滤纸过滤分离出盐，沉降分离两相。水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是93/7/0.7的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物。
室温下结晶析出0.329g产物，为一种黄色油。
2.5.[{3-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]-丙基}-氨基]-羰基]氧基乙酸乙酯
参照实施例1(步骤1.4)的方法，以0.350g(1.30mmol)步骤2.4制备的3-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]丙胺和0.32g(1.43mmol)实施例1步骤1.3制备的[(苯基氧基-羰基)-氧基]-乙酸乙酯为起始材料，经过硅胶色谱法纯化，洗脱液先是20/80再30/70的乙酸乙酯和环己烷混合物，得到0.383g产物，为黄色糊状物。
2.6.3-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以0.380g(0.95mmol)步骤2.5得到的[{3-[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]-丙基}-氨基]-羰基]氧基乙酸乙酯和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)4.8ml(9.51mmol)为起始材料，经过硅胶色谱法纯化，洗脱液先是98/2再95/5二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.277g产物，为一种油。将此油状残留物收集在盐酸(5N)在异丙醇中的溶液中，滤出形成的盐，用乙酸乙酯洗涤。
在约40℃真空干燥后，得到0.204g盐酸盐，为非晶态白色固体。
LC-MS：M+H＝385
1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm)：1.30(m，2H)；1.40-1.80(未解析峰，5H)；1.90(broad d，2H)；2.60(s，3H)；3.05(m，2H)；3.40(t，2H)；4.05(broad d，2H)；4.30(s，2H)；7.50(d，1H)；7.80(m，2H)；7.95(t，1H)；8.05(d，1H)；8.20(d，1H)。
实施例3(化合物44)
2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
Figure G2009102471874D00131
3.1.2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙醇
参照实施例2(步骤2.1)的方法，以25.6g(113.90mmol)1-溴-3-(三氟甲基)苯、17.66g(136.60mmol)2-(4-哌啶基)乙醇、26.24g(273mmol)叔丁醇钠、2.12g(3.41mmol)BINAP和1.04g(1.14mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯为起始材料，经过硅胶色谱法纯化，洗脱液是25/75的乙酸乙酯和环己烷混合物，得到17.90g橙色油状残留物。将此残留物收集在100ml甲醇中，然后加入4.24g氢氧化钾在15ml甲醇中的溶液，室温连续搅拌1小时。减压浓缩混合物，残留物收集在氯仿和盐酸水溶液(1N)中。分离出有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到14g产物，为深黄色油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
3.2.2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙基甲烷磺酸酯
惰性气氛下，向冷却至约0℃的2g(7.32mmol)步骤3.1得到的2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙醇和1.53ml(10.98mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷中的溶液滴加1g(8.78mmol)甲磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液。0℃搅拌1小时，再室温搅拌2小时。
向反应介质加入水，分离出水相，用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。
得到2.5g产物，为一种油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
3.3.3-(2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
惰性气氛下，使2.3g(6.545mmol)步骤3.2制备的2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙基甲烷磺酸酯、0.694g(6.87mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.，1991，34，1538-1544)和1.5g(13.09mmol)1，1，3，3-四-甲基胍在30ml四氢呋喃中的溶液回流12小时。
减压浓缩混合物。残留物收集在二氯甲烷和水中，分离出水相，用二氯甲烷萃取二次，分离出水相，用二氯甲烷萃取二次，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物经过硅胶色谱法纯化，洗脱液先是20/80再40/60的乙酸乙酯和环己烷混合物。
得到1.61g纯产物，为一种油。
3.4.2-{1-[3-(三氟甲基)-苯基]-4-哌啶基}乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
将氨水(7N)在甲醇中的溶液9.3ml(64.82mmol)加入到0.77g(2.16mmol)步骤3.3得到的3-(2-{1-[3-(三氟甲基)-苯基]-4-哌啶基}-乙基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮在10ml 1/1的甲醇和四氢呋喃中的溶液。室温连续搅拌24小时。
减压浓缩后，得到的残留物经过硅胶色谱法纯化，洗脱液先是97/3再95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，然后在乙酸乙酯和二异丙醚的混合物中重结晶析出。
得到0.370g纯产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝374
m.p.(℃)：140-142℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.55(未解析峰，5H)；1.90(broad d，2H)；2.80(t，2H)；3.35(q，2H)；3.80(broad d，2H)；4.60(s，2H)；4.90(broad s，1H)；5.55(broad s，1H)；6.05(broad s，1H)；7.10(m，3H)；7.35(t，1H)。
实施例4(化合物47)
2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯盐酸盐
Figure G2009102471874D00151
4.1.2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙醇
在高压釜中加入1g(7.74mmol)2-(4-哌啶基)乙醇和0.987g(7.74mmol)2-氯-6-甲基吡啶。混合物在130℃加热17小时。
反应混合物冷却至室温，然后收集在氯仿和饱和氢氧化钠水溶液中。分离出水相，用氯仿萃取二次，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发滤液。
得到1.21g产物，为橙色液体，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
4.2.2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯
参照实施例3(步骤3.2)的方法，以1g(3mmol)步骤4.1得到的2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙醇、0.378g(3.30mmol)甲磺酰氯和0.63ml(4.50mmol)三乙胺为起始材料，得到0.779g产物，为橙色油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
4.3.3-{2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例3(步骤3.3)的方法，以0.776g(2.60mmol)步骤4.2制备的2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯、0.315g(3.12mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和0.65ml(5.20mmol)1，1，3，3-四甲基胍为起始材料，经过硅胶色谱法纯化后，洗脱液为30/70的乙酸乙酯和环己烷混合物，得到0.76g纯产物，为黄色油。
4.4.2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以0.841g(2.77mmol)步骤4.3得到的3-{2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮以及甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)6.9ml(13.86mmol)为起始材料，经过硅胶色谱法纯化后，洗脱液为95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.598g纯产物，为黄色油。将此油状残留物收集在盐酸(5N)在异丙醇中的溶液中，滤出形成的盐，然后连续用丙酮和醚洗涤。
在约80℃真空干燥后，得到0.492g盐酸盐，为白色粉末。
LC-MS：M+H＝335
m.p.(℃)：95-100℃
1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm)：0.95-1.45(未解析峰，4H)；1.60(m，1H)；1.80(broad d，2H)；2.40(s，3H)；2.60(s，3H)；2.90-3.20(未解析峰，4H)；4.10(broad d，2H)；4.30(s，2H)；6.70(d，1H)；7.10(d，1H)；7.75(dd，1H)。
实施例5(化合物154)
[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯盐酸盐
Figure G2009102471874D00171
5.1.[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]甲醇
参照实施例2(步骤2.1)的方法，以2.50g(15.28mmol)1-氯异喹啉、1.94g(136.6mmol)4-哌啶基-甲醇、3.53g(36.67mmol)叔丁醇钠、0.285g(0.46mmol)BINAP和0.140g(0.15mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯为起始材料，经过硅胶色谱法后，洗脱液先是98/2/0.2再95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，得到2.40g纯产物，为粘性橙色油。
5.2.3-{[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]甲基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
在惰性气氛下，向冷却至约-10℃的2.4g(9.95mmol)步骤5.1制备的[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]甲醇、2.87g(10.94mmol)三苯基膦和1.21g(11.93mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮在40ml四氢呋喃中的溶液滴加2.01g(9.95mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在5ml四氢呋喃中的溶液，反应介质的温度维持在-10℃至0℃范围内。0℃连续搅拌1小时，再25℃搅拌18小时。
混合物减压浓缩，残留物收集在二氯甲烷和10ml 5％氢氧化钠溶液中。分离出水相，然后用二氯甲烷萃取二次。有机相合并，用盐酸溶液(1N)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸发滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液先是99/1/0.1再98/2/0.2的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物。
得到3.57g恶唑烷二酮，为橙色糊状物。
5.3.[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以3.57g(10.97mmol)步骤5.2得到的3-{[1-(1-异喹啉基)-4-哌啶基]甲基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)27ml(54.86mmol)为起始材料，经过硅胶色谱法纯化后，洗脱液是95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，得到0.90g纯产物，为黄色糊状物。将此残留物收集在盐酸(5N)在异丙醇中的溶液中，滤出形成的盐，用丙酮洗涤。
在纯80℃真空干燥后，得到0.728g盐酸盐，为浅黄色固体。
LC-MS：M+H＝357
m.p.(℃)：208-212℃(分解)
1H NMR(D2O)δ(ppm)：1.55(m，2H)；1.95(m，3H)；2.70(s，3H)；3.20(broad d，2H)；3.45(t，2H)；4.10(broad d，2H)；4.50(s，2H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；7.70(m，1H)；7.90(d，2H)；8.20(d，1H)。
实施例6(化合物158)
2-[1-(6-氟-1-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
Figure G2009102471874D00181
6.1.2-[1-(6-氟-1-异喹啉基)-4-哌啶基]乙醇
参照实施例4(步骤4.1)的方法，以1.52g(8.39mmol)1-氯-6-氟异喹啉和1.20g(9.23mmol)2-(4-哌啶基)乙醇为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，得到0.90g纯产物，为黄色糊状物。
6.2.2-[1-(6-氟-1-异喹啉基)-4-哌啶基]-乙基甲烷磺酸酯
参照实施例3(步骤3.2)的方法，以1.47g(5.36mmol)步骤6.1得到的2-[1-(6-氟-1-异喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、0.675g(5.89mmol)甲磺酰氯和1.13ml(8.04mmol)三乙胺为起始材料，得到1.80g产物，为一种油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
6.3.3-{2-[1-(6-氟-1-异喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例3(步骤3.3)的方法，以1.8g(5.10mmol)步骤6.2得到的2-[1-(6-氟-1-异喹啉基)-4-哌啶基]-乙基甲烷磺酰酯、0.62g(6.13mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和1.30ml(10.21mmol)1，1，3，3-四甲基胍为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为40/60的乙酸乙酯和环己烷混合物，得到1.34g纯产物，为非晶态白色固体。
6.4.2-[1-(6-氟-1-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
参照实施例3(步骤3.4)的方法，以0.597g(1.67mmol)步骤6.3得到的3-{2-[1-(6-氟-1-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和氨水在甲醇中的溶液(7M)14.30ml(100.20mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，然后在二异丙醚中重结晶析出，得到0.168g纯产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝375
m.p.(℃)：135-139℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.20-1.70(未解析峰，5H)；1.80(broad d，2H)；2.85(t，2H)；3.10(broad d，2H)；3.70(broad d，2H)；4.30(s，2H)；6.95-7.20(未解析峰，3H)；7.30(d，1H)；7.45(td，1H)；7.60(dd，1H)；8.10(m，2H)。
实施例7(化合物172)
2-[1-(4-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯盐酸盐
7.1.2-[1-(4-异喹啉基)-4-哌啶基]乙醇
参照实施例2(步骤2.1)的方法，以1g(4.81mmol)4-溴异喹啉、0.683g(5.29mmol)2-(4-哌啶基)乙醇、1.11g(11.50mmol)叔丁醇钠、0.090g(0.144mmol)BINAP和0.044g(0.048mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液先是97/3再95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.81g纯产物，为粘性绿色液体。
7.2.3-{2-[1-(4-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例5(步骤5.2)的方法，以0.801g(3.12mmol)步骤7.1得到的2-[1-(4-异喹啉基)-4-哌啶基]乙醇、0.902g(3.44mmol)三苯基膦、0.379g(3.75mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和0.632g(3.12mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到1g产物，为绿色糊状物。
7.3.2-[1-(4-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以1g(2.95mmol)步骤7.2得到的3-{2-[1-(4-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)7.40ml(14.73mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.410g纯产物，为无晶态白色固体。将此油状残留物收集在盐酸(5N)在异丙醇中的溶液中，滤出形成的盐，用丙酮和二异丙醚依次洗涤。
在约90℃真空干燥后，得到0.359g盐酸盐，为黄色固体。
LC-MS：M+H＝371
m.p.(℃)：205-210℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30-1.70(未解析峰，5H)；1.90(broad d，2H)；2.60(d，3H)；2.90(t，2H)；3.15(m，2H)；3.50(broad d，2H)；4.35(s，2H)；7.25(broad t，1H)；7.80(broad s，1H)；8.0(dd，1H)；8.05-8.30(未解析峰，3H)；8.45(d，1H)；9.45(s，1H)。
实施例8(化合物126)
2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
Figure G2009102471874D00211
8.1.2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙醇
参照实施例4(步骤4.1)的方法，以2g(12.20mmol)2-氯喹啉和1.58g(12.20mmol)2-(4-哌啶基)-乙醇为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液先是98/2/0.2再95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，室温结晶析出得到2.36g纯产物，为浅黄色油。
8.2.3{2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例5(步骤5.2)的方法，以2.22g(8.65mmol)步骤8.1得到的2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、2.50g(9.52mmol)三苯基膦、1.05g(10.38mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和1.75g(8.65mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为先30/70再40/60的乙酸乙酯和环己烷混合物，得到2.63g产物，为无晶态白色固体。
8.3.2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以1.5g(4.42mmol)步骤8.2得到的3{2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)11ml(22.10mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为先是98/2/0.2再95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水合物，在乙酸乙酯中结晶析出得到0.405g产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝371
m.p.(℃)：125-128℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.60(未解析峰，5H)；1.85(broad d，2H)；2.85(d，3H)；3.0(broad t，2H)；3.30(broad q，2H)；4.55(broad d，2H)；4.60(s，2H)；4.85(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；7.0(d，1H)；7.20(t，1H)；7.55(m，2H)；7.70(d，1H)；7.90(d，1H)。
实施例9(化合物127)
2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
Figure G2009102471874D00221
参照实施例3(步骤3.4)的方法，以1.14g(3.36mmol)实施例8(步骤8.2)所述的3{2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和氨水在甲醇中的溶液(7M)9.60ml(67.20mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，在乙酸乙酯中重结晶，得到0.360g纯产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝357
m.p.(℃)：135-137℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.70(未解析峰，5H)；1.85(broad d，2H)；2.95(t，2H)；3.35(q，2H)；4.55(broad d，2H)；4.60(s，2H)；4.85(broad s，1H)；5.55(broad s，1H)；6.05(broad s，1H)；7.0(d，1H)；7.20(t，1H)；7.55(t，1H)；7.60(d，1H)；7.70(d，1H)；7.90(d，1H)。
实施例10(化合物137)
2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
Figure G2009102471874D00222
10.1.2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇
参照实施例4(步骤4.1)的方法，以2g(10.10mmol)2，6-二氯喹啉和1.44g(11.10mmol)2-(4-哌啶基)乙醇为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到2.54g纯产物，为白色固体。
10.2.2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯
参照实施例3(步骤3.2)的方法，以2.49g(8.56mmol)步骤10.1得到的2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、1.08g(9.42mmol)甲磺酰氯和1.81ml(12.84mmol)三乙胺为起始材料，得到3.10g产物，为一种油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
10.3.3-{2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例3(步骤3.3)的方法，以3g(8.13mmol)步骤10.2得到的2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯、1.09g(10.8mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和2.30ml(18mmol)1，1，3，3-四甲基胍为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到2.57g纯产物。
10.4.2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
参照实施例3(步骤3.4)的方法，以1.28g(3.42mmol)步骤10.3得到的3-{2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和氨水在甲醇中的溶液(7M)22.10ml(154.08mmol)为起始材料，在乙醇中结晶析出，得到0.64g纯产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝391
m.p.(℃)：189-191℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.10(m，2H)；1.40(m，2H)；1.60(m，1H)；1.80(broad d，2H)；2.90(broad t，2H)；3.05(m，2H)；4.30(s，2H)；4.50(broadd，2H)；7.15(m，3H)；7.25(d，1H)；7.50(m，2H)；7.75(d，1H)；7.95(d，1H)。
实施例11(化合物166)
2-[1-(3-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
Figure G2009102471874D00231
11.1.2-[1-(3-异喹啉基)-4-哌啶基]乙醇
参照实施例4(步骤4.1)的方法，以1g(6.11mmol)3-氯异喹啉和0.869g(6.72mmol)2-(4-哌啶基)乙醇为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.34g纯产物，为一种油。
11.2.2-[1-(3-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯
参照实施例3(步骤3.2)的方法，以0.34g(1.33mmol步骤11.1得到的2-[1-(3-异喹啉基)-4-哌啶基]乙醇、0.18g(1.59mmol)甲磺酰氯和0.30ml(1.99mmol)三乙胺为起始材料，得到0.44g产物，为一种油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
11.3.3-{2-[1-(3-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例3(步骤3.3)的方法，以0.44g(1.32mmol)步骤11.2得到的2-[1-(3-异喹啉基)-4-哌啶基]-乙基甲烷磺酸酯、0.16g(1.58mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和0.30g(2.63mmol)1，1，3，3-四甲基胍为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.25g产物。
11.4.2-[1-(3-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以0.24g(0.71mmol)步骤11.3得到的3-{2-[1-(3-异喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)1.8ml(3.53mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液先是98/2再96/4的二氯甲烷和甲醇混合物，在二异丙醚中结晶析出，得到0.16g纯产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝371
m.p.(℃)：156-158℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.70(未解析峰，5H)；1.85(d，2H)；2.90(m，5H)；3.30(q，2H)；4.40(d，2H)；4.60(s，2H)；4.85(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；6.80(s，1H)；7.30(m，1H)；7.60(m，2H)；7.80(d，1H)；8.95(s，1H)。
实施例12(化合物128)
2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
12.1.4-羟基-4-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯
将31.20g(108.50mmol)4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(WO 02/16352)在150ml四氢呋喃中的溶液滴加到4.12g(108.50mmol)氢化锂铝在150ml四氢呋喃中的悬液。混合物室温搅拌2小时，后续程序参照实施例2(步骤2.4)所述。
得到26g产物，为黄色油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
12.2.4-(2-{[叔丁基二苯基甲硅烷基]氧基}-乙基)-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯
在惰性气氛下，将21.50ml(82.50mmol)叔丁基二苯基甲硅烷氯在15ml二氯甲烷中的溶液滴加到冷却至约0℃的18.4g(75mmol)步骤12.1得到的4-羟基-4-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯和11.60ml(82.50mmol)三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液。混合物温热至室温，连续搅拌12小时。在反应介质中加入饱和氯化铵水溶液。分离出水相，用二氯甲烷萃取二次，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化后，洗脱液先是10/90再20/80的乙酸乙酯和环己烷混合物。
得到33.48g产物，为黄色油。
12.3.4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-氧基}-乙基)-4-氟-1-哌啶羧酸叔丁酯
在惰性气氛下，将1.70ml(13.40mmol)1，1’-[(三氟-λ4-硫烷基)亚氨基]二乙烷(DAST)在10ml二氯甲烷中的溶液滴加到冷却至约0℃的5g(10.34mmol)步骤12.2得到的4-(2-{[叔丁基基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-乙基)-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯在100ml二氯甲烷中的溶液。混合物温热至室温，连续搅拌12小时。在反应介质中加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离出水相，用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是10/90的乙酸乙酯和环己烷混合物。
获得4.65g产物，为橙色油。室温下，将四氧化锇(2.5％)在叔丁醇中的溶液0.60ml加入到4.50g此油状残留物和1.25g(10.7mmol)N-甲基吗啉氧化物(NMO)在8ml丙酮和6ml水中的混合物中的溶液。连续搅拌21小时。残留物收集在乙酸乙酯和水中，分离出水相，用乙酸乙酯萃取二次，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物减压浓缩滤液，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是6/94的乙酸乙酯和环己烷混合物。
由此得到3.40g产物，为浅黄色油。
12.4.4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟哌啶
将2.80ml(37.06mmol)三氟乙酸缓慢加入到3g(6.17mmol)步骤12.3得到的4-(2-{[叔丁基二苯基甲硅烷基]-氧基}-乙基)-4-氟-1-哌啶羧酸叔丁酯在20ml二氯甲烷中的溶液。室温连续搅拌5小时。将反应混合物倒入冰水和28％氨水的混合物中。沉降分离两相，水相用二氯甲烷萃取二次，有有相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。
得到2.30g产物，为黄色油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
12.5.2-[4-(2-{[叔丁基苯基甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟-1-哌啶基]喹啉
参照实施例2(步骤2.1)的方法，以1.18g(5.68mmol)2-溴喹啉(Eur.J.Org.Chem.2002，4181-4184)、2.30g(5.98mmol)步骤12.4得到的4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟哌啶、0.66g(6.81mmol)叔丁醇钠、0.149g(0.239mmol)BINAP和0.074g(0.081mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是10/90的乙酸乙酯和环己烷混合物，得到2.15g纯产物，为橙色油。
12.6.2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇
将0.40g(1.26mmol)正四丁基氟化铵三水合物加入到2.15g(4.19mmol)步骤12.5得到的2-[4-(2-{[叔丁基二苯基甲硅烷基]-氧基}乙基)-4-氟-1-哌啶基]喹啉在20ml四氢呋喃中的溶液。室温连续搅拌4小时。混合物浓缩至干燥，得到的残留物经硅胶色谱法纯化后，洗脱液先是35/65再40/60的乙酸乙酯和环己烷混合物。
得到0.61g产物，为橙色油。
12.7.2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯
参照实施例3(步骤3.2)的方法，以0.61g(2.22mmol)步骤12.6得到的2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、0.280g(2.45mmol)甲磺酰氯和0.35ml(2.45mmol)三乙胺为起始材料，得到0.80g纯产物，为橙色油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
12.8.3-{2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例3(步骤3.3)的方法，以0.780g(2.22mmol)步骤12.7得到的2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯、0.27g(2.66mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和0.51g(4.43mmol)1，1，3，3-四甲基胍为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是99/1的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.520g纯产物，为褐色固体。
12.9.2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以0.52g(1.46mmol)步骤12.8得到的3-{2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)3.6ml(7.28mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为99/1的乙酸乙酯和甲醇混合物，然后在二乙醚中结晶，得到0.390g纯产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝389
m.p.(℃)：147-149℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70-2.10(未解析峰，6H)；2.90(d，3H)；3.40(broad t，2H)；3.50(q，2H)；4.40(broad d，2H)；4.60(s，2H)；5.15(broad s，1H)；6.15(broad s，1H)；7.05(d，1H)；7.25(t，1H)；7.55(t，1H)；7.65(d，1H)；7.75(d，1H)；7.95(d，1H)。
实施例13(化合物49)
2-[1-(6-异丁基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
Figure G2009102471874D00281
13.1.2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙醇
参照实施例4(步骤4.1)的方法，以30.20g(127mmol)2，6-二溴吡啶和16.45g(127mmol)2-(4-哌啶基)乙醇为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液为30/70的乙酸乙酯和环己烷混合物，得到7g纯产物，为一种油。
13.2.2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯
参照实施例3(步骤3.2)的方法，以7g(24.50mmol)步骤13.1得到的2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙醇和2.50ml(26.90mmol)甲磺酰氯和3.80ml(26.90mmol)三乙胺为起始材料，得到8.68g产物，为一种油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
13.3.3-{2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例3(步骤3.3)的方法，以8.68g(23.80mmol)步骤13.2得到的2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基甲烷磺酸酯、2.90g(28.60mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和6ml(47.60mmol)1，1，3，3-四甲基胍为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是97/3的二氯甲烷和甲醇混合物，得到4.52g纯产物，为一种油。
13.4.3-{2-[1-(6-异丁基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
在惰性气氛下，加入2g(5.43mmol)步骤13.3得到的3-{2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和0.20g(0.271mmol)二氯二(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)2Cl2)悬于10ml四氢呋喃中。然后加入溴(异丁基)锌在四氢呋喃中的溶液(0.5M)22ml(10.80mmol)。室温搅拌17小时。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯中。沉降分离两相，水相用乙酸乙酯萃取二次，有机相合并，硫酸钠干燥，减压蒸发滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是20/80的乙酸乙酯和环己烷混合物，得到1.41g产物，为白色固体。
m.p.(℃)：94-96℃。
13.5.2-[1-(6-异丁基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以0.72g(2.08mmol)步骤13.4得到的3-{2-[1-(6-异丁基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)5.20ml(10.40mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，然后在二异丙醚中结晶，得到0.540g纯产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝377
m.p.(℃)：97-99℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.85(d，6H)；1.05(m，2H)；1.20-1.60(未解析峰，3H)；1.70(broad d，2H)；2.0(m，1H)；2.40(d，2H)；2.55(d，3H)；2.70(broad t，2H)；3.05(broad q，2H)；4.20(broad d，2H)；4.30(s，2H)；6.35(d，1H)；6.55(d，1H)；7.15(broad t，1H)；7.40(dd，1H)；7.75(broad s，1H)。
实施例14(化合物58)
2-[1-(6-苯基-2-吡啶基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
14.1.3-{2-[1-(6-苯基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-甲基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
在惰性气氛下，加入0.20g(0.56mmol)实施例13(步骤13.1、13.2和13.3)所述的3-{2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-甲基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮、0.089g(0.73mmol)苯基硼酸和0.480g(2.25mmol)水合磷酸钾在3ml1，2-二甲氧基乙烷中的悬液。然后加入0.040g(0.0346mmol)四(三苯基膦)钯。反应混合物维持在约85℃16小时。减压浓缩得到的混合物。残留物收集在乙酸乙酯和水中，分离出水相，用乙酸乙酯萃取二次，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是40/60的乙酸乙酯和环己烷混合物。
获得0.175g产物。
14.2.2-[1-(6-苯基-2-吡啶基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
参照实施例3(步骤3.4)的方法，以0.175g(0.499mmol)步骤14.1得到的3-{2-[1-(6-苯基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-甲基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和氨水在甲醇中的溶液(7M)2.5ml(17.45mmol)为起始材料，在乙酸乙酯中结晶后，得到0.070g纯产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝369
m.p.(℃)：131-132℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.90(未解析峰，5H)；2.90(broad t，2H)；3.20(t，2H)；4.50(broad d，2H)；4.60(s，2H)；5.0(broad s，1H)；5.55(broads，1H)；6.15(broad s，1H)；6.65(d，1H)；7.10(d，1H)；7.35-7.60(m，4H)；8.15(dd，2H)。
实施例15(化合物130)
2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
15.1.2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇
参照实施例4(步骤4.1)的方法，以4.78g(24.14mmol)2-氯-5-氯喹啉(J.Med.Chem.，2002，45，3130-3137)和3.43g(26.55mmol)2-(4-哌啶基)-乙醇为起始材料，得到7g产物，为一种油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
15.2.2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯
参照实施例3(步骤3.2)的方法，以7g(24.07mmol)步骤15.1得到的2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、3.31g(28.89mmol)甲磺酰氯和5.10ml(36.11mmol)三乙胺为起始材料，得到8.70g产物，为一种油，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。
15.3.3-{2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮
参照实施例3(步骤3.3)的方法，以8.7g(23.58mmol)步骤15.2得到的2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酰、2.86g(28.30mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和5.43g(47.17mmol)1，1，3，3-四甲基胍为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是99.5/0.5的二氯甲烷和甲醇混合物，得到6.40g产物，为白色固体。
m.p.(℃)：136℃。
15.4.2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
参照实施例1(步骤1.5)的方法，以6.40g(17.12mmol)步骤15.3得到的3-{2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)60ml(119.84mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化后，洗脱液是先是98/2再96/4的二氯甲烷和甲醇混合物，然后在二异丙醚中结晶，得到5.14g产物，为白色固体。
LC-MS：M+H＝405
m.p.(℃)：158-162℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.80(未解析峰，5H)；1.9(broad d，2H)；2.90(d，3H)；3.0(m，2H)；3.30(q，2H)；4.60(m，4H)；4.85(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；7.05(d，1H)；7.25(d，1H)；7.40(dd，1H)；7.60(d，1H)；8.30(s，1H)。
下表1给出本发明一部分化合物的化学结构和物理性质。表中：
-“碱或盐”一栏中，“base”代表游离碱形式的化合物，而“HCl”代表盐酸盐形式的化合物；
-Ome代表甲氧基。
表1
Figure G2009102471874D00322
Figure G2009102471874D00331
Figure G2009102471874D00341
Figure G2009102471874D00361
Figure G2009102471874D00371
Figure G2009102471874D00381
Figure G2009102471874D00391
Figure G2009102471874D00401
*M+H(LC-MS)
dec.＝产物分解
对本发明化合物进行药理试验，以确定它们对酶FAAH(脂肪酸酰氨基水解酶)的抑制作用。
这种抑制活性在放射酶学测定法中得到确认，该测定法基于测量FAAH水解anandamide[乙醇胺1-3H]过程的水解产物(Life Science(1995)，56，1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997)，283，729-734)。所以，切除小鼠脑(去掉小脑)，储存于-80℃。用Polytron搅拌机均化组织即场制备膜均浆，均化采用10mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.0)，它含有150mM NaCl和1mM EDTA。然后，在70μl不带脂肪酸但含有牛血清白蛋白的缓冲液(1mg/ml)中进行酶反应。要测试各种浓度的测试化合物，依次加入用冷anandamide稀释至10μM的anandamide[乙醇胺1-3H](比活性为15-20Ci/mmol)和膜制品(每次测定为400μg冷冻组织)。在25℃反应15分钟后，加入140μl氯仿/甲醇(2∶1)终止酶反应。混合物搅拌10分钟，再以3500g离心15分钟。用液相闪烁法计算含有乙醇胺[1-3H]的水相等分试样(30μl)。
在这样的条件下，本发明大部分活性化合物的IC50值(抑制一半FAAH对照酶活性的浓度)在0.001至1μM范围内。
下表2给出本发明一些化合物的IC50值。
表2
  化合物No.   IC50
  47   85μM
  126   113μM
  166   87μM
因此看来，本发明的化合物对酶FAAH具有抑制活性。
本发明化合物的体内活性在无痛觉试验中评估。
所以，将PBQ(苯基苯醌，在含5％乙醇的0.9％氯化钠溶液中为2mg/kg)腹腔内(i.p.)给予重25至30g雄性OF1小鼠，引起腹部肌肉牵拉，注射后5至15分钟内平均扭动或收缩30次。给予PBQ之前60分钟或120分钟口服或腹腔内给予在0.5％Tween 80悬液中的测试化合物。在此条件下，本发明最有效的化合物在1至30mg/kg剂量范围内能使PBQ诱导的牵拉次数减少35％至70％。
下表3给出本发明一些化合物在无痛觉试验中的结果。
表3
  化合物No. 牵拉次数灭少百分数
  47   -63％(b)
  126   -43％(b)
  166   -62％(a)
(a)1mg/kg，腹腔，2小时；
(b)3mg/kg腹腔，1小时。
酶FAAH(Chemistry and Physics ofLipids，(2000)，108，107-121)对各种脂肪酸的内源性酰胺和酯衍生物(如N-花生四烯酰基乙醇胺(anandamide)、N-棕榈酰基乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油)的水解具有催化活性。这些衍生物尤其通过与大麻素和辣椒素受体相互作用来表现各种药理活性。
本发明的化合物阻断该降解信道并增加这些内源物质的组织水平。为此，它们可用来预防或治疗涉及通过酶FAAH代谢内源大麻素和/或任何其它物质的任何病理病症。例如，以下提到的疾病和病症：
疼痛，特别是神经类急性或慢性疼痛：偏头痛，包括疱疹性病毒和糖尿病相关的各种形式在内的神经痛；炎性疾病相关的急性或慢性疼痛：关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克隆氏症(Crohn′s Disease)、肠道易激综合征；
急性或慢性末梢性疼痛；
晕动症、呕吐、恶心，特别是由化疗引起的恶心；
饮食失调，特别是各类厌食症和恶病质引起的饮食失调；
神经系统病症和精神病理病症：震颤、运动障碍、肌张力障碍、痉挛、强迫症、图雷特氏综合征、任何性质和病因引起的全部形式的抑郁症和焦虑、情绪紊乱、精神病；
急性或慢性神经系统退化性疾病：帕金森氏症、阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈症、脑缺血相关的以及颅和髓创伤相关的损伤；
癫痫症；
睡眠紊乱症，包括睡眠呼吸暂停；
心血管疾病，特别是高血压、心律不齐、动脉硬化、心脏病发作、心脏缺血；
肾脏缺血；
癌症：良性皮肤肿瘤、乳突淋瘤和脑瘤、前列腺肿瘤、脑瘤(神经胶母细胞瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎源肿瘤、星细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、松果腺瘤、成骨管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤、神经鞘瘤)；
免疫系统疾病，特别是自身免疫疾病：银屑癣、红斑狼疮症、结缔组织疾病、斯耶格伦氏综合征、强直性脊椎关节炎、未分化脊椎关节炎、贝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性自身免疫贫血症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、直链淀粉、移植排斥、影响浆细胞系的疾病；
过敏性疾病：速发型和迟发型过敏反应、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎、接触性皮炎；
寄生性、病毒性或细菌性感染疾病；AIDS；脑膜炎；
炎症疾病，特别是关节的炎症疾病：关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克隆氏症、肠道易激综合征；
骨质疏松症；
眼病：眼内高压、青光眼；
肺部疾病：呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿；
胃肠疾病：肠道易激综合征、肠内炎症疾病、溃疡、腹泻、胃食管反流；
尿失禁和膀胱发炎。
本发明化合物，以碱的形式或药学上可接受的盐的形式，或者水合物或溶剂化物的形式，在制备打算用来预防或治疗上述病症的医药产品中的用途，是本发明的一个完整部分。
本发明的一个主题是医药产品，该产品含有通式(I)化合物，或者通式(I)化合物的酸加成盐、或药学上可接受的水合物或溶剂化物。这些医药产品可用于治疗学上，特别是预防和治疗上述病症。
另一方面，本发明涉及药物组合物，它们含有本发明至少一种化合物作为活性成份。这些药物组合物包含有效剂量的本发明化合物，或者所述化合物药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂化物，任选地并且包含一或多种药学上可接受的赋形剂。
根据药物形式和给药方法，所述赋形剂从已知的常用赋形剂中进行选择。
在供口服，舌下，皮下，肌内，静脉，表面，局部，气管内，鼻腔内，经皮、肺部、眼睛或直肠途径给药的本发明药物组合物中，上述通式(I)，或其可能的酸加成盐、溶剂物或水合物的活性成份，可以与常规药用赋形剂一起，以单剂量给药形式供动物用和人用，用于预防或治疗上述的失调或疾病。
适宜的单剂量给药形式包括口服给药形式，比如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂、口香糖和口服溶液或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内或鼻腔内给药形式，吸入给药形式，皮下、肌内、静脉或鞘内给药形式，直肠和阴道内给药形式。对于局部表面给药，本发明化合物可以其霜剂、软膏剂或洗剂使用。
举例说明，本发明化合物的单剂量给药形式，以片剂为例，可能含有以下组分：
本发明化合物            50.0mg
甘露醇                  223.75mg
交联羧甲基纤维素钠      6.0mg
玉米淀粉                15.0mg
羟丙甲基纤维素          2.25mg
硬脂酸镁                3.0mg
根据药物形式，所述单剂形式可含有的活性成份日剂量为0.01～20mg/kg体重。
可以有适宜使用更高或更低剂量的特殊情况；这样的剂量没有脱离本发明的范围。常规的做法是，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、病人体重和用药后反应来决定。
另一方面，本发明也涉及治疗上述病症的方法，包含将本发明化合物、或其可药用的酸加成盐或溶剂化物或水合物中的有效剂量给予病人。

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物，
Figure F2009102471874C00011
式中，
A代表氮原子；
当A代表氮原子时，n代表2或3的整数，m代表2的整数；
B代表共价键或者C1-8-亚烷基；
R1代表选自以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基；
基团R1任选地被一或多个基团R’和/或R”取代；
R’代表卤素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C3-7-环烷基、吡咯烷基、NH2、NR6R7、NR6COR7、COR6；
R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；
基团R”任选地被一或多个相同或不同的基团R’取代；
R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中，
R4代表氢原子或者C1-6-烷基，以及
R5代表氢原子或者C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基；
R6和R7各自独立地代表C1-6-烷基；
以碱的形式或酸加成盐的形式。
2.根据权利要求1所述的以通式(I)表示的化合物，其特征在于，
A代表氮原子；
n代表2或3的整数，m代表2的整数；
B代表C1-8-亚烷基；
R1代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基和萘基的基团；
基团R1任选地被一或多个基团R’和/或R”取代；
R’代表卤素原子或者硝基或C1-6-氟代烷基；
R”代表任选地被一或多个相同或不同的基团取代的苯基，所述取代基选自卤素原子或氰基、C1-6-烷氧基或C1-6-氟代烷氧基；
R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中，
R4代表氢原子，和
R5代表氢原子或者C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基；
以碱的形式或酸加成盐的形式。
3.根据权利要求1至2中任何一项所述的通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
使通式(Ia)所示的氨基甲酸酯，
Figure F2009102471874C00021
式中，n、m、A、B、R1和R4如权利要求1所述的通式(I)所定义，R代表甲基或乙基，
与通式R5NH2所示的胺，其中R5如权利要求1所述的通式(I)所定义，进行氨解反应，转化为通式(I)化合物。
4.根据权利要求1至2中任何一项所述的通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
使通式(V)所示的噁唑烷二酮衍生物，
Figure F2009102471874C00022
式中，n、m、A、B、R1和R4如权利要求1所述的通式(I)所定义，
与通式R5NH2所示的胺，其中R5如权利要求1所述的通式(I)所定义，进行氨解反应，转化为通式(I)化合物。
5.通式(Ia)所示的化合物，
Figure F2009102471874C00031
式中，
A代表氮原子
当A代表氮原子时，n代表2或3的整数，m代表2的整数；
B代表共价键或者C1-8-亚烷基；
R1代表选自以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、；
基团R1任选地被一或多个基团R’和/或R”取代；
R’代表卤素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C3-7-环烷基、吡咯烷基、NH2、NR6R7、NR6COR7、COR6、；
R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；
基团R”任选地被一或多个相同或不同的基团R’取代；
R4代表氢原子或者C1-6-烷基，
R6和R7各自独立地代表C1-6-烷基；
R代表甲基或乙基。
6.通式(V)所示的化合物，
式中，
A代表氮原子；
当A代表氮原子时，n代表2或3的整数，m代表2的整数；
B代表共价键或者C1-8-亚烷基；
R1代表选自以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基；
基团R1任选地被一或多个基团R’和/或R”取代；
R’代表卤素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C3-7-环烷基、吡咯烷基、NH2、NR6R7、NR6COR7、COR6；
R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；
基团R”任选地被一或多个相同或不同的基团R’取代；
R4代表氢原子或者C1-6-烷基，
R6和R7各自独立地代表C1-6-烷基；
不包括以下化合物：
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-2，4-噁唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-乙基-2，4-噁唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-丙基-2，4-噁唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-(1-甲乙基)-2，4-噁唑烷二酮。
7.包含根据权利要求1所述的通式(I)化合物的药物，该化合物的形式为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式。
8.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有至少一种权利要求1到2中任何一项所述的通式(I)化合物，该化合物以碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式，并且任选地还含有一或多种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1至2中任何一项所述的通式(I)化合物的应用，该化合物以碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式，其特征在于，用来制备用于预防或治疗涉及通过脂肪酸酰氨基水解酶代谢内源大麻素和/或任何其它物质的病理病症的药物。
10.根据权利要求1至2中任何一项所述的通式(I)化合物的应用，该化合物以碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式，其特征在于，用来制备用于预防或治疗急性或慢性疼痛、晕动症、呕吐、恶心、饮食失调、神经系统病症和精神病理病症、癫痫症、睡眠紊乱症、心血管疾病、肾脏缺血、癌症、免疫系统疾病、过敏性疾病、寄生性、病毒性或细菌性感染疾病、炎症疾病、骨质疏松症、眼病、肺部疾病、胃肠疾病或尿失禁的药物。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述神经系统病症和精神病理病症是急性或慢性神经系统退化性疾病。
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