EA009468B1 - Производные пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, способы их получения и применение их в терапии - Google Patents

Производные пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, способы их получения и применение их в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA009468B1
EA009468B1 EA200501477A EA200501477A EA009468B1 EA 009468 B1 EA009468 B1 EA 009468B1 EA 200501477 A EA200501477 A EA 200501477A EA 200501477 A EA200501477 A EA 200501477A EA 009468 B1 EA009468 B1 EA 009468B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
piperidyl
base
mmol
alkyl
Prior art date
Application number
EA200501477A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501477A1 (ru
Inventor
Ахмед Абуабделла
Филипп Бюрнье
Кристиан Хорнар
Жан Женесс
Фредерик Пюэш
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200501477A1 publication Critical patent/EA200501477A1/ru
Publication of EA009468B1 publication Critical patent/EA009468B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (I), где А представляет собой N или CR; Rпредставляет собой Н, F, ОН, CN, CF, Cалкил, Салкокси; n равно 2 или 3, и m равно 2, когда А представляет собой N; n равно 1, 2 или 3, и m равно 1 или 2, когда А представляет собой CR; В представляет собой ковалентную связь или Салкилен; Rпредставляет собой возможно замещенный гетероарил; Rпредставляет собой CHRCONHR; Rпредставляет собой Н или Салкил; Rпредставляет собой Н, Cалкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкилен; его основанию, полученной присоединением кислоты соли, гидрату или сольвату. Изобретение также относится к применению его в терапии.

Description

Изобретение относится к производным пиперидинил- и пиперазинил-алкилкарбаматов и к их получению и терапевтическому применению. Соединения по изобретению соответствуют общей формуле (I):
(I) где
А представляет собой атом азота или группу СЯ2, в которой Я2 представляет собой атом водорода или фтора либо гидроксильную, циано, трифторметильную, С|-6алкильную или С1-6алкоксигруппу;
η представляет собой целое число, равное 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 2, когда А представляет собой атом азота;
η представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 1 или 2, когда А представляет собой группу СЯ2;
В представляет собой ковалентную связь или С1-8алкиленовую группу;
Я1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, нафтила, хинолила, тетрагидрохинолила, изохинолила, тетрагидроизохинолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, циннолила, имидазопиримидинила, тиенопиримидинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, индазолила, пирролопиридила, фуропиридила, дигидрофуропиридила, тиенопиридила, дигидротиенопиридила, имидазопиридила, пиразолопиридила, оксазолопиридила, изоксазолопиридила и тиазолопиридила;
причем группа Я1 возможно замещена одной или более группами Я' и/или Я;
Я' представляет собой атом галогена или группу циано, нитро, гидроксил, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6тиоалкил, С1-6фторалкил, С1-6фторалкокси, С1-6фтортиоалкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-6алкилен, азетидинил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, азепинил, ΝΗ2, ДНЯ·, ΝΚ.6Κ.-. ДЯСОВ-. ЫЯб§О2Я7, СОЯб, СО2Яб, 8О2Яб, §О2ДЯбЯ7 или -О-(С1-балкилен)-О-;
Я представляет собой фенил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиразинил или пиримидинил;
причем группа(ы) Я возможно замещена(ы) одной или более группами Я', которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
Я3 представляет собой группу общей формулы СНЯ4СОДНЯ5, в которой
Я4 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, и
Я5 представляет собой атом водорода или группу С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкил-С1-6алкилен;
Я6 и Я7 независимо друг от друга представляют собой С1-6алкильную группу.
Среди соединений общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, для которых
А представляет собой атом азота; и/или η представляет собой целое число, равное 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 2; и/или
В представляет собой С1-8алкиленовую группу, более конкретно этил или пропил; и/или
Я1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиримидинила, тиадиазолила и нафтила;
причем группа Я1 возможно замещена одной или более чем одной группой Я' и/или Я; и/или
Я' представляет собой атом галогена, более конкретно хлора, или нитро либо С1-6фтортиоалкильную группу, более конкретно трифторметил; и/или
Я представляет собой фенил, возможно замещенный одной или более группами, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбранными из атома галогена, более конкретно хлора, и группы циано, С1-6алкокси, более конкретно метокси, или С1-6фторалкокси, более конкретно трифторметокси; и/или
Я3 представляет собой группу общей формулы СНЯ4СОДНЯ5, в которой
Я4 представляет собой атом водорода, и
Я5 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, более конкретно метил или этил, С3-7циклоалкильную группу, более конкретно циклопропил, или группу С3-7циклоалкил-С1-6алкилен, более конкретно цилопропилметилен.
Вторая подгруппа соединений из числа соединений общей формулы (I) состоит из соединений, для которых
А представляет собой группу СЯ2, в которой Я2 представляет собой атом водорода или фтора либо гидроксильную группу; и/или
- 1 009468 т представляет собой целое число, равное 1 или 2, и η представляет собой целое число, равное 1 или 2; и/или
В представляет собой ковалентную связь или С1-4алкиленовую группу, более конкретно метил, этил или н-пропил; и/или
Βι представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, хинолила, изохинолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, фуропиридила, тиенопиримидинила, имидазопиримидинила, бензотиазолила, бензимидазолила и бензоксазолила;
причем группа В1 возможно замещена одной или более чем одной группой В' и/или В; и/или
В' представляет собой атом галогена, более конкретно фтора, хлора или брома, или цианогруппу, С1-6алкил, более конкретно метил, этил, н-пропил или изобутил, С1-6алкокси, более конкретно метокси, С1-6фторалкил, более конкретно трифторметил, С1-6фторалкокси, более конкретно трифторметокси, С3-7циклоалкил, более конкретно циклопропил или циклопентил, пирролидинил, ΝΗ2, ИВ6В7 или СОВ6; и/или
В представляет собой фенил, имидазолил или пиридил; причем группа(ы) В возможно замещена(ы) одной или более группами В', которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, более конкретно одним или более чем одним атомом хлора или фтора; и/или
В3 представляет собой группу общей формулы СΗΒ4СОNΗΒ5, в которой
В4 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, более конкретно метил, и
В5 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, более конкретно метил или этил, С3-7циклоалкил, более конкретно циклопропил, С3-7циклоалкил-С1-6алкилен, более конкретно циклопропил-метилен; и/или
В6 и В7 представляют собой независимо друг от друга С1-6алкильную группу, более конкретно метил.
Третья подгруппа соединений из числа соединений общей формулы (I) состоит из соединений, для которых
А представляет собой группу СВ2, в которой В2 представляет собой атом водорода; и/или т равно 2, и η равно 2; и/или
В представляет собой этильную группу; и/или
В1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, хинолила, изохинолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, фуропиридила, тиенопиримидинила, имидазопиримидинила, бензотиазолила, бензимидазолила и бензоксазолила;
причем группа В1 возможно замещена одной или более чем одной группой В' и/или В; и/или
В' представляет собой атом галогена, более конкретно фтора, хлора или брома, или цианогруппу, С1-6алкил, более конкретно метил, этил, н-пропил или изобутил, С1-6алкокси, более конкретно метокси, С1-6фторалкил, более конкретно трифторметил, С1-6фторалкокси, более конкретно трифторметокси, С3-7циклоалкил, более конкретно циклопропил или циклопентил, пирролидинил, ΝΗ2, NΒ6Β7 или СОВ6; и/или
В представляет собой фенил, имидазолил или пиридил;
причем группа(ы) В возможно замещена(ы) одной или более группами В', которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, более конкретно одним или более чем одним атомом хлора или фтора; и/или
В3 представляет собой группу общей формулы СНЮСОИНВ^ в которой
В4 представляет собой атом водорода, и
В5 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, более конкретно метил или этил; и/или
В6 и В7 независимо друг от друга представляют собой С1-6алкильную группу, более конкретно метил.
Из числа соединений общей формулы (I) объектом изобретения также являются соединения, соответствующие общей формуле (I')
(О где
А представляет собой атом азота или группу СВ2, в которой В2 представляет собой атом водорода или фтора либо гидроксильную, циано, трифторметильную, С1-5алкильную или С1-5алкоксигруппу;
η представляет собой целое число, равное 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 2,
- 2 009468 когда А представляет собой атом азота;
η представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 1 или 2, когда А представляет собой группу СВ2;
В представляет собой ковалентную связь или С1-8алкиленовую группу;
В1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, тиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, нафтила, хинолила, тетрагидрохинолила, изохинолила, тетрагидроизохинолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, циннолила, имидазопиримидинила, тиенопиримидинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, индазолила, пирролопиридила, фуропиридила, дигидрофуропиридила, тиенопиридила, дигидротиенопиридила, имидазопиридила, пиразолопиридила, оксазолопиридила, изоксазолопиридила и тиазолопиридила; возможно замещенную одним или более чем одним заместителем, выбранным из атома галогена и группы циано, нитро, С1-5алкил, С1-3алкокси, С1-5тиоалкил, С1-5фторалкил, С1-5фторалкокси, С1-3фтортиоалкил, С3-5циклоалкил, С3-5циклоалкил-С1-3алкилен, пиперидил, пирролидинил, морфолинил, ΝΗ2, ΝΗΒ-, ΝΚ.6Κ.-. ΝΗΤΌΒ-, СОВ6, СО2В6, 8О2В6, -О-(С1-3алкилен)-О-, фенил, пиридил или пиримидинил;
причем фенильные, пиридильные и пиримидинильные группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из атома галогена и группы циано, нитро, гидроксил, С1-5алкил, С1-3алкокси, С1-5тиоалкил, С1-5фторалкил, С1-3фторалкокси, С1-3фтортиоалкил, С3-5циклоалкил, С3-5циклоалкил-С1-3алкилен, пиперидил, пирролидинил, морфолинил, ΝΗ2, ΝΗΒ6, ΝΚ6Β7, ΝΗΤΌΒ-, СОВ·,, СО2В6, 8О2В6 или -О-(С1-3алкилен)-О-;
В3 представляет собой группу общей формулы СНВдСОЯНВ^ в которой
В4 представляет собой атом водорода или С1-3алкильную группу, и
В5 представляет собой атом водорода или группу С1-3алкил, С3-5циклоалкил или С3-5циклоалкил-С1-3алкилен;
В6 и В7 независимо друг от друга представляют собой С1-3алкильную группу.
Соединения общей формулы (I) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры и также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть данного изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислоты. Такие соли присоединения кислоты составляют часть данного изобретения.
Эти соли преимущественно получают с помощью фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, которые полезны, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть данного изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут быть в форме гидратов или сольватов, то есть в форме ассоциатов или комбинаций с одной или более чем одной молекулой воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также составляют часть данного изобретения.
В контексте данного изобретения применяются следующие определения:
С7-2, где ΐ и ζ могут иметь значения от 1 до 8, углеродная цепь, возможно содержащая от ΐ до ζ атомов углерода, например С1-3углеродная цепь, которая может содержать от 1 до 3 атомов углерода;
алкил, насыщенная, линейная или разветвленная алифатическая группа, например С1-3алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь из 1-3 атомов углерода, более конкретно метил, этил, пропил или 1-метилэтил;
алкилен, насыщенная, линейная или разветвленная двухвалентная алкильная группа, например С1-3алкиленовая группа представляет собой линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь из 1-3 атомов углерода, более конкретно метилен, этилен, 1-метилэтилен или пропилен;
циклоалкил, циклическая алкильная группа, например С3-5циклоалкильная группа представляет собой циклическую углеродную группу из 3-5 атомов углерода, более конкретно циклопропил, циклобутил или циклопентил;
алкокси, группа -О-алкил, содержащая насыщенную линейную или разветвленную алифатическую цепь;
тиоалкил, группа -8-алкил, содержащая насыщенную линейную или разветвленную алифатическую цепь;
фторалкил, алкильная группа, в которой один или более чем один атом водорода заменен атомом фтора;
фторалкокси, алкоксигруппа, в которой один или более чем один атом водорода заменен атомом фтора;
фтортиоалкил, тиоалкильная группа, в которой один или более чем один атом водорода заменен атомом фтора;
атом галогена, фтор, хлор, бром или иод.
Соединения по изобретению могут быть получены согласно различным способам, проиллюстрированным на представленных ниже схемах.
- 3 009468
Так, первый способ (схема 1) заключается во взаимодействии амина общей формулы (II), где А, В, Κι, η и т такие, как они определены выше, с карбонатом общей формулы (111а), где Ζ представляет собой атом водорода или нитрогруппу, Кд такой, как он определен выше, и Κ представляет собой метильную или этильную группу. Карбамат общей формулы (1а), полученный таким образом, затем превращают в соединение общей формулы (I) посредством аминолиза, используя амин общей формулы Κ5ΝΗ2, где К5 такой, как он определен выше. Реакция аминолиза может быть проведена в растворителе, таком как метанол, или смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран или метанол и диоксан.
Один из вариантов получения соединений общей формулы (I) (схема 1) заключается во взаимодействии амина общей формулы (II), как определено выше, с карбонатом общей формулы (ШЬ), где Ζ представляет собой атом водорода или нитрогруппу, а К4 и К5 такие, как они определены выше, в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре между 0 и 80°С.
Карбонаты общей формулы (Ша) и (ШЬ) могут быть получены любым способом, описанным в литературе, например путем взаимодействия спирта общей формулы НОСНК4СООК, где К представляет собой метильную или этильную группу, или ΗОСΗΚ4СОNΗΚ5, где К4 и К5 такие, как они определены выше, с фенилхлорформиатом или 4-нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Второй способ получения соединений общей формулы (I) (схема 2) заключается во взаимодействии производного общей формулы (Па), где Υ представляет собой гидроксильную, мезилатную или тозилатную группу либо атом хлора, брома или иода, и А, В, К1, η и т такие, как они определены выше, с оксазолидиндионом общей формулы (IV), где К4 такой, как он определен выше, с получением оксазолидиндионового производного общей формулы (V). В случае, когда Υ представляет собой гидроксильную группу, реакция может быть проведена в соответствии с условиями Мицунобу (8уп1йе515, 1981, 1-28), например посредством действия диэтил- или диизопропилазодикарбоксилата в присутствии трифенилфосфина. В случае, когда Υ представляет собой атом хлора, брома или иода либо мезилатную или тозилатную группу, реация может быть проведена в присутствии основания, такого как 1,1,3,3тетраметилгуанидин, гидрид натрия или трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре между 0°С и температурой флегмы растворителя. Оксазолидиндионовое производное общей формулы (V), полученное таким образом, затем превращают в соединение общей формулы (I) посредством аминолиза, используя амин общей формулы ^ΝΗ2, где К5 такой, как он определен выше.
Схема 2
О
(На) (IV)
- 4 009468
Кроме того, соединения общих формул (I), (1а), (II), (11а) и (V), где К замещен группой К, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений общих формул (I), (1а), (II), (11а) и (V), у которых К замещен атомом хлора, брома или иода либо трифлатной группой по положению, в которое следует ввести группу К, с производным арил- или гетероарил-бороновой кислоты в соответствии с условиями реакции Сузуки (СЬет. Кем. 1995, 95, 2457-2483) или с производным арил- или гетероарил-триалкилстаннана в соответствии с условиями реакции Штилле (Апде\у. СЬет. Ш1. Е6. 1986, 25, 504524).
Соединения общих формул (II), (Па) и (IV), если способ их получения не описан, имеются в продаже или они описаны в литературе либо, альтернативно, могут быть получены согласно способам, изложенным в данном описании или известным специалистам в данной области техники.
Амины общей формулы Κ5ΝΗ2 имеются в продаже.
Согласно следующему из своих аспектов объектом изобретения также являются соединения формулы Да), где п, т, А, В, К1 и К4 такие, как они определены выше, и К представляет собой метильную или этильную группу. Соединения формулы Ца) полезны в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединений формулы (I).
Согласно следующему из своих аспектов объектом изобретения также являются соединения формулы (V), где п, т, А, В, К1 и К4 такие, как они определены выше, за исключением следующих соединений:
3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-2,4-оксазолидиндион; 3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион; 3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-5-этил-2,4-оксазолидиндион; 3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-5-пропил-2,4-оксазолидиндион; 3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-5-(1-метилэтил)-2,4-оксазолидиндион.
Соединения формулы (V) полезны в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединений формулы (I).
Следующие далее примеры иллюстрируют получение ряда соединений по изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и даны главным образом для иллюстрации изобретения. Микроанализы и спектры ИК, ЯМР и/или ЖХ/МС (жидкостная хроматография в сочетании с массспектроскопией) подтверждают структуры и чистоту полученных соединений.
Т.пл. (°С) представляет собой точку плавления в градусах Цельсия.
Числа, указанные в круглых скобках в заголовках примеров, соответствуют таковым в первой колонке таблицы, представленной в данном описании ниже.
Для наименования соединений в представленных ниже примерах использована номенклатура ГОРАК (Международный союз по теоретической и прикладной химии).
Пример 1 (соединение 38).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[4-(1-нафтил)-1-пиперазинил]этилкарбамат гидрохлорид
1.1. 2-{2-[4-(1-Нафтил)-1-пиперазинил]этил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
Суспензию 1,17 г (5,52 ммоль) 1-(1-нафтил)пиперазина (Те!гайе6гоп ЬеПегх. 1998, 39(15), 22192222), 0,99 г (7,15 моль) карбоната калия и 1,68 г (6,62 ммоль) 2-(2-бромэтил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревают при 90°С в течение 2 ч.
Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переводят в этилацетат и воду, водную фазу отделяют и три раза экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и циклогексана (40/60).
Таким образом получают 1,14 г чистого продукта в виде масла.
1.2. 2-[4-(1 -Нафтил)-1 -пиперазинил] этанамин
0,17 мл (3,55 ммоль) гидразина моногидрата медленно добавляют при комнатной температуре к раствору 1,14 г (2,96 ммоль) 2-{2-[4-(1-нафтил)-1-пиперазинил]этил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона, полученного на стадии 1.1, в 15 мл этанола. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.
Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, нерастворившийся материал отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переводят в 20 мл диэтилового эфира и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Нерастворившийся материал еще раз отделяют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток
- 5 009468 очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака (90/10/1).
Таким образом получают 0,45 г амина в виде бесцветного масла.
1.3. Этил-[(фенилоксикарбонил)окси]ацетат мл (256 ммоль) фенилхлорформиата медленно добавляют при комнатной температуре к раствору 25 г (240 ммоль) этилгликолята и 55 мл (315 ммоль) диизопропилэтиламина в 500 мл толуола. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 2 ч.
Образовавшуюся соль отделяют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Получают 53,7 г маслянистого продукта и его используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1.4. Этил-[({[2,4-(1-нафтил)-1-пиперазинил]этил}амино)карбонил]оксиацетат
Раствор 0,45 г (1,76 ммоль) 2-[4-(1-нафтил)-1-пиперазинил]этанамина, полученного на стадии 1.2, и 0,48 г (2,16 ммоль) этил-[(фенилоксикарбонил)окси] ацетата, полученного на стадии 1.3, в 15 мл толуола нагревают при 50°С в течение 6 ч.
Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, нерастворившийся материал отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переводят в дихлорметан и воду, водную фазу отделяют и три раза экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола в отношении 97/3 и затем 93/7. Таким образом получают 0,49 г чистого продукта в виде масла.
1.5. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[4-(1-нафтил)-1-пиперазинил]этилкарбамат
1,9 мл (3,75 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране добавляют к раствору 0,48 г (1,25 ммоль) этил-[({[2,4-(1-нафтил)-1-пиперазинил]этил}амино)карбонил]оксиацетата, полученного на стадии 1.4, в 5 мл метанола. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1 ч.
После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (97/3). Получают маслянистый остаток, который переводят в раствор соляной кислоты (5 н) в изопропаноле. Смесь концентрируют досуха и полученную соль затем повторно кристаллизуют из смеси ацетона и диизопропилового эфира (1/1).
Таким образом получают 0,23 г чистого продукта (моногидрохлорида) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС:М+Н = 371. Т.пл. (°С): 166°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн-1): 2,55 (ά, 3Н); 3,20-3,75 (неразрешенный пик, 12Н); 4,40 (8, 2Н); 7,10 (ά, 1Н); 7,35-7,70 (неразрешенный пик, 4Н); 7,80-8,05 (неразрешенный пик, 2Н); 8,15 (άά, 1Н); 10,90 (уширенный 8, 1Н).
Пример 2 (соединение 157).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-3-[1-(1-изохинолил)-4-пиперидил]пропилкарбамат гидрохлорид
2.1. 2-[1-(1 -Изохинолил)-4-пиперидил]этанол
4,17 г (25,50 ммоль) 1-хлоризохинолина, 3,62 г (28 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола, 5,90 г (61,20 ммоль) трет-бутоксида натрия и 0,476 г (0,765 ммоль) ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), суспендированные в 50 мл толуола, переводят в атмосферу инертного газа. Добавляют 0,233 г (0,255 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч.
Соли отделяют фильтрованием через целит и фильтрат далее концентрируют при пониженном давлении. Остаток переводят в этилацетат и воду, водную фазу отделяют и дважды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (97/3).
Получают 3,34 г продукта в виде серой пасты.
2.2. 1-[4-(2 -хлорэтил)- 1-пиперидил] изохинолин
2,20 мл (30,10 ммоль) тионилхлорида по каплям добавляют к раствору 3,09 г (12,10 ммоль) 2-[1-(1изохинолил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 2.1, в 30 мл дихлорметана. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.
Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток переводят в 40 мл дихлорметана и 30 мл водного раствора гидроксида натрия (1М). Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида
- 6 009468 натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентриуют при пониженном давлении. Получают 2,70 г продукта в виде коричневой пасты, которую используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
2.3. 3-[1-(1 -Изохинолил)-4-пиперидил] пропаннитрил
0,63 г (9,57 ммоль) цианида калия порциями добавляют к суспензии 2,63 г (9,57 ммоль) 1-[4-(2хлорэтил)-1-пиперидил]изохинолина, полученного на стадии 2.2, и 0,048 г (0,29 ммоль) иодида калия в 30 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь выдерживают при приблизительно 120°С в течение 16 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем добавляют 90 мл воды и этилацетата. Водную фазу отделяют и три раза экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (30/70).
Получают 0,77 г продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Т.пл. (°С): 141-143°С.
2.4. 3-[1-(1 -Изохинолил)-4-пиперидил] пропанамин
Раствор 0,77 г (2,90 ммоль) 3-[1-(1-изохинолил)-4-пиперидил]пропаннитрила, полученного на стадии 2.3, в 16 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 0,22 г (5,80 ммоль) алюмогидрида лития в 8 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь далее кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.
Реакционную среду охлаждают до приблизительно 0°С и затем медленно добавляют 15 мл водного раствора гидроксида натрия (1М). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением порциями влажного сульфата натрия. Соли отделяют фильтрованием через бумагу и фазам далее дают возможность разделиться путем отстаивания. Водную фазу три раза экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака в отношении 93/7/0,7.
Получают 0,329 г продукта в виде желтого масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре.
2.5. Этил-[({3-[1-(1-изохинолил)-4-пиперидил]пропил}амино)карбонил]оксиацетат
Процесс проводят как и в примере 1 (стадия 1.4). Исходя из 0,350 г (1,30 ммоль) 3-[1-(1изохинолил)-4-пиперидил]пропанамина, полученного на стадии 2.4, и 0,32 г (1,43 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси] ацетата, полученного на стадии 1.3 примера 1, и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и циклогексана (20/80 и затем 30/70) получают 0,383 г продукта в виде желтой пасты.
2.6. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-3-[1-(1-изохинолил)-4-пиперидил]пропилкарбамат
Процесс проводят, как описано в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 0,380 г (0,95 ммоль) этил-[({3[1-(1-изохинолил)-4-пиперидил]пропил}амино)карбонил]оксиацетата, полученного на стадии 2.5, и 4,8 мл (9,51 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране, и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (98/2 и затем 95/5) получают 0,277 г продукта в виде масла. Этот маслянистый остаток затем переводят в раствор соляной кислоты (5 н) в изопропаноле, образовавшуюся соль отфильтровывают и затем промывают этилацетатом.
После высушивания под вакуумом при приблизительно 40°С получают 0,204 г гидрохлорида в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 385.
1Н ЯМР (ΌΜ§Ο+Π2Ο) δ (млн-1): 1,30 (т, 2Н); 1,40-1,80 (неразрешенный пик, 5Н), 1,90 (уширенный й, 2Н); 2,60 (8, 3Н); 3,05 (т, 2Н); 3,40 (ΐ, 2Н); 4,05 (уширенный й, 2Н); 4,30 (8, 2Н); 7,50 (й, 1Н); 7,80 (т, 2Н); 7,95 (ΐ, 1Н); 8,05 (й, 1Н);8,20 (й, 1Н).
Пример 3 (соединение 44).
2-Амино-2-оксоэтил-2-{1-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]этилкарбамат
3.1. 2-{1-[3-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидил}этанол
Процесс проводят, как описано в примере 2 (стадия 2.1). Исходя из 25,6 г (113,90 ммоль) 1-бром-3(трифторметил)бензола, 17,66 г (136,60 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола, 26,24 г (273 ммоль) третбутоксида натрия, 2,12 г (3,41 ммоль) ΒΙΝΑΡ и 1,04 г (1,14 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и циклогексана (25/75) полу
- 7 009468 чают 17,90 г маслянистого остатка оранжевой окраски. Этот остаток переводят в 100 мл метанола, затем добавляют раствор 4,24 г гидроксида калия в 15 мл метанола и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток затем переводят в хлороформ и водный раствор соляной кислоты (1 н). Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 14 г продукта в виде темного желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
3.2. 2-{1-[3-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидил}этилметансульфонат
Раствор 1 г (8,78 ммоль) мезилхлорида в 5 мл дихлорметана в атмосфере инертного газа по каплям добавляют к раствору 2 г (7,32 ммоль) 2-{1-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил}этанола, полученного на стадии 3.1, и 1,53 мл (10,98 ммоль) триэтиламина в 40 мл дихлорметана, охлажденному до приблизительно 0°С. Перемешивание продолжают при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч.
К реакционной среде добавляют воду, водную фазу отделяют и три раза экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 2,5 г продукта в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
3.3. 3-(2-{ 1-[3-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидил}этил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Раствор 2,3 г (6,545 ммоль) 2-{1-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил}этилметансульфоната, полученного на стадии 3.2, 0,694 г (6,87 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (1. Меб. Сйет., 1991, 34, 15381544) и 1,5 г (13,09 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 30 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч в атмосфере инертного газа.
Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток переводят в дихлорметан и воду, водную фазу отделяют, дважды экстрагируют дихлорметаном, а объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана в отношении 20/80 и затем 40/60.
Получают 1,61 г чистого продукта в виде масла.
3.4. 2-Амино-2-оксоэтил-2-{1-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил}этилкарбамат
9,3 мл (64,82 ммоль) раствора водного аммиака (7 н) в метаноле добавляют к раствору 0,77 г (2,16 ммоль) 3-(2-{1-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил}-этил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 3.3, в 10 мл смеси метанола и тетрагидрофурана (1/1). Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 24 ч.
После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола в отношении 97/3 и затем 95/5, с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и диизопропилового эфира.
Получают 0,370 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: М+Н = 374.
Т.пл. (°С): 140-142°С.
1Н ЯМР (СЭС13) δ (млн-1): 1,30-1,55 (неразрешенный пик, 5Н); 1,90 (уширенный б, 2Н); 2,80 (I. 2Н); 3,35 (д, 2Н); 3,80 (уширенный б, 2Н); 4,60 (8, 2Н); 4,90 (уширенный 8, 1Н); 5,55 (уширенный 8, 1Н); 6,05 (уширенный 8, 1Н); 7,10 (т, 3Н); 7,35 (!, 1Н).
Пример 4 (соединение 47).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил 2-[1-(6-метил-2-пиридил)-4-пиперидил]этилкарбамат гидрохлорид
4.1. 2-[1-(6 -Метил-2 -пиридил)-4 -пиперидил] этанол г (7,74 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола и 0,987 г (7,74 ммоль) 2-хлор-6-метилпиридина помещают в автоклав. Смесь затем нагревают при 130°С в течение 17 ч.
Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем переводят в хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют хлороформом, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 1,21 г продукта в виде жидкости оранжевой окраски, которую используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
- 8 009468
4.2. 2-[1-(6-Метил-2-пиридил)-4-пиперидил]этилметансульфонат
Процесс проводят как и в примере 3 (стадия 3.2). Исходя из 0,661 г (3 ммоль) 2-[1-(6-метил-2пиридил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 4.1, 0,378 г (3,30 ммоль) мезилхлорида и 0,63 мл (4,50 ммоль) триэтиламина получают 0,779 г продукта в виде масла оранжевой окраски, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
4.3. 3-{2-[1-(6-Метил-2-пиридил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Процесс проводят в соответствии со способом, описанным в примере 3 (стадия 3.3). Исходя из 0,776 г (2,60 ммоль) 2-[1-(6-метил-2-пиридил)-4-пиперидил]этилметансульфоната, полученного на стадии 4.2, 0,315 г (3,12 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 0,65 мл (5,20 ммоль) 1,1,3,3тетраметилгуанидина и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и циклогексана (30/70) получают 0,76 г чистого продукта в виде желтого масла.
4.4. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(6-метил-2-пиридил)-4-пиперидил]этилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 0,841 г (2,77 ммоль) 3-{2-[1-(6-метил-2-пиридил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 4.3, и 6,9 мл (13,86 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране, получают 0,598 г чистого продукта в виде масла после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (95/5). Этот маслянистый остаток переводят в раствор соляной кислоты (5 н) в изопропаноле, образовавшуюся соль отфильтровывают и далее последовательно промывают ацетоном и затем диэтиловым эфиром.
После высушивания под вакуумом при приблизительно 80°С получают 0,492 г гидрохлорида в виде порошка белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 335.
Т.пл. (°С):95-100°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Θ+Ό2Θ) δ (млн-1): 0,95-1,45 (неразрешенный пик, 4Н); 1,60 (т, 1Н); 1,80 (уширенный 6, 2Н); 2,40 (к, 3Н); 2,60 (8, 3Н); 2,90-3,20 (неразрешенный пик, 4Н); 4,10 (уширенный 6, 2Н); 4,30 (8, 2Н); 6,70 (6, 1Н); 7,10 (6, 1Н);7,75(66, 1Н).
Пример 5 (соединение 154).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-[1-(1-изохинолил)-4-пиперидил]метилкарбамат гидрохлорид
5.1. [1-(1 -Изохинолил)-4-пиперидил] метанол
Процесс проводят, как описано в примере 2 (стадия 2.1). Исходя из 2,50 г (15,28 ммоль) 1хлоризохинолина, 1,94 г (136,6 ммоль) 4-пиперидилметанола, 3,53 г (36,67 ммоль) трет-бутоксида натрия, 0,285 г (0,46 ммоль) ΒΙΝΑΡ и 0,140 г (0,15 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака в отношении 98/2/0,2 и затем 95/5/0,5 получают 2,40 г чистого продукта в виде вязкого оранжевого масла.
5.2. 3-{[1-(1 -Изохинолил)-4-пиперидил]метил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Раствор 2,01 г (9,95 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата (ΌΙΑΌ) в 5 мл тетрагидрофурана по каплям в атмосфере инертного газа добавляют к раствору 2,4 г (9,95 ммоль) [1-(1-изохинолил)-4пиперидил] метанола, полученного на стадии 5.1, 2,87 г (10,94 ммоль) трифенилфосфина и 1,21 г (11,93 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона в 40 мл тетрагидрофурана, охлажденному до приблизительно -10°С, подддерживая все время температуру реакционной среды между -10 и 0°С. Перемешивание далее продолжают при 0°С в течение 1 ч и затем при 25°С в течение 18 ч.
Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток переводят в дихлорметан и 10 мл водного 5%-ного раствора гидроксида натрия. Водную фазу отделяют и далее дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют и последовательно промывают водным раствором соляной кислоты (1н), затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака в отношении 99/1/0,1 и затем 98/2/0,2.
Таким образом получают 3,57 г оксазолидиндиона в виде оранжевой пасты.
5.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-[1 -(1 -изохинолил)-4-пиперидил]метилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 3,57 г (10,97 ммоль) 3-{[1-(1-изохинолил)-4-пиперидил]метил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 5.2, и 27 мл (54,86 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и после хроматографии на
- 9 009468 силикагеле с элюированием смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака (95/5/0,5) получают 0,90 г чистого продукта в виде желтой пасты. Этот остаток переводят в раствор соляной кислоты (5 н) в изопропаноле, образовавшуюся соль отфильтровывают и далее промывают ацетоном.
После высушивания под вакуумом при приблизительно 80°С получают 0,728 г гидрохлорида в виде твердого вещества бледно-желтой окраски.
ЖХ-МС: М+Н = 357.
Т.пл. (°С): 208-212°С (разложение).
Ή ЯМР (Ό2Θ) δ (млн-1): 1,55 (т, 2Н); 1,95 (т, 3Н); 2,70 (к, 3Н); 3,20 (уширенный 6, 2Н); 3,45 (ΐ, 2Н);
4,10 (уширенный 6, 2Н); 4,50 (к, 2Н); 7,35 (6, 1Н); 7,55 (6, 1Н); 7,70 (т, 1Н); 7,90 (6, 2Н); 8,20 (6, 1Н).
Пример 6 (соединение 158).
2-Амино-2-оксоэтил-2-[1-(6-фтор-1 -изохинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
6.1. 2-[1 -(6-Фтор-1 -изохинолил)-4-пиперидил]этанол
Процесс проводят, как описано в примере 4 (стадия 4.1). Исходя из 1,52 г (8,39 ммоль) 1-хлор-6фторизохинолина и 1,20 г (9,23 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака (95/5/0,5) получают 0,90 г чистого продукта в виде желтой пасты.
6.2. 2-[1 -(6-Фтор-1 -изохинолил)-4-пиперидил] этил-метансульфонат
Процесс проводят, как описано в примере 3 (стадия 3.2). Исходя из 1,47 г (5,36 ммоль) 2-[1-(6-фтор1-изохинолил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 6.1, 0,675 г (5,89 ммоль) мезилхлорида и 1,13 мл (8,04 ммоль) триэтиламина получают 1,80 г продукта в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
6.3. 3-{2-[1-(6-Фтор-1-изохинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Процесс проводят в соответствии со способом, описанным в примере 3 (стадия 3.3). Исходя из 1,8 г (5,10 ммоль) 2-[1-(6-фтор-1-изохинолил)-4-пиперидил]этилметансульфоната, полученного на стадии 6.2, 0,62 г (6,13 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 1,30 мл (10,21 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и циклогексана (40/60) получают 1,34 г чистого продукта в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
6.4. 2-Амино-2-оксоэтил-2-[1-(6-фтор-1-изохинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 3 (стадия 3.4). Исходя из 0,597 г (1,67 ммоль) 3-{2-[1-(6-фтор-1-изохинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 6.3, и 14,30 мл (100,20 ммоль) раствора (7М) водного аммиака в метаноле и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (95/5) с последующей перекристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,168 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 375.
Т.пл. (°С): 135-139°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн-1): 1,20-1,70 (неразрешенный пик, 5Н); 1,80 (уширенный 6, 2Н); 2,85 (ΐ, 2Н),
3,10 (уширенный 6, 2Н); 3,70 (уширенный 6, 2Н); 4,30 (к, 2Н); 6,95-7,20 (неразрешенный пик, 3Н); 7,30 (6, 1Н); 7,45 (ΐ6, 1Н); 7,60 (66, 1Н);8,10 (т, 2Н).
Пример 7 (соединение 172).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(4-изохинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат гидрохлорид
7.1. 2-[1-(4 -Изохинолил)-4-пиперидил] этанол
Процесс проводят согласно протоколу, описанному в примере 2 (стадия 2.1). Исходя из 1 г (4,81 ммоль) 4-бромизохинолина, 0,683 г (5,29 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола, 1,11 г (11,50 ммоль) третбутоксида натрия, 0,090 г (0,144 ммоль) ΒΙΝΑΡ и 0,044 г (0,048 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола в отношении 97/3 и затем 95/5 получают 0,810 г продукта в виде вязкой зеленой жидкости.
- 10 009468
7.2. 3-{2-[1-(4-Изохинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Используют методику, описанную в примере 5 (стадия 5.2). Исходя из 0,801 г (3,12 ммоль) 2-[1-(4изохинолил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 7.1, 0,902 г (3,44 ммоль) трифенилфосфина, 0,379 г (3,75 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 0,632 г (3,12 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата (ЭМО) и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (98/2) получают 1 г продукта в виде зеленой пасты.
7.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(4-изохинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
Используют методику, описанную в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 1 г (2,95 ммоль) 3-{2-[1-(4изохинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 7.2, и 7,40 мл (14,73 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (95/5) получают 0,410 г чистого продукта в виде аморфного вещества белого цвета. Этот маслянистый остаток затем переводят в раствор соляной кислоты (5 н) в изопропаноле, образовавшуюся соль отфильтровывают и далее промывают последовательно ацетоном и затем диизопропиловым эфиром.
После высушивания под вакуумом при приблизительно 90°С получают 0,359 г гидрохлорида в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-Мс: М+Н = 371.
Т.пл. (°С): 205-210°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн-1): 1,30-1,70 (неразрешенный пик, 5Н); 1,90 (уширенный б, 2Η); 2,60 (б, 3Η); 2,90 (ΐ, 2Η), 3,15 (т, 2Η); 3,50 (уширенный б, 2Н); 4,35 (5, 2Η); 7,25 (уширенный ΐ, 1Η); 7,80 (уширенный 5, 1Η); 8,0 (бб, 1Η); 8,05-8,30 (неразрешенный пик, 3Н); 8,45 (б, 1Η); 9,45 (5, 1Η).
Пример 8 (соединение 126).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
8.1. 2-[1-(2 -Хинолил)-4 -пиперидил] этанол
Процесс проводят, как описано в примере 4 (стадия 4.1). Исходя из 2 г (12,20 ммоль) 2хлорхинолина и 1,58 г (12,20 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака в отношении 98/2/0,2 и затем 95/5/0,5 получают 2,36 г чистого продукта в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре.
8.2. 3-{2-[1-(2-Хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 5.2). Исходя из 2,22 г (8,65 ммоль) 2-[1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 8.1, 2,50 г (9,52 ммоль) трифенилфосфина, 1,05 г (10,38 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 1,75 г (8,65 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата (ЭМО) и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и циклогексана в отношении 30/70 и затем 40/60 получают 2,63 г продукта в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
8.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 1,5 г (4,42 ммоль) 3-{2-[1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии
8.2, и 11 мл (22,10 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака в отношении 98/2/0,2 и затем 95/5/0,5 с последующей кристаллизацией из этилацетата получают 0,405 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС:М+Н = 371.
Т.пл. (°С): 125-128°С.
1Н ЯМР (СИС13) δ (млн-1): 1,20-1,60 (неразрешенный пик, 5Н); 1,85 (уширенный б, 2Η); 2,85 (б, 3Η); 3,0 (уширенный ΐ, 2Η), 3,30 (уширенный с.|. 2Н); 4,55 (уширенный б, 2Η); 4,60 (5, 2Η); 4,85 (уширенный 5, 1Η); 6,10 (уширенный 5, 1Н); 7,0 (б, 1Η); 7,20 (ΐ, 1Η); 7,55 (т, 2Η); 7,70 (б, 1Η); 7,90 (б, 1Η).
Пример 9 (соединение 127).
2-Амино-2-оксоэтил-2-[1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
- 11 009468
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 3 (стадия 3.4). Исходя из 1,14 г (3,36 ммоль) 3-{2-[1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, описанного в примере 8 (стадия 8.2), и 9,60 мл (67,20 ммоль) раствора (7М) водного аммиака в метаноле и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (95/5) с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают 0,360 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 357.
Т.пл. (°С): 135-137°С.
1Н ЯМР (СБС13) δ (млн-1): 1,15-1,70 (неразрешенный пик, 5Н); 1,85 (уширенный б, 2Н); 2.95 (I. 2Н); 3,35 (д, 2Н); 4,55 (уширенный б, 2Н); 4,60 (к, 2Н); 4,85 (уширенный к, 1Н); 5,55 (уширенный к, 1Н); 6,05 (уширенный к, 1Н); 7,0 (б, 1Н); 7,20 (ί, 1Н); 7,55 (ί, 1Н); 7,60 (б, 1Н); 7,70 (б, 1Н); 7,90 (б, 1Н).
Пример 10 (соединение 137).
2-Амино-2-оксоэтил-2-[1-(6-хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
10.1. 2-[1-(6-Хлор-2 -хинолил)-4-пиперидил] этанол
Процесс проводят, как описано в примере 4 (стадия 4.1). Исходя из 2 г (10,10 ммоль) 2,6дихлорхинолина и 1,44 г (11,10 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (98/2) получают 2,54 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
10.2. 2-[1-(6-Хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этилметансульфонат
Процесс проводят, как описано в примере 3 (стадия 3.2). Исходя из 2,49 г (8,56 ммоль) 2-[1-(6-хлор2-хинолил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 10.1, 1,08 г (9,42 ммоль) мезилхлорида и 1,81 мл (12,84 ммоль) триэтиламина получают 3,10 г продукта в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
10.3. 3-{2-[1-(6-Хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Процесс проводят в соответствии со способом, описанным в примере 3 (стадия 3.3). Исходя из 3 г (8,13 ммоль) 2-[1-(6-хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этилметансульфоната, полученного на стадии 10.2, 1,09 г (10,8 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 2,30 мл (18 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (98/2) получают 2,57 г продукта.
10.4. 2-Амино -2 -оксоэтил-2 -[1-(6 -хлор-2 -хинолил)-4 -пиперидил] этилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 3 (стадия 3.4). Исходя из 1,28 г (3,42 ммоль) 3-{2-[1-(6-хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 10.3, и 22,10 мл (154,08 ммоль) раствора (7М) водного аммиака в метаноле и после кристаллизации из этанола получают 0,64 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 391.
Т.пл. (°С): 189-191°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн-1): 1,10 (т, 2Н); 1,40 (т, 2Н); 1,60 (т, 1Н); 1,80 (уширенный б, 2Н); 2,90 (уширенный ί, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 4,30 (к, 2Н); 4,50 (уширенный б, 2Н); 7,15 (т, 3Н); 7,25 (б, 1Н); 7,50 (т, 2Н); 7,75 (б, 1Н); 7,95 (б, 1Н).
Пример 11 (соединение 166).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(3-изохинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
11.1. 2-[1-(3-Изохинолил)-4-пиперидил]этанол Процесс проводят, как описано в примере (стадия 4.1). Исходя из 1 г (6,11 ммоль) 3- 12 009468 хлоризохинолина и 0,869 г (6,72 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлсрметана и метанола (98/2) получают 0,34 г чистого продукта в виде масла.
11.2. 2-[1-(3-Изохинолил)-4-пиперидил]этилметансульфонат
Процесс проводят, как описано в примере 3 (стадия 3.2). Исходя из 0,34 г (1,33 ммоль) 2-[1-(3изохинолил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 11.1, 0,18 г (1,59 ммоль) мезилхлорида и 0,30 мл (1,99 ммоль) триотиламина получают 0,44 г продукта в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
11.3. 3-{2-[1-(3 -Изохинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Процесс проводят в соответствии со способом, описанным в примере 3 (стадия 3.3). Исходя из 0,44 г (1,32 ммоль) 2-[1-(3-изохинолил)-4-пиперидил]этил-метансульфоната, полученного на стадии 11.2, 0,16 г (1,58 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 0,30 г (2,63 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (98/2) получают 0,25 г продукта.
11.4. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(3-изохинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 0,24 г (0,71 ммоль) 3-{2-[1-(3-изохинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 11.3, и 1,8 мл (3,53 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола в отношении 98/2 и затем 96/4 с последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,16 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС:М+Н = 371.
Т.пл. (°С): 156-158°С.
Ή ЯМР (С0С1з) δ (млн-1): 1,20-1,70 (неразрешенный пик, 5Н); 1,85 (ά, 2Н); 2,90 (т, 5Н); 3,30 (ф 2Н); 4,40 (ά, 2Н); 4,60 (8, 2Н); 4,85 (уширенный 8, 1Н); 6,10 (уширенный 8, 1Н); 6,80 (8, 1Н); 7,30 (т, 1Н); 7,60 (т, 2Н); 7,80 (ά, 1Н); 8,95 (8, 1Н).
Пример 12 (соединение 128).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[4-фтор-1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
12.1. трет-Бутил-4-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилат
Раствор 31,20 г (108,50 ммоль) трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-гидрокси-1пиперидинкарбоксилата (\УО 02/16352) в 150 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 4,12 г (108,50 ммоль) алюмогидрида лития в 150 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем обрабатывают, как описано в примере 2 (стадия 2.4).
Получают 26 г продукта в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
12.2. трет-Бутил-4-(2-{[трет-бутилдифенилсилил]окси}этил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат
Раствор 21,50 мл (82,50 ммоль) трет-бутилдифенилсилилхлорида в 15 мл дихлорметана по каплям добавляют в атмосфере инертного газа к раствору 18,4 г (75 ммоль) трет-бутил-4-гидрокси-4-(2гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на стадии 12.1, и 11,60 мл (82,50 ммоль) триэтиламина в 100 мл дихлорметана, охлажденному до приблизительно 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем продолжают перемешивание в течение 12 ч. В реакционную среду добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана в отношении 10/90 и затем 20/80.
Таким образом получают 33,48 г продукта в виде желтого масла
12.3. трет-Бутил-4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-4-фтор-1-пиперидинкарбоксилат
Раствор 1,70 мл (13,40 ммоль) 1,1'-[(трифтор-Х4-сульфанил)имино]диэтана (ΌΆδΤ) в 10 мл дихлорметана по каплям добавляют в атмосфере инертного газа к раствору 5 г (10,34 ммоль) трет-бутил-4-(2{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на стадии
12.2, в 100 мл дихлорметана, охлажденному до приблизительно 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем продолжают перемешивание в течение 12 ч. В реакционную среду добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водную фазу отделяют и экстрагируют три раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и
- 13 009468 полученный таким образом остаток далее очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (10/90). Таким образом получают 4,65 г продукта в виде масла оранжевой окраски. 0,60 мл раствора тетроксида осмия (2,5%-ного) в трет-бутаноле добавляют при комнатной температуре к раствору 4,50 г этого маслянистого остатка и 1,25 г (10,7 ммоль) оксида Ν-метилморфолина (ΝΜΟ) в смеси 8 мл ацетона и 6 мл воды. Перемешивание продолжают в течение 21 ч. Остаток переводят в этилацетат и воду, водную фазу отделяют и дважды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (6/94).
Таким образом получают 3,40 г продукта в виде бледно-желтого масла.
12.4. 4-(2-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}этил)-4-фторпиперидин
2,80 мл (37,06 ммоль) трифторуксусной кислоты медленно добавляют к раствору 3 г (6,17 ммоль) трет-бутил-4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-4-фтор-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на стадии 12.3, в 20 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и 28%-ного водного аммиака. Фазы разделяют путем отстаивания, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 2,30 г продукта в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
12.5. 2-[4-(2-{[трет-Бутилдифенилсилил]окси}этил)-4-фтор-1-пиперидил]хинолин
Процесс проводят, как описано в примере 2 (стадия 2.1). Исходя из 1,18 г (5,68 ммоль) 2бромхинолина (Еиг. 1. Отд. Сйет. 2002, 4181-4184), 2,30 г (5,98 ммоль) 4-(2-{[третбутил(дифенил)силил]окси}этил)-4-фторпиперидина, полученного на стадии 12.4, 0,66 г (6,81 ммоль) трет-бутоксида натрия, 0,149 г (0,239 ммоль) ΒΙΝΑΡ и 0,074 г (0,081 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и циклогексэна (10/90) получают 2,15 г чистого продукта в виде масла оранжевой окраски.
12.6. 2-[4-Фтор-1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этанол
0,40 г (1,26 ммоль) н-тетрабутиламмония фторида тригидрата добавляют к раствору 2,15 г (4,19 ммоль) 2-[4-(2-{[трет-бутилдифенилсилил]окси}этил)-4-фтор-1-пиперидил]хинолина, полученного на стадии 12.5, в 20 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют досуха и полученный остаток далее очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и цилогексана в отношении 35/65 и затем 40/60.
Получают 0,61 г продукта в виде масла оранжевой окраски.
12.7. 2-[4-Фтор-1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этилметансульфонат
Процесс проводят, как описано в примере 3 (стадия 3.2). Исходя из 0,61 г (2,22 ммоль) 2-[4-фтор-1(2-хинолил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 12.6, 0,280 г (2,45 ммоль) мезилхлорида и 0,35 мл (2,45 ммоль) триэтиламина, получают 0,80 г продукта в виде масла оранжевой окраски, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
12.8. 3-{2-[4-Фтор-1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Процесс проводят в соответствии со способом, описанным в примере 3 (стадия 3.3). Исходя из 0,780 г (2,22 ммоль) 2-[4-фтор-1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этилметансульфоната, полученного на стадии 12.7, 0,27 г (2,66 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 0,51 г (4,43 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (99/1) получают 0,520 г чистого продукта в виде твердого вещества бежевой окраски.
12.9. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[4-фтор-1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 0,52 г (1,46 ммоль) 3-{2-[4-фтор-1-(2-хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 12.8, и 3,6 мл (7,28 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и метанола (99/1) с последующей кристаллизацией из диэтилового эфира, получают 0,390 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 389.
Т.пл. (°С): 147-149°С.
1Н ЯМР (СЭС13) δ (млн-1): 1,70-2,10 (неразрешенный пик, 6Н); 2,90 (6, 3Н); 3,40 (уширенный 1, 2Н); 3,50 (д, 2Н); 4,40 (уширенный 6, 2Н); 4,60 (8, 2Н); 5,15 (уширенный 8, 1Н); 6,15 (уширенный 8, 1Н); 7,05 (6, 1Н); 7,25 (1, 1Н); 7,55 (1, 1Н); 7,65 (6, 1Н); 7,75 (6, 1Н); 7,95 (6, 1Н).
Пример 13 (соединение 49).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(6-изобутил-2-пиридил)-4-пиперидил]этилкарбамат
- 14 009468
13.1. 2-[1-(6-Бром-2-пиридил)-4-пиперидил]этанол
Процесс проводят, как описано в примере 4 (стадия 4.1). Исходя из 30,20 г (127 ммоль) 2,6дибромпиридина и 16,45 г (127 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и циклогексана (30/70) получают 7 г чистого продукта в виде масла.
13.2. 2-[1-(6-Бром-2-пиридил)-4-пиперидил]этилметансульфонат
Процесс проводят, как описано в примере 3 (стадия 3.2). Исходя из 7 г (24,50 ммоль) 2-[1-(6-бром-2пиридил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 13.1, 2,50 мл (26,90 ммоль) мезилхлорида и 3,80 мл (26,90 ммоль) триэтиламина, получают 8,68 г продукта в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
13.3. 3-{2-[1 -(6-Бром-2-пиридил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Процесс проводят в соответствии со способом, описанным в примере 3 (стадия 3.3). Исходя из 8,68 г (23,80 ммоль) 2-[1-(6-бром-2-пиридил)-4-пиперидил]этилметансульфоната, полученного на стадии 13.2, 2,90 г (28,60 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 6 мл (47,60 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (97/3) получают 4,52 г продукта в виде масла.
13.4. 3-{2-[1-(6-Изобутил-2-пиридил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион г (5,43 ммоль) 3-{2-[1-(6-бром-2-пиридил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 13.3, и 0,20 г (0,271 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (Р6(РРй3)2С12), суспендированного в 10 мл тетрагидрофурана, вводят в атмосферу инертного газа. Затем добавляют 22 мл (10,80 ммоль) раствора (0,5М) бром(изобутил)цинка в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реационную смесь выливают в воду и этилацетат. Фазы разделяют путем отстаивания, водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (20/80).
Получают 1,41 г продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Т.пл. (°С): 94-96°С.
13.5. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(6-изобутил-2-пиридил)-4-пиперидил]этилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 0,72 г (2,08 ммоль) 3-{2-[1-(6-изобутил-2-пиридил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 13.4, и 5,20 мл (10,40 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного водного аммиака (95/5/0,5) с последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира, получают 0,540 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 377.
Т.пл. (°С): 97-99°С.
1Н ЯМР (ИМ8О) δ (млн-1): 0,85 (6, 6Н); 1,05 (т, 2Н); 1,20-1,60 (неразрешенный пик, 3Н); 1,70 (уширенный 6, 2Н); 2,0 (т, 1Н); 2,40 (6, 2Н); 2,55 (6, 3Н); 2,70 (уширенный ΐ, 2Н); 3,05 (уширенный ц, 2Н); 4,20 (уширенный 6, 2Н); 4,30 (8, 2Н); 6,35 (6, 1Н); 6,55 (6, 1Н); 7,15 (уширенный ΐ, 1Н); 7,40 (66, 1Н); 7,75 (уширенный 8, 1Н).
Пример 14 (соединение 58).
2-Амино-2-оксоэтил-2-[1-(6-фенил-2-пиридил)-4-пиперидил]метилкарбамат
14.1. 3-{2-[1-(6-Фенил-2-пиридил)-4-пиперидил]метил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
0,20 г (0,56 ммоль) 3-{2-[1-(6-бром-2-пиридил)-4-пиперидил]метил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 13 (стадии 13.1, 13.2 и 13.3), 0,089 г (0,73 ммоль) фенилбороновой кислоты и 0,480 г (2,25 ммоль) гидратированного фосфата калия, суспендированного в 3 мл 1,2-диметоксиэтана, вводят в атмосферу инертного газа. Затем добавляют 0,040 г (0,0346 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь далее поддерживают при приблизительно 85°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток пе
- 15 009468 реводят в этилацетат и воду, водную фазу отделяют и дважды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (40/60).
Получают 0,175 г продукта.
14.2. 2-Амино-2-оксоэтил 2-[1-(6-фенил-2-пиридил)-4-пиперидил]метилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 3 (стадия 3.4). Исходя из 0,175 г (0,499 ммоль) 3-{2-[1-(6-фенил-2-пиридил)-4-пиперидил]метил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 14.1, и 2,5 мл (17,45 ммоль) раствора (7М) нашатырного спирта в метаноле после кристаллизации из этилацетата получают 0,070 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 369.
Т.пл. (°С): 131-132°С.
1Н ЯМР (СИС13) δ (млн-1): 1,20-1,90 (неразрешенный пик, 5Н); 2,90 (уширенный ΐ, 2Н); 3,20 (ΐ, 2Н); 4,50 (уширенный б, 2Н); 4,60 (к, 2Н); 5,0 (уширенный к, 1Н); 5,55 (уширенный к, 1Н); 6,15 (уширенный к, 1Н); 6,65 (б, 1Н); 7,10 (б, 1Н); 7,35-7,60 (т, 4Н); 8,15 (бб, 2Н).
Пример 15 (соединение 130).
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(5-хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
15.1. 2-[1-(5-Хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этанол
Процесс проводят, как описано в примере 4 (стадия 4.1). Исходя из 4,78 г (24,14 ммоль) 2-хлор-5хлорхинолина (б. Меб. СНет., 2002, 45, 3130-3137), и 3,43 г (26,55 ммоль) 2-(4-пиперидил)этанола получают 7 г продукта в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
15.2. 2-[1-(5-Хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этил-метансульфонат
Процесс проводят, как описано в примере 3 (стадия 3.2). Исходя из 7 г (24,07 ммоль) 2-[1-(5-хлор-2хинолил)-4-пиперидил]этанола, полученного на стадии 15.1, 3,31 г (28,89 ммоль) мезилхлорида и 5,10 мл (36,11 ммоль) триэтиламина получают 8,70 г продукта в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
15.3. 3-{2-[1-(5-Хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Процесс проводят в соответствии со способом, описанным в примере 3 (стадия 3.3). Исходя из 8,7 г (23,58 ммоль) 2-[1-(5-хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этилметансульфоната, полученного на стадии 15.2, 2,86 г (28,30 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 5,43 г (47,17 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (99,5/0,5), получают 6,40 г продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Т.пл. (°С): 136°С.
15.4. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-2-[1-(5-хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этилкарбамат
Процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 1.5). Исходя из 6,40 г (17,12 ммоль) 3-{2-[1-(5-хлор-2-хинолил)-4-пиперидил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 15.3, и 60 мл (119,84 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и после хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола в отношении 98/2 и затем 96/4 с последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 5,14 г продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н = 405.
Т.пл. (°С): 158-162°С.
1Н ЯМР (СИС13) δ (млн-1): 1,10-1,80 (неразрешенный пик, 5Н); 1,9 (уширенный б, 2Н); 2,90 (б, 3Н); 3,0 (т, 2Н); 3,30 (ц, 2Н); 4,60 (т, 4Н); 4,85 (уширенный к, 1Н); 6,10 (уширенный к, 1Н); 7,05 (б, 1Н); 7,25 (б, 1Н); 7,40 (бб, 1Н);7,60 (б, 1Н);8,30 (к, 1Н).
В представленной ниже табл. 1 проиллюстрированы химические структуры и физические свойства ряда соединений согласно изобретению. В этой таблице в колонке «основание или соль» «основание» означает соединение в форме свободного основания, в то время как «НС1» означает соединение в форме гидрохлорида;
ОМе означает метоксигруппу.
- 16 009468
Таблица 1
№ Κι ΠΊ η Α Β Кз Основание или соль Т.пл. (’С)
1. α 2 2 Ν (СНЩ СНгСОМНСН3 основание 131
2. 2 2 Ν (СН2)2 СНгСОИНг основание 417*
3. 2 2 Ν (СН2)2 οη2οονηοη3 основание 165-166
4. сг'^' 2 2 Ν (СНг)г οη2οονη2 основание 144-145
5. 2 2 Ν (СН2)г СНгСОИНСНз основание 138-139
6. НС. л. Эк У. 'у Ν 2 2 Ν (СН2)г ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 173-174
7. 2 2 Ν (СНг)г СНгСОИНСНз основание 196-197
3. N0^- 2 2 Ν (СН2)г ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 157-158
9. 2 2 Ν (СН2)г СНгСОИНСНз основание 225-226
10. ΜβΟ'γ^?0\ 2 2 Ν (СН2)2 СНгСОИНг основание 121-122
11. 2 2 Ν (сн2)2: сн2сомнснз основание 141-142
- 17 009468
12. Ζ4. Г^Ч ί 1 2 2 Ν (СН2)2 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 139-140
13. МеО 1 <4^ 2 2 Ν (СНг)г СН3СОИНСН3 основание 170-171
14. ₽3СО П 2 2 Ν (СН2)2 СН2СОМН2 основание 128-129
15. 2 2 Ν (СН2)г СН2СОКНСН3 основание 153-154
16. £1 2 2 Ν (СНг)2 СН2СОМН2 основание 160-161
17. ₽5СО г 2 2 Ν (СН2)2 СН2СОЫНСН3 основание 148-149
18. ок а 2 2 Ν (СН2)2 СН2СОЫН2 основание 156-157
19. 'Ал- 2 2 Ν (СН2)2 СН2СОИНСН3 основание 157-158
20. Ск 1 чГ4- 2 2 Ν (СН2)2 СН2СОЫН2 основание 178-179
21. 'ί-Γ 2 2 Ν (СН2)2 СНгСОМНСНз основание 432*
22. ИС 2 2 Ν (СН2)2 СН2СО14Н2 основание 158-159
23. Ч-А 2 2 Ν (СН2)2 οη2οονηοη3 основание 180-181
24. ,а\ чГ4 2 2 Ν (СН2)2 СН2СО1ЧН2 основание 185-186
25. Ό. 4 <4-. Ν 2 2 Ν (СН2)2 СНгСОГ4НСН3 основание 193-194
26. МеО 1 1 А/11 4'^4, 2 2 Ν (СН2)2 СН2СО1ЧН2 основание 153-154
27. Χα 2 2 Ν (СН2)2 СНгСОМНСНз основание 125-126
28. МеО. о 2 2 Ν (СН2)2 СН2СОЫН2 основание 193-194
29. II ι -Ν·''·. 2 2 Ν (СН2)2 СНгСОЫНСНз основание 176-177
30. I 2 2 Ν (СНг)2 СН2СОМНг основание 160-161
основание I
СН2СОМНСНз
- 18 009468
32. 2 2 N (СН2)2 СН2СОЫН2 основание 189-190
33. 2 2 N /СН-1; СН^СОИНСНз основание 196-197
34. II ! Ή- 2 3 N (СНг)з СНаСОИНСНз . основание 100 (разл.)
35. 1 ! 2 3 N (СНг)з СНгСОЫНСНз НС1 451*
36. т г\ 2 3 N (СН2)з СН2СОМНСНз НС1 172-174
37. клч V Ν — 5 2 3 N (СН2)з СНгСОИНСНз основание 118-122
33. XX 2 2 N (СН2)г СН2СО1ЧНСН3 НС1 166
39. 2 2 N (СН2)г СН2СОМНСНз НС1 167
40. 1 1 СН СН2 СН2СОЫН2 основание 149-151
41. 1 1 СН СНг СН3СОИНСНз основание 137-139
42. „о. 1 1 СН СНг ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ2 (циклопропил) основание 119-121
43. 2 2 СН (СН2)2 СН2ССНМНСНз основание 110-112
44. 2 2 СН (СН2)г ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 140-142
45. 2 2 СР (СНг)г СНгСОИНСНз основание 127-128
46. 0- 2 2 СН (СН2)2 СН2СОМНСНз НС1 168-170
47. Γχ ηΖ/4 2 2 СН (СН2)2 СН2СОЫНСНз на 95-100
СНгСОИНСНз | основание 113-115
СНгСОИНСНз | основание
I
СН2СОИН2 основание
97-99
107-109
- 19 009468
СНгСОИНСНз основание
108-110
СНгСОИНСНз основание
98-100
ί ί ! I
СН2СОИНСН3
СН2СОИН2
СН2СОННг
СН2СОИН2
СН2СОНН2
СНгСОИНг
СН2СОИН2
СН2СОНН2
СН2СОННг
СН2СОИН2
СН2СОИН2
СН2СОНН2
СН2СОИНг
СН2СОИН2
СН2СОМН2
СНгСОИНг
СН2СОИН2
СНгСОИНг
СНгСОИНг
СНгСОИНг
СН2СОИНг основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание
123-125
169
148-149
131-132
153
131-132
116-117
190-191
155-156
155-156
159-160
132
134-135
146-147
332’
131-132
129-130
86-87
58-59
387*
58-59
- 20 009468
ΟΗζΟΟΝΗ2 основание
152-153
ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание
163 основание
121-123
СОМНСНз
СН2СО1ЧН2 €Η2ΟΟΝΗ2
СН2СОИН2
СН2СОЫН2
СН2СОИН2
СН2СОИН2
СН2СОЫН2
СН2СО1МН2
СН2СОЫНСН3
ΟΙ42ΟΟΝΗ2
СН2СОМН2
СНгСОМН2
СН2СОИН2
СНгСОЫНг
СН2СОМН2
ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание основание
основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание
162-163
168
176
174-175
169-170
145-146
119-121
109-111
169-170
164-165
162-163
151-152
229-230
- 21 009468
- 22 009468
108. 2 2 СН ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------, сн2 СНгСОЫНг основание 370*
109. А 2 2 СН сн2 СН2СОМН2 основание 177-178
110. Ν-д 0 I 2 2 СН сн2 СН2СОЫН2 основание 202-203
111. ιΝλ 2 2 СН (СНг)2 ΟΗ2ϋΟΝΗ2 основание 185-186
112. α 2 2 СН СН; СНгСОМНг основание 165-166
113. 2 2 СН (СНг)г СНгСОИНг основание 126-127
114. Α 2 2 СН сн2 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 309’
115. 2 2 СН <сн2)2 СН2СОМН2 основание 159-160
116. Ν снз 2 2 СН сн2 СНгСОИНг основание 161-162
117. Η3ΑΑ ............. 2 2 СН (СНг)2 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 126-127
118. Ιί I 2 2 СН снг СН2СО1ЧН2 основание 158-159
119. Ν 2 2 СН (СНг)2 СН2СОГ1Н2 основание 174-175
120. X ζ ζ=/ Η 2 2 СН (СН2)г СНгСОИНг основание 204-205
121. ΓΊ 2 2 СН сн2 СНгСОЫНг основание 229-230
122. 4. Ν 2 2 СН (СН2)2 οη2οονη2 основание 228-229
- 23 009468
123. 2 2 СН СН2 СН2СОМНСН3 основание 153-157
124. 2 2 СН СН2 οη,οονη2 основание 206-212
125. 2 2 СН СН2 СН(СН3)СОЙНСН3 основание 129-130
126. 2 2 СН (СН2)2 СН2СОЙНСН3 основание 126-128
127. 2 2 СН (СН2)2 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 135-137
128. 2 2 СР (СН2)2 СН2СОЫНСН3 основание 147-149
129. 2 2 С(ОН) (СН2)2 СН2СОМНСН3 основание 82-90
130. С1 1 2 2 СН (СН2)2 СН2СОМНСН3 основание 158-162
131. 2 2 СН (СН2)2 СН2СО1ЧН2 основание 171-175
132. Ρ 2 2 СН (СН2)2 СН2СОМНСН3 основание 162-163
133. ОМе 1 2 2 СН (сн2)2 СН2СО1ЧНСН3 основание 154-156
134. 2 2 СН сн2 СН2СОМНСН3 основание 147-151
135. 2 2 СН сн2 СНгСОИНг основание 207-208
136. 2 2 СН (СН2)2 ΟΗ2ΟΟΝΗ€Η3 основание 155-157
137. 2 2 СН (СН2)2 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 189-191
138. 2 2 ” СН (СН2)2 0ΗζΌ0ΝΗ2 основание 163-165
139. 2 2 СН (СН2)2 СН2СО1МНСН3 основание 135-137
140. 2 2 СН (СН2)2 СН2СОННСНгСНз основание 114-116
141. 2 2 СН (СН2)2 ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ2 (циклопропил) основание 95-100
142. 2 2 СН (СН2)2 СНгСОИНг основание 191-193
143. 2 2 СН (СН2)2 ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ3 основание 149-151
144. 01 2 2 сн (СН2)2 СН2СОМНСН3 основание 146-150
145. 2 2 СН (СН2)2 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 основание 171-173
146. 2 2 сн (СН2)2 СНгСОИНСНз основание 140-142
147. Μν 2 2 СН (СН3)3 1 οη2οονη2 основание 160-162
- 24 009468
148. 2 2 СН (СН2)2 СН2СОИНСН3 НС1 148-150
149. 2 2 СН (СНг)2 СНгСОИНг НС1 219-221
150. 2 2 СН (СН2)2 СН2СОННСН3 основание 130-132
151. 1 2 СН сн2 СН2СОЫН2 основание 109-111
152. 1 2 СН снг СН2СО1МНСН3 . основание 99-102
153. Α'~ν 2 2 СН - ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ3 НС1 232-237
154. Ζ'Α'·'. 2 2 СН СНг СН2СОЫНСН3 НС1 208-212
155. 2 2 СН (СН2)2 СН2СОЫНСН3 НС1 132-136
156. 2 2 СН (СН2)2 СН2СОЫН2 НС1 120-124
157. 2 2 СН (СН2)з СНгСОЫНСН3 НС! 385'
158. Χ·Ν ΛΑ 2 2 СН (СН2)2 СН2СО1ЧН2 основание 135-139
159. 2 2 СН (СН2)2 СНгСОННСН3 основание 144-148
160. 2 2 СН (СН2)2 СН2СОЫНСН3 основание 134-136
161. Ζλ 2 2 СН СН2 СН2СОИНСН3 НС1 387*
162. 2 2 СН (СН2)2 СН2СОЫНСН3 основание 100-104
163. МеО'4'·^ 2 2 СН (СН2)2 СН2СОЫН2 Основание 118-120
164. I С1 2 2 СН (СНг)г СНгСОЫНСН3 НС1 186-188
165. ОМе 2 2 СН (СН2)г СН2СОМНСН3 основание 80-86
- 25 009468
166. гг 2 2 СН (СН2)2 СН2СОННСН3 основание 156-158
167. АА 2 2 СН (СНг)г СН2СОГ1Н2 основание 176-173
168. У-у 1 ϋ ¢- С| 2 2 СН (СН2)г СН2СОИНСНз основание 148-150
169. гУ АА ί ОМе 2 2 СН (СН2)2 СНгСОЫНСНз основание 154-156
170. ХУ 2 2 СН (СН2}2 СН2СОМНг основание 156-158
171. N 1 С1 2 2 СН (СН2)2 СНгСОМНСН3 основание 156-158
172. с 2 2 СН (СН2)г СН2СОЫНСН3 НС1 205-210
173. 2 2 СН сн2 СНгСОИНг основание 419*
174. МеО γ νη2 2 2 СН (СН2); СН2СОМН2 основание 105-106
175. А? 2 2 СН СН2 СН2СОЫН2 основание 129-130
176. 2 2 СН (СН2)г СН2СОЫН2 основание 112-113
177. X 2 2 СН СНг СНгСОЫНг основание 180-181
- 26 009468
* М+Н (ЖХ-МС) разл. = разложение продукта
Соединения по изобретению подвергали фармакологическим испытаниям с целью определения их ингибирующего действия в отношении фермента ΕΛΛΗ (£айу ас1б ат1бе Нубго1акс; гидролаза амидов жирных кислот)
Ингибиторная активность была продемонстрирована в радиоферментном тесте, основанном на измерении продукта гидролиза (этаноламин [1-3Н]) анандамида [этаноламин 1-3Н] посредством ΕΑΑΗ (ЫГе 8с1епсек (1995), 56, 1999-2005 и 1оигпа1 о£ РНагтасо1оду апб ЕхрептеЩеб ТНегареиНск (1997), 283, 729734). Так, у мышей извлекали головной мозг (минус мозжечок) и хранили при -80°С. Мембранные гомогенаты для немедленного использования получали гомогенизацией тканей с использованием гомогенизатора Ро1у1гоп в 10 мМ ι])βο·ΗΟ1 буфере (рН 8,0), содержащем 150 мМ №101 и 1 мМ ΕΌΤΑ (этилендиаминтетрауксусная кислота). Ферментативную реакцию далее осуществляли в 70 мкл буфера, содержащего свободный от жирных кислот бычий сывороточный альбумин (1 мг/мл). К тестируемым соединениям в различных концентрациях последовательно добавляли анандамид [этаноламин 1-3Н] (удельная активность 15-20 Ки/ммоль), разбавленный до 10 мкМ нерадиоактивным анандамидом, и мембранный препарат (400 мкг замороженной ткани на тест). Через 15 мин при 25°С ферментативную реакцию гасили путем добавления 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем центрифугировали в течение 15 мин при 3500 д. Аликвоту (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-3Н], подсчитывали на жидкостном сцинтилляционном счетчике. В этих условиях наиболее активные соединения по изобретению имеют величины 1С50 (концентрация, при которой ингибируется 50% контрольной ферментативной активности ΕΑΑΗ) между 0,001 и 1 мкМ.
В представленной ниже табл. 2 показаны величины 1С50 для некоторых соединений согласно изобретению.
Таблица 2
Соединение № 1СЮ
47 85 нМ
126 113 нМ
166 87 нМ
Таким образом показано, что соединения согласно изобретению обладают ингибиторной активностью в отношении фермента ΕΑΑΗ.
Активность соединений по изобретению ίη угуо оценивали в тесте на аналгезию.
Так, внутрибрюшинное (в.б.) введение РВЦ (фенилбензохинон, 2 мг/кг в 0,9%-ном растворе хлорида натрия, содержащем 5% этанола) самцам ΟΕ1 мышей массой 25-30 г вызывает абдоминальные тракции, в среднем 30 скручиваний или сокращений в продолжение периода от 5 до 15 мин после инъекции. Тестируемые соединения вводят перорально или внутрибрюшинно в виде 0,5%-ной суспензии в Твин 80 за 60 или 120 мин перед введением РВЦ. В этих условиях наиболее сильнодействующие соединения по
- 27 009468 изобретению дают снижение на 35-70% числа тракций, индуцированных действием РВр, в дозовом интервале между 1 и 30 мг/кг.
В представленной ниже табл. 3 показаны результаты теста на аналгезию для некоторых соединений согласно изобретению.
Таблица 3 ί Соединение №
Ϊ26
Ϊ66
Снижение числа тракций(%) -63% (б) -43% (б) -62% (а) (а) 1 мг/кг п.о. за 2 ч;
(б) 3 мг/кг п.о. за 1 ч.
Фермент РААН (СйетлкПу апб Рйукюк об Ырлбк, (2000), 103, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных амидных и сложноэфирных производных разнообразных жирных кислот, таких как Νарахидоноилэтаноламин (анандамид), Ν-пальмитоилэтаноламин, Ν-олеоилэтаноламин, олеамид или 2арахидоноилглицерин. Эти производные проявляют различные фармакологические активности путем взаимодействия, 1п1ег а11а, с каннабиноидными и ванилоидными рецепторами.
Соединения по изобретению блокируют данный путь деградации и увеличивают тканевое содержание этих эндогенных веществ. Они могут быть использованы в этом отношении в предупреждении и лечении патологий, в которые вовлечены эндогенные канабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые под действием фермента РЛЛН. Примеры, которые могут быть упомянуты, влючают следующие заболевания и недомогания:
боль, в особенности, острая или хроническая боль нейрогенного типа: мигрень, невропатическую боль, в том числе формы, ассоциированные с вирусом герпеса и диабетом, острая или хроническая боль, ассоциированная с воспалительными заболеваниями: артритом, ревматоидным артритом, остеоартритом, спондилитом, подагрой, васкулитом, болезнью Крона, синдромом раздраженного кишечника, острая или хроническая периферическая боль, головокружение, рвота, тошнота, в частности тошнота после химиотерапии, нарушения пищевого поведения, в частности анорексия и кахексия различной природы, неврологические и психиатрические патологии: тремор, дискинезия, дистония, мышечная спастичность, компульсивное и обсессивное поведение, синдром Туретта, все формы депрессии и тревоги любой природы или происхождения, расстройства настроения, психозы, острые и хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, хорея Гентингтона, поражения, ассоциированные с церебральной ишемией и черепной и мозговой травмой, эпилепсия, расстройства сна, в том числе апноэ во сне, сердечно-сосудистые заболевания, в частности гипертензия, сердечная аритмия, артериосклероз, сердечный приступ, сердечная ишемия, почечная ишемия, рак: доброкачественные опухоли кожи, папилломы, опухоли предстательной железы, церебральные опухоли (глиобластомы, медуллоэпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендимомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоли шишковидного тела, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматоз, злокачественные меланомы, шванномы), расстройства иммунной системы, в особенности аутоиммунные заболевания: псориаз, красная волчанка, заболевания соединительной ткани, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцируемый спондилит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, амилоз, отторжение трансплантатов, заболевания, воздействую щие на линию плазмоцитов, аллергические заболевания: аллергическая реакция немедленного или замедленного типа, аллергический ринит или аллергический конъюнктивит, контактный дерматит, паразитарные, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания: СПИД, менингит, воспалительные заболевания, в особенности суставные заболевания: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, остеопороз, глазные болезни: глазная гипертензия, глаукома, легочные болезни: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, эмфизема,
- 28 009468 желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженного кишечника, воспалительные расстройства кишечника, язвы, диаррея, недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.
Применение соединений согласно изобретению в форме основания или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, гидрата либо сольвата для изготовления лекарства для лечения упомянутых выше патологий составляет неотъемлемую часть данного изобретения.
Объектом изобретения также являются лекарства, содержащие соединение формулы (Ι) или его соль присоединения кислоты либо, альтернативно, фармацевтически приемлемый гидрат или сольват соединения формулы (1). Эти лекарства находят свое терапевтическое применение в особенности в лечении упомянутых выше патологий.
Согласно следующему из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим В качестве активного начала по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения согласно изобретению или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, гидрата либо сольвата указанного соединения и возможно один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения из общепринятых эксципиентов, известных специалистам в данной области техники.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратекального, интраназального, трансдермального, легочного, глазного или ректального введения активное начало формулы (Ι), приведенной выше, или его возможная соль присоединения кислоты, сольват или гидрат могут быть введены в единичных формах введения в виде смеси со стандартными фармацевтическими эксципиентами человеку или животным для профилактики или лечения упомянутых выше расстройств или заболеваний.
Подходящие единичные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые гелевые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные, трансбуккальные, интратрахельные, внутриглазные и интаназальные формы введения, формы для введения посредствои ингаляции, подкожно, внутримышечно или внутривенно вводимые формы и ректально или вагинально вводимые формы. Для местного введения соединения согласно изобретению могут быть использованы в кремах, мазях или лосьонах.
В качестве примера единичная форма введения соединения согласно изобретению в форме таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармелозы натриевая соль 6,0 мг
Крахмал кукурузный 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Магния стеарат 3,0 мг
Указанные единичные формы вводят для обеспечения суточного введения от 0,01 до 20 мг активного начала на кг массы тела в зависимости от формы представления.
Могут иметь место конкретные случаи, в которых необходимыми оказываются более высокие или более низкие дозы, и такие дозы также составляют часть данного изобретения. Согласно общепринятой практике доза, подходящая для каждого пациента, определяется врачом в соответствии со способом введения и массой и реакцией указанного пациента.
Согласно следующему из своих аспектов изобретение также относится к способу лечения упомянутых выше патологий, который включает введение эффективной дозы соединения согласно изобретению, его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или сольвата либо гидрата указанного соединения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные пиперидинил- и пеперазинилалкилкарбаматов, соответствующие формуле (I) (I) где А представляет собой атом азота или группу СЯ2, в которой Я2 представляет собой атом водорода или фтора либо гидроксильную, циано, трифторметильную, С1-6алкильную или С1-6алкоксигруппу;
    η представляет собой целое число, равное 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 2,
    - 29 009468 когда А представляет собой атом азота;
    η представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 1 или 2, когда А представляет собой группу СЯ2;
    В представляет собой ковалентную связь или С1-8алкиленовую группу;
    Я1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, нафтила, хинолила, тетрагидрохинолила, изохинолила, тетрагидроизохинолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, циннолила, имидазопиримидинила, тиенопиримидинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, индазолила, пирролопиридила, фуропиридила, дигидрофуропиридила, тиенопиридила, дигидротиенопиридила, имидазопиридила, пиразолопиридила, оксазолопиридила, изоксазолопиридила и тиазолопиридила;
    причем группа Я1 возможно замещена одной или более группами Я' и/или Я;
    Я' представляет собой атом галогена или группу циано, нитро, гидроксил, С!-6алкил, С!-6алкокси, С1-6тиоалкил, С1-6фторалкил, С!-6фторалкокси, С!-6фтортиоалкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-6алкилен, азетидинил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, азепинил, ΝΗ2, ΝΗΚ.6, ДК6Я7, ДК6СОЯ7, ДЯ68О2Я7, СОЯ6, СО2Я6, §О2Я6, §О2ДЯ6Я7 или -О-(С,-6алкилен)-О-;
    Я представляет собой фенил, имидазолил, пиридил или пиримидинил;
    причем группа(ы) Я возможно замещена(ы) одной или более группами Я', которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
    Я3 представляет собой группу общей формулы СНЯ4СОДНЯ5, в которой Я4 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, и
    Я5 представляет собой атом водорода или группу С1-6алкил, С3-7циклоалкил либо С3-7циклоалкилС1-6алкилен;
    Я6 и Я7 независимо друг от друга представляют собой С1-6алкильную группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    А представляет собой атом азота;
    η представляет собой целое число, равное 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 2;
    В представляет собой С1-8алкиленовую группу;
    Я1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиримидинила, тиадиазолила и нафтила;
    причем группа Я1 возможно замещена одной или более группами Я' и/или Я;
    Я' представляет собой атом галогена или группу нитро либо С1-6фторалкил;
    Я представляет собой фенил, возможно замещенный одной или более группами, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбранными из атома галогена или группы циано, С1-6алкокси либо С1-6фторалкокси;
    Я3 представляет собой группу общей формулы СНЯ4СОДНЯ5, в которой
    Я4 представляет собой атом водорода, и
    Я5 представляет собой атом водорода или группу С1-6алкил, С3-7циклоалкил либо С3-7циклоалкил-С1-6алкилен;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    А представляет собой группу СЯ2, в которой Я2 представляет собой атом водорода или фтора либо гидроксильную группу;
    т представляет собой целое число, равное 1 или 2, и η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
    В представляет собой ковалентную связь или С1-4алкиленовую группу;
    Я1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, хинолила, изохинолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, фуропиридила, тиенопиримидинила, имидазопиримидинила, бензотиазолила, бензимидазолила и бензоксазолила;
    причем группа Я1 возможно замещена одной или более группами Я' и/или Я;
    Я' представляет собой атом галогена, или группу циано или С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6фторалкил, С1-6фторалкокси, С3-7циклоалкил, пирролидинил, ДН2, ΝΚ.6Κ.- или СОЯ6;
    Я представляет собой фенил, имидазолил или пиридил;
    причем группа(ы) Я возможно замещена(ы) одной или более группами Я', которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, более конкретно одним или более чем одним атомом хлора или фтора;
    Я3 представляет собой группу общей формулы СНЯ4СОДНЯ5, в которой
    Я4 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, и
    - 30 009468
    Я5 представляет собой атом водорода или группу С^алкил, С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкил-С1-6_ алкилен;
    Я6 и Я7 независимо друг от друга представляют собой С1-6алкильную группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1 или 3, отличающееся тем, что
    А представляет собой группу СЯ2, в которой Я2 представляет собой атом водорода;
    т равно 2, и η равно 2;
    В представляет собой этильную группу;
    Я1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, хинолила, изохинолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, фуропиридила, тиенопиримидинила, имидазопиримидинила, бензотиазолила, бензимидазолила и бен зоксазолила;
    причем группа Я! возможно замещена одной или более группами Я' и/или Я;
    Я' представляет собой атом галогена или группу циано либо С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6фторалкил, С1-6фторалкокси, С3-7циклоалкил, пирролидинил, ΝΉ2, ΝΚ6Κ7 или СОЯ6;
    Я представляет собой фенил, имидазолил или пиридил;
    причем группа(ы) Я возможно замещена(ы) одной или более группами Я', которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, более конкретно одним или более чем одним атомом хлора или фтора;
    Я3 представляет собой группу общей формулы СНЯЮОЯНЯз, в которой
    Я4 представляет собой атом водорода, и
    Я5 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу;
    Я6 и Я7 независимо друг от друга представляют собой С1-6алкильную группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, включающий стадию, состоящую в превращении карбамата общей формулы (1а) (1а) где η, т, А, В, Я1 и Я4 такие, как они определены в общей формуле (I) согласно п.1, и Я представляет собой метильную или этильную группу, посредством аминолиза с использованием амина общей формулы Я5ХН2, где Я5 такой, как он определен в общей формуле (I) согласно п.1.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, включающий стадию, состоящую в превращении оксазолидиндионового производного общей формулы (V), где η, т, А, В, Я1 и Я4 такие, как они определены в общей формуле (I) согласно п.1, посредством аминолиза с использованием амина общей формулы Я5ХН2, где Я5 такой, как он определен в общей формуле (I) согласно п.1.
  7. 7. Производные пиперидинил- и пеперазинилалкилкарбаматов, соответствующие общей формуле (Та), (1а) где А представляет собой атом азота или группу СЯ2, в которой Я2 представляет собой атом водорода или фтора либо гидроксильную, циано, трифторметильную, С1-6алкильную или С1-6алкоксигруппу;
    η представляет собой целое число, равное 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 2, когда А представляет собой атом азота;
    η представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 1 или 2, когда А представляет собой группу СЯ2;
    В представляет собой ковалентную связь или С1-8алкиленовую группу;
    Я1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пи разинила, триазинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, нафтила, хинолила, тетрагидрохинолила, изохинолила, тетрагидроизохиноли
    - 31 009468 ла, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, циннолила, имидазопиримидинила, тиенопиримидинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, индазолила, пирролопиридила, фуропиридила, дигидрофуропиридила, тиенопиридила, дигидротиенопиридила, имидазопиридила, пиразолопиридила, оксазолопиридила, изоксазолопиридила и тиазолопиридила;
    причем группа В, возможно замещена одной или более группами В' и/или В;
    В' представляет собой атом галогена или группу циано, нитро, гидроксил, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6тиоалкил, С1-6фторалкил, С1-6фторалкокси, С1-6фтортиоалкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-6алкилен, азетидинил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, азепинил, ΝΗ2, ΝΗΚ.6. ΝΒ6Β7, кВ6СОВ7, ΝΒ6§Θ2Β7, СОВ6, СО2Вб, 8О2В6, 8ОАВ6В- или -О-(С1-6-алкилен)-О-;
    В представляет собой фенил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил; причем группа(ы) В возможно замещена(ы) одной или более группами В', которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
    В4 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу;
    В6 и В7 независимо друг от друга представляют собой С1-6алкильную группу;
    В представляет собой метильную или этильную группу.
  8. 8. Производные пиперидинил- и пеперазинилоксазолидиндиона, соответствующие общей формуле (V) где
    А представляет собой атом азота или группу СВ2, в которой В2 представляет собой атом водорода или фтора либо гидроксильную, циано, трифторметильную, С1-6алкильную или С1-6алкоксигруппу;
    η представляет собой целое число, равное 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 2, когда А представляет собой атом азота;
    η представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3, и т представляет собой целое число, равное 1 или 2, когда А представляет собой группу СВ2;
    В представляет собой ковалентную связь или С1-8алкиленовую группу;
    В1 представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, нафтила, хинолила, тетрагидрохинолила, изохинолила, тетрагидроизохинолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, циннолила, имидазопиримидинила, тиенопиримидинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, индазолила, пирролопиридила, фуропиридила, дигидрофуропиридила, тиенопиридила, дигидротиенопиридила, имидазопиридила, пиразолопиридила, оксазолопиридила, изоксазолопиридила и тиазолопиридила;
    причем группа В1 возможно замещена одной или более чем одной группой В' и/или В;
    В' представляет собой атом галогена или группу циано, нитро, гидроксил, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6тиоалкил, С1-6фторалкил, С1-6фторалкокси, С1-6фтортиоалкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С3-7алкилен, азетидинил, пиперидил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, азепинил, ΝΗ2, ΝΗΒ6. ΝΚ.6Κ.-. ΝΒ6ί.ΌΒ-. NΒ68О2Β7, СОВ6, СО2Вб, зО2В6, 8О^ВбВ7 или -О-(С1-6алкилен)-О-;
    В представляет собой фенил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил;
    причем группа(ы) В возможно замещена(ы) одной или более группами В', которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
    В4 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу;
    В6 и В7 независимо друг от друга представляют собой С1-6алкильную группу;
    за исключением следующих соединений:
    3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-2,4-оксазолидиндион;
    3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион; 3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-5-этил-2,4-оксазолидиндион; 3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-5-пропил-2,4-оксазолидиндион; 3-[1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил]-5-(1-метилэтил)-2,4-оксазолидиндион.
  9. 9. Лекарство для предупреждения или лечения патологии, в которую вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемый ферментом ΡΑΑΗ (гидролаза амидов жирных кислот), содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 в форме основания или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, гидрата либо сольвата.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения патологии, в которую вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемый ферментом ΡΑΑΗ
    - 32 009468 (гидролаза амидов жирных кислот), содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-4 в форме основания или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, гидрата либо сольвата и возможно один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  11. 11. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-4 в форме основания или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, гидрата либо сольвата для изготовления лекарства для предупреждения или лечения патологии, в которую вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемый ферментом РААН (гидролаза амидов жирных кислот).
  12. 12. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-4 в форме основания или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, гидрата либо сольвата для изготовления лекарства для предупреждения или лечения острой или хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных болезней, легочных болезней, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.
EA200501477A 2003-05-07 2004-05-06 Производные пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, способы их получения и применение их в терапии EA009468B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0305540A FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2003-05-07 Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2004/001102 WO2004099176A1 (fr) 2003-05-07 2004-05-06 Derives de piperidinyl- et piperazinyl-alkylcarbamates, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501477A1 EA200501477A1 (ru) 2006-04-28
EA009468B1 true EA009468B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=33306203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501477A EA009468B1 (ru) 2003-05-07 2004-05-06 Производные пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, способы их получения и применение их в терапии

Country Status (27)

Country Link
US (3) US7214798B2 (ru)
EP (1) EP1633735B1 (ru)
JP (2) JP4669836B2 (ru)
KR (1) KR20060009900A (ru)
CN (2) CN101712660A (ru)
AR (1) AR044178A1 (ru)
AT (1) ATE535518T1 (ru)
AU (1) AU2004236006B2 (ru)
BR (1) BRPI0410123A (ru)
CA (1) CA2521700A1 (ru)
CO (1) CO5640105A2 (ru)
EA (1) EA009468B1 (ru)
FR (1) FR2854633B1 (ru)
HK (1) HK1093508A1 (ru)
IL (1) IL171694A (ru)
IS (1) IS8070A (ru)
MA (1) MA27791A1 (ru)
ME (1) MEP22308A (ru)
MX (1) MXPA05011941A (ru)
NO (1) NO20055204L (ru)
NZ (1) NZ542941A (ru)
RS (1) RS20050805A (ru)
TN (1) TNSN05253A1 (ru)
TW (1) TWI337607B (ru)
UA (1) UA81808C2 (ru)
WO (1) WO2004099176A1 (ru)
ZA (1) ZA200508158B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2493154C2 (ru) * 2008-07-14 2013-09-20 Астеллас Фарма Инк. Азольные соединения

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
FR2864080B1 (fr) 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866888B1 (fr) 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
US7598249B2 (en) * 2004-12-30 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
FR2885364B1 (fr) * 2005-05-03 2007-06-29 Sanofi Aventis Sa Derives d'alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PE20070099A1 (es) * 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
EP1903037A1 (de) * 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2008030752A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
WO2008042892A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 N.V. Organon Fatty acid amide hydrolase inhibitors for energy metabolism disorders
EP2096915A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-09 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
FR2934265B1 (fr) * 2008-07-23 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2938537B1 (fr) * 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102459240A (zh) * 2009-04-22 2012-05-16 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺
FR2945531A1 (fr) * 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2477981A1 (en) * 2009-09-14 2012-07-25 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
US20130150346A1 (en) 2010-01-08 2013-06-13 Quest Ventures Ltd. Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome
US20130224151A1 (en) 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
CN107982266B (zh) * 2012-01-06 2021-07-30 H.隆德贝克有限公司 氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法
DE102012018115A1 (de) 2012-09-13 2014-03-13 Matthias Lehr Aryl-N-(arylalkyl)carbamate als Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase
RU2693457C2 (ru) * 2013-07-18 2019-07-03 Фондацьоне Иституто Итальяно Ди Текнолоджия Фенилкарбаматы и их применения в качестве ингибиторов фермента гидролазы амидов жирных кислот (faah) и модуляторов d3 допаминового рецептора (d3dr)
DE102013016573A1 (de) 2013-10-04 2015-04-09 Matthias Lehr 1-Tetrazolylpropan-2-one als Inhibitoren von cytosolischer Phospholipase A2 und Fatty Acid Amide Hydrolase, insbesondere geeignet zur topischen Anwendung
EP3277284B1 (en) 2015-04-02 2020-08-05 Proximagen, Llc Novel therapies for cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539323A (en) * 1982-09-25 1985-09-03 Boehringer Ingelheim Kg N-[1-(4-Amino-6,7-dialkoxy-2-quinazolinyl)-4-piperidyl]-oxazolidine-2,4-diones
WO1998043636A1 (fr) * 1997-03-28 1998-10-08 Sanofi-Synthelabo Composition pharmaceutique pour administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs s olvates
WO2001064632A1 (fr) * 2000-03-03 2001-09-07 Aventis Pharma S.A. Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2783246B1 (fr) * 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539323A (en) * 1982-09-25 1985-09-03 Boehringer Ingelheim Kg N-[1-(4-Amino-6,7-dialkoxy-2-quinazolinyl)-4-piperidyl]-oxazolidine-2,4-diones
WO1998043636A1 (fr) * 1997-03-28 1998-10-08 Sanofi-Synthelabo Composition pharmaceutique pour administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs s olvates
WO2001064632A1 (fr) * 2000-03-03 2001-09-07 Aventis Pharma S.A. Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2493154C2 (ru) * 2008-07-14 2013-09-20 Астеллас Фарма Инк. Азольные соединения

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004236006B2 (en) 2010-03-11
ATE535518T1 (de) 2011-12-15
HK1093508A1 (en) 2007-03-02
IS8070A (is) 2005-10-13
CN1812980B (zh) 2011-04-06
IL171694A (en) 2011-05-31
MXPA05011941A (es) 2006-02-02
US20070142350A1 (en) 2007-06-21
US20060089344A1 (en) 2006-04-27
AR044178A1 (es) 2005-08-24
RS20050805A (en) 2007-11-15
TWI337607B (en) 2011-02-21
CN1812980A (zh) 2006-08-02
CA2521700A1 (en) 2004-11-18
TW200505895A (en) 2005-02-16
TNSN05253A1 (en) 2007-07-10
JP2006525293A (ja) 2006-11-09
UA81808C2 (en) 2008-02-11
EP1633735B1 (fr) 2011-11-30
NO20055204D0 (no) 2005-11-04
FR2854633A1 (fr) 2004-11-12
WO2004099176A1 (fr) 2004-11-18
BRPI0410123A (pt) 2006-05-09
MEP22308A (en) 2010-06-10
NO20055204L (no) 2006-02-07
CN101712660A (zh) 2010-05-26
EA200501477A1 (ru) 2006-04-28
EP1633735A1 (fr) 2006-03-15
KR20060009900A (ko) 2006-02-01
AU2004236006A1 (en) 2004-11-18
JP2011063620A (ja) 2011-03-31
US8034818B2 (en) 2011-10-11
US7214798B2 (en) 2007-05-08
US20120004207A1 (en) 2012-01-05
JP4669836B2 (ja) 2011-04-13
ZA200508158B (en) 2007-01-31
MA27791A1 (fr) 2006-03-01
NZ542941A (en) 2010-02-26
CO5640105A2 (es) 2006-05-31
FR2854633B1 (fr) 2005-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009468B1 (ru) Производные пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, способы их получения и применение их в терапии
US7632850B2 (en) Arylalkylcarbamate derivatives and production thereof
US7973042B2 (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as fatty acid amido hydrolase enzyme inhibitors
RU2356890C2 (ru) Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии
JP4812745B2 (ja) アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
AU2009274355B2 (en) Alkyl thiazole carbamate derivatives, preparation thereof, and use thereof as FAAH enzyme inhibitors
WO2005028426A1 (ja) 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
US7019003B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
US20110237595A1 (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, methods for their preparation and use thereof as fatty acid amido hydrolase enzyme inhibitors
AU2011204768A1 (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU