DE102013016573A1

DE102013016573A1 - 1-Tetrazolylpropan-2-one als Inhibitoren von cytosolischer Phospholipase A2 und Fatty Acid Amide Hydrolase, insbesondere geeignet zur topischen Anwendung

Info

Publication number: DE102013016573A1
Application number: DE201310016573
Authority: DE
Inventors: Matthias Lehr; Stefan Zahov; Merlin Ekodo Voundi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2013-10-04
Publication date: 2015-04-09

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Tetrazolylpropan-2-one, die die Enzyme cytosolische Phospholipase A2 und Fatty Acid Amide Hydrolase hemmen, sowie pharmazeutische Mittel umfassend diese Verbindungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrazolyl-substituierte Acetonderivate, welche die Enzyme cytosolische Phospholipase A₂ und Fatty Acid Amide Hydrolase hemmen. Diese Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Aktivität dieser Enzyme verursacht bzw. mitverursacht werden, wie Entzündungen und Schmerz.
Unter der Bezeichnung ”Phospholipase A₂” fasst man die große und diverse Gruppe von Enzymen zusammen, die Phospholipide an der sn-2-Position unter Bildung von freien Fettsäuren und Lysophospholipiden spalten. Eine besondere Bedeutung hat hierbei die so genannte cytosolische Phospholipase A₂. Sie spaltet selektiv Phospholipide, die an der sn-2-Position Arachidonsäure tragen.
Freigesetzte Arachidonsäure kann über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prostaglandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert werden. Die Prostaglandine sind an der Entstehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei anaphylaktischen und allergischen Vorgängen. Das durch die cytosolische Phospholipase A₂ gebildete Lysophosphatidylserin führt zur Freisetzung des an allergischen Prozessen beteiligten Histamins. Lysophosphatidylcholin wird zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert, der ebenfalls ein wichtiger Mediator z. B. bei Entzündungsprozessen ist.
Eine übermäßige Stimulation der cytosolischen Phospholipase A₂ kann daher zu einer Reihe von akuten und chronischen Erkrankungen führen. Inhibitoren der cytosolischen Phospholipase A₂ können demnach gebraucht werden zur Verhütung und Behandlung derartiger Erkrankungen (Murakami, M.; Taketomi, Y.; Miki, Y.; Sato, H.; Hirabayashi, T.; Yamamoto, K. Recent progress in phospholipase research: From cells to animals to humans. Progress in Lipid Research 2011, 50, 152–192; Linkous, A.; Yazlovitskaya, E. Cytosolic phospholipase A2 as a mediator of disease pathogenesis. Cell. Microbiol. 2818, 12, 1369–1377; Bonventre, J. Cytosolic phospholipase A2α reigns supreme in arthritis and bone resorption. Trends Immunol. 2004, 25, 116–119).
Die Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) katalysiert die Hydrolyse verschiedener endogener Amid- und Esterderivate von Fettsäuren, wie z. B. N-Arachidonoylethanolamid (Anandamid), N-Palmitoylethanolamid, Oleamid und 2-Arachidonoylglycerol. Diese Substanzen, die auch als endogene Cannabinoide bezeichnet werden, haben eine Reihe von pharmakologischen Eigenschaften, wie z. B. analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften, die unter anderem durch Stimulation von Cannabinoid(CB)-Rezeptoren (CB1 und/oder CB2) ausgelöst werden. Die Cannabinoid-Rezeptoren werden auch durch Δ9-Tetrahydrocannabinol, einem der Hauptbestandteile der Cannabis-Pflanze, aktiviert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die FAAH und dadurch den Abbau der oben genannten endogenen Cannabinoide und erhöhen dadurch deren Konzentration im Gewebe, was unter anderen zu analgetischen und entzündungshemmenden Effekten führt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb auch gebraucht werden zur Verhütung oder Behandlung von Krankheiten, bei denen endogene Cannabinoide und/oder andere Substrate, die von der FAAH abgebaut bzw. inaktiviert werden, eine Rolle spielen (Schlosburg, J. E.; Kinsey, S. G.; Lichtman, A. H. Targeting fatty acid amide hydrolase (FAAH) to treat pain and inflammation. The AAPS Journal 2009, 11, 39–44; Fezza, F.; De Simone, C.; Amadio, D.; Maccarrone, M. Fatty acid amide hydrolase: a gate-keeper of the endocannabinoid system. Subcellular Biochemistry 2008, 49, 101–132; Saario, S. M.; Laitinen J. T. Therapeutic potential of endocannabinoid-hydrolysing enzyme inhibitors. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2007, 101, 287–293).
Im Stand der Technik sind Hemmstoffe der cytosolischen Phospholipase A₂ bekannt. Beispielsweise offenbaren die Schriften WO 2004/069797 und WO 2009/040314 , auf die in vollem Umfang Bezug genommen wird, heteroarylsubstituierte Acetonderivate, welche das Enzym Phospholipase A₂ hemmen.
Weiterhin sind Hemmstoffe der cytosolischen Phospholipase A₂ beispielsweise beschrieben in den Nicht-Patentdokumenten
RSC Drug Discovery Series 26 (Anti-Inflammatory Drug Discovery) 2012, 35–57 und
Expert Opinion on Therapeutic Patents 2013, 23, 333–344.
Im Stand der Technik sind Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase bekannt. Beispielsweise offenbaren die Patentdokumente
WO02087569 ,
FR2854633 ,
FR2866884 ,
WO2006088075 ,
WO2010010288 und
WO2010007966
Stoffe, welche die Fatty Acid Amide Hydrolase hemmen.
Weiterhin sind Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase beispielsweise beschrieben in den Nicht-Patentdokumenten
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 3287–3291,
Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51, 7327–7343,
Expert Opinion in Drug Discovery 2009, 4, 763–784,
Expert Opinion in Drug Discovery 2010, 5, 961–993,
Current Topics in Medicinal Chemistry 2010, 10, 828–858,
CNS & Neurological Disorders – Drug Targets 2011, 10, 545–558 und
Recent Patents on CNS Drug Discovery 2012, 7, 49–70.
Da eine Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ zu einer Verminderung von Entzündungs- und Schmerz-auslösenden Mediatoren führt, und eine Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase eine Erhöhung Entzündungs- und Schmerz-vermindernder Mediatoren bewirkt, ist eine gleichzeitige Hemmung beider Enzyme von besonderem Interesse.
Im Stand der Technik sind duale Hemmstoffe der cytosolische Phospholipase A₂ und Fatty Acid Amide Hydrolase bekannt beispielsweise beschrieben in den Nicht-Patentdokumenten Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 945–952 und ChemMedChem 2011, 6, 544–549.
Es besteht ein Bedarf an neuen dualen Hemmstoffen von cytosolischer Phospholipase A₂ und der Fatty Acid Amide Hydrolase.
Es bestand daher die Aufgabe, neue Verbindungen, die die Enzyme cytosolische Phospholipase A₂ und Fatty Acid Amide Hydrolase hemmen, zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie nachstehend angegeben:
worin
X für N oder CR¹ steht und
Y für N oder CR¹ steht,
wobei X und Y nicht gleichzeitig für N oder gleichzeitig für CR¹ stehen;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend R², SR², NHCOR², R²COOH, T-Aryl und/oder Aryl, wobei Aryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus COOH, C_1-6-Alkyl, Halogen, OR⁵, SR⁵ und/oder CF₃ substituiert sein kann;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl oder C₂-C₈-Alkinyl;
T ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkinyl;
Q für R³, OR³ oder SR³ steht;
R³ für H, einen Arylrest, der mit 1 oder 2 Substituenten R⁴ substituiert sein kann, oder einen geradkettigen C_1-16-Alkyl- oder C_2-16-Alkenyl- oder -Alkinylrest, der mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O, S und Aryl, das mit 1 oder 2 Substituenten R⁴ substituiert sein kann, unterbrochen sein kann, und der mit 1 bis 2 C_1-6-Alkylresten substituiert sein kann, steht;
Ar für einen Arylrest steht, der mit 1 oder 2 Substituenten R⁴ substituiert sein kann;
R⁴ für C_1-6-Alkyl, Halogen, OR⁵, SR⁵ und/oder CF₃ steht;
R⁵ für C_1-6-Alkyl steht;
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester.
Vorteilhafterweise verwendbar sind weiter pharmazeutisch verträgliche Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Verwendbare pharmazeutisch verträgliche Ester der Verbindungen sind insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethylenester.
Der Begriff ”Alkyl” umfasst, wenn nicht anders angegeben, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Undecyl, Dodecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Cyclohexyl etc.
Der Begriff ”Alkenyl” umfasst geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecenyl, Cyclohexenyl etc.
Der Begriff ”Alkinyl” umfasst geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecinyl etc.
Der Begriff ”Aryl” umfasst Phenyl, Naphthyl, Biphenyl sowie 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, die 1 bis 3 Atome ausgewählt aus O, N oder S enthalten und gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sind. Bevorzugt wird insbesondere Phenyl.
Der Begriff ”Halogen” umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, wobei insbesondere Fluor- oder Chloratom bevorzugt sind.
Wenn in einer Verbindung Reste wie R⁴, R⁵ oder Aryl mehrfach auftreten, können diese jeweils unabhängig voneinander gewählt werden.
Der geradkettige C_1-16-Alkyl- oder C_2-16-Alkenyl- oder -Alkinylrest, für den in der Formel (I) R³ steht, kann mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O, S und Aryl unterbrochen sein. Unter ”unterbrochen” wird vorliegend verstanden, dass der Rest zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen seiner Kette an einer beliebigen Stelle innerhalb der Kette einen solchen Rest enthalten kann. Die zusätzlich gegebenenfalls vorhandenen Substituenten in Form von 1 bis 2 C_1-6-Alkylresten können mit jedem beliebigen Kohlenstoffatom der Kette verbunden sein.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht Q für C₅-C₁₂-Alkyl, vorzugsweise C₇-C₁₀-Alkyl, oder für Phenyl. Ganz besonders bevorzugt steht Q für C₈-Alkyl.
In weiter bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht Q für OR³, worin R³ für einen geradkettigen oder verzweigten C₅-C₁₂-Alkylrest oder für einen Phenylrest steht.
Der Substituent Q ist vorzugsweise in para-Stellung verbunden.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) steht Ar für einen Arylrest und vorzugsweise für einen wie vorstehend definierten Arylrest. Besonders bevorzugt steht Ar für einen Phenylrest, der vorzugsweise die benachbarten Gruppen Q und O in para-Stellung miteinander verbindet.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist anhand der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ und der Fatty Acid Amide Hydrolase wie in den Beispielen 52 und 53 beschrieben bestimmbar.
Zur Bestimmung der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ wurde aus Schweinethrombozyten isolierte cytosolische Phospholipase A₂ verwendet. Zur Messung der Enzymaktivität bzw. der Enzymhemmung wurde die durch das Enzym aus 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin freigesetzte Arachidonsäure bestimmt, beispielsweise durch reversed phase-HPLC mit UV-Detektion bei 200 nm nach Reinigung mittels online Festphasenextraktion. Die Hemmung des Enzyms durch eine erfindungsgemäße Verbindung ergibt sich aus dem Verhältnis von der in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Verbindung gebildeten Arachidonsäuremengen.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ IC₅₀-Werte im Bereich von 0,005 μM bis 5 μM, besonders bevorzugt im Bereich von 0,010 μM bis 0,50 μM, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,015 μM bis 0,30 μM, auf.
Zur Bestimmung der Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase wurden aus Rattenhirn durch Zentrifugation Mikrosomen isoliert. Zur Messung der Enzymaktivität bzw. der Enzymhemmung wurde die durch das in den Rattenhirnmikrosomen enthaltene Enzym aus N-(2-Hydroxyethyl)-4-pyren-1-ylbutanamid freigesetzte 4-Pyren-1-ylbuttersäure bestimmt, beispielsweise durch reversed phase-HPLC mit Fluoreszenzdetektion. Die Hemmung des Enzyms durch eine erfindungsgemäße Verbindung ergibt sich aus dem Verhältnis von den in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gebildeten Mengen an 4-Pyren-1-ylbuttersäure.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase IC₅₀-Werte im Bereich von 0,05 μM bis 5 μM, besonders bevorzugt im Bereich von 0,010 μM bis 0,50 μM, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,010 μM bis 0,30 μM, auf.
Der IC₅₀-Wert der Verbindungen für die Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ bzw. der Fatty Acid Amide Hydrolase entspricht der Konzentration der Verbindungen, die nötig ist, um die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte zu reduzieren.
Die IC₅₀-Werte können rechnerisch aus den bei unterschiedlichen Konzentrationen erhaltenen Werten der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ bzw. der Fatty Acid Amide Hydrolase mit Hilfe des Probit-Verfahrens (s. Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978) bestimmt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vorteilhafter Weise eine wirksame Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ und der Fatty Acid Amide Hydrolase.
In vorteilhafter Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere eine analgetische und entzündungshemmende Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher insbesondere wirksame Analgetika und Antiphlogistika sein.
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Organismus ist anhand ihrer Stabilität in Leberhomogenaten wie in Beispiel 54 beschrieben bestimmbar. Da die erfindungsgemäßen Erfindungen in Leberhomogenaten und damit auch in der Leber sehr schnell zu unwirksamen Alkoholen reduziert werden, sind sie insbesondere geeignet in topischer Anwendung zur Prophylaxe und Behandlung von schmerzhaften und entzündlichen Erkrankungen der Haut und von Schleimhäuten, wie den Schleimhäuten von Mund, Rachen, Nase, Lunge und Auge. Die schnelle metabolische Inaktivierung der erfindungsmäßen Verbindungen bietet nämlich den Vorteil, dass bei topischer Anwendung auch nach Aufnahme in den Körper (Resorption) die systemischen physiologischen Funktionen von cytosolischer Phospholipase A₂ und Fatty Acid Amide Hydrolase nicht negativ beeinträchtigt werden, d. h. Nebenwirkungen, die auf einer systemischen Hemmung von cytosolischer Phospholipase A₂ und/oder Fatty Acid Amide Hydrolase beruhen, sind nicht zu erwarten.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe metabolische Stabilität auf. Unter den in Beispiel 54 beschriebenen Versuchsbedingungen sind am Ende der Reaktion im bevorzugten Falle weniger als 30% und im besonders bevorzugten Falle weniger als 5% an erfindungsgemäßer Verbindung noch im Testansatz vorhanden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit wirksame Analgetika und Antiphlogistika sein und sind zur Prophylaxe und zur Behandlung von Erkrankungen der Haut und Schleimhaut, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Mittel oder Arzneimittels, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester umfassen.
Die Verbindungen gemäß der Formel (I) eignen sich insbesondere zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂, vorzugsweise der cytosolischen Phospholipase A₂, verursacht oder mitverursacht werden und/oder durch eine Erhöhung der endogenen Cannabinoidspiegel infolge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase beeinflussbar sind.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und/oder Ester zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht oder mitverursacht werden und/oder durch eine Erhöhung der endogenen Cannabinoidspiegel infolge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase beeinflussbar sind.
Unter dem Begriff ”prophylaktische Behandlung” wird im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere verstanden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden können, bevor Symptome einer Erkrankung auftreten oder die Gefahr einer Erkrankung besteht. Insbesondere wird unter einer ”prophylaktischen Behandlung” eine medikamentöse Vorbeugung verstanden.
Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht oder mitverursacht werden und/oder durch eine Erhöhung der endogenen Cannabinoidspiegel infolge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase beeinflussbar sind, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Entzündungen und Schmerz, Allergien, Asthma, akute und chronische Haut- und Schleimhauterkrankungen, Schädigung der Haut durch UV-Strahlen, Urtikuria, akute und chronische Exantheme.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und/oder Estern zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Entzündungen und Schmerz, Allergien, Asthma, Psoriasis, chronische Hauterkrankungen, Schädigung der Haut durch UV-Strahlen, Urtikuria, akute und chronische Exantheme. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Entzündungen, vorzugsweise zur topischen Behandlung von entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen.
Bevorzugte entzündliche Hauterkrankungen, auch Dermatitis genannt, sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Kontaktdermatits, atopische Dermatitis, Dermatitis solaris, Schuppenflechte (Psoriasis), Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese und/oder Ekzeme.
Unter dem Begriff ”Ekzem” wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Hauterkrankung, die sich in einer nicht-infektiösen Entzündungsreaktion der Haut äußert, verstanden. Unter dem Begriff ”Exanthem” sind im Sinne der vorliegenden Erfindung entzündliche Hautveränderungen, die sich häufig auf größere Bereiche der Haut auswirken, zu verstehen.
Bevorzugte Ekzeme sind insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend allergisches Kontaktekzem, chronisches Handekzem, atopisches Ekzem und/oder seborrhoisches Ekzem. Bevorzugte Exantheme allergischer Genese sind beispielsweise Arzneimittelexantheme.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreichbar. Sie können alleine verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen oder pharmazeutischen Mittel sind topisch, inbesondere durch Auftragen auf Haut und Schleimhäute, durch Inhalation, oder in Form von Lutschtabletten verabreichbar.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Für die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen in pulverförmiger, wässriger oder teilweise wässriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z. B. als pharmazeutisch verträgliche Lösungen, Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als therapeutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Besonders bevorzugt ist es, das Mittel in zur topischen Verabreichung geeigneten Formulierungen auszubilden. Insbesondere bevorzugt sind flüssige oder halbflüssige Mittel insbesondere wässrige Darreichungsformen zur topischen Anwendung, beispielsweise in Form von Lösungen oder Suspensionen. Weiter bevorzugt sind Lotionen, Salben, Gele oder Cremes.
Die erforderliche Dosierung ist beispielsweise abhängig von der Form des angewendeten pharmazeutischen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem speziellen Subjekt, insbesondere Mensch oder Tier, das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne dass schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten.
Der Wirkstoff kann beispielsweise für eine topische Verabreichung im Bereich von ≥ 0,001 Gew.-% bis ≤ 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von ≥ 0,1 Gew.-% bis ≤ 5 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von ≥ 1 Gew.-% bis ≤ 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, formuliert sein. Bevorzugte Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen für die topische Verabreichung im Bereich von ≥ 0,001 mg/cm² bis ≤ 2 mg/cm² Auftragsfläche, insbesondere Haut, bevorzugt im Bereich von ≥ 0,01 mg/cm² bis ≤ 1 mg/cm², vorzugsweise im Bereich von ≥ 0,1 mg/cm² bis ≤ 0,5 mg/cm².
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise herstellbar gemäß den in den Schriften WO 2004/069797 und WO 2009/040314 , auf die in vollem Umfang Bezug genommen wird, offenbarten Verfahren, mit der Ausnahme, dass zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend geeignete Edukte verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) sind besonders bevorzugt herstellbar durch Umsetzung einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (III)
mit einem substituierten Oxiran zu einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (IV)
und Oxidieren der Verbindung (IV) zum Keton (I), wobei für die Gruppen X, Y, Q und Ar in vollem Umfang auf die vorstehenden Beschreibungen Bezug genommen wird. Im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die COOH Gruppen enthalten, können die COOH Gruppen als Ester, bevorzugt als Methyl-, tert-Butyl-, Benzyl- und/oder Allylester geschützt werden. Die Abspaltung der Esterschutzgruppen erfolgt nach der Oxidation zum Keton mit bekannten Methoden. Beispiele, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.
Zur säulenchromatographischen Reinigung wurde Kieselgel 60 der Fa. Macherey und Nagel, Partikelgröße 40–63 μm (= Flash-Chromatographie) verwendet.
Beispiel 1
1-(4-Octylphenoxy)-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-ol
2-[(4-Octylphenoxy)methyl]oxiran (409 mg, 1.6 mmol) werden mit 4 mL einer 0.45 M Lösung von 1H-Tetrazol in Acetonitril (126 mg, 1.8 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Heizpilz bis zur ersten leichten Dampfentwicklung trocken erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3 → 6:4 → 5:5 → 4:6) gereinigt. Das Produkt fällt als Feststoff an (231 mg, 45%). C₁₈H₂₈N₄O₂ (332.4). Schmp.: 113–114°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.76-0.86 (m, 3H), 1.08-1.36 (m, 10H), 1.42-1.58 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.81 (S_breit, 1H), 3.85 (dd, J = 9.6 Hz und 5.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.7 Hz und 4.7 Hz, 1H), 4.21-4.45 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 14.3 Hz und 7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.2 Hz und 3.3 Hz, 1H), 6.62-6.80 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 332 (32), M+; 127 (100).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-on
Zu einer Lösung von Stufe A (100 mg, 0.30 mmol) in absolutem Dichlormethan werden Dess-Martin-Periodinan (170 mg, 0.40 mmol) hinzugegeben. Die entstehende Suspension wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Mischung aus gleichen Volumenteilen an gesättigter NaHCO₃-Lösung und 5%iger Natriumthiosulfatlösung wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4 → 5:5 → 4:6) gereinigt. Das Produkt fällt als Feststoff an (82 mg, 83%). C₁₈H₂₆N₄O₂ (330.4); Schmp.: 101–102°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.82-0.96 (m, 3H), 1.12-1.48 (m, 10H), 1.48-1.78 (m, 2H), 2.47-2.62 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 8.74 (s, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.70 (Propyl N-CH ₂)/4.72 (Propyl O-CH ₂), 6.84 (Phenoxy ortho-CH), 8.74 (Tetrazol CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.6, 29.4, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.2, 54.4, 72.4, 114.4, 129.7, 137.5, 143.8, 155.1 (Tetrazol C), 198.2; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 330 (4), M+; 107 (100). HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 331.2129, gefunden: 331.2100.
Beispiel 2
1-(4-Octylphenoxy)-3-(2H-tetrazol-2-yl)propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-(2H-tetrazol-2-yl)propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 1 an. Ausbeute: 152 mg, 29%; C₁₈H₂₈N₄O₂ (332.4); Schmp: 63–64°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (m, 3H), 1.30 (m, 10H), 1.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.88 (S_breit, 1H), 4.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 6.71-6.90 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H,), 8.56 (s, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 332 (15), M+; 127 (100).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-(2H-tetrazol-2-yl)propan-2-on
Stufe A (66 mg, 0.20 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (120 mg, 0.28 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1 → 8:2 → 7:3). Ausbeute: 21 mg, 32%; C₁₈H₂₆N₄O₂ (330.4); Schmp.: 92–93°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.82-0.96 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 8.58 (s, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.88 (Propyl N-CH ₂)/4.73 (Propyl O-CH ₂), 6.84 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.2, 59.1, 72.4, 114.4, 130.0, 137.4, 153.6, 155.2 (Tetrazol C), 198.0; MS (EI 70 eV) m/z (%): 330 (39), M+; 107 (100); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 331.2129, gefunden: 331.2089.
Beispiel 3
3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Eine Mischung 5-Methyl-1H-tetrazol (100 mg, 1.2 mmol) und 2-[(4-Octylphenoxy)methyl]oxiran (311 mg, 1.2 mmol) wird mit einem Heizpilz bis zur ersten leichten Dampfentwicklung trocken erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3 → 6:4 → 5:5 → 4:6 gefolgt von Ethylacetat), wobei das Produkt als Feststoff anfällt (226 mg, 55%). C₁₉H₃₀N₄O₂ (346.5); Schmp: 55–56°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.42-1.74 (m, 2H), 2.43-2.61 (s, 3H), 2.58-2.71 (m, 2H), 3.84-4.22 (m, 2H), 4.34-4.74 (m, 3H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 2H); MS (ESI) [M+Na]⁺ 369.2.
B. 3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (120 mg, 0.35 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (200 mg, 0.47 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 4:6). Ausbeute: 119 mg, 99%; C₁₉H₂₈N₄O₂ (344.5); Schmp: 64–65°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.8, 3H), 1.16-1.38 (m, 10H), 1.50-1.64 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.49-2.63 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 345.2285, gefunden: 345.2280.
Beispiel 4
3-(5-Methyl-2H-tetrazol-2-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 3-(5-Methyl-2H-tetrazol-2-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 3 an. Ausbeute: 139 mg, 34%; C₁₉H₃₀N₄O₂ (346.5); Schmp: 63–64°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.70-0.92 (m, 3H), 1.10-1.30 (m, 10H), 1.40-1.61 (m, 2H), 2.39-2.59 (m, 5H), 3.90-4.14 (m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.76 (qd, J = 13.9 Hz und 5.7 Hz, 2H), 6.67-6.82 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H); MS (ESI) [M+Na]⁺ 369.2.
B. 3-(5-Methyl-2H-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (100 mg, 0.29 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (200 mg, 0.47 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3 → 6:4). Ausbeute: 53 mg, 53%; C₁₉H₂₈N₄O₂ (344.5); Schmp: 86–87°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.8, 3H), 1.22-1.36 (m, 10H), 1.60 (m, 2H), 2.42-2.70 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.76-6.88 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 345.2285, gefunden: 345.2323.
Beispiel 5
3-(5-Methylsulfanyl-1H-tetrazol-1-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 3-(5-Methylsulfanyl-1H-tetrazol-1-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-(Methylsulfanyl)-1H-tetrazol (200 mg, 1.7 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 204 mg, 31%; C₁₉H₃₀N₄O₂S (378.5); Schmp: 58–59°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12-1.30 (m, 10H), 1.40-1.59 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 6.71-6.82 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H); MS (ESI) [M+Na]⁺ 401.2.
B. 3-(5-Methylsulfanyl-1H-tetrazol-1-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (150 mg, 0.40 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (250 mg, 0.59 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3). Ausbeute: 109 mg, 73%; C₁₉H₂₈N₄O₂S (376.5); Schmp: 57–58°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.09-1.32 (m, 10H), 1.50 (m, 2H), 2.37-2.60 (m, 2H), 2.69-2.81 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.71-6.86 (m, 2H), 7.00-7.14 (m, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.39 (Propyl N-CH ₂)/2.69 (Tetrazol-SCH ₃), 4.65 (Propyl O-CH ₂), 6.71-6.86 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 15.9, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.2, 53.7, 72.3, 114.3, 130.0, 137.4, 155.2, 156.0 (Tetrazol C), 197.8; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 377.2006, gefunden: 377.2027.
Beispiel 6
3-(5-Methylsulfanyl-2H-tetrazol-2-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 3-(5-Methylsulfanyl-2H-tetrazol-2-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 5 an. Ausbeute: 278 mg, 43%; C₁₉H₃₀N₄O₂S (378.5); Schmp: 59–60°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 10H), 1.50-1.64 (m, 2H), 2.48-2.63 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.44-4.66 (m, 1H), 4.74-4.94 (m, 2H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.03-7.17 (m, 2H); MS (ESI) [M+Na]⁺ 401.2.
B. 3-(5-Methylsulfanyl-2H-tetrazol-2-yl)-1-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (200 mg, 0.53 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (300 mg, 0.71 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 106 mg, 53%; C₁₉H₂₈N₄O₂S (376.5); Schmp: 68–69°C ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (m, 10H), 1.50 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.69-6.88 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 14.6, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 59.1, 72.2, 114.4, 130.0, 137.4, 155.0, 166.0 (Tetrazol C), 206.7; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 377.2006, gefunden: 377.2060.
Beispiel 7
N-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}acetamid
A. N-{2-[2-Hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}acetamid
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-Acetamino-1H-tetrazol (300 mg, 2.36 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 202 mg, 22%; C₂₀H₃₁N₅O₃ (389.5); Schmp: 116–117°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 10H), 1.51-1.64 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.96-4.17 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.43-4.57 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 10.00 (S_breit, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 390.2500, gefunden: 390.2492.
B. N-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}acetamid
Stufe A (100 mg, 0.26 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (163 mg, 0.38 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 4:6, Ethylacetat). Ausbeute: 41 mg, 41%; C₂₀H₂₉N₅O₃ (387.5); Schmp: 79–80°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 7.8 Hz und 5.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 388.2343, gefunden: 388.2346.
Beispiel 8
1-(4-Octylphenoxy)-3-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-Phenyl-1H-tetrazol (130 mg, 0.89 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 131 mg, 36%; C₂₄H₃₂N₄O₂ (408.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.99-4.15 (m, 2H), 4.57-4.71 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 6.78-6.90 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.43-7.59 (m, 3H), 8.06-8.23 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%) 408 (93), M+; 203 (100).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)propan-2-on
Stufe A (70 mg, 0.17 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (150 mg, 0.35 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1). Ausbeute: 55 mg, 79%; C₂₄H₃₀N₄O₂ (406.5); Schmp: 91–92°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (m, 10H), 1.58 (s, 2H), 2.47-2.67 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.79-6.93 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40-7.57 (m, 3H), 8.07-8.25 (m, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.87 (Propyl N-CH ₂)/4.75 (Propyl O-CH ₂), 6.79-6.93 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.4, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 59.3, 72.4, 114.5, 127.3, 129.1, 130.0, 130.7, 137.4, 155.3, 165.9 (Tetrazol C), 198.3; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 407.2442, gefunden: 407.2459.
Beispiel 9
1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-2-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-2-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-ol
Eine Mischung aus 5-(Pyridin-2-yl)-1H-tetrazol (224 mg, 1.5 mmol), 2-[(4-Octylphenoxy)methyl]oxiran (400 mg, 1.5 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (35 mg, 0.29 mmol) wird mit einem Heizpilz bis zur ersten leichten Dampfentwicklung trocken erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan:Ethylacetat 7:3 → 6:4), wobei das Produkt als gelber Feststoff anfällt (149 mg, 24%); C₂₃H₃₁N₅O₂ (409.5); Schmp: 69–70°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17-1.36 (m, 10H), 1.55 (m, 2H), 2.38-2.65 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.90-5.08 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 1H), 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.72-8.86 (m, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 409 (51), M+; 324 (100).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-2-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-on
Stufe A (80 mg, 0.20 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (120 mg, 0.28 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4 → 5:5). Ausbeute: 74 mg, 93%; C₂₃H₂₉N₅O₂ (407.5); Schmp: 100–101°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81-0.96 (m, 3H), 1.13-1.42 (m, 10H), 1.42-1.74 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.74-8.81 (m, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.91 (Propyl N-CH ₂)/4.74 (Propyl O-CH ₂), 6.87 (Phenoxy ortho-CH), 8.27 (Pyridyl-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 59.6, 72.4, 114., 123.0, 125.4, 130.0, 137.5, 138.1, 146.2, 150.1, 155.3, 165.0 (Tetrazol C), 197.9; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 408.2394, gefunden: 408.2364.
Beispiel 10
1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 9 an. Ausbeute: 206 mg, 33%; C₂₃H₃₁N₅O₂ (409.5); Schmp: 90–91°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.78-0.94 (m, 3H), 1.15-1.36 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.46-7.64 (m, 1H), 7.99 (td, J = 7.8 Hz und 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 409 (13) M+; 324 (100).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-on
Stufe A (100 mg, 0.24 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (150 mg, 0.35 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3 → 6:4). Ausbeute: 75 mg, 75%; C₂₃H₂₉N₅O₂ (407.5); Schmp: 127–128°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (m, 3H), 1.29 (m, 10H), 1.60 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35-7.50 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.48-8.55 (m, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 6.13 (Propyl N-CH ₂)/4.76 (Propyl O-CH ₂), 6.89 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ = 14.4, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 56.8, 72.4, 114.5, 124.5, 125.7, 129.9, 137.2, 137.9, 144.6, 149.3, 152.4, 155.6 (Tetrazol C), 198.9; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 408.2394, gefunden: 408.2385.
Beispiel 11
1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-3-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-3-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-(Pyridin-3-yl)-1H-tetrazol (224 mg, 1.5 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 9. Ausbeute: 54 mg, 9%; C₂₃H₃₁N₅O₂ (409.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (m, 3H), 1.10-1.45 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 2.43-2.61 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.46-4.65 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 9.03 (s, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 409 (16) M+; 204 (100).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-3-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-on
Stufe A (50 mg, 0.12 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (70 mg, 0.17 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4). Ausbeute: 15 mg, 30%; C₂₃H₂₉N₅O₂ (407.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.48-1.67 (m, 2H), 2.39-2.63 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.62-6.88 (m, 2H), 7.03-7.14 (m, 2H), 7.41-7.55 (m, 1H), 7.98 (dq, J = 8.0 Hz und 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.68 (Propyl N-CH ₂)/4.71 (Propyl O-CH ₂), 6.80 (Phenoxy ortho-CH), 8.80 (Pyridyl-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.2, 54.8, 72.4, 114.3, 124.2, 130.1, 136.7, 137.6, 148.6, 152.5, 153.5, 155.0, 165.4 (Tetrazol C), 198.7; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 408.2394, gefunden: 408.2424.
Beispiel 12
1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-3-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-3-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 11 an. Ausbeute: 121 mg, 19%; C₂₃H₃₁N₅O₂ (409.5); Schmp: 78–79°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.90 (m, 3H), 1.13-1.43 (m, 10H), 1.58 (m, 2H), 2.45-2.67 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.85-5.07 (m, 2H), 6.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 9.36 (s, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 409 (59) M+; 324 (100).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-3-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-on
Stufe A (90 mg, 0.22 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (150 mg, 0.35 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4). Ausbeute: 47 mg, 52%; C₂₃H₂₉N₅O₂ (407.5); Schmp: 115–116°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.79-0.96 (m, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.62 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.35-8.51 (m, 1H), 8.68-8.76 (m, 1H), 9.38 (s, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.90 (Propyl N-CH ₂)/4.76 (Propyl O-CH ₂), 6.90 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 59.5, 72.5, 114.5, 123.9, 130.0, 134.5, 137.5, 148.5, 151.6, 155.3, 163.7 (Tetrazol C), 198.2; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 408.2394, gefunden: 408.2397.
Beispiel 13
1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-4-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-4-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-(Pyridin-4-yl)-1H-tetrazol (224 mg, 1.5 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 9. Ausbeute: 47 mg, 8%; C₂₃H₃₁N₅O₂ (409.5); Schmp: 60–61°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.77-0.86 (m, 3H), 1.14-1.28 (m, 10H), 1.50 (s, 2H), 2.43-2.51 (m, 2H), 2.93 (S_breit, 1H), 3.86-4.18 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.76 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 409 (49) M+; 107 (100).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-4-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-on
Stufe A (40 mg, 0.098 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (70 mg, 0.17 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4 → 5:5). Ausbeute: 16 mg, 40%; C₂₃H₂₉N₅O₂ (407.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (m, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.58 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 8.00-8.04 (m, 2H), 8.76-8.80 (m, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.69 (Propyl N-CH ₂)/4.71 (Propyl O-CH ₂), 8.00-8.04 (Pyridyl-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.2, 54.9, 72.3, 114.3, 122.6, 130.1, 132.0, 137.8, 150.9, 153.0, 155.0, 165.2 (Tetrazol C), 198.5; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 408.2394, gefunden: 408.2407.
Beispiel 14
1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-4-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-4-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 13 an. Ausbeute: 171 mg, 27%; C₂₃H₃₁N₅O₂ (409.5); Schmp: 66–67°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14-1.36 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.44-2.60 (m, 2H), 4.00-4.24 (m, 2H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 6.75-6.92 (m, 2H), 7.06-7.18 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.53-8.82 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 409 (100) M+; 105 (66).
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(pyridin-4-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-on
Stufe A (80 mg, 0.20 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (120 mg, 0.28 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4 → 5:5). Ausbeute: 69 mg, 87%; C₂₃H₂₉N₅O₂ (407.5); Schmp: 79–80°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (m, 3H), 1.29 (m, 10H), 1.58 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.77 (m, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.92 (Propyl N-CH ₂)/4.76 (Propyl O-CH ₂), 6.87 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 59.6, 72.4, 114.5, 121.1, 130.1, 134.7, 137.6, 150.8, 155.2, 163.9 (Tetrazol C), 198.0; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 407 (12) M+; 203 (100).
Beispiel 15
1-[5-(2-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 1-[5-(2-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-(2-Chlorphenyl)-1H-tetrazol (271 mg, 1.5 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 247 mg, 37%; C₂₄H₃₁ClN₄O₂ (443.0); Schmp: 77–78°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81-0.91 (m, 3H), 1.18-1.33 (m, 10H), 1.55 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 5.0 Hz und 1.7 Hz, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 465.02.
B. 1-[5-(2-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (100 mg, 0.23 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (125 mg, 0.29 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3). Ausbeute: 79 mg, 79%; C₂₄H₂₉ClN₄O₂ (441.0); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16-1.36 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.67-6.77 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28-7.56 (m, 4H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.54 (Propyl N-CH ₂)/4.57 (Propyl O-CH ₂), 6.67 (m, 2H, Phenoxy ortho-CH), 7.56 (2-Chlorphenyl-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.5, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 54.4, 72.2, 114.3, 123.4, 127.7, 130.0, 130.3, 132.7, 133.0, 133.4, 137.4, 154.1, 155.1 (Tetrazol C), 198.1; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 441.2052, gefunden: 441.2084.
Beispiel 16
1-[5-(2-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 1-[5-(2-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 15 an. Ausbeute: 334 mg, 50%; C₂₄H₃₁ClN₄O₂ (443.0); Schmp: 66–67°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.69-1.06 (m, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.41-2.65 (m, 2H), 3.08 (s_breit, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.49-4.71 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03-7.16 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.2 Hz und 2.1 Hz, 1H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 465.1.
B. 1-[5-(2-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (100 mg, 0.23 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (125 mg, 0.29 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1 → 8:2). Ausbeute: 78 mg, 78%; C₂₄H₂₉ClN₄O₂ (441.0); Schmp: 88–89°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.92 (Propyl N-CH ₂)/4.75 (Propyl O-CH ₂), 6.84 (m, 2H, Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (75 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 59.4, 72.4, 114.5, 126.4, 127.2, 130.0, 131.1, 131.5, 131.70, 133.3, 137.4, 155.3, 164.1 (Tetrazol C), 198.1; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet 441.2052, gefunden: 441.2116.
Beispiel 17
1-[5-(3-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 1-[5-(3-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-(3-Chlorphenyl)-1H-tetrazol (271 mg, 1.5 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 124 mg, 19%; C₂₄H₃₁ClN₄O₂ (443.0); Schmp: 66–67°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.47-4.78 (m, 3H), 6.70-6.81 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 2H), 7.35-7.57 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 7.5 Hz und 1.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 465.2.
B. 1-[5-(3-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (100 mg, 0.23 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (125 mg, 0.29 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3). Ausbeute: 54 mg, 54%; C₂₄H₂₉ClN₄O₂ (441.0); Schmp: 72–73°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.40 (m, 10H), 1.58 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.69-6.89 (m, 2H), 7.05-7.22 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 7.4 Hz und 2.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.62 (Propyl N-CH ₂)/4.70 (Propyl O-CH ₂), 6.69-6.89 (Phenoxy ortho-CH), 7.37 (3-Chlorphenyl-CH), 7.59 (3-Chlorphenyl-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.3, 54.6, 72.4, 114.3, 125.4, 126.7, 128.2, 130.1, 130.9, 131.9, 135.7, 137.6, 155.1, 164.1 (Tetrazol C), 198.8; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 441.2052, gefunden: 441.2079.
Beispiel 18
1-[5-(3-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 1-[5-(3-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 17 an. Ausbeute: 360 mg, 54%; C₂₄H₃₁ClN₄O₂ (443.0); Schmp: 92–93°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.13-1.34 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 2H), 7.10 (d, ³J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.14 (m, 1H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 465.1.
B. 1-[5-(3-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (200 mg, 0.45 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (260 mg, 0.61 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1 → 8:2). Ausbeute: 131 mg, 66%; C₂₄H₂₉ClN₄O (441.0); Schmp: 95–96°C; ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ (ppm) 0.81-0.94 (m, 3H), 1.17-1.40 (m, 10H), 1.49-1.65 (m, 2H), 2.44-2.63 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.76-6.97 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.35-7.52 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 8.15 (m, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.87 (Propyl N-CH ₂)/4.75 (Propyl O-CH ₂), 6.76-6.97 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.4, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 59.4, 72.4, 114.5, 125.3, 127.3, 129.0, 130.0, 130.5, 130.8, 135.2, 137.5, 155.3, 164.8 (Tetrazol C), 198.2; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 441.2052, gefunden: 441.2060.
Beispiel 19
1-[5-(4-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 1-[5-(4-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-(4-Chlorphenyl)-1H-tetrazol (271 mg, 1.5 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 94 mg, 14%; C₂₄H₃₁ClN₄O₂ (443.0); Schmp: 95–96°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 1.14-1.36 (m, 10H), 1.49-1.64 (m, 2H), 2.46-2.59 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.50-4.76 (m, 3H), 6.69-6.82 (m, 2H), 7.03-7.14 (m, 2H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.66-7.80 (m, 2H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 465.2.
B. 1-[5-(4-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (94 mg, 0.21 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (200 mg, 0.47 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4). Ausbeute: 49 mg, 52%; C₂₄H₂₉ClN₄O₂ (441.0); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 1.15-1.35 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.46 (m, 4H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.60 (Propyl N-CH ₂)/4.69 (Propyl O-CH ₂), 7.11 (Phenoxy ortho-CH), 7.46 (4-Chlorphenyl-CH); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.3, 59.3, 72.4, 114.5, 125.8, 128.5, 129.4, 130.0, 136.7, 137.5, 155.2, 165.0 (Tetrazol C), 198.2; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 441.2052, gefunden: 441.2109.
Beispiel 20
1-[5-(4-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 1-[5-(4-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 19 an. Ausbeute: 338 mg, 51%; C₂₄H₃₁ClN₄O₂ (443.0); Schmp: 97–98°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.70-1.01 (m, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.51-1.65 (m, 2H), 2.46-2.65 (m, 2H), 3.97-4.20 (m, 2H), 4.52-4.71 (m, 1H), 4.84-5.00 (m, 2H), 6.74-6.93 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 2H), 7.38-7.55 (m, 2H), 8.09 (m, 2H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 465.1.
B. 1-[5-(4-Chlorphenyl)-2H-tetrazol-2-yl]-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe A (100 mg, 0.23 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (125 mg, 0.29 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 30 mg, 30%; C₂₄H₂₉ClN₄O (441.0); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81-0.98 (m, 3H), 1.14-1.43 (m, 10H), 1.48-1.68 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.79-6.94 (m, 2H), 7.06-7.21 (m, 2H), 7.39-7.56 (m, 2H), 8.00-8.16 (m, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.86 (Propyl N-CH ₂)/4.75 (Propyl O-CH ₂); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 59.3, 72.4, 114.5, 125.8, 128.5, 129.4, 130.0, 136.8, 137.5, 155.3, 165.1 (Tetrazol C), 198.2; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 441.2052, gefunden: 441.2118.
Beispiel 21
N,N-Dimethyl-3-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzensulfonamid
A. N,N-Dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)benzensulfonamid
Eine Mischung aus 3-Cyan-N,N-dimethylbenzensulfonamid (120 mg, 0.57 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid-Hydrat (81 mg, 0.29 mmol) wird mit Trimethylsilylazid (0.11 mL, 0.83 mmol) versetzt und 2.5 h im Ölbad bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Ethylacetat und Kieselgel hinzugegeben, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule gegeben. Elution mit Ethylacetat/Essigsäure (99:1) liefert das Produkt als Feststoff (144 mg, 100%). C₉H₁₁N₅O₂S (253.3); Schmp: 143–144°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 2.64 (m, 6H), 7.78-8.02 (m, 3H), 8.31-8.40 (m, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 254.0706, gefunden: 254.0762.
B. 3-{1-[2-Hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}-N,N-dimethylbenzensulfonamid
Die Synthese erfolgt ausgehend von Stufe A (110 mg, 0.43 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 42 mg, 19%; C₂₆H₃₇N₅O₄S (515.7); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81-0.90 (m, 3H), 1.20-1.41 (m, 10H), 1.46-1.60 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 6H), 4.02-4.20 (m, 2H), 4.58-4.80 (m, 3H), 6.75-6.89 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.32 (s, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 516.2639, gefunden: 516.2700.
C. N,N-Dimethyl-3-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzensulfonamid
Stufe A (35 mg, 0.068 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (43 mg, 0.10 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4). Ausbeute: 28 mg, 80%; C₂₆H₃₅N₅O₄S (513.7); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.72-0.86 (m, 3H), 1.09-1.27 (m, 10H), 1.49 (m, 2H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 6H), 4.68 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.68-6.79 (m, 2H), 6.99-7.11 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.76-7.93 (m, 3H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.60 (Propyl N-CH ₂)/4.68 (Propyl O-CH ₂); 6.68-6.79 (Phenoxy ortho-CH); 7.76-7.93 (Phenyl-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.2, 38.1, 54.9, 72.4, 114.4, 125.1, 127.4, 129.7, 130.1, 130.6, 130.9, 137.6, 137.7, 154.5, 155.1 (Tetrazol C), 199.2; HRMS (APCI Direct Probe) [M+Na]⁺ berechnet: 536.2302, gefunden: 536.2283.
Beispiel 22
N,N-Dimethyl-3-{2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzensulfonamid
A. 3-{2-[2-Hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}-N,N-dimethylbenzensulfonamid
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe B von Beispiel 21 an. Ausbeute: 156 mg, 70%; C₂₆H₃₇N₅O₄S (515.7); Schmp: 91–92°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.80-0.93 (m, 3H), 1.18-1.36 (m, 10H), 1.51-1.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.68-2.83 (m, 6H), 4.10 (s, 2H), 4.58-4.73 (m, 1H), 4.89-5.02 (m, 2H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.61-7.72 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.54 (s, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 516.2639, gefunden: 516.2691.
B. N,N-Dimethyl-3-{2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzensulfonamid
Stufe A (100 mg, 0.19 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (123 mg, 0.29 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3). Ausbeute: 54 mg, 54%; C₂₆H₃₅N₅O₄S (513.7); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.82-0.94 (m, 3H) 1.27 (m, 10H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 6H), 4.76 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.09-7.22 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H), 8.53-8.60 (m, 1H); NOE (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.90 (Propyl N-CH ₂)/4.76 (Propyl O-CH ₂); 6.80-6.95 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 38.2, 59.5, 72.5, 114.5, 126.2, 128.6, 129.6, 130.0, 130.1, 131.1, 137.0, 137.5, 155.3, 164.5 (Tetrazol C), 198.2; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 514.2483, gefunden: 514.2427.
Beispiel 23
N,N-Dimethyl-4-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzensulfonamid
A. N,N-Dimethyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)benzensulfonamid
Die Herstellung erfolgt aus 4-Cyan-N,N-dimethylbenzensulfonamid (200 mg, 0.95 mmol) analog der Synthese von Stufe A von Beispiel 21. Ausbeute: 240 mg, 99%; C₉H₁₁N₅O₂S (253.3); Schmp: 199–200°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO) δ (ppm) 2.64 (s, 6H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 254.0706, gefunden: 254.0701
B. 4-{1-[2-Hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}-N,N-dimethylbenzensulfonamid
Die Synthese erfolgt ausgehend von Stufe A (200 mg, 0.79 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 51 mg, 13%; C₂₆H₃₇N₅O₄S (515.7); Schmp: 132–133°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15-1.35 (m, 10H), 1.48-1.61 (m, 2H), 2.45-2.59 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 6H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.51-4.77 (m, 3H), 6.68-6.88 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.01-8.10 (m, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 516.2639, gefunden: 516.2610.
C. N,N-Dimethyl-4-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzensulfonamid
Stufe B (45 mg, 0.087 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (56 mg, 0.13 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4). Ausbeute: 30 mg, 67%; C₂₆H₃₅N₅O₄S (513.7); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.58 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.68-2.85 (m, 6H), 4.75 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.72-6.85 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.87-7.96 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.2, 38.1, 54.8, 85.3, 114.3, 128.7, 129.5, 130.1, 137.6, 156.9, 168.3 (Tetrazol C), 198.4; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 514.2483, gefunden: 514.2513.
Beispiel 24
N,N-Dimethyl-4-(2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzensulfonamid
A. 4-{2-[2-Hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}-N,N-dimethylbenzensulfonamid
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe B von Beispiel 23 an. Ausbeute: 151 mg, 37%; C₂₆H₃₇N₅O₄S (515.7); Schmp: 160–161°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.54 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 4.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 10.5 Hz und 5.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 516.2639, gefunden: 516.2716.
B. N,N-Dimethyl-4-{2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzensulfonamid
Stufe A (100 mg, 0.19 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (123 mg, 0.29 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3). Ausbeute: 29 mg, 29%; C₂₆H₃₅N₅O₄S (513.7); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (m, 10H), 1.58 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 6H), 4.74 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.83-6.92 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.84-7.97 (m, 2H), 8.28-8.39 (m, 2H); NOE (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.89 (Propyl N-CH ₂)/4.74 (Propyl O-CH ₂); 6.83-6.92 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.5, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.3, 38.2, 59.5, 72.5, 114.5, 127.7, 128.5, 130.1, 131.4, 137.4, 137.6, 155.2, 164.5 (Tetrazol C), 198.1; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 514.2483, gefunden: 514.2571.
Beispiel 25
1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(thiophen-2-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(thiophen-2-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-(Thiophen-2-yl)-1H-tetrazol (200 mg, 1.3 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 222 mg, 41%. C₂₂H₃₀N₄O₂S (414.6); Schmp: 83–84°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.36 (m, 10H), 1.51-1.61 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.69-4.84 (m, 2H), 6.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 415.2162, gefunden: 415.2227.
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(thiophen-2-yl)-1H-tetrazol-1-yl]propan-2-on
Stufe A (100 mg, 0.24 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (154 mg, 0.36 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3). Ausbeute: 87 mg, 87%. C₂₂H₂₈N₄O₂S (412.6); Schmp: 83–84°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.79-0.96 (m, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.59 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.76 (Propyl N-CH ₂)/4.76 (Propyl O-CH ₂), 6.85 (Phenoxy ortho-CH), 7.47 (Thiophen-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.8, 29.5, 29.5, 29.7, 31.8, 32.1, 35.2, 54.8, 72.3, 114.4, 123.6, 128.6, 130.1, 130.5, 130.7, 137.6, 150.9 (Tetrazol C), 155.0, 198.3; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 413.2006, gefunden: 413.2034.
Beispiel 26
1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(thiophen-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(thiophen-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 25 an. Ausbeute: 370 mg, 68%. C₂₂H₃₀N₄O₂S (414.6), Schmp: 87–88°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.83-4.93 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 415.2162, gefunden: 415.2197.
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-[5-(thiophen-2-yl)-2H-tetrazol-2-yl]propan-2-on
Stufe A (100 mg, 0.24 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (154 mg, 0.36 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4). Ausbeute: 86 mg, 86%. C₂₂H₂₈N₄O₂S (412.6); Schmp: 89–90°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12-1.30 (m, 10H), 1.43-1.58 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.76 (m, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/¹H_res 5.77 (Propyl N-CH ₂)/4.67 (Propyl O-CH ₂), 6.75 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.3, 22.9, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 32.1, 35.2, 59.3, 72.3, 114.5, 128.2, 128.4, 128.9, 130.0, 137.5, 155.3, 161.8 (Tetrazol C), 198.1; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 413.2006, gefunden: 413.2049.
Beispiel 27
1-(5-Benzyl-1H-tetrazol-1-yl)-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 5-Benzyl-1-(oxiran-2-ylmethyl)-1H-tetrazol
Eine Mischung aus pulverisiertem KOH (88%ig) (140 mg, 2.2 mmol), 5-Benzyl-1H-tetrazol (240 mg, 1.5 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (60 mg, 0.19 mmol) und Epichlorhydrin (1.5 mL) wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan/Ethylacetat (8:2 → 7:3) eluiert. Das Produkt wird als Öl isoliert (114 mg, 35%). C₁₁H₁₂O (216.2).
B. 1-(5-Benzyl-1H-tetrazol-1-yl)-3-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Eine Lösung von Stufe A (100 mg, 0.46 mmol), 4-Octylphenol (95 mg, 0.46 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg, 0.082 mmol) in wenigen Milliliter Ethylacetat wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Die entstandene Mischung wird 4 h im Ölbad bei 100°C erhitzt. Die direkte säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 5:5) liefert das Produkt als Öl (103 mg, 53%). C₂₅H₃₄N₄O₂ (422.6). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.90 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-1.39 (m, 10H), 1.51-1.67 (m, 2H), 2.45-2.62 (m, 2H), 3.82-4.48 (m, 7H), 6.70-6.85 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.17-7.43 (m, 5H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 422 (22) M+; 217 (100).
C. 1-(5-Benzyl-1H-tetrazol-1-yl)-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe B (90 mg, 0.21 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (230 mg, 0.54 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3). Ausbeute: 45 mg, 50%. C₂₅H₃₂N₄O₂ (420.6); Schmp: 61–62°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.90 (dt, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.37 (m, 10H), 1.60 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 4.14-4.31 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.28 (m, 3H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 421.2598, gefunden: 421.2593.
Beispiel 28
1-(5-Benzyl-2H-tetrazol-2-yl)-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
A. 5-Benzyl-2-(oxiran-2-ylmethyl)-2H-tetrazol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 27 an. Ausbeute: 115 mg, 35%. C₁₁H₁₂O (216.2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.91 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 4.13-4.53 (m, 5H), 7.14-7.40 (m, 5H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 216 (14) M+; 91 (100).
B. 1-(5-Benzyl-2H-tetrazol-2-yl)-3-(4-octylphenoxy)propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von Stufe A (100 mg, 0.46 mmol) analog zu Stufe B von Beispiel 27. Ausbeute: 103 mg, 53%. C₂₅H₃₄N₄O₂ (422.6); Schmp: 64–65°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.83-0.93 (m, 3H), 1.18-1.38 (m, 10H), 1.51-1.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.75-4.92 (m, 2H), 6.76-6.85 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 422 (20) M+; 91 (100).
C. 1-(5-Benzyl-2H-tetrazol-2-yl)-3-(4-octylphenoxy)propan-2-on
Stufe B (158 mg, 0.38 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (238 mg, 0.56 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 66 mg, 42%. C₂₅H₃₂N₄O₂ (420.6); Schmp: 77–78°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 10H), 1.52-1.63 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 420 (13), M+; 216 (100). HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 421.2598, gefunden: 421.2611.
Beispiel 29
2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-carbonsäure
A. Ethyl-2-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-carboxylat
Die Synthese erfolgt ausgehend von 1H-Tetrazol-5-carbonsäureethylester (379 mg, 2.7 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 778 mg, 72%. C₂₁H₃₂N₄O₄ (404.5); Schmp: 50–51°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.45 (dt, J = 8.7 Hz und 7.1 Hz, 3H), 1.50-1.64 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 4.91-5.15 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 427.1.
B. Ethyl-2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-carboxylat
Stufe A (700 mg, 1.7 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (800 mg, 1.9 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3). Ausbeute: 653 mg, 94%. C₂₁H₃₀N₄O₄ (402.5); Schmp: 56–57°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (m, 10H), 1.32-1.45 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 4.32-4.57 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.70-6.88 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 402 (15), M+; 107 (100).
C. 2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-carbonsäure
Stufe B (300 mg, 0.75 mmol) wird in Ethanol (14 mL) gelöst und langsam tropfenweise mit 10%iger wässriger KOH-Lösung (5 mL) versetzt. Der Reaktionsansatz wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 3 M Salzsäure angesäuert und zweimal mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether (3:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: Ethylacetat/Essigsäure 99:1) gereinigt (99 mg, 35%). C₁₉H₂₆N₄O₄ (374.4); Schmp: 95–96°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.73-0.86 (m, 3H), 1.11-1.32 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.74-6.84 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 374 (3) M+; 107 (100).
Beispiel 30
2-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}essigsäure
A. Ethyl-2-{1-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}acetat
Die Synthese erfolgt ausgehend von (1H-Tetrazol-5-yl)essigsäureethylester (400 mg, 2.56 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 433 mg, 40%. C₂₂H₃₄N₄O₄ (418.5); Schmp: 51–52°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10-1.38 (m, 13H), 1.54 (m, 2H), 2.40-2.69 (m, 2H), 3.71-4.31 (m, 6H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.64-4.89 (m, 1H), 6.64-6.90 (m, 2H), 7.07 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 213 (100) M+; 418 (6).
B. Ethyl-2-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}acetat
Stufe A (350 mg, 0.84 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (400 mg, 0.94 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3 → 6:4). Ausbeute: 293 mg, 84%. C₂₂H₃₂N₄O₄ (416.5); Schmp: 62–63°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (m, 13H), 1.40-1.63 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 15.5 und 7.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.99-4.22 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.65-6.88 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 17.2 Hz und 8.6 Hz, 2H); MS (ESI) [M+H]⁺: 417.27.
C. 2-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}essigsäure
Stufe B (200 mg, 0.48 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 29 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 6 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 4:6:0.1). Ausbeute: 87 mg, 47%. C₂₀H₂₈N₄O₄ (388.5); Schmp: 135–136°C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (m, 10H), 1.42-1.72 (m, 2H), 2.33-2.64 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.74-7.02 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.80 (Propyl N-CH ₂)/3.99 (Essigsäure-CH ₂), 4.97 (Propyl OCH ₂); ¹³C NMR (100 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 14.4, 22.7, 28.6, 29.3, 29.4, 29.5, 30.3, 31.8, 34.3, 52.8, 71.2, 115.0, 129.9, 135.7, 151.7 (Tetrazol C), 156.1, 169.1, 197.9; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 388 (2) M+; 205 (100).
Beispiel 31
2-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}essigsäure
A. Ethyl-2-{2-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}acetat
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 30 an. Ausbeute: 410 mg, 38%; C₂₂H₃₄N₄O₄ (418.5); Schmp: 84–85°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.80 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08-1.30 (m, 13H), 1.37-1.60 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.93 (s_breit, 1H), 3.89-4.21 (m, 6H), 4.43-4.57 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 6.58-6.90 (m, 2H), 6.92-7.13 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 418 (6) M+; 213 (100).
B. Ethyl-2-{2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}acetat
Stufe A (350 mg, 0.84 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (400 mg, 0.94 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3 → 6:4). Ausbeute: 178 mg, 51%; C₂₂H₃₂N₄O₄ (416.5); Schmp: 63–64°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20-1.36 (m, 13H), 1.55 (m, 2H), 2.48-2.69 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.11-4.38 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.79-6.94 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 416 (3) M+; 107 (100).
C. 2-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}essigsäure
Stufe B (150 mg, 0.36 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 29 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 6 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 5:5:0.1). Ausbeute: 114 mg, 81%; C₂₀H₂₈N₄O₄ (388.5); Schmp: 88–89°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.81 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 10H), 1.42-1.65 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 15.2 Hz und 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.63-6.88 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 12.6 Hz und 8.8 Hz, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.76 (Propyl N-CH ₂)/4.65 (Propyl OCH ₂); 6:82 (Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 14.5, 22.7, 29.27, 29.4, 29.51, 31.9, 32.0, 32.0, 34.9, 58.3, 71.1, 114.7, 129.6, 135.6, 155.9, 160.9 (Tetrazol C), 170.3, 198.6; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 389.2183, gefunden: 389.2235.
Beispiel 32
3-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}propansäure
A. Methyl-3-{1-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}propanoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)propanoat (970 mg, 6.2 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 583 mg, 23%; C₂₂H₃₄N₄O₄ (418.5); Schmp: 73–74°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.82-0.96 (m, 3H), 1.16-1.36 (m, 10H), 1.47-1.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.89-3.09 (m, 2H), 3.09-3.32 (m, 2H), 3.69 (m, 3H), 3.86-4.22 (m, 2H), 4.36-4.61 (m, 2H), 4.59-4.81 (m, 1H), 6.75-6.93 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 19.5 Hz und 8.5 Hz, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 418 (5) M+; 107 (100).
B. Methyl-3-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}propanoat
Stufe A (400 mg, 0.96 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (636 mg, 1.5 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 5:5). Ausbeute: 386 mg, 97%; C₂₂H₃₂N₄O₄ (416.5); Schmp: 72–73°C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) 0.73-0.93 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 10H), 1.50 (m, 2H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.81-6.92 (m, 2H), 7.03-7.14 (m, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.77 (Propyl N-CH ₂)/2.98 (Propansäure-CH ₂), 5.03 (Propyl OCH ₂); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 416 (2) M+; 107 (100).
C. 3-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}propansäure
Stufe B (200 mg, 0.48 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 29 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 4 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1 → 4:6:0.1, Ethylacetat/Essigsäure 10:0.1). Ausbeute: 126 mg, 65%; C₂₁H₃₀N₄O₄ (402.5); Schmp: 117–118°C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (m, 10H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38-2.54 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 6.9 Hz und 4.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 14.6, 18.5, 21.7, 22.7, 29.3, 29.4, 29.5, 31.0, 32.0, 34.9, 53.4, 71.1, 115.0, 129.9, 135.7, 156.1, 156.5 (Tetrazol C), 173.5, 199.2; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 403.2340, gefunden: 403.2330.
Beispiel 33
3-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propansäure
A. Methyl-3-{2-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 32 an. Ausbeute: 916 mg, 35%; C₂₂H₃₄N₄O₄ (418.5); Schmp: 53–54°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.77-0.98 (m, 3H), 1.14-1.42 (m, 10H), 1.45-1.65 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 16.4 Hz und 8.9 Hz, 2H), 2.76-2.98 (m, 2H), 3.12-3.37 (m, 2H), 3.59-3.79 (m, 3H), 3.91-4.13 (m, 2H), 4.47-4.63 (m, 1H), 4.70-5.03 (m, 2H), 6.75-6.89 (m, 2H), 7.00-7.18 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 418 (22) M+; 213 (100).
B. Methyl-3-{2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Stufe A (700 mg, 1.7 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (1.06 g, 2.5 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3). Ausbeute: 437 mg, 63%; C₂₂H₃₂N₄O₄ (416.5); Schmp: 85–86°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.78-0.98 (m, 3H), 1.14-1.38 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 2.44-2.71 (m, 2H), 2.85 (dt, J = 7.7 Hz und 6.4 Hz, 2H), 3.14-3.37 (m, 2H), 3.59-3.84 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.75-6.94 (m, 2H), 7.05-7.25 (m, 2H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.68 (Propyl N-CH ₂)/4.70 (Propyl OCH ₂); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 416 (10) M+; 107 (100).
C. 3-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propansäure
Stufe B (200 mg, 0.48 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 29 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 6 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 2:8:0.1, Ethylacetat/Essigsäure 10:0.1). Ausbeute: 126 mg, 65%; C₂₁H₃₀N₄O₄ (402.5); Schmp: 93–94°C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (m, 10H), 1.49 (m, 2H), 2.38-2.54 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.94-3.12 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 14.6, 20.9, 22.6, 29.3, 29.4, 29.5, 31.7, 31.9, 31.95, 34.8, 58.6, 71.0, 115.0, 129.4, 135.7, 155.9, 165.6 (Tetrazol C), 173.3, 198.8; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 403.2340, gefunden: 403.2340.
Beispiel 34
4-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}buttersäure
A. Methyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)butanoat
Eine Mischung aus Methyl-4-cyanbutanoat (746 mg, 5.9 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid-Hydrat (759 mg, 2.7 mmol) wird mit Trimethylsilylazid (1.15 mL, 8.7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Ethylacetat und etwas Kieselgel zugegeben. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäure gegeben. Nach Elution mit Ethylacetat/Essigsäure (100:1) wird das Produkt als Feststoff erhalten (396 mg, 40%). C₆H₁₀N₄O₂ (170.2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.12-2.24 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 9.25 (s, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 171 (10) M+; 139 (100).
B. Methyl-4-{1-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}butanoat
Eine Mischung aus Stufe A (300 mg, 1.76 mmol), 2-[4-(Octylphenoxy)methyl]oxiran (462 mg, 1.76 mmol) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) (30 mg, 0.27 mmol) wird 5 h bei 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz in wenig Toluol aufgenommen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3 → 6:4 → 1:1) gereinigt. Das Produkt fällt als Öl an (256 mg, 34%). C₂₃H₃₆N₄O₄ (432.6). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 10H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.97 (s_breit, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.44-2.57 (m, 4H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 13.3 Hz und 2.5 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 432 (8) M+; 227 (100).
C. Methyl-4-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}butanoat
Stufe B (248 mg, 0.57 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (364 g, 0.86 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3 → 6:4). Ausbeute: 187 mg, 76%; C₂₃H₃₄N₄O₄ (430.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 10H), 1.53-1.63 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 430 (3) M+; 107 (100).
D. 4-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}buttersäure
Die Lösung von Stufe C (179 mg, 0.42 mmol) in Methanol (12 mL) wird mit 10%iger wässriger KOH-Lösung (7 mL) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend mit Wasser verdünnt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 8:2:0.1 → 7:3:0.1 → 6:4:0.1) gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird (144 mg, 83%). C₂₂H₃₂N₄O₄ (416.5); Schmp: 113–114°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18-1.30 (m, 10H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.87 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 13.97, 21.26, 21.80, 22.09, 28.63, 28.70, 28.84, 31.21, 31.29, 32.59, 34.23, 52.78, 70.60, 114.31, 129.22, 135.17, 155.51, 156.00 (Tetrazol C), 173.90, 198.80. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 417.2496, gefunden: 417.2484.
Beispiel 35
4-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}buttersäure
A. Methyl-4-{2-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}butanoat
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe B von Beispiel 34 an. Ausbeute: 201 mg, 26%; C₂₃H₃₆N₄O₄ (432.6). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 10H), 1.48-1.67 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.00-4.14 (m, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.77-4.90 (m, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 432 (8) M+; 227 (100).
B. Methyl-4-{2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}butanoat
Stufe A (195 mg, 0.45 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (286 mg, 0.67 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3). Ausbeute: 135 mg, 70%; C₂₃H₃₄N₄O₄ (430.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23-1.33 (m, 10H), 1.52-1.63 (m, 2H), 2.14 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 430 (6) M+; 205 (100).
C. 4-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}buttersäure
Stufe C (126 mg, 0.29 mmol) wird analog Stufe D von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 5 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 8:2:0.1 → 7:3:0.1). Ausbeute: 72 mg, 59%; C₂₂H₃₂N₄O₄ (416.5); Schmp: 73°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19-1.30 (m, 10H), 1.51 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 12.13 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 13.98, 22.10, 22.84, 27.96-29.24, 31.26, 32.61, 34.23, 58.22, 70.57, 114.34, 129.21, 135.17, 155.54, 165.75, 173.99, 198.31. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 417.2496, gefunden: 417.2506.
Beispiel 36
3-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzoesäure
A. Methyl-3-{1-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)benzoat (257 mg, 1.26 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 73 mg, 12%; C₂₆H₃₄N₄O₄ (466.6); 1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.78-0.84 (m, 3H), 1.20 (m, 10H), 1.49 (m, 2H), 2.38-2.51 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.92-4.12 (m, 2H), 4.30-4.76 (m, 3H), 6.62-6.71 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.56 (td, J = 7.8 Hz und 0.5 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8 Hz, 1.9 Hz und 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.9 Hz und 1.4 Hz, 1H), 8.38-8.45 (s, 1H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 489.1.
B. Methyl-3-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzoat
Stufe A (70 mg, 0.15 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (100 mg, 0.24 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3). Ausbeute: 52 mg, 75%; C₂₆H₃₂N₄O₄ (464.6).
C. 3-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzoesäure
Stufe B (40 mg, 0.086 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 29 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 6 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1). Ausbeute: 18 mg, 46%; C₂₅H₃₀N₄O₄ (450.5); ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 0.76-0.90 (m, 3H), 1.22 (m, 10H), 1.47 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.64-6.79 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 451.2340, gefunden: 451.2340.
Beispiel 37
3-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzoesäure
A. Methyl-3-{2-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzoat
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 36 an. Ausbeute: 262 mg, 45%; C₂₆H₃₄N₄O₄ (466.6); Schmp: 91–92°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.62-0.79 (m, 3H), 0.97-1.16 (m, 10H), 1.38 (m, 2H), 2.24-2.47 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.87-4.00 (m, 2H), 4.48 (dq, J = 6.8 Hz und 4.9 Hz, 1H), 4.66-4.85 (m, 2H), 6.60-6.72 (m, 2H), 6.86-6.98 (m, 2H), 7.39 (td, J = 7.8 Hz und 0.6 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz und 1.2 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz und 1.2 Hz, 1H), 8.61 (td, J = 1.7 Hz und 0.6 Hz, 1H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 489.0.
B. Methyl-3-{2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzoat
Stufe A (200 mg, 0.43 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (250 mg, 0.59 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1 → 8:2). Ausbeute: 153 mg, 77%; C₂₆H₃₂N₄O₄ (464.6); Schmp: 68–69°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 7.9 Hz und 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dt, J = 7.7 Hz und 1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 465.2496, gefunden: 465.2503.
C. 3-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzoesäure
Stufe B (80 mg, 0.17 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 29 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 6 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1). Ausbeute: 50 mg, 64%; C₂₅H₃₀N₄O₄ (450.5); 193–194°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 0.82 (m, 3H), 1.13-1.29 (m, 10H), 1.43-1.56 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.63-7.75 (m, 1H), 8.02-8.12 (m, 1H), 8.25-8.34 (m, 1H), 8.60 (m, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 6.13 (Propyl N-CH ₂)/5.08 (Propyl OCH ₂), 6.81 (m, 2H, Phenoxy ortho-CH); ¹³C NMR (100 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 14.6, 22.7, 29.3, 29.4, 29.5, 31.9, 32.0, 34.9, 59.4, 71.3, 115.0, 127.7, 129.9, 130.6, 131.0, 132.0, 132.6, 135.9, 156.1, 164.3 (Tetrazol C), 167.3, 198.9; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 451.2340, gefunden: 451.2317.
Beispiel 38
4-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzoesäure
A. Methyl-4-{1-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)benzoat (330 mg, 1.6 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 224 mg, 30%; C₂₆H₃₄N₄O₄ (466.6); Schmp: 67–68°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.69-1.00 (m, 3H), 1.12-1.38 (m, 10H), 1.55 (m, 2H), 2.44-2.66 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.51-4.73 (m, 2H), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 8.08-8.23 (m, 4H); MS (ESI [M+Na]⁺: 489.23.
B. Methyl-4-{1-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzoat
Stufe A (160 mg, 0.34 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (200 mg, 0.47 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 53 mg, 33%; C₂₆H₃₂N₄O₄ (464.6); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.85-1.05 (m, 3H), 1.36 (m, 10H), 1.54-1.81 (m, 2H), 2.53-2.75 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.75-6.94 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.62-7.84 (m, 2H), 8.11-8.30 (m, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 465.2496, gefunden: 465.2488.
C. 4-{1-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-1H-tetrazol-5-yl}benzoesäure
Stufe B (43 mg, 0.093 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 29 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 6 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1). Ausbeute: 32 mg, 77%; C₂₅H₃₀N₄O₄ (450.5); Schmp: 210–211°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 0.82 (m, 3H), 1.22 (m, 10H), 1.48 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.65-6.71 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.03-8.09 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 14.6, 22.8, 29.3, 29.4, 29.5, 31.8, 32.0, 34.9, 54.9, 71.1, 114.8, 129.4, 129.8, 130.6, 133.9, 135.8, 155.1, 156.0, 167.2 (Tetrazol C), 199.3; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 451.2340, gefunden: 451.2445.
Beispiel 39
4-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzoesäure
A. Methyl-4-{2-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzoat
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 38 an. Ausbeute: 240 mg, 32%, C₂₆H₃₄N₄O₄ (466.6); Schmp: 105–106°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.74-0.98 (m, 3H), 1.28 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 2.42-2.67 (m, 2H), 3.86-4.20 (m, 5H), 4.42-4.71 (m, 1H), 4.84-5.03 (m, 2H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.01-7.16 (m, 2H), 8.06-8.30 (m, 4H); MS (ESI) [M+Na]⁺: 489.2.
B. Methyl-4-{2-[3-(4-octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzoat
Stufe A (200 mg, 0.43 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (250 mg, 0.59 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 102 mg, 51%; C₂₆H₃₂N₄O₄ (464.6); Schmp: 125–126°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18-1.36 (m, 10H), 1.49-1.66 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 465.2496, gefunden: 465.2470.
C. 4-{2-[3-(4-Octylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}benzoesäure
Stufe B (80 mg, 0.17 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 29 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 6 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1 → 5:5:0.1). Ausbeute: 31 mg, 40%; C₂₅H₃₀N₄O₄ (450.5); Schmp: 202–203°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 0.74-0.90 (m, 3H), 1.23 (m, 10H), 1.50 (m, 2H), 2.43-2.57 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 451.2340, gefunden: 451.2423.
Beispiel 40
1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-on
A. 1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von Tetrazol (2.1 mmol) in Acetonitril analog zu Stufe A von Beispiel 1. Ausbeute: 58 mg, 9%; C₁₆H₁₆N₄O₂ (296.3); Schmp: 116–117°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 4.08-4.17 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 6.85-7.06 (m, 2H), 7.30-7.63 (m, 7H), 8.81 (s, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 297.1346, gefunden: 297.1372.
B. 1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-on
Stufe A (80 mg, 0.27 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (172 mg, 0.41 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 4:6). Ausbeute: 38 mg, 48%; C₁₆H₁₄N₄O₂ (294.3); Schmp: 155–156°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 4.78 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.23-7.64 (m, 7H), 8.73 (s, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.71 (Propyl N-CH ₂)/4.78 (Propyl OCH ₂), 8.73 (s, 1H, Tetrazol CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 54.5, 72.3, 114.9, 127.1, 127.5, 129.1, 136.2, 140.3, 143.9 (Tetrazol C), 156.5, 197.9; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 295.1190, gefunden: 295.1223.
Beispiel 41
1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(2H-tetrazol-2-yl)propan-2-on
A. 1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(2H-tetrazol-2-yl)propan-2-ol
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 40 an. Ausbeute: 27 mg, 4%; C₁₆H₁₆N₄O (296.3); Schmp: 99–100°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 4.04-4.20 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.82-5.09 (m, 2H), 6.88-7.06 (m, 2H), 7.30-7.65 (m, 7H), 8.55 (s, 1H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 297.1346, gefunden: 297.1357.
B. 1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(2H-tetrazol-2-yl)propan-2-on
Stufe A (23 mg, 0.078 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (60 mg, 0.14 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 6:4). Ausbeute: 8 mg, 35%; C₁₆H₁₄N₄O₂ (294.3); Schmp: 130–131°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 4.82 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.93-7.09 (m, 2H), 7.30-7.66 (m, 7H), 8.64 (s, 1H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.94 (Propyl N-CH ₂)/4.82 (Propyl OCH ₂), 6.93 (Biphenyl-CH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 59.2, 72.3, 115.0, 127.1, 127.4, 129.1, 136.1, 140.4, 153.7 (Tetrazol C), 156.6, 197.7; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 295.1190, gefunden: 295.1191.
Beispiel 42
1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)propan-2-on
A. 1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)propan-2-ol
Die Synthese erfolgt ausgehend von 5-Phenyl-1H-tetrazol (329 mg, 2.25 mmol) analog zu Stufe A von Beispiel 3. Ausbeute: 242 mg, 29%; C₂₂H₂₀N₄O₂ (372.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 4.01-4.24 (m, 2H), 4.57-4.77 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.30-7.71 (m, 10H), 7.71-7.86 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 372 (57) M+; 203 (100).
B. 1-[(1,1'-Biphenyl)-4-yloxy]-3-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)propan-2-on
Stufe A (144 mg, 0.39 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (370 mg, 0.87 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3). Ausbeute: 87 mg, 61%; C₂₂H₁₈N₄O₂ (370.4); Schmp: 121–122°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 5.15 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.26-7.78 (m, 12H); NOE (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) ¹H_irr/δ ¹H_res 5.96 (Propyl N-CH ₂)/5.15 (Propyl OCH ₂), 7.26-7.78 (Phenoxy ortho-CH) ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 54.5, 72.3, 114.9, 127.0, 127.4, 128.7, 128.9, 129.1, 129.6, 131.8, 136.1, 140.3, 155.8, 156.5 (Tetrazol C), 198.4; HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 371.1503, gefunden: 371.1528.
Beispiel 43
3-{2-[3-(4-Hexylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propansäure
A. Methyl-3-{2-[3-(4-hexylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)propanoat (827 mg, 5.3 mmol) und 2-[(4-Hexylphenoxy)methyl]oxiran (1.24 g, 5.3 mmol) analog zu Stufe B von Beispiel 34. Ausbeute: 624 mg, 30%; C₂₀H₃₀N₄O₄ (390.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.34 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.95-4.11 (m, 2H), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.74-4.93 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 390 (11) M+; 213 (100).
B. Methyl-3-{2-[3-(4-hexylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Stufe A (202 mg, 0.52 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (300 mg, 0.71 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3). Ausbeute: 168 mg, 84%; C₂₀H₂₈N₄O₄ (388.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.84-0.91 (m, 3H), 1.26-1.35 (m, 6H), 1.53-1.62 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 388 (5) M+; 177 (100).
C. 3-{2-[3-(4-Hexylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propansäure
Stufe B (160 mg, 0.41 mmol) wird analog Stufe D von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 5 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1 → 6:4:0.1). Ausbeute: 121 mg, 78%; C₁₉H₂₆N₄O₄ (374.4); Schmp: 116–117°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 0.79-0.85 (m, 3H), 1.20-1.27 (m, 6H), 1.43-1.54 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.97-7.15 (m, 2H), 12.27 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 13.98, 20.34, 22.09, 28.28, 31.01, 31.13, 31.18, 34.24, 58.22, 70.55, 114.34, 129.20, 135.1, 155.54, 165.33 (Tetrazol C), 173.05, 198.20. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 375.2027, gefunden: 375.2073.
Beispiel 44
3-{2-[3-(4-Butylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl)propansäure
A. Methyl-3-{2-[3-(4-butylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)propanoat (501 mg, 3.21 mmol) und 2-[(4-Butylphenoxy)methyl]oxiran (716 g, 3.47 mmol) analog zu Stufe B von Beispiel 34. Ausbeute: 258 mg, 22%; C₁₈H₂₆N₄O₄ (362.4); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.92 (s_breit, 1H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 5.1 Hz und 2.4 Hz, 2H), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 362 (16) M+; 213 (100).
B. Methyl-3-{2-[3-(4-butylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Stufe A (250 mg, 0.69 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (438 mg, 1.0 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1 → 8:2). Ausbeute: 218 mg, 88%; C₁₈H₂₄N₄O₄ (360.4); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26-1.40 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.79-6.89 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 360 (7) M+; 149 (100).
C. 3-{2-[3-(4-Butylphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propansäure
Stufe B (218 mg, 0.60 mmol) wird analog Stufe C von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 4 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1 → 6:4:0.1). Ausbeute: 107 mg, 51%; C₁₇H₂₂N₄O₄ (346.4); Schmp: 107–108°C; ¹H NMR (300 MHz, [D₆]DMSO): δ (ppm) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.01-7.17 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 13.83, 20.37, 21.72, 31.13, 33.42, 33.94, 58.25, 70.58, 114.39, 129.25, 135.19, 155.57, 165.37 (Tetrazol C), 173.11, 198.24. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 347.1714, gefunden: 347.1783.
Beispiel 45
3-{2-[3-(4-Hexyloxyphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl)propansäure
A. Methyl-3-{2-[3-(4-hexyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)propanoat (180 mg, 1.15 mmol) und 2-[(4-Hexyloxyphenoxy)methyl]oxiran (290 mg, 1.16 mmol) analog zu Stufe B von Beispiel 34. Ausbeute: 125 mg, 27%; C₂₀H₃₀N₄O₅ (406.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): (ppm) 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29-1.36 (m, 4H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.58 (s_breit, 1H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.76-4.90 (m, 2H), 6.83 (s, 4H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 377 (9) M+; 213 (100).
B. Methyl-3-{2-[3-(4-hexyloxyphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Stufe A (120 mg, 0.30 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (187 mg, 0.44 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 91 mg, 76%; C₂₀H₂₈N₄O₅ (404.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 4H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 404 (12) M+; 141 (100).
C. 3-{2-[3-(4-Hexyloxyphenoxy)-2-oxopropyl]-2H-tetrazol-5-yl)propansäure
Stufe B (87 mg, 0.21 mmol) wird analog Stufe D von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 4 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1 → 6:4:0.1). Ausbeute: 72 mg, 86%; C₁₉H₂₆N₄O₅ (390.4); Schmp: 113–114°C; ¹H NMR (400 MHz, [D₆]DMSO): δ = 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.32 (m, 4H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 13.88, 20.32, 22.04, 25.17, 28.70, 30.98, 31.10, 58.19, 71.17, 115.22, 115.54, 151.39, 165.29 (Tetrazol C), 172.99, 198.29. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 391.1976, gefunden: 391.2029.
Beispiel 46
3-(2-{3-[4-(4-Methylpentyloxy)phenoxy)]-2-oxopropyl}-2H-tetrazol-5-yl)propansäure
A. 1-(Benzyloxy)-4-(4-methylpentyloxy)benzen
Zu 4-Benzyloxyphenol (1.0 g, 5.0 mmol), pulverisiertem KOH (85%) (320 mg, 4.85 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (121 mg, 0.38 mmol) wird 1-Brom-4-methylpentan (560 μL, 3.85 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 2 h bei 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Toluol aufgenommen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1), wobei ein Feststoff erhalten wird (1.05 g, 74%). C₁₉H₂₄O₂ (284.4); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.52-1.67 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.79-6.93 (m, 4H), 7.29-7.47 (m, 5H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 284 (21) M+; 91 (100).
B. 4-(4-Methylpentyloxy)phenol
Stufe A (1.0 g, 3.5 mmol) wird in trockenem Tetrahydrofuran (35 mL) gelöst und unter Stickstoff-Atmosphäre mit Palladium/Aktivkohle (180 mg) versetzt. Anschließend wird der Ansatz mit einem mit Wasserstoff gefüllten Hydrierballon versehen und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einem Glasfritte, die Celite enthält, filtriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das Produkt als Feststoff zurück (668 mg, 98%). C₁₂H₁₈O₂ (194.3); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.71-6.82 (m, 4H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 194 (23) M+; 91 (110).
C. 2-{[4-(4-Methylpentyloxy)phenoxy]methyl}oxiran
Eine Mischung aus Stufe B (659 mg, 3.4 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (1.6 g, 5.0 mmol) und KOH (85%) (280 mg, 4.2 mmol) wird nach Zusatz von Epichlorhydrin (6 mL) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan gefolgt von Hexan/Ethylacetat (9.5:0.5) eluiert. Das Produkt wird als Öl erhalten (260 mg, 31%). C₁₅H₂₂O₃ (250.3); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 4.9 Hz und 2.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 4.9 Hz und 4.1 Hz, 1H), 3.28-3.37 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 11.0 und 3.2 Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 4H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 250 (100) M+; 166 (97).
D. Methyl-3-(2{2-hydroxy-3-[4-(4-methylpentyloxy)phenoxy)]propyl}-2H-tetrazol-5-yl)propanoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)propanoat (170 mg, 1.1 mmol) und Stufe C (250 g, 1.0 mmol) analog zu Stufe B von Beispiel 34. Ausbeute: 43 mg, 11%; C₂₀H₃₀N₄O₅ (406.5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.74-4.90 (m, 2H), 6.83 (s, 4H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 406 (17) M+; 213 (97).
E. Methyl-3-(2-{3-[4-(4-methylpentyloxy)phenoxy)]-2-oxopropyl}-2H-tetrazol-5-yl)propanoat
Stufe D (41 mg, 0.10 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (70 mg, 0.17 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 40 mg, 99%; C₂₀H₂₈N₄O₅ (404.5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22-1.37 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 4H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 404 (17) M+; 141 (97).
F. 3-(2-{3-[4-(4-Methylpentyloxy)phenoxy)]-2-oxopropyl}-2H-tetrazol-5-yl)propansäure
Stufe E (38 mg, 0.094 mmol) wird analog Stufe D von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 4 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Ameisensäure 5:5:0.1 → 2:3:0.1). Ausbeute: 23 mg, 63%; C₁₉H₂₆N₄O₅ (390.4); Schmp: 114–115°C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79-6.94 (m, 4H), 12.31 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 20.35, 22.50, 26.71, 27.30, 31.11, 34.75, 58.24, 68.13, 71.16, 115.25, 115.56, 151.42, 153.32, 165.34 (Tetrazol C), 173.07, 198.36. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 391.1976, gefunden: 391.2045.
Beispiel 47
3-{1-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl)propansäure
A. Methyl-3-{1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}propanoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)propanoat (307 mg, 1.3 mmol) und 2-[(4-Phenoxyphenoxy)methyl]oxiran (197 mg, 1.3 mmol) analog zu Stufe B von Beispiel 34. Ausbeute: 130 mg, 25%; C₂₀H₂₂N₄O₅ (398.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.98-3.04 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92-4.13 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, 2H), 4.66-4.75 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 398 (16) M+; 213 (100).
B. Methyl-3-{1-[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}propanoat
Stufe A (125 mg, 0.31 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (200 mg, 0.47 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3 → 6:4). Ausbeute: 95 mg, 76%; C₂₀H₂₀N₄O₅ (396.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.94-3.02 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.93-6.99 (m, 4H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 396 (67) M+; 87 (100).
C. 3-{1-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}propansäure
Stufe C (86 mg, 0.22 mmol) wird analog Stufe D von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 5 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1 → 6:4:0.1). Ausbeute: 64 mg, 77%; C₁₉H₁₈N₄O₅ (382.4); Schmp: 115–116°C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 12.38 (s, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 17.83, 30.70, 52.79, 71.01, 115.92, 117.43, 120.62, 122.73, 129.93, 150.06, 153.84, 157.79 (Tetrazol C), 172.92, 198.55. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 383.1350, gefunden: 383.1367.
Beispiel 48
3-{2-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}propansäure
A. Methyl-3-{2-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 47 an. Ausbeute: 109 mg, 21%; C₂₀H₂₂N₄O₅ (398.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.00-4.09 (m, 2H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.77-4.91 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 398 (65) M+; 213 (100).
B. Methyl-3-{2-[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}propanoat
Stufe A (100 mg, 0.25 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (180 mg, 0.42 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1 → 8:2 → 7:3). Ausbeute: 71 mg, 71%; C₂₀H₂₀N₄O₅ (396.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 396 (40) M+; 141 (100).
C. 3-{2-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}propansäure
Stufe C (62 mg, 0.16 mmol) wird analog Stufe D von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 5 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 8:2:0.1 → 7:3:0.1 → 6:4:0.1). Ausbeute: 44 mg, 74%; C₁₉H₁₈N₄O₅ (382.4); Schmp: 159–161°C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.98 (s, 4H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 12.24 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 20.36, 31.11, 5813, 70.96, 115.97, 117.44, 120.62, 122.74, 129.94, 150.09, 153.83, 165.36 (Tetrazol C), 173.08, 198.09. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 3811350, gefunden: 3811385.
Beispiel 49
4-{1-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}buttersäure
A. Methyl-4-{1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}butanoat
Die Synthese erfolgt ausgehend von Methyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)butanoat (300 mg, 1.76 mmol) und 2-[(4-Phenoxyphenoxy)methyl]oxiran (427 mg, 1.76 mmol) analog zu Stufe B von Beispiel 34. Ausbeute: 146 mg, 20%; C₂₁H₂₄N₄O₅ (412.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.12-2.22 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 101 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 2H), 4.42-4.57 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 13.5 Hz und 2.7 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 4H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 412 (19) M+; 227 (100).
B. Methyl-4-{1-[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}butanoat
Stufe A (150 mg, 0.36 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (232 mg, 0.55 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 85 mg, 57%; C₂₁H₂₂N₄O₅ (410.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.11 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.92-6.99 (m, 4H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 379 (10) M+; 101 (100).
C. 4-{1-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-1H-tetrazol-5-yl}buttersäure
Stufe C (91 mg, 0.22 mmol) wird analog Stufe D von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 5 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 8:2:0.1 → 7:3:0.1). Ausbeute: 52 mg, 59%; C₂₀H₂₀N₄O₅ (396.4); Schmp: 110–112°C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 1.83-1.92 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 12.17 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 21.26, 21.79, 32.57, 52.78, 71.01, 117.43, 120.61, 122.73, 129.93, 153.80, 156.02, 157.78, 173.90, 198.66. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 397.1506, gefunden: 397.1533.
Beispiel 50
4-{2-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}buttersäure
A. Methyl-4-{2-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}butanoat
Substanz fällt als weiteres Produkt bei der Synthese und Reinigung von Stufe A von Beispiel 49 an. Ausbeute: 157 mg, 22%; C₂₁H₂₄N₄O₅ (412.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.09-2.16 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.03-4.14 (m, 2H), 4.53-4.60 (m, 1H), 4.76-4.88 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 412 (10) M+; 227 (100).
B. Methyl-4-{2-[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}butanoat
Stufe A (150 mg, 0.37 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (232 mg, 0.55 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2). Ausbeute: 93 mg, 62%; C₂₁H₂₂N₄O₅ (410.4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.05-2.26 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z (%): 410 (43) M+; 126 (100).
C. 4-{2-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]-2H-tetrazol-5-yl}buttersäure
Stufe C (91 mg, 0.22 mmol) wird analog Stufe D von Beispiel 34 verseift. Die Reaktionszeit beträgt 5 h. Nach dem Aufarbeiten wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 8:2:0.1 → 7:3:0.1). Ausbeute: 54 mg, 61%; C₂₀H₂₀N₄O₅ (396.4); Schmp: 126–128°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.09-2.20 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 22.82, 23.89, 32.58, 58.21, 70.96, 115.94, 117.42, 120.60, 122.71, 129.92, 153.81, 157.79, 165.74 (Tetrazol C), 173.97, 198.17. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 397.1506, gefunden: 397.1545.
Beispiel 51
1-(4-Octylphenoxy)-3-(5-phenyl-1H-tetrazol-1-yl)propan-2-on
A. 1-(4-Octylphenoxy)-3-(5-phenyl-1H-tetrazol-1-yl)propan-2-ol
Eine Mischung aus 5-Phenyltetrazol (550 mg, 3.76 mmol), 2-[4-(Octylphenoxy)methyl]oxiran (994 mg, 3.79 mmol) und DABCO (60 mg, 0.53 mmol) wird 5 h bei 90°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz in wenig Toluol aufgenommen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 → 7:3) gereinigt. Das Produkt fällt als Öl an (176 mg, 11%). C₂₄H₃₂N₄O₂ (408.5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 10H), 1.56 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00-4.16 (m, 2H), 4.51-4.72 (m, 3H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.73-7.81 (m, 2H); HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 409.2598, gefunden: 409.2630
B. 1-(4-Octylphenoxy)-3-(5-phenyl-1H-tetrazol-1-yl)propan-2-on
Stufe A (170 mg, 0.42 mmol) wird mit Dess-Martin Reagenz (286 mg, 0.67 mmol) analog Stufe B von Beispiel 1 umgesetzt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat 9:1 → 8:2). Ausbeute: 138 mg, 82%; C₂₄H₃₀N₄O₂ (406.5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 10H), 1.49-1.65 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.69-6.83 (m, 2H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 5H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.31, 22.88, 29.45, 29.47, 29.67, 31.83, 32.09, 35.24, 54.55, 72.40, 114.34, 123.71, 128.71, 129.55, 130.02, 131.68, 137.52, 155.15, 155.78 (Tetrazol C) 198.81. HRMS (APCI Direct Probe) [M+H]⁺ berechnet: 407.2442, gefunden: 407.2415.
Beispiel 52
Bestimmung der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ bestimmt. Die Bestimmung erfolgte wie in Hanekamp, W.; Lehr, M. Determination of arachidonic acid by on-line solid-phase extraction HPLC with UV detection for screening of cytosolic phospholipase A2α inhibitors. J. Chromatogr. B 2012, 900, 79–84 beschrieben. Als Enzymquelle wurde cytosolische Phospholipase A₂ verwendet, die aus Schweinethrombozyten isoliert wurde. Die Hemmung der Enzymaktivität wurde durch Messung der bei der Spaltung von 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin freigesetzten Arachidonsäure mittels reversed phase-HPLC mit UV-Detektion bei 200 nm nach Reinigung mittels on-line Festphasenextraktion in An- und Abwesenheit der jeweils untersuchten Verbindung erfasst. Die IC₅₀-Werte wurden rechnerisch aus den bei unterschiedlichen Konzentrationen erhaltenen Werten der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ mit Hilfe des Probit-Verfahrens (s. Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978) bestimmt. Der IC₅₀-Wert der Verbindungen für die Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ entspricht der Konzentration, die nötig ist, die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte zu reduzieren. Je niedriger der IC₅₀-Wert ist, desto stärker hemmt die Verbindung die cytosolische Phospholipase A₂.
Beispiel 53
Bestimmung der Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde außerdem anhand der Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase bestimmt. Die Bestimmung erfolgte wie in Holtfrerich, A.; Hanekamp, W.; Lehr, M. (4-Phenoxyphenyl)tetrazolecarboxamides and related compounds as dual inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL). Eur. J. Med. Chem. 2013, 63, 64–75 beschrieben. Als Enzymquelle wurden Rattenhirnmikrosomen verwendet. Zur Messung der Enzymaktivität bzw. der Enzymhemmung wurde die durch das in den Rattenhirnmikrosomen enthaltene Enzym aus N-(2-Hydroxyethyl)-4-pyren-1-ylbutanamid freigesetzte 4-Pyren-1-ylbuttersäure in An- und Abwesenheit der jeweils untersuchten Verbindung durch reversed phase-HPLC mit Fluoreszenzdetektion bestimmt. Die IC₅₀-Werte wurden rechnerisch aus den bei unterschiedlichen Konzentrationen erhaltenen Werten der Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase mit Hilfe des Probit-Verfahrens (s. Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978) bestimmt. Der IC₅₀-Wert der Verbindungen für die Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase entspricht der Konzentration, die nötig ist, die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte zu reduzieren. Je niedriger der IC₅₀-Wert ist, desto stärker hemmt die Verbindung die Fatty Acid Amide Hydrolase.
Beispiel 54
Bestimmung der metabolischen Stabilität
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mittels S9-Fraktionen von Rattenlebern bestimmt. Die Bestimmung erfolgte wie in Holtfrerich, A.; Hanekamp, W.; Lehr, M. (4-Phenoxyphenyl)tetrazolecarboxamides and related compounds as dual inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL). Eur. J. Med. Chem. 2013, 63, 64–75 beschrieben. Die jeweils untersuchte Verbindung wurde mit S9-Fraktionen von Rattenlebern in An- und Abwesenheit des Co-Faktors NADPH inkubiert. Die Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindungen und die gleichzeitige Zunahme des durch Reduktion der Ketogruppe entstehenden inaktiven Alkoholmetaboliten wurde durch reversed phase-HPLC mit UV-Detektion bestimmt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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WO 2009/040314 [0007, 0059]
WO 02087569 [0009]
FR 2854633 [0009]
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Current Topics in Medicinal Chemistry 2010, 10, 828–858 [0010]
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Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 945–952 [0012]
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Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978 [0036]
Hanekamp, W.; Lehr, M. Determination of arachidonic acid by on-line solid-phase extraction HPLC with UV detection for screening of cytosolic phospholipase A2α inhibitors. J. Chromatogr. B 2012, 900, 79–84 [0192]
Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734 [0192]
Holtfrerich, A.; Hanekamp, W.; Lehr, M. (4-Phenoxyphenyl)tetrazolecarboxamides and related compounds as dual inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL). Eur. J. Med. Chem. 2013, 63, 64–75 [0193]
Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978 [0193]
Holtfrerich, A.; Hanekamp, W.; Lehr, M. (4-Phenoxyphenyl)tetrazolecarboxamides and related compounds as dual inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL). Eur. J. Med. Chem. 2013, 63, 64–75 [0194]

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie nachstehend angegeben:
worin X für N oder CR¹ steht und Y für N oder CR¹ steht, wobei X und Y nicht gleichzeitig für N oder gleichzeitig für CR¹ stehen; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend R², SR², NHCOR², R²COOH, T-Aryl und/oder Aryl, wobei Aryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus COOH, C_1-6-Alkyl, Halogen, OR⁵, SR⁵ und/oder CF₃ substituiert sein kann; R² ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl oder C₂-C₈-Alkinyl; T ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkinyl; Q für R³, OR³ oder SR³ steht; R³ für H, einen Arylrest, der mit 1 oder 2 Substituenten R⁴ substituiert sein kann, oder einen geradkettigen C_1-16-Alkyl- oder C_2-16-Alkenyl- oder -Alkinylrest, der mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O, S und Aryl, das mit 1 oder 2 Substituenten R⁴ substituiert sein kann, unterbrochen sein kann, und der mit 1 bis 2 C_1-6-Alkylresten substituiert sein kann, steht; Ar für einen Arylrest steht, der mit 1 oder 2 Substituenten R⁴ substituiert sein kann; R⁴ für C_1-6-Alkyl, Halogen, OR⁵, SR⁵ und/oder CF₃ steht; R⁵ für C_1-6-Alkyl steht; und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wie nachstehend angegeben
worin: R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Carboxy, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl und 3-Carboxyphenyl Q ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Octyl, Phenoxy, 4-Methylpentyloxy und Hexyloxy.
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (V) aufweist:
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (VI) aufweist:
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (VII) aufweist:
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (VIII) aufweist:
Pharmazeutisches Mittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch vertraglichen Salze und/oder Ester zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht oder mitverursacht werden und/oder durch eine Erhöhung der endogenen Cannabinoidspiegel infolge einer Hemmung der Fatty Acid Amide Hydrolase beeinflussbar sind.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Entzündungen und Schmerz, und dass die Anwendung des pharmazeutischen Mittels topisch erfolgt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (III)
mit einem substituierten Oxiran zu einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (IV) umsetzt und diese dann zum Keton (I) oxidiert.