WO2017093351A1 - Cpla2-hemmstoffe - Google Patents

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WO2017093351A1
WO2017093351A1 PCT/EP2016/079333 EP2016079333W WO2017093351A1 WO 2017093351 A1 WO2017093351 A1 WO 2017093351A1 EP 2016079333 W EP2016079333 W EP 2016079333W WO 2017093351 A1 WO2017093351 A1 WO 2017093351A1
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WO
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alkyl
mmol
aryl
ethyl acetate
heteroaryl
Prior art date
Application number
PCT/EP2016/079333
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English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Lehr
Ekodo Voundi MERLIN
Jan ALTHAUS
Original Assignee
Westfälische Wilhelms-Universität Münster
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Publication date
Application filed by Westfälische Wilhelms-Universität Münster filed Critical Westfälische Wilhelms-Universität Münster
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to the provision of novel inhibitors of the cytosolic phospholipase A2, wherein the inhibitors have a particular Metabolticiansstabiltician.
  • phospholipase A2 or else phosphatidylcholine-2-acyl-hydrolase, or PLA2 for short, combines a group of enzymes which are able to cleave phospholipids at the sn-2 position to form free fatty acids and lysophospholipids. Starting from the glycerol backbone of the phospholipids, the sn-2 position designates the ester which is bonded to the carbon atom C2 of the glycerol backbone.
  • the phospholipases A2 can cleave different phospholipids with different fatty acids.
  • the released fatty acid is arachidonic acid, it can be metabolized to prostaglandins and thromboxanes via the cyclooxygenase pathway after release by phospholipase A2 and to leukotrienes and other hydroxylated fatty acids via the lipoxygenase pathways.
  • Prostaglandins are significantly involved in the development of pain and fever, as well as inflammatory reactions.
  • Leukotrienes in turn are important mediators in inflammatory processes and in anaphylactic and allergic processes (see, inter alia, Aktories et al., General and Special Pharmacology and Toxicology, Urban & Fischer Verlag, 2013).
  • lysophosphatidylserine results in the release of histamine involved in allergic processes (see Moreno et al., Agents Actions 1992, 36, 258).
  • Lysophosphatidylcholine may also be metabolized to platelet-activating factor (PAF), which is also an important mediator, e.g. B. in inflammatory processes.
  • PAF platelet-activating factor
  • phospholipase A2 Various forms of phospholipase A2 are known in the art. These include Ca 2+ -dependent low molecular weight secretory phospholipases A2 (SPLA2), Ca 2+ -independent high molecular weight phospholipases A2 (1PLA2), Ca 2+ -dependent high molecular weight cytosolic phospholipases A2 (CPLA2) and Ca 2+ -independent lipoprotein-associated Phospholipases A2 (LP-PLA2).
  • SPLA2 Ca 2+ -dependent low molecular weight secretory phospholipases A2
  • 1PLA2 Ca 2+ -independent high molecular weight phospholipases A2
  • CPLA2 Ca 2+ -dependent high molecular weight cytosolic phospholipases A2
  • LP-PLA2 Ca 2+ -independent lipoprotein-associated Phospholipases A2
  • CPLA2 cytosolic phospholipase
  • mice which no longer possess this enzyme (compare Uozumi et al., Nature 1997, 390, 618-622, Bonventre et al., Nature 1997, 390 , 622-625; Dennis et al., Journal of Experimental Medicine 2002, 196, 349-357).
  • cytosolic phospholipase A2 Excessive stimulation of the cytosolic phospholipase A2 can therefore lead to a number of acute and chronic diseases such as asthma, cerebral ischemia, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis and chronic skin diseases.
  • inhibitors of cytosolic phospholipase A2 are desirable for the prevention and treatment of such diseases (see Murakami, M., Taketomi, Y., Miki, Y., Sato, H., Hirabayashi, T., Yamamoto, K., Recent progress in Phospholipase research: From cells to animals to humans, Progress in Lipid Research 201 1, 50, 152-192, Linkous, A. Yazlovitskaya, E.
  • Cytosolic phospholipase A2 as a mediator of disease pathogenesis, Cell Microbiol 2818, 12 , 1349-1377; Bonventre, J. Cytosolic phospholipase A2a reigns supreme in arthritis and bone resorption, Trends Immunol., 2004, 25, 16-1 19).
  • cytosolic phospholipase A2 some inhibitors of the cytosolic phospholipase A2 are known.
  • the publications DE 10 2013 016 573 A1, WO 2004/069797 and WO 2009/040314 disclose heteroaryl-substituted acetone derivatives which are capable of inhibiting the phospholipase A2.
  • Particularly preferred inhibitors used here are those acetone derivatives which are connected to an indole ring or to a tetrazole ring.
  • the indole ring or the tetrazole ring are each preferably substituted by a carboxylic acid group or an alkanoic acid radical.
  • the metabolic stability of heteroaryl-substituted acetone derivatives can be increased by introducing a methyl group in o position to the keto group of the acetone structure.
  • this allows a systemic application of the compound.
  • the inhibitory potency of the compounds towards the cytosolic phospholipase CPLA2 decreases indeed.
  • the in vitro measured IC50 values of the most potent compounds are still around 0.02 ⁇ in the submicromolar range.
  • those compounds which carry a nitrogen-containing monocycle (azole) which are substituted with an alkanoic acid residue are only glucuronidated to a very limited extent and accordingly show an increased metabolisation stability.
  • a first aspect of the invention relates to a compound of general formula (I)
  • M is aryl or heteroaryl; preferred for phenyl;
  • Q is -C-Ci2-alkyl, -0-Ci-Ci2 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, -O-aryl, or
  • Each of R 1 and R 2 independently represents -H or -CH 3; with the proviso that R 1 and R 2 are not simultaneously -H; and
  • AlkyP includes saturated aliphatic groups, including straight-chain alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, undecyl, dodecyl), branched chain alkyl groups (isopropyl, tert-butyl, sec-butyl, neo-pentyl) and cyclic alkyl groups (cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl).
  • straight-chain alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, undecyl, dodecyl
  • branched chain alkyl groups isopropyl, tert-butyl, sec-butyl, neo-pentyl
  • cyclic alkyl groups cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • AlkenyP includes straight-chain, branched or cyclic alkenyl groups, such as ethenyl, propenyl, butenyl, decenyl, cyclohexenyl, etc.
  • AlkinyP 'in includes straight-chain or branched alkynyl groups, such as ethynyl, propynyl -, butinyl-, decinyl- etc.
  • AryP includes aromatic groups, especially -phenyl, as well as fused aromatic groups, such as anthracenyl, phenanthrenyl, naphthyl, etc. Furthermore, the term “AryP 'also includes aromatic groups having more than one ring, wherein the individual rings are directly connected to each other, such as biphenyl, terphenyl, etc., and those which are otherwise connected, preferably in conjugation.
  • heteroaryl P includes aryl groups in which one, two, three or more carbon atoms are replaced by heteroatoms, wherein the heteroatom is each independently selected preferably from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur, particularly preferably
  • the heteroaryl groups according to the invention are in particular also to be understood as meaning those groups in which an aryl group according to the invention has one or more heteroaryl substituents and the opposite case in which a heteroaryl group is substituted by aryl groups according to the invention
  • Heteroaryl groups include, for example, 5-rings containing at least one nitrogen atom, such as azoles, diazoles, triazoles or tetrazoles, 5-rings containing at least one sulfur atom, such as thiophene, 5-rings, which at least one Nitrogen and at least one oxygen atom include such as oxazoles or oxadiazoles.
  • heteroaryl groups may include 6-rings containing at least one nitrogen atom, such as azine, diazines, triazines, tetrazines.
  • heteroaryl includes fused aromatic groups bearing at least one heteroatom, such as benzoxazole, benzodioxazole, benzothiazole, benzimidazole, benzothiophene, methylenedioxyphenyl, quinoline, isoquinoline, naphthiridine, indole, benzofuran, etc.
  • M is aryl or heteroaryl, particularly preferably phenyl. If M is heteroaryl, M is preferably bonded via a carbon atom to the oxygen atom of the general formula. M is preferably phenyl, where the phenyl ring may carry, in addition to the oxygen substituent in the 1-position and the substituent Q in the 4-position, further substituents in the positions 2, 3, 5 and / or 6.
  • M is particularly preferably a phenyl to which H, atoms are bonded in positions 2, 3,
  • Q is 2-alkyl, -0-Ci-Ci2 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, -O-aryl or -heteroaryl for -C-Ci. If Q is heteroaryl, Q is preferably bonded to the oxygen atom of the general formula via a carbon atom.
  • Q is -C-C 2 alkyl or -O-C1-Ci2-alkyl
  • aryl is preferably -phenyl.
  • R is heteroaryl, the heteroaryl group is preferably attached to the azole ring via a carbon atom.
  • Alkyl may stand for both a straight-chain and a branched alkyl group.
  • substituents such as -0-Ci-Ci 2 alkyl, aryl, -O-aryl
  • substituents such as -0-Ci-Ci2-alkyl, -Aryl, -O-aryl,
  • substituents such as -0-Ci-Ci2-alkyl, -Aryl, -O-aryl, - heteroaryl,
  • X is -CR 4 , wherein R 4 is -H or -Ci-Ci 2 alkyl.
  • substituents such as -0-Ci-Ci2-alkyl, -Aryl, -O-aryl, -He
  • X is -CR 4 , wherein R 4 is -H or -Ci-Ci 2 alkyl.
  • substituents such as -0-Ci-Ci 2 alkyl, aryl, -O-aryl
  • the compound of the invention is according to one of the general formulas (II) or (I II)
  • substituents may include as -0-C
  • substituents such as -0-Ci-Ci 2 alkyl, aryl, -O-aryl
  • the formula of the invention corresponds to the general formula (II) and stand
  • the compound of the invention is one of the general formulas (IV) or (V)
  • the physiologically acceptable salts may be base addition salts.
  • These include salts of the compounds according to the invention with inorganic bases, such as alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or with organic bases, such as mono-, di-triethanolamine.
  • physiologically acceptable salts may be acid addition salts, in particular with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, with suitable organic carboxylic or sulfonic acids or with amino acids.
  • useful physiologically acceptable esters of the compounds are preferably physiologically readily hydrolyzable esters, such as, for example, alkyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethylene esters.
  • M is phenyl
  • Q is -C 1 -C 12 -alkyl, -O-C 1 -C 12 -alkyl, -alkenyl, -alkynyl, or -O-aryl.
  • the phenyl ring can carry, in addition to the oxygen substituent in the 1-position and the substituent Q in the 4-position, further substituents in the positions 2, 3, 5 and / or 6.
  • substituents such as -0-Ci-Ci 2 alkyl, aryl, -O-aryl, -heteroary
  • Q is -C-C 2 alkyl or -0-Ci-Ci 2 -alkyl, Q is in particular -O-C6H13 or -CsHi. 7
  • the compound of the invention is selected from the group consisting of: 2016/079333
  • the compounds of the invention show an effective inhibition of the cytosolic phospholipase cPLA 2 and a good solubility in water.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the general formula (I), (II), (III), (IV) or (V) and / or their enantiomers or diastereomers according to the invention described above and a physiological compatible carrier. All preferred embodiments which have been described above in connection with the compound according to the invention also apply analogously to the composition according to the invention.
  • the pharmaceutical composition comprises binders such as syrup acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; further preferred fillers, such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; also preferred are lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica; preferably disintegrating agents such as starch or wetting agents, for example sodium lauryl sulfate.
  • the pharmaceutical composition comprises suspending agents, flavorings, diluents and / or emulsifiers.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is liquid, semisolid or solid.
  • the pharmaceutical composition of the invention is solid, it is preferably as a loose powder, as granules or in compacted form, for. In the form of tablets or pellets.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is semisolid, it is preferably in the form of a suspension, emulsion, paste, cream, ointment, gel, lotion, suppository, globules or buccal tablet.
  • the required dosage of the pharmaceutical composition according to the invention depends, for example, on the type of application, the severity of the symptoms and the particular subject, in particular human or animal, being treated. Treatment is usually started at a dose below the optimal dose. Thereafter, the dose is increased until the optimum effect for the given conditions is achieved.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is administered in a concentration with which effective effects can be achieved without harmful or adverse effects.
  • the pharmaceutical composition of the invention may be administered in a single dose or in multiple doses.
  • the pharmaceutical composition of the invention is administrable as a single therapeutic agent or as a mixture with other pharmaceutical compositions.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical dosage form comprising a pharmaceutical composition according to the invention described above. All preferred embodiments which have been described above in connection with the composition according to the invention apply analogously to the dosage form according to the invention.
  • the nature of the pharmaceutical dosage form depends on the desired mode of administration.
  • the dosage form is formulated for parenteral administration.
  • Parenteral administrations may be, for example, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intracutaneous, intraarticular, intrathecal, intracardiac, intravitreal, retrobulbar, intrapulmonary and intraosseous.
  • the administration form according to the invention is particularly preferably packaged for injection or infusion, in particular for intravenous or intraarterial administration. Suitable administration forms which are suitable for injection or infusion are known to the person skilled in the art. In this connection, reference can be made in full, for example, to KH Bauer et al., Lehrbuch der Pharmazeutician Technologie, WVG Stuttgart 1999.
  • Dosage forms which are suitable for injection usually comprise sterile solutions, emulsions or suspensions which are obtained by dissolving, emulsifying or suspending the pharmaceutical Composition and optionally other excipients in water, in a suitable non-aqueous liquid or in a mixture thereof.
  • Dosage forms which are suitable for infusion are usually sterile, aqueous solutions or emulsions with water as the continuous phase.
  • Dosage forms for injection or infusion may optionally contain further auxiliaries.
  • adjuvants are preferably solubilizers such as lecithin and poloxamer 188, isotonizing agents such as sodium chloride, glucose and mannitol, buffers such as acetate, phosphate and citrate buffers, antioxidants such as ascorbic acid, sodium sulfite and sodium bisulfite, chelating agents such as disodium edate, preservatives such as for example p- Hydroxybenzoic acid esters, benzyl alcohol and chlorocresol, and emulsifiers such as lecithin, fatty alcohols, sterols, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid glycerides, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers and glycerol fatty acid esters.
  • solubilizers such as lecithin and polox
  • the dosage form according to the invention is formulated for oral administration.
  • Suitable dosage forms for oral administration include, for example, tablets, film-coated tablets, buccal tablets, capsules, powders, pellets, granules, dragees, syrups, juices, solutions, effervescent and effervescent granules, effervescent tablets, lyophilisates and sachets.
  • Particularly preferred is the oral dosage form of a tablet, film-coated tablet, dragee, granules, pellet or powder, particularly preferably a tablet.
  • Suitable excipients for formulating oral dosage forms are known to a person skilled in the art.
  • the pharmaceutical dosage form is formulated for administration by inhalation, wherein the dosage form may be in powdered, aqueous or partially aqueous solution, which may be applied in the form of an aerosol.
  • the pharmaceutical dosage form is formulated for topical applications.
  • Suitable dosage forms for topical application include, for.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical dosage form comprising a pharmaceutical composition according to the invention.
  • the pharmaceutical dosage form comprising a pharmaceutical composition according to the invention for oral administration is formulated.
  • the compound according to the invention, the pharmaceutical composition according to the invention and the pharmaceutical dosage form according to the invention are suitable for the treatment or prevention of a disease which is caused or caused by increased activity of the phospholipase A2, preferably the cytosolic phospholipase CPLA2.
  • the term prevention is understood in particular to mean that the compound according to the invention, the pharmaceutical composition according to the invention or the pharmaceutical dosage form according to the invention can be administered prophylactically before symptoms of a disease occur or there is a risk of disease.
  • Diseases caused or contributed to by increased activity of phospholipase A2 are preferably selected from the group comprising inflammation, pain, fever, allergies, asthma, psoriasis, cerebral ischemia, Alzheimer's disease, chronic skin diseases, skin damage UV, rheumatic, thrombosis, anaphylactic shock, urticuria, acute and chronic rashes and / or endotoxic shock.
  • Step A Benzyl-3- (1 / - / - pyrazol-4-yl) acrylate Step A (2.36 g, 5.01 mmol) was suspended in a mixture of methanol (18 mL), dichloromethane (18 mL) and 37% hydrochloric acid (4 mL) and heated at 40 ° C for 45 min. After addition of a saturated sodium bicarbonate solution (10 mL) was concentrated and the residue extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and filtered. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 1: 1).
  • step C A solution of step C (640 mg, 2.46 mmol) in dichloromethane (10 mL) was treated with 3-chloroperbenzoic acid (806 mg, 4.67 mmol) and stirred for 5 d at room temperature. Subsequently, the mixture was admixed with a 1: 1 mixture of saturated sodium bicarbonate and 5% strength sodium thiosulfate solution and shaken out with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 95: 5) to give the product as a solid (530 mg, 78%).
  • Step B 200 mg, 0.88 mmol
  • Step D (291 mg 1:05 mmol)
  • 4- (dimethylamino) pyridine 107 mg, 0.88 mmol
  • the resulting melt was taken up in a little toluene and purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8: 2).
  • the product was obtained as a pair of diastereomers (21 1 mg, 48%).
  • step E 210 mg, 0.42 mmol
  • Dichloromethane 10 mL
  • Dess-Martin periodinan reagent 265 mg, 0.62 mmol
  • the batch was stirred for 2.5 h at room temperature.
  • a 1: 1 mixture of 5% sodium thiosulfate solution and saturated sodium bicarbonate solution was added and extracted exhaustively with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8: 2) to give the product as a solid (189 mg, 90%).
  • Step F (189 mg, 0.38 mmol) and palladium / carbon (10%, 75 mg) were treated in a Schlenk flask with tetrahydrofuran. Subsequently, a hydrogen-filled balloon was placed and hydrogenated for 1 .5 h at room temperature. Celite was added and the filtrate was concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate / formic acid 6: 4: 0.1) to give the product as an oil (14 mg, 72%).
  • Step A A solution of Step A (907 mg, 3.77 mmol) in absolute. Dichloromethane (10 mL) was added with 3-chloroperbenzoic acid (1.20 g, 6.95 mmol). The batch was stirred for 7 d at room temperature. It was then diluted with ethyl acetate and treated with 5% aqueous sodium thiosulfate solution. After brief stirring, the organic phase was separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was taken up in 2 mL of toluene and purified on a silica gel column (ethyl acetate / hexane 2: 8) to give the product as an oil (645 mg, 67%).
  • Step B To a solution of Step B (332 mg, 1.30 mmol) in methanol (5 mL) was added sodium azide (126 mg, 1.93 mmol), ammonium chloride (103 mg, 1 .93 mmol) and water (3 mL). The reaction mixture was then heated at 70 ° C for 4 h. It was then diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was taken up in a little toluene and purified by column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane 3: 7). The product was obtained as an oil (158 mg, 41%).
  • Step D 159 mg, 0.39 mmol
  • Dichloromethane 7 mL
  • Dess-Martin periodinan reagent 375 mg, 0.88 mmol
  • the batch was stirred for 5 h at room temperature.
  • 10 mL of a 1: 1 mixture of half-concentrated sodium thiosulfate solution and saturated sodium bicarbonate solution was added, stirred for a further 10 minutes and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • step E A solution of step E (123 mg, 0.30 mmol) in methanol (5 mL) was treated with 10% aqueous potassium hydroxide solution (2.5 mL) and stirred for 5 h at room temperature. After dilution with water, it was acidified with 1 M HCl and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran and mixed with 3 g of silica gel.
  • Step A A mixture of Step A (343 mg, 2.20 mmol), Step B of Example 2 (564 mg, 2.20 mmol) and 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) (49 mg) was added 5 h heated at 90 ° C. The resulting melt was taken up in a little toluene and purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 2: 8, 3: 7, 4: 6).
  • DABCO 4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • the first product was methyl 3- ⁇ 2- [2-hydroxy-3- (4-phenoxyphenoxy) butyl] -2 / - / - tetrazol-5-yl ⁇ propanoate (266 mg, 29%) and as a second product Methyl 3- ⁇ 1- [2-hydroxy-3- (4-phenoxyphenoxy) butyl] -7 / - / - tetrazole-5-yl ⁇ -propanoate (213 mg, 23%), each as an oil.
  • Step A A solution of Step A (2.26 mg, 9.15 mmol) in absolute.
  • Dichloromethane (10 mL) was treated with 3-chloroperbenzoic acid (3.0 g, 17.4 mmol) and stirred for 6 d at room temperature.
  • 3-chloroperbenzoic acid 3.0 g, 17.4 mmol
  • After working up analogously to the procedure for the preparation of step B of Example 2 was purified by column chromatography on silica gel. The product was obtained as an oil (544 mg, 22%).
  • Step B (540 mg , 2.05 mmol), methyl 3- (tetrazol-5-yl) propanoate (Step A of Example 3) (330 mg, 2.05 mmol) and catalytic amounts of DABCO (23 mg) was heated at 90 ° C for 5 h. The resulting melt was taken up in a little toluene and purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 2: 8, 3: 7, 4: 6).
  • Step C (267 mg, 0.63 mmol) was oxidized according to the synthesis of Step E of Example 2 with Dess-Martin periodinane reagent (400 mg, 0.95 mmol). The reaction mixture was stirred for 4 h at room temperature. After purification by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate 8: 2, 7: 3), the product was obtained as an oil (247 mg, 93%).
  • step D (166 mg, 0.4 mmol) in methanol (5 mL) was treated with a 10% aqueous KOH solution (3.5 mL) and stirred for 3 h at room temperature.
  • the product was isolated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 3: 7 followed by ethyl acetate / hexane / formic acid 4: 6: 0.1).
  • the resulting solid (78 mg, 48%) was additionally purified by preparative RP-HPLC (acetonitrile / water / formic acid 68: 32: 0.1).
  • stage A (1.95 g, 7.85 mmol) was dissolved in absolute. Dissolved dichloromethane (7 mL) and reacted with 3-chloroperbenzoic acid (2.18 g, 12.6 mmol). The reaction time was 6 d. After work-up, purification was carried out by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 1: 9, 2: 8) to give a solid (1.09 g, 52%).
  • step C Methyl 3- (2- ⁇ 4- [4- (hexyloxy) phenoxy] -3-hydroxybutan-2-yl ⁇ -2 / - / - tetrazol-5-yl) propanoate [01 17]
  • the resulting melt was taken up in a little toluene and purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 2: 8, 3: 7, 4: 6). Here, the product was obtained as an oil (784 mg, 48%).
  • Step C (80 mg, 1.85 mmol) was oxidized according to the synthesis of Step E of Example 2 with Dess-Martin periodinane reagent (1.2 g, 2.83 mmol). The batch was stirred for 4 h at room temperature. After purification by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate 8: 2, 3: 7), the product was obtained as an oil (657 mg, 85%) which crystallized in the cold.
  • step D 650 mg, 1.55 mmol
  • methanol (10 mL) a 10% aqueous KOH solution (7 mL) and stirred for 3 h at room temperature.
  • step F of Example 2 the product was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 3: 7 followed by ethyl acetate / hexane / formic acid 4: 6: 0.1) to give the product as a solid (375 mg, 60%).
  • Step A 3- ⁇ 1- [2-Oxo-3- (4-phenoxyphenoxy) butyl] -7H-tetrazol-5-yl ⁇ -propanoic acid
  • Step B 3- ⁇ 1- [2-Oxo-3- (4-phenoxyphenoxy) butyl] -7H-tetrazol-5-yl ⁇ -propanoic acid
  • Step B 4- ⁇ 2- [2-Oxo-3- (4-phenoxyphenoxy) butyl] -2 / - / - tetrazol-5-yl] butanoic acid
  • Step B 98 mg, 0.23 mmol
  • Methanol 7 mL
  • a 10% aqueous KOH solution 5 mL
  • the product was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 3: 7 followed by ethyl acetate / hexane / formic acid 4: 6: 0.1).
  • Step A A solution of Step A (45 mg, 0.10 mmol) in absolute.
  • Dichloromethane 5 mL
  • Dess-Martin periodinane reagent 98 mg, 0.23 mmol
  • the product was obtained as an oil (22 mg, 51%).
  • Step B (2- ⁇ 3- [4- (Hexyloxy) phenoxy] -2-oxobutyl ⁇ -2 / - / - tetrazol-5-yl) butanoic acid
  • methanol 3 mL
  • a 10% aqueous KOH solution 2 mL
  • step F of Example 2 was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane / formic acid 3: 7: 0.1, 4: 6: 0.1).
  • Step B (100 mg, 0.23 mmol) was saponified analogously to the procedure for Step F of Example 2.
  • the reaction time was 4 h.
  • purification by column chromatography on silica gel (eluent: hexane / ethyl acetate / acetic acid 7: 3: 0.1, 6: 4: 0.1) gave the product as a solid (72 mg, 75%).
  • C21 H30N4O5 (418.5); M.p .: 50-51 ° C;
  • 1 H NMR (400 MHz, CDC): ⁇ (ppm) 1.09 (t, J 6.4 Hz, 3H), 1.47-1.55 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.
  • Step A 4- ⁇ 1- [2-Oxo-3- (4-phenoxyphenoxy) butyl] -7H-tetrazol-5-yl ⁇ butanoic acid
  • methanol 6 mL
  • a 10% aqueous KOH solution 5 mL
  • the product was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 3: 7 followed by ethyl acetate / hexane / formic acid 4: 6: 0.1).
  • the product was obtained as a solid (41 mg, 45%).
  • Step D of Example 1 179 mg, 0.65 mmol
  • Step C 200 mg, 0.65 mmol
  • cesium carbonate 210 mg, 0.65 mmol
  • acetonitrile 10 mL
  • the reaction was added with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7: 3) to give the product as an oil (1 18 mg, 31%).
  • step D A solution of step D (1 1 1 mg, 0.19 mmol) in absol.
  • Dichloromethane (4 mL) was treated with Dess-Martin periodinane reagent (121 mg, 0.29 mmol) and stirred at room temperature for 5.5 h.
  • Step F of Example 1 After working up according to Step F of Example 1 and purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane 2: 8), the product was obtained as an oil (79 mg, 71%).
  • Step E To a solution of Step E (79 mg, 0.14 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) was added palladium / carbon (10%, 60 mg) in a Schlenk flask. Subsequently, a hydrogen-filled balloon was placed and hydrogenated for 2 h at room temperature. Celite was added and the filtrate was concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate / formic acid 7: 3: 0.1) to give the product as an oil (10 mg, 15%).
  • Step A To a solution of Step A (731 mg, 2.81 mmol) in dichloromethane (7.5 mL) was added 3-chloroperoxybenzoic acid (872 mg, 5.05 mmol) and stirred at room temperature for 7 d. Then, the reaction was poured into 5% sodium thiosulfate aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 19: 1) to give the product as an oil (256mg, 33%). The product was present as a mixture of diastereomers.
  • Ci 8 H 2 80 2 (276.4); 1 H NMR (400 MHz, CDCIs): ⁇ (ppm) 0.83-0.91 (m, 3H), 1 .22-1 .34 (m, 10H), 1 .37-1 .40 (m, 3H), 1 .51 -1.62 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.96 -4.27 (m, 1H), 6.80-6.89 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m / z [M + H + ] calculated: 277.2162, found: 277.2013.
  • Step B (256 mg, 0.93 mmol), Step C of Example 1 1 (287 mg, 0.93 mmol) and cesium carbonate (906 mg, 2.78 mmol) were refluxed in acetonitrile (12 mL) for 4 h heated. After cooling the reaction mixture, saturated sodium chloride solution was added and extracted exhaustively with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7: 3) to give the product as an oil (281 mg, 52%).
  • Step D A solution of Step D (281 mg, 0.48 mmol) in absolute.
  • Dichloromethane (12 mL) was treated with Dess-Martin periodinane reagent (305 mg, 0.72 mmol) and stirred at room temperature for 2 h.
  • the product was obtained as a solid (205 mg, 73%).
  • Step D (205 mg, 0.35 mmol) was hydrogenated with palladium / carbon (10%, 60 mg) in tetrahydrofuran (6 mL) analogously to the procedure for Step F of Example 11.
  • the product was obtained as an oil (23 mg, 13%).
  • Step A To a solution of Step A (1.51 g, 3.96 mmol) in THF (150 mL) was added Pd / charcoal (Pd 10%, 100 mg) and stirred under a hydrogen atmosphere for 4 d at room temperature. After filtration of the reaction, the solvent was removed to give the product as a solid (1.16 g, 100%). Ci 4 Hi 5 N0 4 S (293.3); M.p.
  • Step B A solution of Step B (1.16 g, 3.96 mmol) in absolute. Ethanol (50 mL) was cooled to 0 ° C and then treated with thionyl chloride (2.42 g, 20.3 mmol). After 4 h stirring at 40 ° C was concentrated, the residue with saturated aqueous NaHCC solution and extracted exhaustively with ethyl acetate. The combined organic phases were over Dried sodium sulfate and the solvent distilled off. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8: 2) to give the product as an oil (0.84 g, 66%).
  • step D A solution of step D (0.47 g, 1.20 mmol) in THF (18 mL) was treated with tetrabutylammonium fluoride (3.6 mL, 1 M in THF) and stirred at room temperature for 3 d. Thereafter, the reaction mixture was added with water and saturated aqueous NaHCO 3 solution. The organic phase was extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phases dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7: 3). The product was obtained as a solid (0.22 g, 77%); C13H19NO3 (237.3); Mp.
  • Step E (0.080 g, 0.34 mmol), 2- [1 - (4-Octylphenoxy) ethyl] oxirane (Step B of Example 12) (0.1 1 g, 0.40 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.040 g, 0.33 mmol) were dissolved in ethyl acetate (5 mL). The solvent was distilled off again and the homogeneous residue heated at 120 ° C for 1 h.
  • step F was obtained as an oil (38 mg, 22%); C31 H47NO5 (513.7); HRMS (APCI, direct probe) m / z [M + H + ] calcd: 514.3527; found: 514.3497.
  • step F A solution of step F (37 mg, 0.072 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) was treated with Dess-Martin periodinane reagent (78 mg, 0.18 mmol) and stirred at room temperature for 3 h. Thereafter, the reaction mixture was treated with a 1: 1 mixture of aqueous Na 2 S 2 O 3 solution (5% strength) and saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted exhaustively with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Step G To a solution of Step G (25 mg, 0.049 mmol) in methanol (2 mL) was added an aqueous KOH solution (10%, 1 mL). The mixture was stirred for 2 h at room temperature and then acidified to pH 1 with HCl (10%). The reaction mixture was extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate / formic acid 6: 4: 0.1). The product obtained was purified by reversed-phase HPLC on RP18 material (acetonitrile / water 8: 2). Yield: 9 mg (38%).
  • step B A solution of step B (0.792 g, 2.89 mmol) in CH 2 Cl 2 (12 mL) was treated with m-chloroperoxybenzoic acid (0.946 g, 5.48 mmol) and stirred at room temperature for 4 d. After adding a 1: 1 mixture of aqueous Na 2 S 2 O 3 solution (5%) and saturated aqueous NaHCC> 3 solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried with sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 95: 5) to give two diastereomers.
  • Diastereomer A (225 mg, 27%); C19H30O2 (290.4)
  • Diastereomer B (437 mg, 52%); C19H30O2 (290.4)
  • step E A solution of step E (24 mg, 0.046 mmol) in methanol (2 mL) was treated with an aqueous KOH solution (10%, 1 mL). The reaction mixture was stirred for 4 h at room temperature, then acidified to pH 1 with HCl (10%) and exhaustively extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate / formic acid 8: 2: 0.1). The product was obtained as an oil (4.4 mg, 19%).
  • Step A A mixture of Step A (578 mg, 2.23 mmol), m-chloroperoxybenzoic acid (692 mg, 4.01 mmol) and absol. CH 2 Cl 2 (6 mL) was stirred for 5 d at room temperature. Subsequently, the reaction mixture was admixed with a 1: 1 mixture of 5% strength aqueous sodium thiosulfate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase was exhaustively extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated.
  • Step B 167 mg, 0.61 mmol
  • Step C of Example 11 200 mg, 0.65 mmol
  • cesium carbonate 632 mg, 1 .94 mmol
  • absolute Acetonitrile (10 mL) was refluxed for 4 h.
  • the reaction mixture was then admixed with water and saturated sodium chloride solution, and the aqueous phase was exhaustively extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8: 2 to 3: 2) to give the product as a diastereomeric mixture (239 mg, 63%).
  • reaction mixture was admixed with a 1: 1 mixture of 5% strength aqueous sodium thiosulfate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase was exhaustively extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 to 6: 4). The product was obtained as an oil (158 mg, 66%). CssH sFNsOe (581 .6).
  • Step D 158 mg, 0.27 mmol
  • palladium / carbon 10% Pd, 50 mg
  • absol 10 mL
  • THF 10 mL
  • the mixture was then filtered through Celite and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate / formic acid 7: 3: 0.1) to give the product as a solid (64 mg, 48%).
  • step A A mixture of step A (1.23 g, 4.52 mmol), m-chloroperoxybenzoic acid (1.40 g, 8.1 1 mmol) and absol. CH 2 Cl 2 (12 mL) was stirred for 4 d at room temperature. Subsequently, the reaction mixture was admixed with a 1: 1 mixture of 5% strength aqueous sodium thiosulfate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase was exhaustively extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated.
  • Step B (746 mg, 2.59 mmol), Step C of Example 11 (400 mg, 1.29 mmol), cesium carbonate (1.26 g, 3.87 mmol) and absolute.
  • Acetonitrile (10 mL) was heated at reflux for 6 h. After stirring for 17 h at room temperature, the reaction was refluxed again for 5 h. Thereafter, the reaction mixture was treated with water and saturated sodium chloride solution and the aqueous phase extracted exhaustively with ethyl acetate. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8: 2 to 3: 2).
  • step C Benzyl ( ⁇ ) -3- (1 - ⁇ 4- [4- (4-fluorophenoxy) phenoxy] -3-oxopentan-2-yl ⁇ -4- [3-methyl-1,2,4-oxadiazole -5-yl] pyrrol-3-yl) acrylate
  • step C 101 mg, 0.17 mmol
  • Dess-Martin periodinane 108 mg, 0.25 mmol
  • absol CH 2 Cl 2 (5 mL) was stirred for 2.5 h at room temperature.
  • reaction mixture was admixed with a 1: 1 mixture of 5% strength aqueous sodium thiosulfate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase was exhaustively extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried with sodium sulfate and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 to 6: 4) to give the product as an oil (66 mg, 65%).
  • Step D 60 mg, 0.10 mmol
  • palladium / carbon 10% Pd, 50 mg
  • absol 6 mmol
  • THF 6 mL
  • the mixture was then filtered through Celite and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate / formic acid 19: 1: 0.1 to 6: 4: 0.1).
  • the product was obtained as a solid (16 mg, 32%).
  • the effectiveness of the compounds according to the invention was determined on the basis of the inhibition of the cytosolic phospholipase A2. The determination was carried out as described (Hanekamp, W., Lehr, M. Determination of arachidonic acid by on-line solid-phase extraction HPLC with UV detection for screening of cytosolic phospholipase A2a inhibitors J. Chromatogr. B 2012, 900, 79- 84).
  • the enzyme source used was cytosolic phospholipase A2, which was isolated from porcine platelets.
  • the inhibition of the enzyme activity was determined by measuring the arachidonic acid liberated in the cleavage of 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine by reversed-phase HPLC with UV detection at 200 nm after purification by means of on-line solid-phase extraction - and absence of each examined compound recorded.
  • IC 50 values were calculated from the values of the cytosolic phospholipase A2 inhibition obtained at different concentrations by means of the probit method (see Hartke, Mutschier, DAB 9 Comment Volume 1, pp. 733-734,ticianliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978 ) certainly.
  • the IC 50 value of the compounds for the inhibition of cytosolic phospholipase A2 corresponds to the concentration necessary to reduce the activity of the enzyme to half. The lower the IC 50 value, the more the compound inhibits the cytosolic phospholipase A2.
  • the metabolic stability of the compounds of the invention was determined by means of S9 fractions from rat livers.
  • the method was determined according to a published method (Holtfrerich, A. Hanekamp, W., Lehr, M. (4-phenoxyphenyl) tetrazolecarboxamides and related compounds as dual inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL).
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • MAGL monoacylglycerol lipase
  • the investigated compound was incubated with S9 fractions of rat livers in the presence and absence of the co-factor NADPH.
  • the decrease of the compounds according to the invention was determined by reversed-phase HPLC with UV or MS detection:
  • Example 12 0.032 60 13 a Amount of parent substance that is still present after the metabolization reaction in S9 fractions of rat livers in the presence of NADPH, based on the
  • the values given are mean values from two measurements taken independently of each other.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung neuartiger Hemmstoffe für die cytosolischen Phospholipasen A2, wobei die Hemmstoffe eine besondere Metabolisierungsstabilitat aufweisen.

Description

cPLÄ2-Hemmstoffe
[0001 ] Die Erfindung betrifft die Bereitstellung neuartiger Hemmstoffe für die cytosolische Phospholipase A2, wobei die Hemmstoffe eine besondere Metabolisierungsstabilität aufweisen.
[0002] Unter der Bezeichnung Phospholipase A2 oder auch Phosphatidylcholin-2-acyl- hydrolase, kurz PLA2, wird eine Gruppe von Enzymen zusammengefasst, welche Phospho- lipide an der sn-2-Position unter Bildung freier Fettsäuren und Lysophospholipiden spalten können. Ausgehend vom Glycerin-Grundgerüst der Phospholipide bezeichnet die sn-2- Position dabei den Ester, welcher an das Kohlenstoffatom C2 des Glycerin-Grundgerüsts gebunden ist.
[0003] Die Phospholipasen A2 können verschiedene Phospholipide mit unterschiedlichen Fettsäuren spalten. Handelt es sich bei der freigesetzten Fettsäure beispielsweise um Arachidonsäure, kann diese nach der Freisetzung durch die Phospholipase A2 über den Cyclooxygenase-Weg zu Prostaglandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase- Wege zu Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert werden. Prostaglandine sind an der Entstehung von Schmerzen und Fieber sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene wiederum sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei anaphylaktischen und allergischen Vorgängen (vgl. u.a. Aktories et al., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer Verlag, 2013).
[0004] Die bei der Spaltung von Phospholipiden durch die Phospholipase A2 gebildeten Lysophospholipide besitzen zellschädigende Eigenschaften. So führt beispielsweise das Lysophosphatidylserin zur Freisetzung des an allergischen Prozessen beteiligten Histamins (vgl. Moreno et al., Agents Actions 1992, 36, 258). Lysophosphatidylcholin kann außerdem zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert werden, welcher ebenfalls ein wichtiger Mediator z. B. bei Entzündungsprozessen ist.
[0005] Im Stand der Technik sind verschiedene Formen der Phospholipase A2 bekannt. Zu diesen zählen Ca2+-abhängige niedermolekulare sekretorische Phospholipasen A2 (SPLA2), Ca2+-unabhängige hochmolekulare Phospholipasen A2 (1PLA2), Ca2+-abhängige hochmolekulare cytosolische Phospholipasen A2 (CPLA2) und Ca2+-unabhängige Lipoprotein-assozierte Phospholipasen A2 (LP-PLA2). Nach dem derzeitigen Kenntnisstand spielt die cytosolische Phospholipase A2 (CPLA2) die Schlüsselrolle bei der Biosynthese der Prostaglandine, Leukotriene, des PAFs und der Lysophospholipide. Dies wurde unter anderem durch Untersuchungen an CPLA2 knock-out Mäusen, also Mäusen, welche dieses Enzym nicht mehr besitzen, nachgewiesen (vgl. Uozumi et al., Nature 1997, 390, 618-622; Bonventre et al., Nature 1997, 390, 622-625; Dennis et al., Journal of Experimental Medicine 2002, 196, 349- 357).
[0006] Eine übermäßige Stimulation der cytosolischen Phospholipase A2 kann daher zu einer Reihe von akuten und chronischen Erkrankungen führen, wie beispielsweise Asthma, cerebrale Ischämie, Alzheimersche Erkrankung, rheumatoide Arthritis und chronische Hauterkrankungen. Inhibitoren der cytosolischen Phospholipase A2 sind demnach wünschenswert zur Verhütung und Behandlung derartiger Erkrankungen (vgl. Murakami, M.; Taketomi, Y.; Miki, Y.; Sato, H.; Hirabayashi, T.; Yamamoto, K.; Recent progress in phospholipase research: From cells to animals to humans, Progress in Lipid Research 201 1 , 50, 152- 192; Linkous, A.; Yazlovitskaya, E.; Cytosolic phospholipase A2 as a mediator of disease pathogenesis, Cell. Microbiol. 2818, 12, 1369-1377; Bonventre, J.; Cytosolic phospholipase A2a reigns supreme in arthritis and bone resorption, Trends Immunol. 2004, 25, 1 16-1 19).
[0007] Im Stand der Technik sind einige Hemmstoffe für die cytosolischen Phospholipase A2 bekannt. Beispielsweise offenbaren die Schriften DE 10 2013 016 573 A1 , WO 2004/069797 und WO 2009/040314 heteroarylsubstituierte Acetonderivate, welche in der Lage sind, die Phospholipase A2 zu hemmen. Besonders bevorzugt werden als Hemmstoffe hierbei solche Acetonderivate eingesetzt, welche mit einem Indolring bzw. mit einem Tetrazolring verbunden sind. Der Indolring bzw. der Tetrazolring sind dabei jeweils bevorzugt mit einer Carbonsäuregruppe oder einem Alkansäurerest substituiert. Diese Verbindungen sind primär jedoch nur zu topischen Anwendung geeignet, da sie nach systemischer Applikation - wie in vitro und in vivo Versuche zeigen - relativ schnell zu unwirksamen Alkoholverbindungen metabolisiert werden. Insbesondere solche Derivate mit einem lndol-5-carbonsäurerest werden im Körper durch eine sehr schnelle Glucuronidierung, also einer Bindung an Glucuronsäure, im Organismus unwirksam und damit ungeeignet für eine systemische Applikation.
[0008] L. Forster et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, Bd. 18, Nr. 2, 2010, Seiten 945-952 betrifft heterocyclische Verbindungen, welche als duale Inhibitoren cytosolischer Phospholipase A2a und Fettsäureamid-Hydrolasen. [0009] Es besteht daher ein Bedarf an verbesserten Hemmstoffen für die Phospholipase A2, welche eine erhöhte Metabolisierungsstabilität aufweisen.
[0010] Es ist eine Aufgabe der Erfindung, verbesserte Hemmstoffe für die Phospholipase A2 bereitzustellen, insbesondere für die cytosolische Phospholipase CPLA2.
[001 1 ] Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
[0012] Es wurde überraschend gefunden, dass durch die Einführung einer Methylgruppe in o Position zur Ketogruppe der Aceton struktur die metabolische Stabilität von heteroaryl- substituierten Acetonderivaten gesteigert werden kann. Bevorzugt kann dadurch eine systemische Anwendung der Verbindung ermöglicht werden. Durch die Einführung der Methylgruppe nimmt die Hemmstärke der Verbindungen gegenüber der cytosolischen Phospholipase CPLA2 zwar ab. Die in vitro gemessenen ICso-Werte der wirksamsten Verbindungen liegen aber immer noch im submikromolaren Bereich bei ca. 0.02 μΜ. Insbesondere solche Verbindungen, welche einen stickstoffhaltigen Monocyclus (Azol) tragen, welche mit einem Alkansäurerest substituiert sind, werden nur in sehr geringem Umfang glucuronidiert und zeigen dementsprechend eine erhöhte Metabolisierungsstabilität.
[0013] Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
O
R1 R2 (I)
worin
M für -Aryl- oder -Heteroaryl- steht; bevorzugt für Phenyl;
Q für -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Aryl, -O-Aryl oder
-Heteroaryl steht;
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinanderfür -H oder -CH3 stehen; mit der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig für -H stehen; und
W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für -N= oder -CR= steht, wobei R jeweils unabhängig voneinander für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -C1-C4- Alkyl-C02H, -Alkenyl, -Alkinyl; -Aryl oder-Heteroaryl steht; oder ein physiologisch verträgliches Salz oder ein physiologisch verträglicher Ester davon. [0014] Der Ausdruck "AlkyP' umfasst gesättigte aliphatische Gruppen, einschließlich geradkettiger Alkylgruppen (z.B. -Methyl, -Ethyl, -Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl, -Undecyl, - Dodecyl), verzweigtkettiger Alkylgruppen (-Isopropyl, -tert-Butyl, -sec-Butyl, -Neopentyl) sowie cyclische Alkylgruppen (-Cyclopropyl, -Cyclopentyl, -Cyclohexyl).
[0015] Der Ausdruck "AlkenyP' umfasst dabei geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppen, wie Ethenyl-, Propenyl-, Butenyl-, Decenyl-, Cyclohexenyl- etc. Der Ausdruck "AlkinyP' umfasst geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl- , Decinyl- etc.
[0016] Der Ausdruck "AryP' umfasst aromatische Gruppen, insbesondere -Phenyl, sowie kondensierte aromatische Gruppen, wie Anthracenyl, Phenanthrenyl, Naphthyl, etc. Weiterhin umfasst der Ausdruck "AryP' auch aromatische Gruppen mit mehr als einem Ring, wobei die einzelnen Ringe direkt miteinander verbunden sind, wie beispielsweise Biphenyl, Terphenyl etc., und solche, welche anderweitig, vorzugsweise in Konjugation, verbunden sind. Der Ausdruck "AryP' umfasst ferner solche Arylgruppen, welche mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sind, vorzugsweise -Ci-C2o-Alkylgruppen, besonders bevorzugt -Ci- Cs-Alkylgruppen. Ebenso umfasst der Ausdruck "AryP' einfach oder mehrfach substituierte aromatische Gruppen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -Ci-Ci2-Alkyl, -O-C1- Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2- Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2- Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen. Der Ausdruck "Halogenid" umfasst dabei ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder ein lodatom, wobei insbesondere Fluor- oder Chloratome bevorzugt sind.
[0017] Der Ausdruck "HeteroaryP' umfasst Arylgruppen, bei denen ein, zwei, drei oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind, wobei das Heteroatom jeweils unabhängig voneinander bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, insbesondere bevorzugt Stickstoff. Als erfindungsgemäße Heteroarylgruppen sollen insbesondere auch solche Gruppen verstanden werden, in denen eine erfindungsgemäße Arylgruppe einen oder mehrere Heteroarylsubstituenten hat, sowie der umgekehrte Fall, dass eine Heteroarylgruppe mit erfindungsgemäßen Arylgruppen substituiert ist. Die Aryl- bzw. Heteroarylsubstituenten können hierbei wiederum ihrerseits mit Aryl- bzw. Heteroarylgruppen substituiert sein. Heteroarylgruppen umfassen beispielsweise 5- Ringe, welche mindestens ein Stickstoff-Atom enthalten, wie Azole, Diazole, Triazole oder Tetrazole, 5-Ringe, welche mindestens ein Schwefel-Atom enthalten wie Thiophen, 5-Ringe, welche mindestens ein Stickstoff- und mindestens ein Sauerstoff-Atom umfassen wie Oxazole oder Oxadiazole. Ebenso können Heteroarylgruppen 6-Ringe umfassen, welche mindestens 1 Stickstoff-Atom enthalten, wie Azin, Diazine, Triazine, Tetrazine. Ebenso umfasst der Ausdruck "HeteroaryP' kondensierte aromatische Gruppen, welche mindestens ein Heteroatom tragen, wie beispielsweise Benzoxazol, Benzodioxazol, Benzothiazol, Benzoimi- dazol, Benzothiophen, Methylendioxyphenyl, Chinolin, Isochinolin, Naphtiridin, Indol, Benzofuran etc. Ebenso umfasst der Ausdruck "HeteroaryP' einfach oder mehrfach substituierte heteroaromatische Gruppen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander - Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -O-Aryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2- Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen.
[0018] M steht für Aryl oder für Heteroaryl, insbesondere bevorzugt für Phenyl. Steht M für Heteroaryl, ist M bevorzugt über ein Kohlenstoff-Atom an das Sauerstoff-Atom der allgemeinen Formel gebunden. Bevorzugt steht M für Phenyl, wobei der Phenylring neben dem Sauerstoffsubstituenten in der 1 -Position und dem Substituenten Q in der 4-Position weitere Substituenten in den Positionen 2, 3, 5 und/oder 6 tragen kann. Die weiteren Substituenten in den Positionen 2, 3, 5 und/oder 6 können dabei unabhängig voneinander - Ci-Ci2-Alkyl, -O- Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2- Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen. Besonders bevorzugt steht M für einen Phenyl, an welchen in den Positionen 2, 3, 5 und 6 H-Atome gebunden sind.
[0019] Q steht für -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Aryl, -O-Aryl oder -Heteroaryl. Steht Q für Heteroaryl, ist Q bevorzugt über ein Kohlenstoff-Atom an das Sauerstoff-Atom der allgemeinen Formel gebunden. Steht Q für -Ci-Ci2-Alkyl bzw. für -O-C1- Ci2-Alkyl, kann die entsprechende Alkylkette entweder geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -Ci-Ci2- Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -O- Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können. Steht Q für -Alkenyl, kann die entsprechende Alkenylkette entweder geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -Ci- Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2- Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können. Steht Q für Alkinyl-, kann die entsprechende Alkinylkette entweder geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -CO2-C1- Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können. Steht Q für -Aryl oder -O-Aryl, steht Aryl bevorzugt für -Phenyl. Wenn Q für -Aryl, -O-Aryl oder -Heteroaryl steht, kann die Arylgruppe bzw. die Heteroarylgruppe weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -Ci-Ci2-Alkyl, -O-C1- Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, - C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können.
[0020] W, X, Y und Z können jeweils unabhängig voneinander für -N= oder -CR= stehen, wobei R jeweils unabhängig voneinander für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -C1-C4- Alkyl-C02H, -Alkenyl, -Alkinyl, -Aryl oder -Heteroaryl stehen kann. Steht R für -Heteroaryl, ist die Heteroarylgruppe bevorzugt über ein Kohlenstoffatom an den Azol-Ring gebunden. Alkyl kann sowohl für eine geradkettige als auch für eine verzweigte Alkylgruppe stehen. Wenn R für -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl oder -Ci-C4-Alkyl-C02H steht, kann die Alkylgruppe weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -0-Ci-Ci2- Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2- Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können. Wenn R für -Alkenyl steht, kann die entsprechende Alkenylkette entweder geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -C1- Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2- Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können. Wenn R für Alkinyl- steht, kann die entsprechende Alkinylkette entweder geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-C1- Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können. Wenn R für -Aryl, -O-Aryl oder -Heteroaryl steht, kann die Arylgruppe bzw. die Heteroarylgruppe weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-C1- Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können. [0021] Es ist sowohl möglich, dass W, X, Y und Z alle für -N= stehen oder alle für -CR=. Ebenso sind alle beliebigen Unterkombinationen möglich, die in folgender Tabelle zusammengefasst sind.
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
[0022] Besonders bevorzugt sind dabei die Unterkombinationen b), e), h), m) und p).
[0023] In einer bevorzugten Ausführungsform stehen W, X, Y und Z unabhängig voneinander für -N= oder -CR=, wobei R jeweils unabhängig voneinander für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci- Ci2-Alkyl, -Ci-C4-Alkyl-CC>2H, -Alkenyl, -Alkinyl, -Aryl oder-Heteroaryl steht, wobei R höchstens einmal für -Ci-C4-Alkyl-C02H steht.
[0024] In einer bevorzugten Ausführungsform steht
W für -N= oder -CR3=, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H steht, mit m = 1 , 2, 3 oder 4;
X für -N= oder -CR4=, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, bevorzugt für 3-Methyl-1 , 2, 4-oxadiazol, steht;
Z für -N= oder -CR6=, wobei R6 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -( CH2)nC02H steht, mit n = 1 , 2, 3 oder 4.
[0025] Bevorzugt steht W für -N= oder -CR3, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mCC>2H steht, bevorzugt mit m = 2 oder 3. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, - Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, - N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0026] Bevorzugt steht X für -N=. Steht X für -CR4, wobei R4 für H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht, kann die -Ci-Ci2-Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2- Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0027] Bevorzugt steht Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2- Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, bevorzugt für 3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol, steht. Die -Ci-Ci2- Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -O-C1- Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0028] Bevorzugt steht Z für -N= oder -CR6=, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)nC02H steht, bevorzugt mit n = 2 oder 3. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, - Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, - N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0029] In einer bevorzugten Ausführungsform steht R5 nur dann für -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, wenn W für -CR3 und X für -CR4 und Z für -CR6= stehen.
[0030] In einer bevorzugten Ausführungsform steht
W für -N= oder -CR3=, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H steht, mit m = 1 , 2, 3 oder 4;
X für -N= oder -CR4=, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder Heteroaryl, insbesondere für 3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol, steht;
Z für -N= oder -CR6=, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)nC02H steht mit n = 1 , 2, 3 oder 4. [0031 ] Bevorzugt steht W für -N= oder -CR3, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mCC>2H steht, bevorzugt mit m = 2 oder 3. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, - Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, - N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0032] Bevorzugt steht X für -N=. Steht X für -CR4, wobei R4 für H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht, kann die -Ci-Ci2-Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2- Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0033] Bevorzugt steht Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder Heteroaryl, insbesondere für 3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol, steht. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O- Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0034] Bevorzugt steht Z für -N= oder -CR6=, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)nC02H steht, bevorzugt mit n = 2 oder 3. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, - Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, - N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0035] In einer bevorzugten Ausführungsform steht
W für -N= oder -CR3=, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H steht, mit m = 1 , 2, 3 oder 4;
X für -CR4=, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, insbesondere für 3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol, steht;
Z für -CR6=, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)nC02H steht, mit n = 1 , 2, 3 oder 4. [0036] Bevorzugt steht W für -N= oder -CR3, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mCC>2H steht, bevorzugt mit m = 2 oder 3. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, - Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, - N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0037] Bevorzugt steht X für -CR4, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht. Die -C1-C12- Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -O-C1- Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0038] Bevorzugt steht Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2- Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, insbesondere für 3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol, steht. Die -C1-C12- Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -O-C1- Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0039] Bevorzugt steht Z für -CR6=, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)nC02H steht, bevorzugt mit n = 2 oder 3. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -CO2H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-C1- Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0040] In einer bevorzugten Ausführungsform steht
W für -CR3=, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H steht, mit m = 1 , 2, 3 oder 4;
X -CR4=, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, insbesondere für 3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol, steht;
Z für -CR6=, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)nC02H steht, mit n = 1 , 2, 3 oder
4. [0041] Bevorzugt steht W für -CR3, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H steht, bevorzugt mit m = 2 oder 3. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, - C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0042] Bevorzugt steht X für -CR4, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht. Die -Ci-Ci2- Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -O-C1- Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H , -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0043] Bevorzugt steht Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2- Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, insbesondere für 3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol, steht. Die -Ci-Ci2- Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -O-C1- Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H , -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0044] Bevorzugt steht Z für -CR6=, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -( CH2)nC02H steht, bevorzugt mit n = 2 oder 3. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-C1- Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0045] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung nach einer der allgemeinen Formeln (II) oder (I II)
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(I II)
[0046] In einer bevorzugten Ausführungsform stehen
(i) W für -CR3=, X für -N=, Y für -CR5= und Z für -CR6=; (ii) W für -CR3= X für -N= Y für -N= und Z für -CR6=;
(iii) W für -CR3= X für -N=, Y für -N= und Z für -N=; oder
(iv) W für -N= X für -N=, Y für -N= und Z für -CR6=.
[0047] Bevorzugt steht R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H, mit m =1 , 2, 3 oder 4. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2- Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0048] Bevorzugt steht R4 für H oder -Ci-Ci2-Alkyl, wobei die -Ci-Ci2-Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und ggf. weitere Substituenten umfassen kann wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci- Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-C12- Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0049] Bevorzugt steht R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, insbesondere für 3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2- Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0050] Bevorzugt steht R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)nC02H, mit n = 1 , 2, 3 oder 4. Die -Ci-Ci2-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2- Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide.
[0051 ] In einer bevorzugten Ausführungsform entspricht die erfindungsgemäße Formel der allgemeinen Formel (II) und stehen
(i) W für -CR3=, X für -N=, Y für -CR5= und Z für -CR6=;
(ii) W für -CR3=, X für -N=, Y für -N= und Z für -CR6=;
(iii) W für -CR3=, X für -N=, Y für -N= und Z für -N=; oder
(iv) W für -N=, X für -N=, Y für -N= und Z für -CR6=. [0052] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform entspricht die erfindungsgemäße Formel der allgemeinen Formel (III) und stehen
(i) W für -CR3= X für -N= Y für -CR5= und Z für -CR6=;
(ii) W für -CR3= X für -N= Y für -N= und Z für -CR6=;
(iii) W für -CR3= X für -N=, Y für -N= und Z für -N=; oder
(iv) W für -N= X für -N=, Y für -N= und Z für -CR6=.
[0053] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung nach einer der allgemeinen Formeln (IV) oder (V)
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(IV) (V)
wobei
X für -N= oder -CR4= steht, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht; und
Y für -N= oder -CR5= steht, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl, insbesondere für 3-Methyl-1 ,2, 4-oxadiazol, steht; und
wobei in der allgemeinen Formel (IV) Z für -N= oder -CR6= steht, wobei R6 für -H oder -C1-C12- Alkyl steht; und
wobei in der allgemeinen Formel (V) W für -N= oder -CR3= steht, wobei R3 für -H oder-Ci-Ci2- Alkyl steht;
oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon.
[0054] Bevorzugt können die physiologisch verträglichen Salze Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, Erdalkalimetallhydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Dioder Triethanolamin.
[0055] Ebenso bevorzugt können die physiologisch verträglichen Salze Säureadditionssalze sein, insbesondere mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren oder mit Aminosäuren. [0056] Verwendbare physiologisch verträgliche Ester der Verbindungen sind bevorzugt physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, wie beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethylenester.
[0057] In einer bevorzugten Ausführungsform steht
M für -Phenyl-; und/oder
Q für -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, oder -O-Aryl.
[0058] Steht M für Phenyl, kann der Phenylring neben dem Sauerstoffsubstituenten in der 1 - Position und dem Substituenten Q in der 4-Position weitere Substituenten in den Positionen 2, 3, 5 und/oder 6 tragen. Die weiteren Substituenten in den Positionen 2, 3, 5 und/oder 6 können dabei unabhängig voneinander -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2- Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen. Besonders bevorzugt steht M für einen Phenylring, an welchen in den Positionen 2, 3, 5 und 6 H-Atome gebunden sind.
[0059] Steht Q für -d-Ci2-Alkyl oder -0-Ci-Ci2-Alkyl, kann die -Ci-Ci2-Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten umfassen wie -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci- Ci2-Alkyl, -CN, -N02, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-C12- Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide. Steht Q für -Ci-Ci2-Alkyl oder -0-Ci-Ci2-Alkyl, steht Q insbesondere für -O-C6H13 oder für -CsHi7. Steht Q für -Alkenyl, kann die entsprechende Alkenylkette entweder geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -Ci-Ci2-Alkyl, -O-C1- Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2- Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können. Steht Q für Alkinyl-, kann die entsprechende Alkinylkette entweder geradkettig oder verzweigt sein und ggf. weitere Substituenten tragen, wobei die Substituenten unabhängig voneinander -C1-C12- Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl, -O-Aryl, -Heteroaryl, -CHO, -C02H, -C02-Ci-Ci2-Alkyl, -OH, -O- Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)Ci-Ci2-Alkyl, -CN, -NO2, -SH, -S-Ci-Ci2-Alkyl, -NH2, -N(Ci-Ci2-Alkyl)H, -N(Ci-Ci2-Alkyl)2, -C2-Ci2-Alkenyl, -C2-Ci2-Alkinyl sowie -Halogenide umfassen können.
[0060] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2016/079333
15
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und deren physiologisch verträglichen Salzen und/oder Estern.
[0061 ] Bevorzugt zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame Hemmung der cytosolischen Phospholipase cPLA2 sowie eine gute Löslichkeit in Wasser. [0062] Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV) oder (V) und/oder deren Enantiomere oder Diastereomere und einen physiologisch verträglichen Träger. Alle bevorzugten Ausführungsformen, welche vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben wurden, gelten entsprechend analog auch für die erfindungsgemäße Zusammensetzung.
[0063] Bevorzugt umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Bindemittel, wie beispielsweise Sirup Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; weiterhin bevorzugt Füllstoffe, wie beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; ebenso bevorzugt Gleitmittel wie beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; bevorzugt desintegrierende Mittel wie Stärke oder Netzmittel, beispielsweise Natriumlaurylsulfat. Weiterhin bevorzugt umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Emulgatoren.
[0064] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung flüssig, halbfest oder fest.
[0065] Ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung fest, so liegt sie vorzugsweise als loses Pulver, als Granulat oder in kompaktierter Form, z. B. in Form von Tabletten oder Pellets vor.
[0066] Ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung halbfest, so liegt sie vorzugsweise als Suspension, Emulsion, Paste, Creme, Salbe, Gel, Lotion, Suppositorium, Globuli oder Buccaltablette vor.
[0067] Die erforderliche Dosierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist beispielsweise abhängig von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem speziellen Subjekt, insbesondere Mensch oder Tier, das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis begonnen, welche unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird.
[0068] Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in einer Konzentration verabreicht, mit welcher sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne dass schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten. [0069] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist als einzelner therapeutischer Wirkstoff oder als Mischung mit anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreichbar.
[0070] Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine vorstehend beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung. Alle bevorzugten Ausführungsformen, welche vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beschrieben wurden, gelten entsprechend analog auch für die erfindungsgemäße Darreichungsform.
[0071 ] Die Art der pharmazeutischen Darreichungsform hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab.
[0072] Bevorzugt ist die Darreichungsform zur parenteralen Verabreichung konfektioniert. Parenterale Verabreichungen können beispielsweise subkutan, intravenös, intramuskulär, intraarteriell, intraperitoneal, intrakutan, intraartikulär, intrathekal, intrakardial, intravitreal, retrobulbär, intrapulmonal und intraossär erfolgen. Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Darreichungsform zur Injektion oder Infusion konfektioniert, insbesondere zur intravenösen oder intraarteriellen Verabreichung. Geeignete Darreichungsformen, welche zur Injektion bzw. Infusion geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf K. H. Bauer et al., Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, WVG Stuttgart 1999. Darreichungsformen, welche zur Injektion geeignet sind, umfassen üblicherweise sterile Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, welche durch Lösen, Emulgieren oder Suspendieren der pharmazeutischen Zusammensetzung und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe in Wasser, in einer geeigneten nichtwässrigen Flüssigkeit oder in einer Mischung daraus hergestellt werden. Darreichungsformen, welche zur Infusion geeignet sind, sind üblicherweise sterile, wässrige Lösungen oder Emulsionen mit Wasser als kontinuierlicher Phase.
[0073] Darreichungsformen zur Injektion bzw. Infusion können ggf. weitere Hilfsstoffe enthalten. Solche Hilfsstoffe sind vorzugsweise Löslichkeitsvermittler wie beispielsweise Lecithin und Poloxamer 188, Stoffe zur Isotonisierung wie beispielsweise Natriumchlorid, Glucose und Mannit, Puffer wie beispielsweise Acetat-, Phosphat- und Citratpuffer, Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure, Natriumsulfit und Natriumhydrogensulfit, Chelatbildner wie beispielsweise Dinatriumedatat, Konservierungsmittel wie beispielsweise p- Hydroxybenzoesäureester, Benzylalkohol und Chlorkresol und Emulgatoren wie beispielsweise Lecithin, Fettalkohole, Sterole, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen- Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride, Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkoholether und Glycerolfettsäureester.
[0074] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Darreichungsform zur oralen Verabreichung konfektioniert. Geeignete Darreichungsformen zur oralen Verabreichung umfassen beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Buccaltabletten, Kapseln, Pulvern, Pellets, Granulaten, Dragees, Sirupen, Säften, Lösungen, Brausepulvern und Brausegranulaten, Brausetabletten, Lyophilisaten und Sachets. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf K. H. Bauer et al., Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, WVG Stuttgart 1999. Besonders bevorzugt ist die orale Darreichungsform eine Tablette, Filmtablette, ein Dragee, Granulat, Pellet oder Pulver, insbesondere bevorzugt eine Tablette. Geeignete Hilfsstoffe zur Formulierung oraler Darreichungsformen sind einem Fachmann bekannt.
[0075] Bevorzugt ist die pharmazeutische Darreichungsform zur Verabreichung durch Inhalation konfektioniert, wobei die Darreichungsform in pulverförmiger, wässriger oder teilweise wässriger Lösung vorliegen kann, welche in Form eines Aerosols angewendet werden kann.
[0076] Bevorzugt ist die pharmazeutische Darreichungsform für topische Anwendungen konfektioniert. Geeignete Darreichungsformen zur topischen Anwendung umfassen z. B. pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes oder Gele
[0077] Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung.
[0078] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung konfektioniert.
[0079] Die erfindungsgemäße Verbindung, die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, sowie die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform eignet sich zur Behandlung oder Vorbeugung von einer Erkrankung, welche durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A2, vorzugsweise der cytosolischen Phospholipase CPLA2, verursacht oder mitverursacht wird. [0080] Unter dem Begriff Vorbeugung wird im Sinne der Erfindung insbesondere verstanden, dass die erfindungsgemäße Verbindung, die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung oder die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform prophylaktisch verabreicht werden können, bevor Symptome einer Erkrankung auftreten oder die Gefahr einer Erkrankung besteht.
[0081 ] Erkrankungen, welche durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A2 verursacht oder mitverursacht werden, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis, cerebrale Ischämie, Alzheimersche Erkrankung, chronische Hauterkrankungen, Schädigung der Haut durch UV- Strahlen, rheumatische Erkrankungen, Thrombose, anaphylaktischer Schock, Urtikuria, akute und chronische Exantheme und/oder Endotoxinschock.
[0082] Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.
[0083] Beispiel 1
[0084] 3-{1 -[4-(4-Octylphenoxy)-3-oxobutan-2-yl]-1 /-/-pyrazol-4-yl}propansäure
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A. Benzyl-3-(1 -trityl-1 /-/-pyrazol-4-yl)acrylat
[0085] Eine Mischung aus Triethylamin (6 ml_), Phosphorigsäuretriethylester (33 mg, 0.20 mmol) und Benzylacrylat (978 mg, 6.03 mmol) wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 4- lod-1 -trityl-1 H-pyrazol (2.19 g, 5.02 mmol) und Palladium-(ll)-acetat (1 1 mg) in Dimethylformamid (30 ml_) versetzt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde (2.36 g, 100%). C32H26N2O2 (470.6); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 5.16 (s, 2H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.99-7.06 (m, 6H), 7.16-7.38 (m, 14H), 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 471.2067, gefunden: 471.2040.
B. Benzyl-3-(1 /-/-pyrazol-4-yl)acrylat [0086] Stufe A (2.36 g, 5.01 mmol) wurde in einer Mischung aus Methanol (18 mL), Dichlormethan (18 mL) und 37%iger Salzsäure (4 mL) suspendiert und 45 min bei 40 °C erhitzt. Nach Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 mL) wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 ) gereinigt. Das Produkt fiel dabei als Feststoff an (444 mg, 39 %). C13H12N2O2 (228.3); Schmp.: 101 -103 °C; 1 H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 5.24 (s, 2H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 5H), 7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 2H); HRMS (APCI , direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 229.0972, gefunden: 229.0953.
C. 1 -(But-2-en-1 -yloxy)-4-octylbenzen
[0087] Eine Lösung von 4-Octylphenol (1 .50 g, 7.27 mmol) in Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (407 mg, 10.2 mmol) in Wasser (814 μΙ) versetzt. Anschließend wurde 1 -Brombut-2-en (85 %, 1 .62 g 10.2 mmol) hinzugegeben und 5 h bei 45 °C erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 97.5:2.5, 95:5), wobei das Produkt als Öl anfiel (640 mg, 34 %). Ci8H280 (260.5); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 0.85-0.92 (m, 3H), 1 .22-1 .35 (m, 10H), 1 .50-1 .61 (m, 2H), 1 .72-1 .78 (m, 3H), 2.49-2.58 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.68-5.79 (m, 1 H), 5.81 -5.91 (m, 1 H), 6.81 -6.86 (m, 2H), 7.05- 7.1 1 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 261 .2213, gefunden: 261 .2199.
D. 2-Methyl-3-[(4-octylphenoxy)methyl]oxiran
[0088] Eine Lösung von Stufe C (640 mg, 2.46 mmol) in Dichlormethan (10 mL) wurde mit 3- Chlorperbenzoesäure (806 mg, 4.67 mmol) versetzt und 5 d bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit einer 1 : 1 -Mischung aus gesättigter Natriumhydrogen- carbonat- und 5%iger-Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 95:5), wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde (530 mg, 78 %). C18H28O2 (276.4); Schmp.: 37-39 °C; 1 H NMR (600 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1 .23-1 .32 (m, 10H), 1 .38 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1 .52-1 .60 (m, 2H), 2.51 -2.56 (m, 2H), 3.03 (qd, J = 5.2 Hz und 2.2 Hz, 1 H), 3.06 (ddd, J = 5.1 Hz, 3.7 Hz und 2.2 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J = 10.9 Hz und 5.2 Hz, 1 H), 4.1 1 (dd, J = 1 1 .0 Hz und 3.7 Hz, 1 H), 6.81 -6.84 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 277.2162, gefunden: 277.2158. E. Benzyl-3-{1 -[3-hydroxy-4-(4-octylphenoxy)butan-2-yl]-1 /-/-pyrazol-4-yl}acrylat
[0089] Eine Mischung aus Stufe B (200 mg, 0.88 mmol), Stufe D (291 mg 1 .05 mmol) und 4- (Dimethylamino)pyridin (107 mg, 0.88 mmol) wurde 2.5 h bei 90 °C erhitzt. Die entstandene Schmelze wurde in wenig Toluol aufgenommen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2). Das Produkt wurde als Diastereomerenpaar erhalten (21 1 mg, 48 %). C31 H40N2O4 (504.7); Schmp.: 67-69 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.84-0.91 (m, 3H), 1.20-1 .34 (m, 10H), 1.51 -1 .59 (m, 2H), 1 .60 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.49-2.56 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 2H), 4.26-4.35 (m, 1 H), 4.53-4.62 (m, 1 H), 5.22 (s, 2H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.76-6.80 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 505.3061 , gefunden: 505.3098.
F. Benzyl-3-{1 -[4-(4-octylphenoxy)-3-oxobutan-2-yl]-1 /-/-pyrazol-4-yl}acrylat
[0090] Zu einer Lösung von Stufe E (210 mg, 0.42 mmol) in absol. Dichlormethan (10 ml_) wurde Dess-Martin-Periodinan Reagenz (265 mg, 0.62 mmol) hinzugegeben. Der Ansatz wurde 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde mit einer 1 :1 Mischung aus 5%-iger Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2), wobei das Produkt als Feststoff (189 mg, 90 %) erhalten wurde. C31 H38N2O4 (502.7); Schmp.: 67-69 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.84-0.92 (m, 3H), 1.21 -1.35 (m, 10H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1 .74 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 4.55 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2H), 5.38 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.68-6.77 (m, 2H), 7.04- 7.1 1 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 503.2904, gefunden: 503.2906.
G. 3-{1 -[4-(4-Octylphenoxy)-3-oxobutan-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}propansäure
[0091 ] Stufe F (189 mg, 0.38 mmol) und Palladium/Kohle (10 %, 75 mg) wurden in einem Schlenkkolben mit Tetra hydrofu ran versetzt. Anschließend wurde ein mit Wasserstoff gefüllter Luftballon aufgesetzt und 1 .5 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Zugabe von Celite wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat/Ameisensäure 6:4:0.1 ), wobei das Produkt als Öl (1 14 mg, 72 %) erhalten wurde. C24H34N2O4 (414.6); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.83- 0.91 (m, 3H), 1 .21 -1 .35 (m, 10H), 1 .49-1 .60 (m, 2H), 1 .73 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 4.55-4.60 (m, 1 H), 5.38 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.68-6.78 (m, 2H), 7.00-7.1 1 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1 H), 7.44-7.51 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3): δ (ppm) 14.3, 16.3, 19.5, 22.8, 29.4, 29.4, 29.6, 31.8, 32.0, 35.1 , 35.2, 62.7, 71.0, 1 14.5, 120.8, 127.9, 129.6, 136.6, 139.3, 155.7, 177.6, 202.8; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 415.2591 , gefunden: 415.2581 .
[0092] Beispiel 2 -{1 -[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-7H-1 ,2,3-triazol-4-yl}propansäure
Figure imgf000024_0001
A. 1 -(But-3-en-2-yloxy)-4-phenoxybenzen
[0094] Zu einer Lösung von 4-Phenoxyphenol (1 .12 g, 6.0 mmol) in Dimethylformamid (8 mL) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0.32 g, 8.0 mmol) in Wasser (0.53 mL) gefolgt von 3-Chlorbut-1 -en (0.75 mL, 7.5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 50°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Ethylacetat/Hexan 1 :9), wobei ein Öl (1.08 g, 75%) erhalten wurde. Ci6Hi602 (240.3); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 .44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.74 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.15-5.31 (m, 2H), 5.87-5.97 (m, 1 H), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 7.27-7.32 (m, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 240 (14) [M+], 77 (40), 186 (100).
B. 2-[1 -(4-Phenoxyphenoxy)ethyl]oxiran
[0095] Eine Lösung von Stufe A (907 mg, 3.77 mmol) in absol. Dichlormethan (10 mL) wurde mit 3-Chlorperbenzoesäure (1.20 g, 6.95 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 7 d bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5 %iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung versetzt. Nach kurzem Rühren wurde die organische Phase abgetrennt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 mL Toluol aufgenommen und zur Aufreinigung über eine Kieselgelsäule (Ethylacetat/Hexan 2:8) gegeben, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (645 mg, 67%). Dieses lag als Diastereomerengemisch im Verhältnis 6:4 vor. Ci6Hi603 (256.3); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) = 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.69 (dd, J = 4.8 Hz und 2.7 Hz, 0,6H), 2.75 (dd, J = 5.0 Hz und 2.6 Hz, 0,4H), 2.82 (dd, J =5.0 Hz und 4.0 Hz, 0,4H), 2.86 (dd, J = 4.8 Hz und 4.3 Hz, 0,6H), 3.09-3.14 (m, 0,4H), 3.16- 3.20 (m, 0,6H), 4.07-4.15 (m, 0,6H) 4.19-4.29 (m, 0,4H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 4H), 7.01 -7.08 (m, 1 H), 7.26-7.33 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H]+ berechnet: 257.1 172, gefunden: 257.1 191.
C. 1 -Azido-3-(4-phenoxyphenoxy)butan-2-ol
[0096] Zu einer Lösung von Stufe B (332 mg, 1.30 mmol) in Methanol (5 mL) wurden Natriumazid (126 mg, 1.93 mmol), Ammoniumchlorid (103 mg, 1 .93 mmol) und Wasser (3 mL) hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wurde anschließend 4 h bei 70°C erhitzt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Toluol aufgenommen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Ethyl- acetat/Hexan 3:7). Das Produkt wurde als Öl erhalten (158 mg, 41 %). C16H17N3O3 (299.3); 1H NMR (300 MHz, CDC ): δ (ppm) 1 .25-1 .40 (m, 3H), 3.37-3.59 (m, 2H), 3.81 -3.96 (m, 1 H), 4.27-4.44 (m, 1 H), 6.83-7.01 (m, 6H), 7.02-7.10 (m, 1 H), 7.28-7.36 (m, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 299 [M+] (28), 186 (100).
D. Methyl-3-{1 -[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-1 ,2,3-triazol-4-yl}propanoat [0097] Stufe C (150 mg, 0.50 mmol) und Methylpent-4-inoat (96 mg, 0.86 mmol) wurden in einer Mischung aus jeweils gleichen Anteilen ie/f-Butanol und Wasser (5 mL) suspendiert. Anschließend wurden nacheinander eine Natriumascorbat-Lösung (16 mg in 0.1 mL Wasser) und eine Kupfersulfat-Hydrat-Lösung (25 mg in 0.1 mL Wasser) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Nach Zugabe von Wasser (30 mL) bei 0°C wurde erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 1 :1 , 7:3). Das Produkt wurde als Öl (165 mg, 80%) isoliert. C22H25N305 (41 1 .5); 1H NMR (300 MHz, CDC ): δ (ppm) 1 .39 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.54 (s, 1 H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.04-4.28 (m, 2H), 4.40-4.77 (m, 2H), 6.82-6.91 (m, 2H), 6.91 -7.00 (m, 4H), 7.02-7.1 1 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.59 (s, 1 H-), MS (El, 70 eV) m/z (%): 41 1 [M+] (9), 226 (100).
E. Methyl-3-{1 -[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-1 ,2,3-triazol-4-yl}propanoat
[0098] Zu einer Lösung von Stufe D (159 mg, 0.39 mmol) in absol. Dichlormethan (7 mL) wurde Dess-Martin-Periodinan Reagenz (375 mg, 0.88 mmol) gegeben. Der Ansatz wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 10 mL einer 1 :1 Mischung aus halbkonzentrierter Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung zugegeben, für weiter 10 min gerührt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Toluol aufgenommen und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 1 :1 ), wobei ein farbloses Öl (131 mg, 82%) erhalten wurde. C22H23N305 (409.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.83 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 18.9 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 18.9 Hz, 1 H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 4H, ), 7.06-7.1 1 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40 (s, 1 H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 409 [M+] (24), 224 (100).
F. 3-{1 -[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-1 ,2,3-triazol-4-yl}propansäure
[0099] Eine Lösung von Stufe E (123 mg, 0.30 mmol) in Methanol (5 mL) wurde mit 10%iger wässriger Kaliumhydroxid-Lösung (2.5 mL) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit 1 M HCl angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 g Kieselgel versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Ethylacetat/Hexan (1 :1 ) gefolgt von Hexan/Ethylacetat/Essigsäure (7:3:0.1 ) eluiert. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten (95 mg, 80%). C21 H21 N3O5 (395.4); Schmp.: 148-150°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.16 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 6.91 -6.96 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 4H), 7.06-7.1 1 (m, 1 H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.77 (s, 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 16.8, 20.7, 33.2, 55.2, 77.5, 1 16.9, 1 17.6, 120.6, 122.8, 123.6, 130.0, 145.7, 150.4, 153.2, 157.7, 173.6, 202.6; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H]+ berechnet: 396.1573, gefunden: 396.1554.
[0100] Beispiel 3 -{2-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl}propansäure
Figure imgf000026_0001
A. Methyl-3-(tetrazol-5-yl)propanoat
[0102] Eine Mischung aus Methyl-3-cyanpropanoat (920 [iL, 8.85 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1.16 mg, 4.42 mmol) wurde mit Trimethylsilylazid (1.68 mL, 13.3 mmol) versetzt und 8 h bei 100°C erhitzt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt und auf Kieselgel gezogen. Die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethyl- acetat/Ameisensäure 99:1 ) lieferte ein Öl, das bei 4°C kristallisierte (1 .26 g, 91 %). C5H8N402 (156.1 ); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H]+ berechnet: 157.0720, gefunden: 157.0732.
B. Methyl-3-{2-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl}propanoat und Methyl-3-{1 -[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-tetrazol-5-yl}propanoat
[0103] Eine Mischung aus Stufe A (343 mg, 2.20 mmol), Stufe B von Beispiel 2 (564 mg, 2.20 mmol) und 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) (49 mg) wurde 5 h bei 90°C erhitzt. Die entstandene Schmelze wurde in wenig Toluol aufgenommen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 2:8, 3:7, 4:6). Hierbei wurden als erstes Produkt Methyl-3-{2-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl}propanoat (266 mg, 29%) und als zweites Produkt Methyl-3-{1 -[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-7/-/-tetra- zol-5-yl}propanoat (213 mg, 23%) jeweils als Öl erhalten. C21 H24N4O5 (412.4). Erstes Produkt: 1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 1 .41 (dd, J= 6.1 Hz und 5.0 Hz, 3H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.24-4.40 (m, 2H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 4.84-4.92 (m, 1 H), 6.82- 6.92 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 4H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.28-7.33 (m, 2H). Zweites Produkt: 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ (ppm) 1 .43 (dd, J = 6.4 Hz und 5.0 Hz, 3H), 2.88-3.04 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 4.27-4.38 (m, 1 H), 4.42-4.55 (m, 1 H), 4.62- 4.77 (m, 1 H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 4H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.28-7.33 (m, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 412 (42) [M+], 186 (88), 227 (100).
C. Methyl-3-{2-[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl}propanoat
[0104] Eine Lösung des ersten Produktes von Stufe B (258 mg, 0.62 mmol) in absol. Dichlormethan (10 mL) wurde mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (397 mg, 0.93 mmol) versetzt und für 1 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Stufe E von Beispiel 2 und Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 :9, 2:8, 3:7) wurde ein Feststoff isoliert (54 mg, 21 %). C21 H22N4O5 (410.4); 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ (ppm) 1 .61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.85 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.07-7.1 1 (m, 1 H), 7.30-7.37 (m, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 213 (49), 410 (73) [M+], 141 (100).
D. 3-{2-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl}propansäure [0105] Eine Lösung von Stufe C (50 mg, 0.12 mmol) in Methanol (5 mL) wurde mit 10%iger wässriger Kaliumhydroxid-Lösung (2.5 mL) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit 1 M HCl angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in THF gelöst und mit 3 g Kieselgel versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Ethylacetat/Hexan (2:8, 3:7, 4:6) gefolgt von Ethylacetat/Hexan/Ameisen- säure (4:6:0.1 ) eluiert. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten, das bei 4°C kristallisierte (42 mg, 88%). C2oH2oN405 (396.4); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 4H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.31 -7.36 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 16.6, 20.4, 31.1 , 58.2, 77.4, 1 17.0, 1 17.6, 120.6, 122.8, 130.0, 150.4, 153.0, 157.7, 165.4, 173.1 , 201 .5; MS (El, 70 eV) m/z (%): 396 (28) [M+], 213 (44), 127 (100).
[0106] Beispiel 4 -(2-{3-[4-(Hexyloxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-2/-/-tetrazol-5-yl)propansäure
Figure imgf000028_0001
A. 1 -(But-3-en-2-yloxy)-4-(hexyloxy)benzen
[0108] Zu einer Lösung von 4-(Hexyloxy)phenol (1 .0 g, 5.1 mmol) in Dimethylformamid (4 mL) wurde eine Lösung von NaOH (288 mg, 7.2 mmol) in Wasser (0.5 mL) gefolgt von 3-Chlorbut- 1 -en (0.752 mL, 7.2 mmol) gegeben. DerAnsatz wurde 4 h bei 45°C erhitzt. Nach Aufarbeitung analog der Vorschrift zur Herstellung von Stufe A von Beispiel 2 wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 1 :9). Das Produkt fiel als Flüssigkeit an (919 mg, 73%). Ci6H2402 (248.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.84-0.93 (m, 3H), 1 .29-1.37 (m, 4H), 1 .38-1.48 (m, 5H), 1 .68-1 .78 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.63-4.71 (m, 1 H), 5.06-5.29 (m, 2H), 5.79-5.95 (m, 1 H), 6.75-6.87 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 248 [M+] (34), 1 10 (100).
B. 2-{1 -[4-(Hexyloxy)phenoxy]ethyl}oxiran
[0109] Eine Lösung von Stufe A (2.26 mg, 9.15 mmol) in absol. Dichlormethan (10 mL) wurde mit 3-Chlorperbenzoesäure (3.0 g, 17.4 mmol) versetzt und für 6 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung analog der Vorschrift zur Herstellung von Stufe B von Beispiel 2 wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Dabei wurde das Produkt als ein Öl erhalten (544 mg, 22%). Ci6H2403 (264.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1 .29-1.38 (m, 9H), 1.71 -1 .79 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.92-3.97 (m, 1 H), 4.07-4.12 (m, 1 H), 6.79-6.91 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 194 (72), 1 10 (95), 264 [M+] (100). C. Methyl-3-(2-{3-[4-(hexyloxy)phenoxy]-2-hydroxybutyl}-2/-/-tetrazol-5-yl)propanoat [01 10] Eine Mischung aus Stufe B (540 mg, 2.05 mmol), Methyl-3-(tetrazol-5-yl)propanoat (Stufe A von Beispiel 3) (330 mg, 2.05 mmol) und katalytischen Mengen DABCO (23 mg) wurde 5 h bei 90°C erhitzt. Die entstandene Schmelze wurde in wenig Toluol aufgenommen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 2:8, 3:7, 4:6). Hierbei wurde das Produkt als Öl erhalten (267 mg, 31 %). C21 H32N4O5 (420.5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.87-0.93 (m, 3H), 1.30-1 .39 (m, 7H), 1.41 -1 .48 (m, 2H), 1 .72-1.80 (m, 2H), 2.81 -2.89 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.82-3.93 (m, 2H), 4.20-4.32 (m, 2H), 4.71 - 4.91 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 420 [M+] (20), 227 (100).
D. Methyl-3-(2-{3-[4-(hexyloxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-2/-/-tetrazol-5-yl)propanoat
[01 1 1 ] Stufe C (267 mg, 0.63 mmol) wurde entsprechend der Synthese von Stufe E von Beispiel 2 mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (400 mg, 0.95 mmol) oxidiert. Der Reaktionsansatz wurde dabei 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Hexan/Ethylacetat 8:2, 7:3) wurde das Produkt als Öl erhalten (247 mg, 93%). C2i H29N405 (418.5); 1 H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 0.84-0.93 (m, 3H), 1 .30- 1 .37 (m, 4H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 16.4 Hz und 9.3 Hz, 1 H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 5.83 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 5.91 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.73-6.88 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 418 [M+] (14), 82 (100).
E. 3-(2-{3-[4-(Hexyloxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-2/-/-tetrazol-5-yl)propansäure
[01 12] Eine Lösung von Stufe D (166 mg, 0.4 mmol) in Methanol (5 mL) wurde mit einer 10%igen wässrigen KOH-Lösung (3.5 mL) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung entsprechend der Vorschrift zur Herstellung von Stufe F von Beispiel 2 wurde das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 3:7 gefolgt von Ethyl- acetat/Hexan/Ameisensäure 4:6:0.1 ) isoliert. Der dabei erhaltene Feststoff (78 mg, 48%) wurde zusätzlich über präparative RP-HPLC (Acetonitril/Wasser/Ameisensäure 68:32:0.1 ) gereinigt. C2oH28N405 (404.5); Schmp.: 89°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.85 (t, J = 7.3 Hz), 1.23-1.30 (m, 4H), 1.31 -1.41 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .60-1.70 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.08 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 6.80-6.95 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-de): δ (ppm) 14.4, 17.0, 20.8, 22.5, 25.6, 29.2, 31.4, 31 .6, 58.5, 68.3, 78.1 , 1 15.8, 1 17.2, 151 .0, 154.0, 165.8, 173.5, 202.2.
[01 13] Beispiel 5 -(2-{4-[4-(Hexyloxy)phenoxy]-3-oxobutan-2-yl}-2/-/-tetrazol-5-yl)propansäure
Figure imgf000030_0001
A. 1 -(But-2-en-1 -yloxy)-4-(hexyloxy)benzen
[01 15] 4-(Hexyloxy)phenol (1 .71 g, 8.80 mmol) wurde in absol. Dimethylformamid (5 mL) gelöst und mit einer Lösung von NaOH (900 mg, 22.5 mmol) in Wasser (2.5 mL) versetzt. Nach Zusatz von Crotylbromid (1.8 mL, 17.5 mmol) wurde für 4 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlung wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatogra- phisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 1 :9), wobei das Produkt als ein Öl anfiel, das bei 4°C kristallisierte (1 .98 g, 91 %). Ci6H2402 (248.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.88-0.92 (m, 3H), 1 .29-1.37 (m, 4H), 1.39-1.49 (m, 2H), 1 .69-1.79 (m, 5H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.67-5.77 (m, 1 H), 5.79-5.89 (m, 1 H), 6.75-6.87 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 194 (93), 248 [M+] (100).
B. 2-{[4-(Hexyloxy)phenoxy]methyl}-3-methyl
[01 16] Analog zu Synthese von Stufe B von Beispiel 2 wurde Stufe A (1 .95 g, 7.85 mmol) in absol. Dichlormethan (7 mL) gelöst und mit 3-Chlorperbenzoesäure (2.18 g, 12.6 mmol) umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug 6 d. Nach dem Aufarbeiten wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 1 :9, 2:8), wobei ein Feststoff (1 .09 g, 52%) isoliert wurde. Ci6H2403 (264.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.84-0.93 (m, 3H), 1 .29-1.39 (m, 7H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 1 1 .1 Hz und 5.2 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 1 1.1 Hz und 3.6 Hz, 1 H), 6.78-6.89 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 180 (28), 264 [M+] (88), 1 10 (100).
C. Methyl-3-(2-{4-[4-(hexyloxy)phenoxy]-3-hydroxybutan-2-yl}-2/-/-tetrazol-5-yl)propanoat [01 17] Eine Mischung aus Stufe C (1.03 g, 3.90 mmol), Methyl-3-(tetrazol-5-yl)propanoat (Stufe A von Beispiel 3) (650 mg, 4.16 mmol) und katalytischen Mengen DABCO (65 mg) wurde 5 h bei 100°C erhitzt. Die entstandene Schmelze wurde in wenig Toluol aufgenommen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 2:8, 3:7, 4:6). Hierbei wurde das Produkt als Öl erhalten (784 mg, 48%). C21 H32N4O5 (420.5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.86-0.93 (m, 3H), 1.30-1 .37 (m, 4H), 1.40-1 .48 (m, 2H), 1 .67-1.79 (m, 5H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (sbreit, 1 H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 5.7 Hz und 2.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.13-5.23 (m, 1 H), 6.76- 6.84 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 420 [M+] (10), 227 (100).
D. Methyl-3-(2-{4-[4-(hexyloxy)phenoxy]-3-oxobutan-2-yl}-2/-/-tetrazol-5-yl)propanoat [01 18] Stufe C (780 mg, 1.85 mmol) wurde entsprechend der Synthese von Stufe E von Beispiel 2 mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (1 .2 g, 2.83 mmol) oxidiert. Der Ansatz wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Hexan/Ethylacetat 8:2, 3:7) wurde das Produkt als Öl erhalten (657 mg, 85%), welches in der Kälte kristallisierte. C2iH3oN405 (418.5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.90 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 1 .28-1.38 (m, 4H), 1 .38-1.49 (m, 2H), 1.69-1 .79 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 19.2 Hz und 16.5 Hz, 2H), 5.91 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.72-6.84 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 418 [M+] (25), 155 (100).
E. 3-(2-{4-[4-(Hexyloxy)phenoxy]-3-oxobutan-2-yl}-2/-/-tetrazol-5-yl)propansäure
[01 19] Eine Lösung von Stufe D (650 mg, 1.55 mmol) in Methanol (10 mL) wurde mit einer 10%igen wässrigen KOH-Lösung (7 mL) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung entsprechend der Vorschrift zur Herstellung von Stufe F von Beispiel 2 wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 3:7 gefolgt von Ethyl- acetat/Hexan/Ameisensäure 4:6:0.1 ), wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde (375 mg, 60%). C2oH28N405 (404.5); Schmp.: 73 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 0.82-0.88 (m, 3H), 1 .24-1.31 (m, 4H), 1 .33-1 .42 (m, 2H), 1.60-1 .69 (m, 2H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 17.9 Hz, 1 H), 6.12 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.73-6.86 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-de): δ (ppm) 14.4, 15.7, 20.9, 22.6, 25.7, 29.2, 31 .5, 31.6, 64.5, 68.3, 71 .1 , 1 15.7, 1 16.0, 151 .8, 153.8, 165.7, 173.5, 200.6; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H]+ berechnet: 405.2150, gefunden: 405.2132.
[0120] Beispiel 6 -{1 -[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-tetrazol-5-yl}propansäure
Figure imgf000031_0001
A. Methyl-3-{1 -[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-tetrazol-5-yl}propanoat [0122] Eine Lösung des zweiten Produktes von Stufe B von Beispiel 3 (207 mg, 0.50 mmol) in absol. Dichlormethan (10 mL) wurde mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (320 mg, 0.75 mmol) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Stufe E von Beispiel 2 und Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 3:7) wurde das Produkt als ein Öl erhalten (164 mg, 80%). C21 H22N4O5 (410.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.89-2.96 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 4.89 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 19.0 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 19.2 Hz, 1 H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.01 -7.04 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 410 (100) [M+], 213 (85), 141 (30).
B. 3-{1 -[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-7H-tetrazol-5-yl}propansäure [0123] Eine Lösung von Stufe A (159 mg, 0.39 mmol) in Methanol (12 mL) wurde mit einer 10%igen wässrigen KOH-Lösung (7.5 mL) versetzt. Der Ansatz wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie bei Stufe F von Beispiel 2. Die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 3:7 gefolgt von Ethyl- acetat/Hexan/Ameisensäure 4:6:0.1 ) lieferte das Produkt als ein Öl (95 mg, 61 %). C20H20N4O5 (396.4); 1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.14-7.15 (m, 1 H), 7.37-7.42 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 16.8, 18.0, 30.8, 52.9, 77.7, 1 17.1 , 1 17.8, 120.90, 123.0, 130.2, 150.6, 153.3, 156.0, 157.9, 173.1 , 202.3; MS (El, 70 eV) m/z (%): 396 (24) [M+], 213 (64), 71 (100).
[0124] Beispiel 7 -{2-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2H-tetrazol-5-yl}butansäure
Figure imgf000032_0001
A. Methyl-4-{2-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl}butanoat
und
Methyl-4-{1 -[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-tetrazol-5-yl}butanoat
[0126] Eine Mischung aus Methyl-4-(tetrazol-5-yl)butanoat (DE102013016573) (234 mg, 1 .38 mmol), Stufe B von Beispiel 2 (353 mg, 1 .38 mmol) und DABCO (30 mg) wurde 5 h bei 90°C erhitzt. Die entstandene Schmelze wurde in wenig Toluol aufgenommen und säulenchromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 2:8, 3:7, 4:6). Hierbei wurden als erstes Produkt Methyl-4-{2-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl}butanoat (128 mg, 22%) und als zweites Produkt Methyl-4-{1 -[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-7/-/- tetrazol-5-yl}butanoat (150 mg, 25%) jeweils als Öl erhalten. C22H26N4O5 (426.5). Erstes Produkt: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.39-1 .43 (m, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.26-4.42 (m, 2H), 4.75-4.93 (m, 2H), 6.85- 6.92 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 4H), 7.03-7.09 (m, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 426 (31 ) [M+], 186 (87), 241 (100). Zweites Produkt: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.44 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 2.1 1 -2.22 (m, 2H), 2.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (t J = 15.2Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.16-4.39 (m, 1 H), 4.39-4.49 (m, 2H), 4.53-4.70 (m, 1 H), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 426 (15) [M+], 186 (61 ), 241 (100).
B. Methyl-4-{2-[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl}butanoat
[0127] Eine Lösung des ersten Produktes von Stufe A (124 mg, 0.29 mmol) in absol. Dichlormethan (6 mL) wurde mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (190 mg, 0.45 mmol) versetzt und für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Stufe E von Beispiel 2 und Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie wurde ein Öl erhalten (109 mg, 89%). C22H24N405 (424.5); 1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.09- 2.18 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.85 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.06-7.1 1 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 424 (81 ) [M+], 239 (25), 213 (59), 126 (100).
C. 4-{2-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-2/-/-tetrazol-5-yl]butansäure [0128] Eine Lösung von Stufe B (98 mg, 0.23 mmol) in Methanol (7 mL) wurde mit einer 10%igen wässrigen KOH-Lösung (5 mL) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung entsprechend der Vorschrift zur Herstellung von Stufe F von Beispiel 2 wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 3:7 gefolgt von Ethyl- acetat/Hexan/Ameisensäure 4:6:0.1 ). Das Produkt fiel als Öl an (61 mg, 65%). C21 H22N4O5 (410.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 .61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.15 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.86 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.62 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 6.89-6.94 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.06-7.1 1 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3): δ (ppm) 17.5, 22.8, 24.7, 33.0, 57.7, 79.2, 1 16.7, 1 18.3, 121 .0, 123.2, 129.9, 152.1 , 152.6, 157.8, 166.5, 178.4, 201 .2; MS (El, 70 eV) m/z (%): 410(42) [M+], 213 (48), 141 (100).
[0129] Beispiel 8 -(2-{3-[4-(Hexyloxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-2H-tetrazol-5-yl)butansäure
Figure imgf000034_0001
A. Methyl-4-(2-{3-[4-(hexyloxy)phenoxy]-2-hydroxybutyl}-2/-/-tetrazol-5-yl)butanoat [0131 ] Zu einer Lösung von Methyl-4-(tetrazol-5-yl)butanoat (217 mg, 1 .28 mmol) in Acetonitril (6 ml_) wurde eine Lösung von Stufe B von Beipiel 4 (168 mg, 0.64 mmol) in Acetonitril (6 mL) gefolgt von Casiumcarbonat (398 mg, 1.22 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (15 mg) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde anschließend für 4 h unter einer Stickstoff-Atmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugegeben und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 3:7) wurde ein Öl (48 mg, 17%) erhalten. C22H34N405 (434.5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1 .31 -1.39 (m, 7H), 1 .40-1.50 (m, 2H), 1.58 (sbreit, 1 H), 1 .71 -1.80 (m, 2H), 2.09- 2.18 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 -3.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.76-4.92 (m, 2H), 6.8-6.89 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 434 [M+] (21 ), 96 (26) 241 (100).
B. Methyl-4-(2-{3-[4-(hexyloxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-2/-/-tetrazol-5-yl)butanoat
[0132] Eine Lösung von Stufe A (45 mg, 0.10 mmol) in absol. Dichlormethan (5 mL) wurde mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (98 mg, 0.23 mmol) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Stufe E von Beispiel 2 und Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 2:8, 3:7) wurde das Produkt als ein Öl erhalten (22 mg, 51 %). C22H32N405 (432.5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.86-0.94 (m, 3H), 1 .31 -1.38 (m, 4H), 1 .40-1.50 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .72-1.81 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 6.86 (s, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 432 [M+] (23), 169 (100).
C. 4-(2-{3-[4-(Hexyloxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-2/-/-tetrazol-5-yl)butansäure [0133] Eine Lösung von Stufe B (22 mg, 0.05 mmol) in Methanol (3 mL) wurde mit einer 10%- igen wässrigen KOH-Lösung (2 mL) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung entsprechend der Vorschrift zur Herstellung von Stufe F von Beispiel 2 wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure 3:7:0.1 , 4:6:0.1 ). Das Produkt fiel als Feststoff an (18 mg, 0.043 mmol, 86%). C21 H30N4O5 (418.5); Schmp.: 80 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1 .31 -1 .38 (m, 4H), 1 .41 -1 .50 (m, 2H), 1 .58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .77 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.59 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 6.87 (s, 4H); 13C NMR (151 MHz, CDCI3): δ (ppm) 14.1 , 17.5, 22.6, 22.8, 24.6, 25.8, 29.3, 31 .6, 32.6, 57.6, 68.6, 79.3, 1 15.9, 1 16.5, 150.4, 154.7, 166.4, 176.7, 201 .6; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H]+ berechnet: 419.2289, gefunden: 419.2293.
[0134] Beispiel 9
[0135] 4-(2-{4-[4-(Hexyloxy)phenoxy]-3-oxobutan-2-yl}-2/-/-tetrazol-5-yl)butansäure
Figure imgf000035_0001
A. Methyl-4-(2-{4-[4-(hexyloxy)phenoxy]-3-hydroxybutan-2-yl}-2/-/-tetrazol-5-yl)butanoat [0136] Eine Mischung aus Methyl-4-(tetrazol-5-yl)butanoat (193 mg, 1.13 mmol), Stufe B von Beispiel 4 (300 mg, 1.13 mmol) und DABCO (30 mg) wurde 8 h bei 90°C erhitzt. Die entstandene Schmelze wurde in wenig Toluol aufgenommen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 2:8, 3:7), wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (1 17 mg, 24%). C22H34N405 (434.5); 1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
I .26-1.37 (m, 4H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1 .69-1.78 (m, 5H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.84-3.91 (m, 4H), 4.44 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.1 1 - 5.26 (m, 1 H), 6.70-6.87 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 434 [M+] (7), 241 (100).
B. Methyl-4-{2-(4-[4-(hexyloxy)phenoxy)-3-oxobutan-2-yl]-2/-/-tetrazol-5-yl}butanoat [0137] Eine Lösung von Stufe A (1 16 mg, 0.27 mmol) in absol. Dichlormethan (5 mL) wurde mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (226 mg, 0.53 mmol) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Stufe E von Beispiel 2 und Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 3:7) wurde das Produkt als ein föl erhalten (104 mg, 89%). C22H32N405 (432.5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.90 (t, J =
I I .4 Hz, 3H), 1.27-1.35 (m, 4H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1 .70-1.79 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.1 1 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 16.7 Hz und 16.6 Hz, 2H), 5.92 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.71 - 6.84 (m, 4H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 432 (M+] (44), 169 (100). C. 4-(2-{4-[4-(Hexyloxy)phenoxy]-3-oxobutan-2-yl}-2/-/-tetrazol-5-yl)butansäure
[0138] Stufe B (100 mg, 0.23 mmol) wurde analog der Vorschrift für Stufe F von Beispiel 2 verseift. Die Reaktionszeit betrug 4 h. Nach dem Aufarbeiten wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 7:3:0.1 , 6:4:0.1 ), wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde (72 mg, 75%). C21 H30N4O5 (418.5); Schmp.: 50-51 °C; 1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 1.09 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47-1 .55 (m, 4H), 1.56-1 .65 (m, 2H), 1 .83-1 .92 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.12 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.19 (dd, J = 16.8 Hz und 13.8 Hz, 2H), 6.36 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.98-7.1 1 (m, 4H), 12.37 (sbreit, 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 14.2, 15.4, 22.3, 23.1 , 24.2, 25.4, 29.0, 31 .3, 32.8, 64.2, 68.0, 70.8, 1 15.2, 1 15.4, 151 .5, 153.5, 165.9, 174.2, 200.4; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H]+ berechnet: 419.2289, gefunden: 419.2301.
[0139] Beispiel 10
[0140] 4-{1 -[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-tetrazol-5-yl}butansäure
Figure imgf000036_0001
A. Methyl-4-{1 -[2-oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-i/-/-tetrazol-5-yl}butanoat (46)
[0141 ] Eine Lösung des zweiten Produktes von Stufe A von Beispiel 7 (139 mg, 0.33 mmol) in absol. Dichlormethan (8 mL) wurde mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (207 mg, 0.49 mmol) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Stufe E von Beispiel 2 und Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 3:7, 4:6) wurde das Produkt als ein Öl erhalten (102 mg, 73%). C22H24N4O5 (424.5); 1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 1.61 (d, J = 6.8 Hz), 2.10 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.90 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 19.0 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 19.0 Hz, 1 H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.01 -7.04 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1 H), 7.31 -7.36 (m, 2H); MS (El, 70 eV) m/z (%): 424 (70) [M+], 239 (79), 185 (100).
B. 4-{1 -[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)butyl]-7H-tetrazol-5-yl}butansäure [0142] Eine Lösung von Stufe A (95 mg, 0.22 mmol) in Methanol (6 mL) wurde mit einer 10%igen wässrigen KOH-Lösung (5 mL) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung entsprechend der Vorschrift zur Herstellung von Stufe F von Beispiel 2 wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 3:7 gefolgt von Ethyl- acetat/Hexan/Ameisensäure 4:6:0.1 ). Das Produkt fiel als Feststoff an (41 mg, 45%). C2i H22N405 (410.4); Schmp.: 93-95 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 .60 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.1 1 (quint, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.88 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 19.0 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 19.0 Hz, 1 H), 6.89-6.95 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO- cfe): ö (ppm) 17.2, 21.9, 22.4, 33.2, 53.4, 78.1 , 1 17.6, 1 18.3, 121.3, 123.5, 130.6, 151 .1 , 153.7, 156.6, 158.3, 174.6, 202.9; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H]+ berechnet: 41 1.1663, gefunden: 41 1.1668.
[0143] Beispiel 11
[0144] 3-{4-(3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -[4-(4-octylphenoxy)-3-oxobutan-2-yl]pyrrol-3- yl}propansäure
Figure imgf000037_0001
A. 5-(3,3-Dimethoxyprop-1 -en-1 -yl)-3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol
[0145] Eine Mischung aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 245 mg, 6.13 mmol), /V-Hydroxy- acetamid (377 mg, 5.02 mmol) und absol. Tetrahydrofuran (10 ml_) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus Methyl-4,4-dimethoxybut-2-enoat (815 mg, 5.09 mmol) in absol. Tetrahydrofuran (20 ml_) langsam zugetropft und 2.5 h unter Rück- fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclo- hexan/Ethylacetat 9:1 ) gereinigt, wobei das Produkt als Öl (280 mg, 30 %) erhalten wurde. C8H12N2O3 (184.1 ); 1H NMR (300 MHz, CDC ): δ (ppm) 2.38 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 5.03 (dd, J = 3.5 Hz und 1.4 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 16.2 Hz und 1.4 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 16.2 Hz und 3.5 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 185.0921 , gefunden: 185.0917.
B. 4-(3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrol-3-carbaldehyd
[0146] Eine Mischung aus Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 103 mg, 2.58 mmol) und absol. Ether (2 ml_) wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Stufe A (280 mg, 1.52 mmol) und Tosylmethylisocyanat (297 mg, 1 .51 mmol) in Ether (6 mL) und DMSO (3 mL) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben und die wässerige Phase mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 5-[4-(Dimethoxymethyl)pyrrol-3-yl]-3- methyl-1 ,2,4-oxadiazol als Zwischenprodukt erhalten wurde. Zu einer Lösung dieser Substanz (339 mg) in Aceton (23 mL) wurde HCl konz. (4 Tropfen) zugetropft und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde vorsichtig eine gesättigte Natriumhydrogen- carbonat-Lösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromato- graphisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 ) gereinigt, wobei das Produkt als ein Feststoff (179 mg, 67 %) erhalten wurde. C8H7N302 (177.2); Schmp.: 1 10-1 12 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ (ppm) 2.37 (s, 3H), 7.74 (dd, J = 3.1 Hz und 1 .9 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 2.8 Hz und 1.9 Hz, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 12.45 (s, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 178.061 1 ; gefunden: 178.0612.
C. Benzyl-3-[4-(3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrol-3-yl]acrylat
[0147] Eine Mischung aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 48 mg 1.20 mmol) in absol. Tetra- hydrofuran (4 mL) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung aus Dimethylphosphonoessig- säurebenzylester (287 mg, 1 .1 1 mmol) in absol. Tetrahydrofuran (2 mL) versetzt und 1 h gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von Stufe B (179 mg, 1 .01 mmol) in absol. Tetrahydrofuran (6 mL) bei 0°C wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 ) aufgereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (176 mg, 56 %) isoliert. C17H15N3O3 (309.3); Schmp.: 1 19-123 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 2.36 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.58 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.32-7.43 (m, 5H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz), 7.74 (d, J = 1 .9 Hz), 8.25 (d, J = 16.1 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 310.1 186; gefunden: 310.1205.
D. Benzyl-(£)-3-{1 -[3-hydroxy-4-(4-octylphenoxy)butan-2-yl]-4-(3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl)pyrrol-3-yl}acrylat
[0148] Eine Mischung aus Stufe D von Beispiel 1 (179 mg, 0.65 mmol), Stufe C (200 mg, 0.65 mmol), Cäsiumcarbonat (210 mg, 0.65 mmol) und Acetonitril (10 mL) wurde 12 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt, wobei das Produkt als Öl (1 18 mg, 31 %) isoliert wurde. C35H43N3O5 (585.8); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.85-0.90 (m, 3H), 1.23-1.33 (m, 10H), 1.51 -1.61 (m, 2H), 1 .65 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.49-2.55 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 9.6 Hz und 5.7 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 9.6 Hz und 3.9 Hz, 1 H), 4.05-4.16 (m, 1 H), 4.29-4.40 (m, 1 H), 5.24 (s, 2H), 6.37 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.74-6.78 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 16.1 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet 520.2262; gefunden: 520.2263.
E. Benzyl-(£)-3-{4-(3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -[4-(4-octylphenoxy)-3-oxobutan-2- yl]pyrrol-3-yl}acrylat
[0149] Eine Lösung von Stufe D (1 1 1 mg, 0.19 mmol) in absol. Dichlormethan (4 mL) wurde mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (121 mg, 0.29 mmol) versetzt und 5.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Stufe F von Beispiel 1 und Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 2:8) wurde das Produkt als ein Öl erhalten (79 mg, 71 %). C35H4iN305 (583.7); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.84-0.90 (m, 3H), 1.21 - 1 .33 (m, 10H), 1 .51 -1 .63 (m, 2H), 1 .74 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 2H), 4.52-4.69 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.27 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.75-6.80 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 16.1 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 584.31 19; gefunden: 584.3134.
F. 3-{4-(3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -[4-(4-octylphenoxy)-3-oxobutan-2-yl]pyrrol-3- yl}propansäure
[0150] Zu einer Lösung von Stufe E (79 mg, 0.14 mmol) in Tetrahydrofuran (6 mL) wurde in einem Schlenkkolben Palladium/Kohle (10 %, 60 mg) hinzugegeben. Anschließend wurde ein mit Wasserstoff gefüllter Luftballon aufgesetzt und 2 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Zugabe von Celite wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat/Ameisensäure 7:3:0.1 ), wobei das Produkt als Öl (10 mg, 15%) erhalten wurde. C28H37N3O5 (495.6); 1H NMR (600 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.85-0.90 (m, 3H), 1 .22-1 .34 (m, 10H), 1 .53-1 .58 (m, 2H), 1 .69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.15 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.08-7.1 1 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 13C NMR (151 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 1.7, 14.3, 16.8, 21 .7, 22.8, 29.9 - 29.4, 31 .8, 32.0, 35.00, 35.2, 59.8, 71.1 , 108.3, 1 14.4, 120.4, 123.6, 124.5, 129.8, 137.1 , 155.4, 166.9, 172.8, 177.0, 203.5; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 496.2806; gefunden: 496.2842.
[0151 ] Beispiel 12
[0152] 3-{4-(3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -[3-(4-octylphenoxy)-2-oxobutyl]pyrrol-3-yl}- propansäure
Figure imgf000040_0001
A. 1 -(But-3-en-2-yloxy)-4-octylbenzen
[0153] Eine Lösung von 4-Octylphenol (788 mg, 3.82 mmol) in Dimethylformamid (6 mL) wurde mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (214 mg, 5.35 mmol) in Wasser (0.5 mL) versetzt. Nach Zugabe von 3-Chlor-1 -buten (484 mg, 5.35 mmol) wurde das Gemisch 6 h bei 60 °C erhitzt. Anschließend wurde Wasser hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 ) wurde das Produkt als Öl (731 mg, 73 %) erhalten. Ci8H280 (260.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.83-0.92 (m, 3H), 1.23-1 .34 (m, 10H), 1 .42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .53-1 .62 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1 H), 5.14-5.18 (m, 1 H), 5.23-5.29 (m, 1 H), 5.92 (ddd, J = 17.3 Hz, 10.6 Hz und 5.8 Hz, 1 H), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.01 -7.09 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 261 .2213; gefunden: 261 .2216.
B. 2-[1 -(4-Octylphenoxy)ethyl]oxiran
[0154] Eine Lösung von Stufe A (731 mg, 2.81 mmol) in Dichlormethan (7.5 mL) wurde mit 3- Chlorperoxybenzoesäure (872 mg, 5.05 mmol) versetzt und 7 d bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz in 5%ige wässrige Natriumthiosulfat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 19:1 ) aufgereinigt, wobei das Produkt als Öl (256 mg, 33%) erhalten wurde. Das Produkt lag als Diastereomerengemisch vor. Ci8H2802 (276.4); 1H NMR (400 MHz, CDCIs): δ (ppm) 0.83-0.91 (m, 3H), 1 .22-1 .34 (m, 10H), 1 .37-1 .40 (m, 3H), 1 .51 -1.62 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 1 H), 2.79-2.86 (m, 1 H), 3.08-3.20 (m, 1 H), 3.96-4.27 (m, 1 H), 6.80-6.89 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 277.2162, gefunden: 277.2013.
C. Benzyl-(£)-3-{1 -[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)butyl]-4-(3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl)pyrrol-3-yl}acrylat
[0155] Stufe B (256 mg, 0.93 mmol), Stufe C von Beispiel 1 1 (287 mg, 0.93 mmol) und Cäsiumcarbonat (906 mg, 2.78 mmol) wurden in Acetonitril (12 mL) für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugesetzt und erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde saulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt, wobei das Produkt als Öl (281 mg, 52 %) gewonnen wurde. C35H43N3O5 (585.8); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.85-0.91 (m, 3H), 1 .23-1 .32 (m, 10H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.57 (s, 2H),
2.04 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 2H), 4.03-4.24 (m, 4H), 5.24 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.32-6.38 (m, 1 H), 6.77-6.81 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 3H), 7.28-7.49 (m, 6H), 8.28 (d, J = 16.1 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 586.3275, gefunden: 586.3289.
D. Benzyl-(£)-3-{4-(3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -[3-(4-octylphenoxy)-2-oxobutyl]-pyrrol-3- yl}acrylat
[0156] Eine Lösung von Stufe D (281 mg, 0.48 mmol) in absol. Dichlormethan (12 mL) wurde mit Dess-Martin-Periodinan Reagenz (305 mg, 0.72 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Stufe F von Beispiel 1 und Aufreinigung mittels Kieselgelchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) wurde das Produkt als ein Feststoff (205 mg, 73 %) erhalten. C35H4iN305 (583.7); 1H NMR (600 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.86 - 0.90 (m, 3H), 1.24-1 .34 (m, 10H), 1 .57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .56-1.61 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 2H), 4.82 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 18.7 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 18.7 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2H), 6.37 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.28 (d, J = 16.2 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 584.31 19, gefunden: 584.31 19.
E. 3-{4-(3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -[3-(4-octylphenoxy)-2-oxobutyl]pyrrol-3- yl}propansäure
[0157] Stufe D (205 mg, 0.35 mmol) wurde mit Palladium/Kohle (10 %, 60 mg) in Tetrahydrofuran (6 mL) analog der Vorschrift für Stufe F von Beispiel 1 1 hydriert. Das Produkt wurde als Öl erhalten (23 mg, 13 %). C28H37N305 (495.6); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22-1 .37 (m, 10H), 1 .54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 -1.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.74-4.83 (m, 2H),
5.05 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.1 1 -7.15 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 1 .7, 14.3, 17.7, 21 .7, 22.8, 29.4, 29.4, 29.6, 31 .8, 32.0, 35.0, 35.2, 54.8, 78.6, 108.3, 1 15.0, 122.1 , 123.6, 126.4, 130.0, 137.2, 154.9, 166.9, 172.8, 177.0, 205.1 ; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 496.2806, gefunden: 496.2857. [0158] Beispiel 13
[0159] 3-{4-lsobutyryl-1 -[3-(4-octylphenoxy)-2-oxobutyl]pyrrol-3-yl}propansäure
Figure imgf000042_0001
A. (£)-Benzyl-3-(1 -tosylpyrrol-3-yl)acrylat
[0160] Zu einer Suspension von NaH (60% in Mineralöl, 0.60 g, 15.0 mmol) in absol. THF (35 ml_) wurde unter Stickstoff bei -30 °C tropfenweise eine Lösung von Dimethylphosphono- essigsäurebenzylester (5.52 g, 21.4 mmol) in absol. THF (27 ml_) zugesetzt. Der Ansatz wurde auf 0 °C erwärmt und anschließend wieder auf -30 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde dann eine Lösung von 1 -Tosylpyrrol-3-carbaldehyd (4.97 g, 19.9 mmol) in absol. THF (13 mL) hinzugegeben und die Temperatur bei -10 °C gehalten. Nach 90 min wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger NH4CI-Lösung versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff anfiel (6.4 g, 84%). C21 H19NO4S (381 .4); Schmp. 70-72 °C; 1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 2.41 (s, 3H), 5.21 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 3.4 Hz, und 1 .6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 3.1 Hz und 2.2 Hz, 1 H), 7.28-7.43 (m, 8H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.73-7.78 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 382.1 108; gefunden: 382.1 105.
B. 3-(1 -Tosylpyrrol-3-yl)propansäure
[0161 ] Eine Lösung von Stufe A (1.51 g, 3.96 mmol) in THF (150 mL) wurde mit Pd/Aktivkohle (Pd 10%, 100 mg) versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration des Ansatzes wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei das Produkt als Feststoff anfiel (1.16 g, 100%). Ci4Hi5N04S (293.3); Schmp. 78-80 °C; 1H NMR (600 MHz, CDC ): <5 (ppm) 2.41 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H,), 6.16 (dd, J = 3.3 Hz und 1 .7 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.4 Hz und 1 .0 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 3.2 Hz, und 2.3 Hz, 1 H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 294.0795; gefunden: 294.0781 .
C. Ethyl-3-(1 -tosylpyrrol-3-yl)propanoat
[0162] Eine Lösung von Stufe B (1.16 g, 3.96 mmol) in absol. Ethanol (50 mL) wurde auf 0 °C gekühlt und danach mit Thionylchlorid (2.42 g, 20.3 mmol) versetzt. Nach 4 h Rühren bei 40 °C wurde eingeengt, der Rückstand mit gesättigter wässriger NaHCC -Lösung versetzt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (0.84 g, 66%).Ci6Hi9N04S (321 .4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.1 1 -6.17 (m, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.4 Hz und 1 .5 Hz, 1 H), 7.03-7.09 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 322.1 108; gefunden: 322.1097.
D. Ethyl-3-(4-isobutyryl-1 -tosylpyrrol-3-yl)propanoat
[0163] Zur Suspension von AICI3 (0.42 g, 3.15 mmol) in absol. CH2CI2 (18 mL) wurde unter Eiskühlung langsam Isobutyrylchlorid (0.307 g, 2.88 mmol) hinzu getropft. Nach 15 min Rühren unter Eiskühlung wurde eine Lösung von Stufe C (0.84 g, 2.61 mmol) in absol. CH2CI2 (5 mL) tropfenweise hinzugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser hinzugegeben und mehrfach mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaHCC>3-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (CH2CI2) gereinigt, wobei das Produkt als Öl anfiel (0.479 g, 47%); C2oH25N05S (391.5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1 .18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.14 (hept, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.31 -7.37 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 392.1526; gefunden: 392.1548.
E. Ethyl-3-(4-isobutyrylpyrrol-3-yl)propanoat
[0164] Eine Lösung von Stufe D (0.47 g, 1 .20 mmol) in THF (18 mL) wurde mit Tetrabutyl- ammoniumfluorid (3.6 mL, 1 M in THF) versetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und gesättigter wässriger NaHC03-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde mehrfach mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Das Produkt fiel als Feststoff an (0.22 g, 77%); C13H19NO3 (237.3); Schmp. 53-55 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1 .22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (td, J = 7.5 Hz und 0.9 Hz, 2H), 3.18 (hept, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.61 (td, J = 2.2 Hz und 0.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 3.2 Hz und 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 238.1438; gefunden: 238.1451 . F. Ethyl-3-{1 -[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)butyl]-4-isobutyrylpyrrol-3-yl}propanoat [0165] Stufe E (0.080 g, 0.34 mmol), 2-[1 -(4-Octylphenoxy)ethyl]oxiran (Stufe B von Beispiel 12) (0.1 1 g, 0.40 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0.040 g, 0.33 mmol) wurden in Ethylace- tat (5 mL) gelöst. Das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert und der homogene Rückstand 1 h bei 120 °C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde mehrfach mit Ethylacetat ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand säulenchroma- tographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) gereinigt, wobei Stufe F als Öl erhalten wurde (38 mg, 22%); C31 H47NO5 (513.7); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 514.3527; gefunden: 514.3497.
G. Ethyl-3-{4-isobutyryl-1 -[3-(4-octylphenoxy)-2-oxobutyl]pyrrol-3-yl}propanoat
[0166] Eine Lösung von Stufe F (37 mg, 0.072 mmol) in CH2CI2 (5 mL) wurde mit Dess-Mar- tin-Periodinan Reagenz (78 mg, 0.18 mmol) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Reaktionsansatz mit einer 1 : 1 Mischung aus wässriger Na2S203-Lösung (5%ig) und gesättigter wässriger NaHC03-Lösung versetzt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (29 mg, 79%); C3iH45N05 (51 1 .7); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 512.3371 ; gefunden: 512.3363.
H. 3-{4-lsobutyryl-1 -[3-(4-octylphenoxy)-2-oxobutyl]pyrrol-3-yl}propansäure
[0167] Eine Lösung von Stufe G (25 mg, 0.049 mmol) in Methanol (2 mL) wurde mit einer wässrigen KOH-Lösung (10%ig, 1 mL) versetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und danach mit HCl (10%ig) auf pH 1 angesäuert. Der Reaktionsansatz wurde mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Cyclo- hexan/Ethylacetat/Ameisensäure 6:4:0.1 ) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde mittels Reversed Phase-HPLC an RP18 Material (Acetonitril/Wasser 8:2) gereinigt. Ausbeute: 9 mg (38%). C29H4i N05 (483.6); 1 H NMR (600 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1 .13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .21 -1 .35 (m, 10H), 1 .54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .55-1 .61 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08 (hept, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.76-4.80 (m, 2H), 5.00 (d, J = 18.6 Hz, 1 H,), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.12-7.15 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCI3): 5 (ppm) 16.75, 20.17, 22.43, 24.56, 34.27, 37.28, 34.54, 32.10, 31 .93, 31 .91 , 25.31 , 37.67, 39.80, 57.10, 81 .00, 1 17.50, 124.81 , 124.96, 127.85, 131 .05, 132.48, 139.71 , 157.37, 179.99, 203.43, 207.66; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 484.3057; gefunden: 484.3046.
[0168] Beispiel 14
[0169] 3-{4-lsobutyryl-1 -[4-(4-octylphenoxy)-3-oxopentan-2-yl]pyrrol-3-yl}propansäure
Figure imgf000045_0001
A. (£)-4-Chlorpent-2-en
[0170] (£)-Pent-3-en-2-ol (1.00 g, 1 1.6 mmol) wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit konz. HCl (33 ml_) versetzt. Nach kräftigem Schütteln wurde der Reaktionsansatz für 24 h stehen gelassen. Die untere wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase dreimal mit gesättigter wässriger NaHC03-Lösung gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet (0.74 g, 61 %). C5H9CI (104.6); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 .57-1.60 (m, 3H), 1.70 (m, 3H), 4.53 (m, 1 H), 5.52-5.65 (m, 1 H), 5.66-5.77 (m, 1 H).
B. (£)-1 -Octyl-4-(pent-3-en-2-yloxy)benzen
[0171 ] Eine Lösung von 4-Octylphenol (2.04 g, 9.89 mmol) in DMF (20 mL) wurde mit einer Lösung von NaOH (0.40 g, 10 mmol) in Wasser (790 μί) versetzt. Danach wurde Stufe A (0.74 g, 7.07 mmol) hinzugegeben und 5 h bei 45 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) gereinigt, wobei das Produkt als Flüssigkeit erhalten wurde (797 mg, 41 %). C19H30O (274.4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.85-0.93 (m, 3H), 1 .20-1 .37 (m, 10H), 1.40 (dd, J = 6.4 Hz und 1 .0 Hz, 3H), 1 .51 -1.62 (m, 2H), 1 .69-1.71 (m , 3H), 2.44-2.62 (m, 2H), 4.63-4.81 (m, 1 H), 5.48-5.51 (m, 1 H), 5.62-5.78 (m, 1 H), 6.77- 6.86 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H).
C. 2-Methyl-3-[1 -(4-octylphenoxy)ethyl]oxiran
[0172] Eine Lösung von Stufe B (0.792 g, 2.89 mmol) in CH2CI2 (12 mL) wurde mit m-Chlor- peroxybenzoesäure (0.946 g, 5.48 mmol) versetzt und 4 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer 1 :1 Mischung aus wässriger Na2S203-Lösung (5%ig) und gesättigter wässriger NaHCC>3-Lösung wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) gereinigt, wobei zwei Diastereomere erhalten wurden.
Diastereomer A (225 mg, 27%); C19H30O2 (290.4)
1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 0.85-0.93 (m, 3H), 1 .20-1 .32 (m, 10H), 1.34 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1 .36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .52-1 .63 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 5.3 Hz und 2.2 Hz, 1 H), 2.97 (qd, J = 5.4 Hz und 2.2 Hz, 1 H), 4.1 1 -4.25 (m, 1 H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.03- 7.12 (m, 2H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 291 .2319; gefunden: 291 .2328.
Diastereomer B (437 mg, 52%); C19H30O2 (290.4)
1H NMR (400 MHz, CDCb): δ (ppm) 0.85-0.92 (m, 3H), 1 .20-1 .32 (m, 10H), 1 .30 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52-1.63 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 5.2 Hz und 2.2 Hz, 1 H), 2.97 (qd, J = 5.4 Hz und 2.2 Hz, 1 H), 4.1 1 -4.25 (m, 1 H,), 6.78-6.91 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H).
D. Ethyl-3-{1 -[3-hydroxy-4-(4-octylphenoxy)pentan-2-yl]-4-isobutyrylpyrrol-3-yl}propanoat [0173] Eine Lösung von Ethyl-3-(4-isobutyrylpyrrol-3-yl)propanoat (Stufe E von Beispiel 13) (0.060 g, 0.25 mmol) in abs. DMF (10 mL) wurde mit Stufe C (Diastereomer A) (0.074 g, 0.25 mmol), K2CO3 (0.105 g, 0.76 mmol) und 18-Krone-6 Kronenether (10 mg) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 165°C erhitzt und anschließend mit Wasser (5 mL) versetzt. Der Ansatz wurde mehrfach mit Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulen- chromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) gereinigt, wobei das Produkt als Öl anfiel (59 mg, 45%). C32H49NO5 (527.7); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 528.3684; gefunden: 528.3604.
E. Ethyl-3-{4-isobutyryl-1 -[4-(4-octylphenoxy)-3-oxopentan-2-yl]pyrrol-3-yl}propanoat [0174] Eine Lösung von Stufe D (58 mg, 0.1 1 mmol) in CH2CI2 (5 mL) wurde mit Dess-Mar- tin-Periodinan Reagenz (0.12 g, 0.28 mmol) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Reaktionsansatz mit einer 1 :1 Mischung aus wässriger Na2S203-Lösung (5%ig) und gesättigter wässriger NaHCC>3-Lösung versetzt und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 ) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (24 mg, 42%). C32H47N05 (525.7); 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ (ppm) 0.83-0.92 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1 .21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26-1 .28 (m, 10H), 1.29-1 .31 (m, 3H), 1 .50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1 .52-1 .62 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.13 (hept, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 6.9 Hz, 1 H,), 5.12 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.76-6.69 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 526.3527; gefunden: 526.3526.
F. 3-{4-lsobutyryl-1 -[4-(4-octylphenoxy)-3-oxopentan-2-yl]pyrrol-3-yl}propansäure
[0175] Eine Lösung von Stufe E (24 mg, 0.046 mmol) in Methanol (2 mL) wurde mit einer wässrigen KOH-Lösung (10%ig, 1 mL) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, danach mit HCl (10%ig) auf pH 1 angesäuert und erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat/Ameisensäure 8:2:0.1 ) gereinigt. Das Produkt wurde als Öl erhalten (4.4 mg, 19%). C3oH43N05 (497.7); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0.79-0.94 (m, 3H), 1 .16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .21 -1 .37 (m, 10H), 1 .21 -1 .37 (m, 3H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 -1 .63 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14 (hept, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.73 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.15 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 13C NMR (151 MHz, CDC ): δ (ppm) 16.77, 19.51 , 20.10, 22.38, 24.61 , 25.31 , 31.90, 32.10, 32.34, 34.53, 34.27, 37.25, 37.67, 39.79, 60.10, 80.49, 1 17.38, 123.31 , 124.63, 127.77, 129.95, 132.40, 139.48, 157.45, 180.10, 203.55, 209.71 ; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 498.3214; gefunden: 498.3214.
[0176] Beispiel 15
[0177] 3-(1 -{3-[4-(4-Fluorphenoxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-4-[3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl]pyrrol-3-yl)propansäure
Figure imgf000047_0001
A. 1 -(But-3-en-2-yloxy)-4-(4-fluorphenoxy)benzen
[0178] Eine Mischung aus 4-(Fluorphenoxy)phenol (600 mg, 2.94 mmol), 3-Chlorbut-1 -en (372 mg, 4.1 1 mmol), Natriumhydroxid (165 mg, 4.13 mmol), Wasser (300 μί) und DMF (4.5 mL) wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für weitere 9 h bei 60°C erhitzt. Nach weiteren 15 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsansatz mit Wasser versetzt und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 ) gereinigt, wobei das Produkt als Öl anfiel (578 mg, 76%). Ci6Hi5F02 (258.3); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.69-4.78 (m, 1 H), 5.15-5.21 (m, 1 H), 5.23-5.31 (m, 1 H), 5.91 (ddd, J = 17.3 Hz, 10.6 Hz und 5.9 Hz, 1 H), 6.85-7.02 (m, 8H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 259.1 129; gefunden: 259.1093.
B. 2-{1 -[4-(4-Fluorphenoxy)phenoxy]ethyl}oxiran
[0179] Eine Mischung aus Stufe A (578 mg, 2.23 mmol), m-Chlorperoxybenzoesäure (692 mg, 4.01 mmol) und absol. CH2CI2 (6 ml_) wurde für 5 d bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit einer 1 :1 -Mischung aus 5%iger wässriger Natriumthiosulfat- und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 19:1 ) gereinigt, wobei das Produkt als ein Diastereomeren- gemisch (Verhältnis 2:3) erhalten wurde (379 mg, 62%). Ci6Hi5F03 (274.3); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 .40 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.68 (dd, J = 4.9 Hz und 2.7 Hz, 0.6H), 2.75 (dd, J = 5.1 Hz und 2.6 Hz, 0.4H), 2.82 (dd, J = 5.1 Hz und 4.0 Hz, 0.4H), 2.86 (dd, J = 4.8 Hz und 4.2 Hz, 0.6H), 3.09-3.14 (m, 0.4H), 3.16-3.20 (m, 0.6H), 4.06-4.13 (m, 0.6H), 4.24 (qd, J = 6.3 Hz und 4.5 Hz, 0.4H), 6.87-7.02 (m, 8H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 275.1078; gefunden: 275.1084.
C. Benzyl-(£)-3-(1 -{3-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxy]-2-hydroxybutyl}-4-[3-methyl-1 ,2,4-oxa- diazol-5-yl]pyrrol-3-yl)acrylat
[0180] Eine Mischung aus Stufe B (167 mg, 0.61 mmol), Stufe C von Beispiel 1 1 (200 mg, 0.65 mmol), Cäsiumcarbonat (632 mg, 1 .94 mmol) und absol. Acetonitril (10 ml_) wurde für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2 bis 3:2) gereinigt, wobei das Produkt in Form eines Diastereomerengemisches erhalten wurde (239 mg, 63%). C33H30FN3O6 (583.6); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 .34-1.37 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.93-4.24 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 6.33-6.40 (m, 1 H), 6.82-7.04 (m, 8H), 7.13-7.15 (m, 1 H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.26-8.31 (m, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 584.2191 ; gefunden: 584.2245.
D. Benzyl-(£)-3-(1 -{3-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-4-[3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl]pyrrol-3-yl)acrylat [0181 ] Eine Mischung aus Stufe C (239 mg, 0.41 mmol), Dess-Martin-Periodinan (261 mg, 0.62 mmol) und absol. CH2CI2 (10 ml_) wurde für 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit einer 1 :1 -Mischung aus 5%iger wässriger Natriumthiosulfat- und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 bis 6:4) gereinigt. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten (158 mg, 66%). CssH sFNsOe (581 .6).
E. 3-(1 -{3-[4-(4-Fluorphenoxy)phenoxy]-2-oxobutyl}-4-[3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyrrol-3- yl)propansäure
[0182] Eine Mischung aus Stufe D (158 mg, 0.27 mmol), Palladium/Kohle (10% Pd, 50 mg) und absol. THF (10 ml_) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 2 h gerührt. Anschließend wurde der Ansatz durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat/Ameisensäure 7:3:0.1 ) gereinigt, wobei das Produkt als ein Feststoff erhalten wurde (64 mg, 48%). C26H24FN3O6 (493.5); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1 .48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.50- 2.53 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 5.08 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 18.7 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 18.7 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.97-7.05 (m, 6H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 12.09 (s, 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1 1 .26, 16.74, 21.18, 34.00, 55.16, 77.59, 106.35,1 16.41 (d, J = 23.3 Hz), 1 16.88, 1 19.51 (d, J = 8.4 Hz), 120.08, 121 .96, 122.32, 126.81 , 150.79, 153.14, 153.65 (d, J = 2.3 Hz), 157.80 (d, J = 238.9 Hz), 166.59, 172.56, 173.92, 204.01 ; HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 494.1722; gefunden: 494.1687.
[0183] Beispiel 16
[0184] 3-(1 -{4-[4-(4-Fluorphenoxy)phenoxy]-3-oxopentan-2-yl}-4-[3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl]-pyrrol-3-yl)propansäure
Figure imgf000049_0001
A. (£)-1 -Fluor-4-[4-(pent-3-en-2-yloxy)phenoxy]benzen
[0185] Eine Mischung aus 4-(Fluorphenoxy)phenol (1.5 g, 7.35 mmol), (£)-4-Chlorpent-2-en (Stufe A von Beispiel 14) (570 mg, 5.45 mmol), Natriumhydroxid (41 1 mg, 10.3 mmol), Wasser (735 μΙ_) und DMF (1 1 ml_) wurde 4 h bei 40 °C gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit Wasser versetzt und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 99:1 bis 19:1 ) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (1 .24 g, 84%). C17H17FO2 (272.3).
B. 2-{1 -[4-(4-Fluorphenoxy)phenoxy]ethyl}-3-methyloxiran
[0186] Eine Mischung aus Stufe A (1.23 g, 4.52 mmol), m-Chlorperoxybenzoesäure (1.40 g, 8.1 1 mmol) und absol. CH2CI2 (12 ml_) wurde für 4 d bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit einer 1 :1 -Mischung aus 5%iger wässriger Natriumthiosulfat- und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 19:1 ) gereinigt, wobei das Produkt in Form eines Diastereomerengemisches erhalten wurde (1 .04 g, 80%). C17H17FO3 (288.3); 1H NMR (400 MHz, CDC ): δ (ppm) 1 .31 (d, J = 5.2 Hz, 1 .35H), 1 .35 (d, J = 5.3 Hz, 1 .65H), 1.37-1 .41 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 5.1 Hz und 2.2 Hz, 0.45H), 2.90 (dd, J = 5.8 Hz und 2.2 Hz, 0.55H), 2.94-3.01 (m, 1 H), 4.08-4.20 (m, 1 H), 6.87-7.03 (m, 8H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 289.1234; gefunden: 289.1213.
C. Benzyl-(£)-3-(1 -{4-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxy]-3-hydroxypentan-2-yl}-4-[3-methyl-1 ,2,4- oxadiazol-5-yl]pyrrol-3-yl)acrylat
[0187] Eine Mischung aus Stufe B (746 mg, 2,59 mmol), Stufe C von Beispiel 1 1 (400 mg, 1 .29 mmol), Cäsiumcarbonat (1 .26 g, 3.87 mmol) und absol. Acetonitril (10 ml_) wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach anschließendem Rühren für 17 h bei Raumtemperatur wurde der Ansatz erneut 5 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Reaktionsansatz mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 8:2 bis 3:2) gereinigt. Das zuerst eluierende Diastereomer (101 mg, 13%) wurde direkt weiter umgesetzt. C34H32FN3O6 (597.6); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 598.2348; gefunden: 598.2400.
D. Benzyl-(£)-3-(1 -{4-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxy]-3-oxopentan-2-yl}-4-[3-methyl-1 ,2,4- oxadiazol-5-yl]pyrrol-3-yl)acrylat [0188] Eine Mischung aus Stufe C (101 mg, 0.17 mmol), Dess-Martin-Periodinan (108 mg, 0.25 mmol) und absol. CH2CI2 (5 ml_) wurde für 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit einer 1 :1 -Mischung aus 5%iger wässriger Natriumthiosulfat- und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die wässrige Phase erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 bis 6:4) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (66 mg, 65%). C34H3oFN306(595.6); 1H NMR (600 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1 .35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.77 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2H), 5.32 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.81 -7.04 (m, 8H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.31 -7.35 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 16.1 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 596.2191 ; gefunden: 596.2175.
E. 3-(1 -{4-[4-(4-Fluorphenoxy)phenoxy]-3-oxopentan-2-yl}-4-[3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl]pyrrol-3-yl)propansäure
[0189] Eine Mischung aus Stufe D (60 mg, 0.10 mmol), Palladium/Kohle (10% Pd, 50 mg) und absol. THF (6 ml_) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 2 h gerührt. Anschließend wurde der Ansatz durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kiesigel (Cyclohexan/Ethylacetat/Ameisensäure 19:1 :0.1 bis 6:4:0.1 ) gereinigt. Das Produkt fiel als Feststoff an (16 mg, 32%). C27H26FN3O6 (507.5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.21 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.77-6.82 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 4H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); HRMS (APCI, direct probe) m/z [M+H+] berechnet: 508.1878; gefunden: 508.1865.
[0190] Beispiel 17
[0191 ] Bestimmung der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A2
[0192] Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A2 ermittelt. Die Bestimmung erfolgte wie beschrieben (Hanekamp, W.; Lehr, M. Determination of arachidonic acid by on-line solid-phase extraction HPLC with UV detection for Screening of cytosolic phospholipase A2a Inhibitors. J. Chromatogr. B 2012, 900, 79-84). [0193] Als Enzymquelle wurde cytosolische Phospholipase A2 verwendet, die aus Schweinethrombozyten isoliert wurde. Die Hemmung der Enzymaktivität wurde durch Messung der bei der Spaltung von 1 -Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin freigesetzten Arachidonsäure mittels reversed phase-HPLC mit UV-Detektion bei 200 nm nach Reinigung mittels on-line Festphasenextraktion in An- und Abwesenheit der jeweils untersuchten Verbindung erfasst.
[0194] Die ICso-Werte wurden rechnerisch aus den bei unterschiedlichen Konzentrationen erhaltenen Werten der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A2 mit Hilfe des Probit- Verfahrens (s. Hartke, Mutschier, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733-734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978) bestimmt.
[0195] Der ICso-Wert der Verbindungen für die Hemmung der cytosolischen Phospholipase A2 entspricht der Konzentration, die nötig ist, die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte zu reduzieren. Je niedriger der ICso-Wert ist, desto stärker hemmt die Verbindung die cytosolische Phospholipase A2.
[0196] Beispiel 18
[0197] Bestimmung der metabolischen Stabilität
[0198] Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mittels S9- Fraktionen von Rattenlebern ermittelt. Die Bestimmung erfolgte nach einer publizierten Methode (Holtfrerich, A.; Hanekamp, W.; Lehr, M. (4-Phenoxyphenyl)tetrazolecarboxamides and related Compounds as dual inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacyl- glycerol lipase (MAGL). Eur. J. Med. Chem. 2013, 63, 64-75). Die jeweils untersuchte Verbindung wurde dabei mit S9-Fraktionen von Rattenlebern in An- und Abwesenheit des Co- Faktors NADPH inkubiert. Die Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch reversed phase-HPLC mit UV- bzw. MS-Detektion bestimmt:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Hemmung Metabolisierungsstabilität
der cPLA2a Rest an Mutter- Relative Menge an gebildetem
IC50 (μΜ) Substanz (%)a Alkoholmetaboliten (%)b nichtmethylierte 0.0014 33 47
Vergleichssubstanz
Beispiel 1 1 0.013 44 13
Beispiel 12 0.032 60 13 a Menge an Muttersubstanz, die nach der Metabolisierungsreaktion in S9 Fraktionen von Rattenlebern in Gegenwart von NADPH noch vorhanden ist, bezogen auf die
ursprüngliche Menge an Muttersubstanz gemessen mittels LC/MS;
b Gebildete Menge an unwirksamem Alkoholmetaboliten bezogen auf ursprüngliche Menge an Muttersubstanz gemessen mittels LC/MS;
Die angegebenen Werte sind jeweils Mittelwerte aus zwei unabhängig voneinander durchgeführten Messungen.

Claims

Patentansprüche:
1 . Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000054_0001
(I)
worin
M für -Aryl- oder -Heteroaryl- steht;
Q für -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Aryl oder -O-Aryl steht;
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für -H oder -CH3 stehen; mit der
Maßgabe, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig für -H stehen; und W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für -N= oder -CR= steht, wobei R jeweils unabhängig voneinander für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2- Alkyl, -Ci-C4-Alkyl-C02H, -Alkenyl, -Alkinyl, -Aryl oder -Heteroaryl steht;
oder ein physiologisch verträgliches Salz oder ein physiologisch verträglicher Ester davon.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1 , wobei
W für -N= oder -CR3= steht, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H steht, mit m = 1 , 2, 3 oder 4;
X für -N= oder -CR4= steht, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
Y für -N= oder -CR5= steht, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl steht;
Z für -N= oder -CR6= steht, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)nC02H steht, mit n = 1 , 2, 3 oder 4.
3. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R5 nur dann für -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl steht, wenn W für -CR3 und X für -CR4= und Z für -CR6= stehen.
4. Die Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei W für -N= oder -CR3= steht, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H steht, mit m = 1 , 2, 3 oder 4;
X für -N= oder -CR4= steht, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
Y für -N= oder -CR5=, wobei R5 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
Z für -N= oder -CR6= steht, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, oder -(CH2)nC02H steht, mit n = 1 , 2, 3 oder 4.
5. Die Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei
W für -N= oder -CR3= steht, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl oder -(CH2)mC02H steht, mit m = 1 , 2, 3 oder 4;
X für -CR4= steht, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
Y für -N= oder -CR5= steht, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl steht;
Z für -CR6= steht, wobei R6 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, oder -(CH2)nC02H steht, mit n = 1 , 2, 3 oder 4.
6. Die Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche nach einer der allgemeinen Formeln (II) oder (III) ist
Figure imgf000055_0001
(II) (Hl)
7. Die Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei
(i) W für -CR3= steht, X für -N= steht, Y für -CR5= steht und Z für -CR6= steht;
(ii) W für -CR3= steht, X für -N= steht, Y für -N= steht und Z für -CR6= steht;
(iii) W für -CR3= steht, X für -N= steht, Y für -N= steht und Z für -N= steht; oder
(iv) W für -N= steht, X für -N= steht, Y für -N= steht und Z für -CR6= steht.
8. Die Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche nach einer der allgemeinen Formeln (IV) oder (V) ist
Figure imgf000056_0001
(IV) (V) und wobei
X für -N= oder -CR4= steht, wobei R4 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht; und
Y für -N= oder -CR5= steht, wobei R5 für -H, -Ci-Ci2-Alkyl, -C(=0)-Ci-Ci2-Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl steht; und
wobei in der allgemeinen Formel (IV) Z für -N= oder -CR6= steht, wobei R6 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht; und
wobei in der allgemeinen Formel (V) W für -N= oder -CR3= steht, wobei R3 für -H oder -Ci-Ci2-Alkyl steht;
oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon.
9. Die Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei
M für -Phenyl- steht; und/oder
Q für -Ci-Ci2-Alkyl, -0-Ci-Ci2-Alkyl, oder -O-Aryl steht.
10. Die Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
und deren physiologisch verträglichen Salzen und/oder Estern.
1 1 . Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen physiologisch verträglichen Träger.
12. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1 1 , welche flüssig, halbfest oder fest ist.
13. Eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 1 oder 12.
14. Die Darreichungsform nach Anspruch 13, welche zur oralen Verabreichung konfektioniert ist.
15. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 1 oder 12, oder eine pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 13 oder 14, zur Anwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis, cerebrale Ischämie, Alzheimersche Erkrankung, chronische Hauterkrankungen, Schädigung der Haut durch UV-Strahlen, rheumatische Erkrankungen, Thrombose, anaphylaktischer Schock, Urtikuria, akute und chronische Exantheme und/oder Endotoxionschock.
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