JP4669836B2 - ピペリジニル−およびピペラジニル−アルキルカルバメート誘導体、その製造法および治療用途 - Google Patents

ピペリジニル−およびピペラジニル−アルキルカルバメート誘導体、その製造法および治療用途 Download PDF

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Description

本発明は、ピペリジニル−およびピペラジニル−アルキルカルバメート誘導体ならびにその製造法および治療用途に関する。
先行技術文献は、カンナビノイド受容体、特にCB1受容体に対して高い親和性を有する化合物に関する。WO 01/64632は、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしてアゼチジン誘導体を開示している。WO 98/43636は、CB1受容体アンタゴニストとして用いられるN-ピペリジノ-3-ピラゾールカルボキサミド誘導体を含む医薬組成物に関する。さらに、US 4,539,323は、血管拡張剤および降圧剤として有用なピペリジン誘導体を記載している。
本発明の化合物は、一般式(I)：
Figure 0004669836
 [式中、
Aは窒素原子または基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ基を表す)を表し；
Aが窒素原子を表すとき、nは2または3の整数を表し、mは2の整数を表し；
Aが基CR2を表すとき、nは1、2または3の整数を表し、mは1または2の整数を表し；
Bは共有結合またはC1-8-アルキレン基を表し；
R1はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジルおよびチアゾロピリジルから選択される基を表し；
該基R1は、1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく；
R'は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C1-6-フルオロチオアルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7もしくは-O-(C1-6-アルキレン)-O-基を表し；
R''は、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表し；
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく；
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-6-アルキル基を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基を表す)の基を表し；
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表す]
に相当する。
一般式(I)の化合物の中で、1番目のサブグループは：
Aが窒素原子を表し；そして／または
nが2または3の整数を表し、mが2の整数を表し；そして／または
BがC1-8-アルキレン基、より具体的にはエチルまたはプロピルを表し；そして／または
R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよびナフチルから選択される基を表し；
該基R1は1以上のR'および／またはR''で任意に置換されていてもよく；そして／または
R'はハロゲン原子、より具体的には塩素、またはニトロもしくはC1-6-フルオロアルキル基、より具体的にはトリフルオロメチルを表し；そして／または
R''は互いに同一または異なっていてもよい、ハロゲン原子、より具体的には塩素、およびシアノ、C1-6-アルコキシ、より具体的にはメトキシ、もしくはC1-6-フルオロアルコキシ基、より具体的にはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよいフェニルを表し；
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル基、より具体的にはメチルもしくはエチル、C3-7-シクロアルキル基、より具体的にはシクロプロピル、またはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基、より具体的にはシクロプロピル-メチレンを表す)の基を表す
化合物からなる。
一般式(I)の化合物の中で、2番目のサブグループは：
Aが基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ基を表す)を表し；そして／または
mが1または2の整数を表し、nが1または2の整数を表し；そして／または
Bが共有結合またはC1-4-アルキレン基、より具体的にはメチル、エチルまたはn-プロピルを表し；そして／または
R1がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから選択される基を表し；
該基R1は1以上のR'および/またはR''で任意に置換されていてもよく；そして／または
R'はハロゲン原子、より具体的にはフッ素、塩素もしくは臭素、またはシアノ基、C1-6-アルキル、より具体的にはメチル、エチル、n-プロピルもしくはイソブチル、C1-6-アルコキシ、より具体的にはメトキシ、C1-6-フルオロアルキル、より具体的にはトリフルオロメチル、C1-6-フルオロアルコキシ、より具体的にはトリフルオロメトキシ、C3-7-シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピルもしくはシクロペンチル、ピロリジニル、NH2、NR6R7またはCOR6を表し；そして／または
R''はフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表し；
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'、より具体的には1以上の塩素もしくはフッ素原子で任意に置換されていてもよく；そして／または
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-6-アルキル基、より具体的にはメチルを表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル基、より具体的にはメチルもしくはエチル、C3-7-シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、より具体的にはシクロプロピル-メチレンを表す)の基を表し；そして／または
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基、より具体的にはメチルを表す
化合物からなる。
一般式(I)の化合物の中で、3番目のサブグループは：
Aが基CR2(ここで、R2は水素を表す)を表し；そして／または
mが2であり、nが2であり；そして／または
Bがエチル基を表し；そして／または
R1がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから選択される基を表し；
該基R1は1以上のR'および/またはR''で任意に置換されていてもよく；そして／または
R'はハロゲン原子、より具体的にはフッ素、塩素もしくは臭素、またはシアノ基、C1-6-アルキル、より具体的にはメチル、エチル、n-プロピルもしくはイソブチル、C1-6-アルコキシ、より具体的にはメトシキ、C1-6-フルオロアルキル、より具体的にはトリフルオロメチル、C1-6-フルオロアルコキシ、より具体的にはトリフルオロメトキシ、C3-7-シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピルもしくはシクロペンチル、ピロリジニル、NH2、NR6R7またはCOR6を表し；そして／または
R''はフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表し；
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'、より具体的には1以上の塩素もしくはフッ素原子で任意に置換されていてもよく；そして／または
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル基、より具体的にはメチルもしくはエチルを表す)の基を表し；そして／または
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基、より具体的にはメチルを表す；
化合物からなる。
本発明の主題は、一般式(I)の化合物の中で、一般式(I')：
Figure 0004669836
 [式中、
Aは窒素原子または基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-5-アルキルもしくはC1-5-アルコキシ基を表す)を表し；
Aが窒素原子を表すとき、nは2または3の整数を表し、mは2の整数を表し；
Aが基CR2を表すとき、nは1、2または3の整数を表し、mは1または2の整数を表し；
Bは共有結合またはC1-8-アルキレン基を表し；
R1はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジルおよびチアゾロピリジルから選択される基を表し；
それらは、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-5-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-5-チオアルキル、C1-5-フルオロアルキル、C1-3-フルオロアルコキシ、C1-3-フルオロチオアルキル、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH2、NHR6、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-アルキレン)-O-、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
これらのフェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-5-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-5-チオアルキル、C1-5-フルオロアルキル、C1-3-フルオロアルコキシ、C1-3-フルオロチオアルキル、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH2、NHR6、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6もしくは-O-(C1-3-アルキレン)-O-基から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-3-アルキル基を表し、R5は水素原子またはC1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキルもしくはC3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキレン基を表す)の基を表し；
R6およびR7は互いに独立して、C1-3-アルキル基を表す]
に相当する化合物でもある。
一般式(I)の化合物は、1以上の不斉炭素を含み得る。それらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物も本発明の一部を構成する。
一般式(I)の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有効に製造されるが、例えば式(I)の化合物を精製および単離するために有用な他の酸との塩も、本発明の一部を構成する。
一般式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち1分子以上の水もしくは溶媒との会合または化合による形態で存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
本発明の文脈中において、以下の定義が適用される：
− Ct-z(ここで、tおよびzは1〜8の値をとりうる)は、t〜zの炭素原子を含む炭素ベースの鎖、例えばC1-3は、1〜3の炭素原子を含み得る炭素ベースの鎖を表す。
− アルキルは、飽和の、直鎖または分枝の脂肪族基、例えばC1-3-アルキルは、1〜3の炭素原子の直鎖または分枝の炭素ベースの鎖、より具体的にはメチル、エチル、プロピルまたは1-メチルエチルを表す。
− アルキレンは、飽和の、直鎖または分枝の、2価のアルキル基、例えばC1-3-アルキレン基は、1〜3の炭素原子の、直鎖または分枝の、2価の炭素ベースの鎖、より具体的にはメチレン、エチレン、1-メチルエチレンまたはプロピレンを表す。
− シクロアルキルは、環式のアルキル基、例えばC3-5-シクロアルキル基は、3〜5の炭素原子の環式の炭素ベースの基、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す。
− アルコキシは、飽和の、直鎖または分枝の脂肪族鎖を含む、-O-アルキル基を表す。
− チオアルキルは、飽和の、直鎖または分枝の脂肪族鎖を含む、-S-アルキル基を表す。
− フルオロアルキルは、1以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を表す。
− フルオロアルコキシは、1以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシ基を表す。
− フルオロチオアルキルは、1以上の水素原子がフッ素で置換されたチオアルキル基を表す。
− ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
本発明の化合物は、以下のスキームで示された種々の方法により製造できる。
したがって、1番目の方法(スキーム1)は、一般式(II) (ここで、A、R1、nおよびmは上記で定義されたとおりである) のアミンを、一般式(IIIa)のカルボネート(ここで、Zは水素原子またはニトロ基を表し、R4は上記で定義されたとおりであり、Rはメチルまたはエチル基を表す)と反応させることにある。
このようにして得られた一般式(Ia)のカルバメートエステルは、次いで、一般式R5NH2(ここで、R5は上記で定義されたとおりである)のアミンを用いたアミノリシスにより、一般式(I)の化合物に変換される。このアミノリシス反応は、メタノールのような溶媒またはメタノールとテトラヒドロフランもしくはメタノールとジオキサンのような混液中で行われ得る。
一般式(I)の化合物を得るための1つの変形(スキーム1)は、上記で定義された一般式(II)のアミンを、一般式(IIIb) (ここで、Zは水素原子またはニトロ基を表し、R4およびR5は上記で定義されたとおりである)のカルボネートと、トルエンまたはジクロロメタンのような溶媒中、0℃〜80℃の間の温度で反応させることにある。
一般式(IIIa)および(IIIb)のカルボネートは、文献に記載された任意の方法、例えば一般式HOCHR4COOR(ここで、Rはメチルまたはエチル基を表す)あるいはHOCHR4CONHR5(ここで、R4およびR5は上記で定義されたとおりである)のアルコールを、フェニルクロロホルメートあるいは4-ニトロフェニルクロロホルメートと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に反応させることにより製造され得る。
スキーム1
Figure 0004669836
一般式(I)の化合物を得るための2番目の方法(スキーム2)は、一般式(IIa) (ここで、Yはヒドロキシ、メシレートもしくはトシレート基または塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表し、A、B、R1、nおよびmは上記で定義されたとおりである)の誘導体を、一般式(IV)(ここで、R4は上記で定義されたとおりである)のオキサゾリジンジオンと反応させ、一般式(V)のオキサゾリジンジオン誘導体を得ることにある。
Yがヒドロキシ基を表す場合、この反応は、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、ジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートの作用によるミツノブの条件(Synthesis, 1981, 1-28)により行うことができる。
Yが塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはメシレートもしくはトシレート基を表す場合、この反応は1,1,3,3-テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウムまたはナトリウムtert-ブトキサイドのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、0℃から溶媒の還流温度までの温度で行うことができる。
このようにして得られた一般式(V)のオキサゾリジンジオン誘導体を、次いで、一般式R5NH2(ここで、R5は上記で定義されたとおりである)のアミンを用いたアミノリシスにより、一般式(I)の化合物に変換する。
スキーム2
Figure 0004669836
 R1がR''で置換されている一般式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)および(V))の化合物は、R1が基R''の導入される位置に、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフレート基が置換している一般式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)および(V)の対応化合物を、スズキの反応条件(Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483)により、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸誘導体と、あるいはスチル(Stille)反応の条件(Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524)により、アリール−またはヘテロアリール−トリアルキルスタンナン誘導体と反応させることにより製造することもできる。
一般式(II)、(IIa)および(IV)の化合物は、それらの製造法が記載されていない場合、市場で入手可能であるか、または文献に記載されているか、あるいはそこに記載されている方法か、または当業者に公知の方法により製造することできる。
一般式R5NH2のアミンは市場で入手可能である。
もう1つの観点によれば、本発明の主題は、式(Ia)(ここで、n、m、A、B、R1およびR4は上記で定義されたとおりであり、Rはメチルまたはエチル基を表す)の化合物でもある。式(Ia)の化合物は、式(I)の化合物の製造のための合成中間体として有用である。
もう1つの観点によれば、本発明の主題は、式(V)(ここで、n、m、A、B、R1およびR4は上記で定義されたとおりである)の化合物でもある。但し、次の化合物は除く：
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-2,4-オキサゾリジンジオン
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-5-メチル-2,4-オキサゾリジンジオン
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-5-エチル-2,4-オキサゾリジンジオン
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-5-プロピル-2,4-オキサゾリジンジオン
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-5-(1-メチルエチル)-2,4-オキサゾリジンジオン。
式(V)の化合物は、式(I)の化合物の製造のための合成中間体として有用である。
以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造を説明している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に説明するだけのものである。微量分析ならびにIR、NMRおよび／またはLC/MS(質量分析に連結された液体クロマトグラフィー)は、得られた化合物の構造および純度を確認する。
m.p.（℃）は摂氏の融点を表す。
実施例のタイトルの括弧中に示された番号は、以下の表の最初の欄のそれらに対応している。
以下の実施例中の化合物の命名のために、IUPAC(国際純正応用化学連合)命名法が用いられた。
実施例１(化合物38)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エチルカルバメート塩酸塩
Figure 0004669836
 1.1. 2-[2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
N,N-ジメチル-ホルムアミド(15 ml)中の1-(1-ナフチル)ピペラジン(1.17 g、5.52 mmol)(Tetrahedoron Letters, 1998, 39(15), 2219-2222)、炭酸カリウム(0.99 g、7.15 mmol)および2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.68 g、6.62 mmol)の懸濁液を90℃で2時間加熱する。
混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの40/60の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。このようにして、純粋な生成物(1.14 g)を油状物の形態で得る。
1.2. 2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エタンアミン
エタノール(15 ml)中の工程1.1で製造された2-[2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.14 g、2.29 mmol)の溶液に、ヒドラジン1水和物(0.17 ml、3.55 mmol)を室温でゆっくりと加える。次いで、反応混合物を1時間還流する。
混合物を室温に冷却し、不溶物質を濾過で分離し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をエーテル(20 ml)中に採取し、室温で20分間撹拌する。不溶物質を再度分離し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の90/10/1の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、アミン(0.45 g)を無色の油状物の形態で得る。
1.3. エチル [(フェニルオキシカルボニル)オキシ)]アセテート
トルエン(500 ml)中のエチル グリコレート(25 g、240 ml)およびジイソプロピルエチルアミン(55 ml、315 mmol)の溶液に、フェニルクロロホルメート(32 ml、256 mmol)をゆっくりと加える。室温で2時間撹拌を続ける。
生成する塩を分離し、濾液を減圧下に濃縮する。
油状の生成物(53.7 g)を得、更に精製することなく次の工程で使用する。
1.4. エチル [([2-[4-(1-ナフチル)-1-ピぺラジニル]エチル]アミノ)カルボニル]オキシアセテート
トルエン(15 ml)中の工程1.2で製造された2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エタンアミン(0.45 g、1.76 mmol)および工程1.3で得られたエチル [(フェニルオキシカルボニル)オキシ)]アセテート(0.48 g、2.16 mmol)の溶液を50℃で6時間加熱する。
混合物を室温に冷却し、不溶物質を濾過で分離し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水中に採取し、水相を分離し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3、次いで93/7の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。このようにして、純粋な生成物(0.49 g)を油状物の形態で得る。
1.5. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エチルカルバメート
メタノール(5 ml)中の工程1.4で製造されたエチル [([2-[4-(1-ナフチル)-1-ピぺラジニル]エチル]アミノ)カルボニル]オキシアセテート(0.48 g、1.25 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(1.9 ml、3.75 mmol)を加える。室温で1時間撹拌を続ける
減圧下に濃縮した後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。油状の残渣を得、これをイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取する。混合物を乾固するまで濃縮し、次いで得られた塩をアセトンおよびジイソプロピルエーテルの1/1の混液から再結晶する。
このようにして、純粋な一塩酸塩生成物(0.23 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS：M+H＝371
m.p.（℃)：166℃
1H NMR (DMSO)δ（ppm）：2.55 (d, 3H); 3.20-3.75 (未解析ピーク, 12H); 4.40 (s, 2H); 7.10 (d, 1H); 7.35-7.70 (未解析ピーク, 4H); 7.80-8.05 (未解析ピーク, 2H); 8.15 (dd, 1H); 10.90 (ブロードs, 1H)
実施例2（化合物157）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロピルカルバメート塩酸塩
Figure 0004669836
 2.1. 2-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール
トルエン(50 ml)に懸濁させた1-クロロイソキノリン(4.17 g、25.50 mmol)、2-(4-ピペリジル)エタノール(3.62 g、28 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(5.90 g、61.20 mmol)およびBINAP(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)(0.476 g、0.765 mmol)を不活性雰囲気下に導入する。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.233 g、0.255 mmol)を加える。次いで、反応混合物を12時間還流する。
塩をセライトでの濾過により分離し、次いで濾液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、生成物(3.34 g)を灰色のペーストの形態で得る。
2.2. 1-[4-(2-クロロエチル)-1-ピペリジル]イソキノリン
ジクロロメタン(30 ml)中の工程2.1で製造された2-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール(3.09 g、12.10 mmol)の溶液に、塩化チオニル(2.20 ml、30.10 mmol)を滴下する。次いで、反応混合物を5時間還流する。
この混合物を、減圧下に乾固するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン(40 ml)および水酸化ナトリウム1M水溶液(30 ml)中に採取する。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。生成物(2.70 g)を褐色のペーストの形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
2.3. 3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロパンニトリル
ジメチルスルホキシド(30 ml)中の工程2.2で製造された1-[4-(2-クロロエチル)-1-ピペリジル]イソキノリン(2.63 g、9.57 mmo)およびヨウ化カリウム(0.48 g、0.29 mmol)の懸濁液に、シアン化カリウム(0.63 g、9.57 mmol)を少しずつ加える。反応混合物を約120℃で16時間維持する。混合物を室温に冷却し、次いで水(90 ml)および酢酸エチルを加える。水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの30/70の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
生成物(0.77 g)を黄色の固体の形態で得る。
m.p.（℃)：141-143℃
2.4. 3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロパンアミン
テトラヒドロフラン(8 ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.22 g、5.80 mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(16 ml)中の工程2.3で製造された3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロパンニトリル(0.77 g、2.90 mmol)の溶液を滴下する。次いで、反応混合物を5時間還流する。
反応媒体を約0℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウムの1M水溶液(15 ml)をゆっくり加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで湿った硫酸ナトリウムを少しずつ加える。塩を紙による濾過で分離し、次いで、沈降により相を分離する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の93/7/0.7の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
生成物(0.329 g)を、室温で結晶化する黄色の油状物の形態で得る。
2.5. エチル [(3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロピル)アミノ]カルボニル]オキシアセテート
この工程は、実施例1(工程1.4)のように行われる。工程2.4で得られた3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロパンアミン(0.350 g、1.30 mmol)および実施例1の工程1.3で製造されたエチル [(フェニルオキシカルボニル)オキシ)]アセテートより出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの20/80、次いで30/70の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、生成物(0.383 g)を黄色のペーストの形態で得る。
2.6. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロピルカルバメート
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載されたように行われる。工程2.5で得られたエチル [(3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロピル)アミノ]カルボニル]オキシアセテート(0.380 g、0.95 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(4.8 ml、9.51 mmol)より出発し、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2、次いで95/5の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、生成物(0.277 g)を油状物の形態で得る。次いで、この油状の残渣をイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取し、生成する塩を濾別し、次いで酢酸エチルで洗浄する。
真空下、約40℃で乾燥後、塩酸塩(0.204 g)を無晶形の白色の固体の形態で得る。
LC-MS：M+H＝385
1H NMR (DMSO+D2O)δ（ppm）：1.30 (m, 2H); 1.40-1.80 (未解析ピーク, 5H); 1,90 (ブロードd, 2H); 2.60 (s, 3H); 3. 05 (m, 2H); 3.40 (t, 2H); 4.05 (ブロードd, 2H); 4.30 (s, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.95 (t, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.20 (d, 1H)
実施例3（化合物44）
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 3.1. 2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エタノール
この工程は実施例2(工程2.1)に記載されたように行われる。1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(25.6 g、113.90 mmol)、2-(4-ピペリジル)エタノール(17.66 g、136.60 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(26.24 g、273 mmol)、BINAP(2.12 g、3.41 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.04 g、1.14 mmol)より出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの25/75の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、オレンジ色の油状の残渣(17.90 g)を得る。次いで、この残渣をメタノール(100 ml)中に採取し、次いで、メタノール(15 ml)中の水酸化カリウム(4.24 g)の溶液を加え、室温で1時間撹拌を続ける。混合物を減圧下に濃縮し、次いで、残渣をクロロホルムおよび塩酸1N水溶液中に採取する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。生成物(14 g)を暗黄色の油状物の形態で得、これを更に精製することなく、次の工程で使用する。
3.2. 2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート
不活性雰囲気下、約0℃に冷却し、ジクロロメタン(40 ml)中の工程3.1で得られた2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エタノール(2 g、7.32 mmol)およびトリエチルアミン(1.53 ml、10.98 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5 ml)中のメシルクロライド(1 g、8.78 mmol)の溶液を滴下する。0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌を続ける。
反応媒体に水を加え、水相を分離し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。
このようにして、生成物(2.5 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
3.3. 3-(2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチル)-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
テトラヒドロフラン(30 ml)中の工程3.2で製造された2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(2.3 g、6.545 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.694 g、6.87 mmol)(J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.5 g、13.09 mmol)の溶液を、不活性雰囲気下、12時間還流する。
混合物を減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水中に採取し、水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの20/80、次いで40/60の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
純粋な生成物(1.61 g)を油状物の形態で得る。
3.4. 2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチルカルバメート
メタノールおよびテトラヒドロフランの1/1の混液(10 ml)中の工程3.3で得られた3-(2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチル)-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.77 g、2.16 mmol)の溶液に、メタノール中のアンモニア水の7N溶液(9.3 ml、64.82 mmol)を加える。室温で24時間撹拌を続ける。
減圧下に濃縮後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3、次いで95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いで酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶する。
純粋な生成物(0.370 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS：M+H＝374
m.p.（℃)：140-142℃
1H NMR (CDCl3)δ（ppm）：1.30-1.55 (未解析ピーク、5H); 1.90 (ブロードd, 2H); 2.80 (t, 2H); 3.35 (q, 2H); 3.80 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.90 (ブロードs、1H); 5.55 (ブロードs, 1H); 6.05 (ブロードs、1H); 7.10 (m, 3H); 7.35 (t, 1H)
実施例4（化合物47）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート塩酸塩
Figure 0004669836
 4.1. 2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エタノール
2-(4-ピペリジル)エタノール(1 g、7.74 mmol)および2-クロロ-6-メチルピリジン(0.987 g、7.74 mmol)をオートクレーブ中に導入する。次いで、混合物を130℃で17時間加熱する。
反応混合物を室温に冷却し、次いでクロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に採取する。水相を分離し、クロロホルムで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。
このようにして、生成物(1.21 g)をオレンジ色の液体の形態で得、これを更に精製することなく、次の工程で使用する。
4.2. 2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート
この工程は、実施例3(工程3.2)のように行われる。工程4.1で得られた2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エタノール(0.661 g、3 mmol)、メシルクロライド(0.378 g、3.30 mmol)およびトリエチルアミン(0.63 ml、4.50 mmol)より出発し、生成物(0.779 g)をオレンジ色の油状物の形態で得、これを更に精製すること次の工程で使用する。
4.3. 3-[2-1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程4.2で得られた2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(0.776 g、2.60 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.315 g、3.12 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.65 ml、5.20 mmol)より出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの30/70の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.76 g)を黄色の油状物として得る。
4.4. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程4.3で得られた3-[2-1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.841 g、2.77 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(6.9 ml、13.86 mmol)より出発し、ジクロロメタンおよびメタノールの95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.598 g)を油状物の形態で得る。次いで、この油状の残渣をイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取し、生成する塩を濾別し、次いでアセトンおよびエーテルで順次洗浄する。
約80℃で真空下に乾燥後、塩酸塩(0.492 g)を白色の粉末の形態で得る。
LC-MS：M+H＝335
m.p.（℃）：95-100℃
1H NMR (DMSO+D2O)δ（ppm）：0.95-1.45 (未解析ピーク、5H); 1.60 (m, 2H); 1.80 (ブロードd, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.60 (s, 3H); 2.90-3.20 (未解析ピーク、4H); 4.10 (ブロードd、2H); 4.30 (s, 2H); 6.70 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H)
実施例5（化合物154）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]メチルカルバメート塩酸塩
Figure 0004669836
 5.1. [1- (l-イソキノリル)-4-ピペジリル]メタノール
この工程は、実施例2(工程2.1)に記載されたように行われる。1-クロロイソキノリン(2.50 g、15.28 mmol)、4-ピペリジルメタノール(1.94 g、136.6 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(3.53 g、36.67 mmol)、BINAP(0.285 g、0.46 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.140 g、0.15 mmol)より出発し、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の98/2/0.2、次いで95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(2.40 g)を粘調な油状物として得る.
5.2. 3-[[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]メチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
不活性雰囲気下、約-10℃に冷却し、テトラヒドロフラン(40 ml)中の工程5.1で製造された[1- (l-イソキノリル)-4-ピペジリル]メタノール(2.4 g、9.95 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.87 g、10.94 mmol)および1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.21 g、11.93 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(5 ml)中のジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAd)(2.01 g、9.95 mmol)の溶液を滴下する。その間、反応媒体は-10℃〜0℃の間の温度を維持する。次いで、0℃で1時間、次いで25℃で18時間撹拌を続ける。
この混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水酸化ナトリウムの5％水溶液(10 ml)中に採取する。水相を分離し、次いでジクロロメタンで2回抽出する。有機相を合わせ、塩酸1N水溶液、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の99/1/0.1、次いで98/2/0.2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、オキサゾリジンジオン(3.57 g)をオレンジ色のペーストの形態で得る。
5.3. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]メチルカルバメート
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程5.2で得られた3-[[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]メチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(3.57 g、10.97 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(27 ml、54.86 mmol)より出発し、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.90 g)を黄色のペーストの形態で得る。次いで、この残渣をイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取し、生成する塩を濾別し、次いでアセトンで洗浄する。
約80℃で、真空下に乾燥後、塩酸塩(0.728 g)を淡黄色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=357
m.p. (℃): 208-212℃(分解)
1H NMR(D2O) δ(ppm) : 1.55 (m, 2H); 1.95 (m, 3H); 2.70 (s, 3H); 3.20 (ブロードd, 2H); 3.45 (t, 2H); 4.10 (ブロードd, 2H); 4.50 (s, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.90 (d, 2H); 8.20 (d, 1H)
実施例6（化合物158）
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-フルオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 6.1. 2-[1-(6-フルオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。1-クロロ-6-フルオロイソキノリン(1.52 g、8.39 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(1.20 g、9.23 mmol)より出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクルマトグラフィー後、純粋な生成物(0.90 g)を黄色のペーストの形態で得る。
6.2. 2-[1-(6-フルオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程6.1で得られた2-[1-(6-フロオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール(1.47 g、5.36 mmol)、メシルクロライド(0.675 g、5.89 mmol)およびトリエチルアミン(1.13 ml、8.04 mmol)より出発して、生成物(1.80 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
6.3. 3-[2-[1-(6-フルオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程6.2で得られた2-[1-(6-フルロロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(1.8 g、5.10 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.62 g、6.13 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.30 ml、10.21 mmol)より出発して、酢酸エチルおよびシクロへキサンの40/60の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(1.34 g)を無晶形の白色の固体の形態で得る。
6.4. 2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-フルオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例3(工程3.4)に記載された操作により行われる。工程6.3で得られた3-[2-[1-(6-フルオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.597 g、1.67 mmol)およびメタノール中のアンモニア水の7M溶液(14.30 ml、100.20 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルから再結晶後、純粋な生成物(0.168 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=375
m.p. (℃) : 135-139℃
1H NMR (DMSO) δ(ppm) : 1.20-1.70 (未解析ピーク、5H); 1.80 (ブロードd, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (ブロードd, 2H); 3.70 (ブロード d, 2H); 4.30 (s, 2H); 6.95-7.20 (未解析ピーク、3H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (td, 1H); 7.60 (dd, 1H); 8.10 (m, 2H)
実施例7（化合物172）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-4-(イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート塩酸塩
Figure 0004669836
 7.1. 2-[1-(4-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール
この工程は、実施例2(工程2.1)に記載された操作により行われる。4-ブロモイソキノリン(1 g、4.81 mmol)、2-(4-ピペリジル)エタノール(0.683 g、5.29 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(1.11 g、11.50 mmol)、BINAP(0.090 g、0.144 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.044 g、0.048 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3、次いで95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(0.810 g)を粘調な緑色の液体の形態で得る。
7.2. 3-[2-[1-(4-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
実施例5(工程5.2)に記載された操作が用いられる。工程7.1で製造された2-[1-(4-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール(0.801 g、3.12 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.902 g、3.44 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.379 g、3.75 mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(0.632 g、3.12 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(1 g)を緑色のペーストの形態で得る。
7.3. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(4-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
実施例1(工程1.5)に記載された操作が使用される。工程7.2で得られた3-[2-[1-(4-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1 g、2.95 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(7.40 ml、14.73 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.410 g)を無晶形の白色の固体の形態で得る。次いで、この油状の残渣をイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取し、生成する塩を濾別し、次いで、アセトン、次いでジイソプロピルエーテルで順次洗浄する。
約90℃で真空下に乾燥後、塩酸塩(0.359 g)を黄色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=371
m.p. (℃) : 205-210℃
1H NMR (DMSO) δ (ppm) 1.30-1.70 (未解析ピーク、5H); 1.90 (ブロードd, 2H); 2.60 (d, 3H); 2.90 (t, 2H); 3.15 (m, 2H); 3. 50 (ブロードd, 2H); 4.35 (s, 2H); 7.25 (ブロードt, 1H); 7.80 (ブロードs, 1H); 8.0 (dd, 1H); 8.05-8.30 (未解析ピーク、3H); 8.45 (d, 1H); 9.45 (s, 1H)
実施例8（化合物126）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 8.1. 2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール
この工程は、実施例4(工程4.1)のように行われる。2-クロロキノリン(2 g、12.20 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(1.58 g、12.20 mmol)より出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の98/2/0.2、次いで95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(2.36 g)を、室温で結晶化する淡黄色の油状物の形態で得る。
8.2. 3-[2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
この工程は、実施例5(工程5.2)に記載された操作により行われる。工程8.1で製造された2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール(2.22 g、8.65 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.50 g、9.52 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.05 g、10.38 mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)(1.75 g、8.65 mmol)より出発して、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの30/70、次いで40/60の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(2.63 g)を無晶形の白色の固体の形態で得る。
8.3. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程8.2で得られた3-[2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.5 g、4.42 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(11 ml、22.10 mmol)より出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の98/2/0.2、次いで95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで酢酸エチルから結晶化後、純粋な生成物(0.405 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=371
m.p. (℃) : 126-128℃
1H NMR (CDC13) δ(ppm) : 1.20-1.60 (未解析ピーク、5H); 1.85 (ブロードd, 2H); 2.85 (d, 3H); 3.0 (ブロードt, 2H); 3.30 (ブロードq, 2H); 4.55 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.85 (ブロードs, 1H); 6.10 (ブロードs, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.90 (d, 1H)
実施例9（化合物127）
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 この工程は、実施例3(工程3.4)に記載された操作により行われる。実施例8(工程8.2)に記載された3-[2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.14 g、3.36 mmol)およびメタノール中のアンモニア水の7M溶液(9.60 ml、67.20 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで酢酸エチルから再結晶後、純粋な生成物(0.360 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=357
m.p. (℃)：135-137℃
1H NMR (CDC13) δ(ppm) : 1.15-1.70 (未解析ピーク、5H); 1.85 (ブロードd, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.35 (q, 2H); 4.55 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.85 (ブロードs, 1H); 5.55 (ブロードs, 1H); 6,05 (ブロードs, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.90 (d, 1H)
実施例10（化合物137）
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 10.1. 2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。2,6-ジクロロキノリン(2 g、10.10 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(1.44 g、11.10 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(2.54 g)を白色の固体として得る。
10.2. 2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程10.1で得られた2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール(2.49 g、8.56 mmol)、メシルクロライド(1.08 g、9.42 mmol)およびトリエチルアミン(1.81 ml、12.84 mmol)より出発し、生成物(3.10 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
10.3. 3-[2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程10.2で得られた2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(3 g、8.13 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン (1.09 g、10.8 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(2.30 ml、18 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(2.57 g)を得る。
10.4. 2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例3(工程3.4)に記載された操作により行われる。工程10.3で得られた3-[2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.28 g、3.42 mmol)およびメタノール中のアンモニア水の7M溶液(22.10 ml、154.08 mmol)より出発して、エタノールから結晶化後、純粋な生成物(0.64 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=391
m.p. (℃) : 189-191℃
1H NMR (DMSO) δ (ppm) : 1.10 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.80 (ブロードd, 2H); 2.90 (ブロードt, 2H); 3.05 (m, 2H); 4.30 (s, 2H); 4.50 (ブロードd, 2H); 7.15 (m, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.95 (d, 1H)
実施例11（化合物166）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 11.1. 2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。3-クロロイソキノリン(1 g、6.11 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(0.869 g、6.72 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.34 g)を油状物の形態で得る。
11.2. 2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されように行われる。工程11.1で得られた2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール(0.34 g、1.33 mmol)、メシルクロライド(0.18 g、1.59 mmol)およびトリエチルアミン(0.30 ml、1.99 mmol)より出発して、生成物(0.44 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
11.3. 3-[2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程11.2で得られた2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(0.44 g、1.32 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.16 g、1.58 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.30 g、2.63 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(0.25 g)を得る。
11.4. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程11.3で得られた3-[2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.24 g、0.71 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(1.8 ml、3.53 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2、次いで96/4の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化後、純粋な生成物(0.16 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=371
m.p. (℃) : 156-158℃
1H NMR (CDC13) δ (ppm) : 1.20-1.70 (未解析ピーク、5H); 1.85 (d, 2H); 2.90 (m, 5H); 3.30 (q, 2H); 4.40 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.85 (ブロードs, 1H); 6.10 (ブロードs, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 8.95 (s, 1H)
実施例12（化合物128）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 12.1. tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン(150 ml)中の水素化アルミニウムリチウム(4.12 g、108.50 mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(150 ml)中のtert-ブチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(31.20 g、108.50 mmol)(WO 02/16352)の溶液を滴下する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで実施例2(工程2.4)に記載されたように処理する。
生成物(26 g)を黄色の油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
12.2. tert-ブチル 4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート
不活性雰囲気下、約0℃に冷却し、ジクロロメタン(100 ml)中の工程12.1で得られたtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(18.4 g、75 mmol)およびトリエチルアミン(11.60 ml、82.50 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(15 ml)中のtert-ブチルジフェニルシリル クロライド(21.50 ml、82.50 mmol)の溶液を滴下する。この混合物を室温に暖め、次いで12時間撹拌を続ける。反応媒体に塩化アンモニウム飽和水溶液を加える。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの10/90、次いで20/80の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、生成物(33.48 g)を黄色の油状物の形態で得る。
12.3. tert-ブチル 4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシレート
不活性雰囲気下、約0℃に冷却し、ジクロロメタン(100 ml)中の工程12.2で得られたtert-ブチル 4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボシレート(5 g、10.34 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10 ml)中の1,1'-[(トリフルオロ-λ4-スルファニル)イミノ]ジエタン(DAST)(1.70 ml、13.40 mmol)の溶液を滴下する。この混合物を室温に暖め、次いで12時間撹拌を続ける。反応媒体に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加える。水相を分離し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧下に濃縮し、次いで、このようにして得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの10/90の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして、生成物(4.65 g)をオレンジ色の油状物の形態で得る。アセトン(8 ml)および水(6 ml)の混液中のこの油状の残渣(4.50 g)およびN-メチルモルホリンオキサイド(NMO)(1.25 g、10.7 mmol)の溶液に、tert-ブタノール中の四酸化オスミウムの2.5％溶液(0.60 ml)を室温で加える。21時間撹拌を続ける。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの6/94の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、生成物(3.40 g)を淡黄色の油状物の形態で得る。
12.4. 4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-フルオロピペリジン
ジクロロメタン(20 ml)中の工程12.3で得られたtert-ブチル 4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-フロオロ-1-ピペリジンカルボキシレート(3 g、6.17 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.80 ml、37.06 mmol)をゆっくり加える。室温で5時間撹拌を続ける。この反応混合物を氷-水および28％アンモニア水の混合物中に注入する。有機相を沈降により分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
生成物(2.30 g)を黄色の油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
12.5. 2-[4-(2-[[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ]エチル)-4-フルオロ-1-ピペリジル]キノリン
この工程は、実施例2(工程2.1)に記載されたように行われる。2-ボロモキノリン(1.18 g、5.68 mmol)(Eur. J. Org. Chem. 2002, 4181-4184)、工程12.4で得られた4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-フルオロピペリジン(2.30 g、5.98 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(0.66 g、6.81 mmol)、BINAP(0.149 g、0.239 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.074 g、0.081 mmol)より出発して、酢酸エチルおよびシクロへキサンの10/90の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(2.15 g)をオレンジの色の油状物の形態で得る。
12.6. 2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール
テトラヒドロフラン(20 ml)中の工程12.5で得られた2-[4-(2-[[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ]エチル)-4-フルオロ-1-ピペリジル]キノリン(2.15 g、4.19 mmol)の溶液に、n-テトラブチルアンモニウムフルオライド3水和物(0.40 g、1.26 mmol)を加える。室温で4時間撹拌を続ける。この混合物を濃縮乾固し、次いで得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの35/65、次いで40/60の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
生成物(0.61 g)をオレンジ色の油状物の形態で得る。
12.7. 2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程12.6で得られた2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール(0.61 g、2.22 mmol)、メシルクロライド(0.280 g、2.45 mmol)およびトリエチルアミン(0.35 ml、2.45 mmol)より出発して、生成物(0.80 g)をオレンジ色の油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
12.8. 3-[2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程12.7で得られた2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(0.780 g、2.22 mmol)、1,3-オキサジリジン-2,4-ジオン(0.27 g、2.66 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.51 g、4.43 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの99/1の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.520 g)をベージュ色の固体の形態で得る。
12.9. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程12.8で得られた3-[2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.52 g、1.46 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(3.6 ml、7.28 mmol)より出発し、酢酸エチルおよびメタノールの99/1の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.390 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=389
m.p. (℃) 147-149℃
1H NMR (CDC13) δ(ppm) : 1.70-2.10 (未解析ピーク、6H); 2.90 (d, 3H); 3.40 (ブロードt, 2H); 3.50 (q, 2H); 4.40 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 5.15 (ブロードs, 1H); 6.15 (ブロードs, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.95 (d, 1H)
実施例13（化合物49）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(6-イソブチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 13.1. 2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エタノール
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。2,6-ジブロモピリジン(30.20 g、127 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(16.45 g、127 mmol)より出発して、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの30/70の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(7 g)を得る。
13.2. 2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程13.1で得られた2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エタノール(7 g、24.50 mmol)、メシルクロライド(2.50 ml、26.90 mmol)およびトリエチルアミン(3.80 ml、26.90 mmol)より出発して、生成物(8.68 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
13.3. 3-[2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程13.2で得られた2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(8.68 g、23.80 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(2.90 g、28.60 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(6 ml、47.60 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(4.52 g)を油状物の形態で得る。
13.4. 3-[2-[1-(6-イソブチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン(10 ml)中に懸濁させた工程13.3で得られた3-[2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(2 g、5.43 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)2Cl2)(0.20 g、0.271 mmol)を導入する。次いで、テトラヒドロフラン中のブロモ(イソブチル)亜鉛の0.5M溶液(22 ml、10.80 mmol)を加える。室温で17時間撹拌を続ける。反応混合物を水および酢酸エチル中に注入する。沈降により相分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このように得られた残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの20/80の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
生成物(1.41 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p.（℃）：94-96℃
13.5. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(6-イソブチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程13.4で得られた3-[2-[1-(6-イソブチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.72 g、2.08 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(5.20 ml、10.40 mmol)より出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28％アンモニア水の95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化後、純粋な生成物(0.540 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=377
m.p. (℃) : 97-99℃
1H NMR (DMSO) δ (ppm) : 0.85 (d, 6H); 1.05 (m, 2H); 1.20-1.60 (未解析ピーク、3H); 1.70 (ブロードd, 2H); 2.0 (m, 1H); 2.40 (d, 2H); 2.55 (d, 3H); 2.70 (ブロードt, 2H); 3.05 (ブロードq, 2H); 4.20 (ブロードd, 2H); 4.30 (s, 2H); 6.35 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.15 (ブロードt, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.75 (ブロードs, 1H)
実施例14（化合物58）
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-フェニル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]メチルカルバメート
Figure 0004669836
 14.1. 3-[2-[1-(6-フェニル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]メチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
不活性雰囲気下、実施例13(工程13.1、13.2および13.3)に記載された操作により製造された3-[2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]メチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.20 g、0.56 mmol)、フェニルボロン酸(0.089 g、0.73 mmol)および1,2-ジメトキシエタン(3 ml)中に懸濁させた含水のリン酸カリウム(0.480 g、2.25 mmol)を導入する。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.040 g、0.0346 mmol)を加える。次いで反応混合物を約85℃で16時間維持する。得られる混合物を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの40/60の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
生成物(0.175 g)を得る。
14.2. 2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-フェニル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]メチルカルバメート
この工程は、実施例3(工程3.4)に記載された操作により行われる。工程14.1で得られた3-[2-[1-(6-フェニル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]メチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.175 g、0.499 mmol)およびメタノール中のアンモニア水の7M溶液(2.5 ml、17.45 mmol)より出発して、酢酸エチルから結晶化後、純粋な生成物(0.070 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS : M+H=369
m.p. (℃) : 131-132℃
1H NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.20-1.90 (未解析ピーク、5H); 2.90 (ブロードt, 2H); 3.20 (t, 2H); 4.50 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 5.0 (ブロードs, 1H); 5.55 (ブロードs, 1H); 6.15 (ブロードs, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.35-7.60 (m, 4H); 8.15 (dd, 2H)
実施例15（化合物130）
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
Figure 0004669836
 15.1. 2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。2-クロロ-5-クロロキノリン(4.78 g、24.14 mmol)(J. Med. Chem., 2002, 45, 3130-3137)および2-(4-ピペリジル)エタノール(3.43 g、26.55 mmol)より出発して、生成物(7 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
15.2. 2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程15.1で得られた2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール(7 g、24.07 mmol)、メシルクロライド(3.31 g、28.89 mmol)およびトリエチルアミン(5.10 ml、36.11 mmol)より出発して、生成物(8.70 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
15.3. 3-[2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程15.2で得られた2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(8.7 g、23.58 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(2.86 g、28.30 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(5.43 g、47.17 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの99.5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(6.40 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p.（℃）：136℃
15.4. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程15.3で得られた3-[2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(6.40 g、17.12 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(60 ml、119.84 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2、次いで96/4の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化後、生成物(5.14 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS: M+H=405
m.p. (℃) : 158-162℃
1H NMR (CDC13) δ (ppm) : 1.10-1.80 (未解析ピーク、5H); 1.9 (ブロードd, 2H); 2.90 (d, 3H); 3.0 (m, 2H); 3.30 (q, 2H); 4.60 (m, 4H); 4,85 (ブロードs, 1H); 6.10 (ブロードs, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.30 (s, 1H)
次の表1は、本発明のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を示す。
この表中、
− 「塩基または塩」の欄中、「塩基」は遊離塩基の形態の化合物を表し、一方、「HCl」は塩酸塩の形態の化合物を表す；
− OMeはメトキシ基を表す。
表１
Figure 0004669836
Figure 0004669836
Figure 0004669836
Figure 0004669836
Figure 0004669836
Figure 0004669836
Figure 0004669836
Figure 0004669836
Figure 0004669836
 * M+H (LC-MS)
dec.＝物質の分解
酵素FAAH(脂肪酸アミド加水分解酵素)への阻害効果を測定するために、本発明の化合物の薬理試験を行った。
阻害活性は、アナンダミド [エタノールアミン 1-3H]のFAAHでの加水分解生成物(エタノールアミン [1-3H])の測定を基にした放射酵素試験により示される(Life Science (1995), 56, 1999-2005およびJournal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734)。したがって、マウスの脳(小脳を除く)を取り出し、-80℃で保存する。NaCl(150 mM)およびEDTA(1 mM)を含むトリス-HCl緩衝液(pH 8.0)(10 mM)中、ポリトロン(Polytoron)ブレンダーを用いて、組織をホモジナイズして、膜ホモジネートを、即座に調製する。次いで、脂肪酸フリーのウシ血清アルブミン(1 mg/ml)を含む緩衝液(70 μl)中で、酵素反応を行う。異なる濃度の試験化合物に、コールド(cold)のアナンダミドで10 μMに希釈されたアナンダミド [エタノールアミン 1-3H](15〜20 Ci/mmolの比放射能活性)および膜調製物(試験当り冷凍組織の400 μg)を順次加える。25℃で15分後、クロロホルム/メタノール(2:1)(140 μL)を加えて、酵素反応を停止する。混合物を10分間撹拌し、次いで3500 gで15分間遠心分離する。エタノールアミン [1-3H]を含む液相の一定量(30 μL)を液体シンチレーションでカウントする。これらの条件下、最も活性が高い本発明の化合物は、0.001〜1μMの間のIC50値(FAAHのコントロールの酵素活性の50％を阻害する濃度)を有する。
次の表2は、本発明のいくつかの化合物のIC50値を示す。
表2
Figure 0004669836
 かくして、本発明の化合物は、酵素FAAHに対して阻害活性を有することが分かる。
本発明の化合物のin vivo活性が、鎮痛試験で評価された。
したがって、体重25〜30 gの雄性OF1マウスに、PBQ(フェニルベンゾキノン、5％エタノールを含む0.9％塩化ナトリウム溶液中2 mg/kg)を腹腔内(i.p.)投与し、注射後5〜15分間に、平均して30の捻転または収縮の腹部牽引を起こさせる。PBQの投与60分または120分前に、試験化合物をツイーン80中に0.5％懸濁させて、経口または腹腔内投与する。これらの条件下、本発明の最も強力な化合物は、1〜30 mg/kgの範囲の用量で、PBQで誘発される牽引の数を35％〜70％減少する。
次の表3は、本発明の数化合物に対する鎮痛試験の結果を示す。
表3
Figure 0004669836
 (a)2時間前に1 mg/kg 経口
(b)1時間前に3 mg/kg 経口
酵素FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) は、N-アラキドノイルエタノールアミン(アナンダミド)、N-パルミトイルエタノールアミン、N-オレオイルエタノールアミン、オレイン酸アミドまたは2-アラキドノイルグリセロールのような内因性の種々の脂肪酸のアミドおよびエステル誘導体の加水分解を触媒する。とりわけ、これらの誘導体は、カンナビノイドおよびバニロイド受容体と相互作用して、異なる薬理活性を発揮する。
本発明の化合物は、この分解経路を阻止し、これら内因性の基質の組織含量を増やす。この点から、これらは、内因性のカナビノイドおよび／または酵素FAAHによって代謝されるあらゆるその他の基質が関与する疾病の予防および治療に役立ち得る。列挙され得る例は、以下の疾病および病訴を含む：
疼痛、特に神経性の急性または慢性の疼痛：偏頭痛、ヘルペスウイルスおよび糖尿病が関係する形態の神経障害性の疼痛、炎症疾患が関係する急性または慢性の疼痛：
関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎(vascularitis)、クローン病、過敏性腸症候群、
急性または慢性の末梢性の疼痛、
眩暈、嘔吐、悪心、特に化学療法後の悪心、
摂食障害、特に多種多様な性質の食欲不振および悪液質、
神経および精神の疾病：振戦、運動障害、失調症、痙直、強制的および強迫的行動、トゥーレット症候群、いかなる性質または由来の鬱および不安の形態、気分障害、精神病、
急性および慢性の神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン病、脳虚血ならびに頭部および髄の損傷が関係する障害、癲癇、
睡眠無呼吸を含む睡眠障害、
循環器疾患、特に高血圧、心不整脈、動脈硬化、心臓発作、心虚血、
腎虚血、
癌：良性の皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽細胞腫、髄上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚由来の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、脳室上衣腫、乏突起神経膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、脳室上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュウェンノーマ(schwennomas)）、
免疫系異常、特に自己免疫疾患：乾癬、エリテマトーデス、結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植拒絶、形質細胞系列に影響を及ぼす疾病、
アレルギー性疾患：即時型および遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎、接触性皮膚炎、
寄生虫性、ウイルス性または細菌性の感染症：AIDS、髄膜炎、炎症疾患、とりわけ関節疾患：関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎(vascularitis)、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、眼の病訴：高眼圧症、緑内障、
肺の病訴：呼吸経路の疾病、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、呼吸経路の慢性閉塞、肺気腫、
胃腸管疾患：過敏性腸症候群、腸炎症性疾患、潰瘍、下痢、尿失禁および膀胱の炎症。
上記の疾病の治療用医薬の製造のために、塩基または医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、本発明の化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を構成する。
式(I)の化合物または酸付加塩、あるいは式(I)の化合物の医薬的に許容される水和物もしくは溶媒和物を含む医薬も、本発明の主題である。これらの医薬は、治療的な使用、特に上記の疾病の治療に使用できることが分かる。
もう1つの観点によれば、本発明は、本発明の化合物の少なくとも1つを活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬化合物は、本発明の化合物、または上記化合物の医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量を含み、そして1以上の医薬的に許容される賦形剤を任意に含む。
該賦形剤は、医薬の剤形および望まれる投与形態により、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、クモ膜下、鼻腔内、経皮、肺、眼または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式(I)、または可能な酸付加塩、溶媒和物もしくは水和物の活性成分は、標準的な医薬の賦形剤との混合物として、上記の障害もしくは疾病の予防または治療のために、ヒトおよび動物への投与単位形態で投与され得る。
適当な投与単位形態は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、チューインガム剤および経口液剤または懸濁液剤のような経口投与の形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与の形態、吸入用の形態、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態および直腸内または膣内投与の形態を含む。局所投与には、クリーム、軟膏またはローションの状態で使用することができる。
例えば、錠剤の形態における本発明の化合物の投与単位形態は、次の成分を含むことができる：
本発明の化合物 50.0 mg
マンニトール 223.75 mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0 mg
トウモロコシデンプン 15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
上記単位形態は、提供される形態に依存するが、体重kg当り0.01〜20 mgの活性成分を1日に投与できる用量である。
高用量または低用量が適当である特別な場合があり得るし、そのような投与量も本発明の一部を形成する。通常の診療では、個々の患者への適当な投与量は、上記患者への投与形態、体重および応答に従い、医師により決められる。
もう1つの観点によれば、本発明は、本発明の化合物、その医薬的に許容される酸付加塩、または該化合物の溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することを含む、上記の疾病の治療方法にも関する。

Claims (12)

  1. 式(I)：
    Figure 0004669836
    [式中、
    Aは窒素原子または基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ基を表す)を表し；
    Aが窒素原子を表すとき、nは2または3の整数を表し、mは2の整数を表し；
    Aが基CR2を表すとき、nは1、2または3の整数を表し、mは1または2の整数を表し；
    Bは共有結合またはC1-8-アルキレン基を表し；
    R1はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジルおよびチアゾロピリジルから選択される基を表し；
    該基R1は、1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく；
    R'は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C1-6-フルオロチオアルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7もしくは-O-(C1-6-アルキレン)-O-基を表し；
    R''は、フェニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し；
    これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく；
    R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-6-アルキル基を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基を表す)の基を表し；
    R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表す]
    に相当する化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
  2. Aが窒素原子を表し；
    nが2または3の整数を表し、mが2の整数を表し；
    BがC1-8-アルキレン基を表し；
    R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよびナフチルから選択される基を表し；
    該基R1は1以上のR'および/またはR''で任意に置換されていてもよく；
    R'はハロゲン原子またはニトロもしくはC1-6-フルオロアルキル基を表し；
    R''は、互いに同一または異なっていてもよい、ハロゲン原子またはシアノ、C1-6-アルコキシもしくはC1-6-フルオロアルコキシ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよいフェニルを表し；
    R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基を表す)の基を表す
    ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
  3. Aが基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ基を表す)を表し；
    mが1または2の整数を表し、nが1または2の整数を表し；
    Bが共有結合またはC1-4-アルキレン基を表し；
    R1がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから選択される基を表し；
    該基R1は1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく；
    R'はハロゲン原子、シアノまたはC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C3-7-シクロアルキル、ピロリジニル、NH2、NR6R7もしくはCOR6基を表し；
    R''はフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表し；
    これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく；
    R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-6-アルキルを表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基を表す)の基を表し；
    R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表す
    ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
  4. Aが基CR2(ここで、R2は水素原子を表す)を表し；
    mが2であり、nが2であり；
    Bがエチレンを表し；
    R1がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから選択される基を表し；
    該基R1は1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく；
    R'はハロゲン原子またはシアノまたはC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C3-7-シクロアルキル、ピロリジニル、NH2、NR6R7もしくはCOR6基を表し；
    R''はフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表し；
    これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく；
    R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル基を表す)の基を表し；
    R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表す
    ことを特徴とする請求項1または3に記載の式(I)の化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
  5. 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [3-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(3-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(3-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(４-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[6-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(3-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(3-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-｛4-[5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛3-[4-(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-プロピル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛3-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-プロピル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛3-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-プロピル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛3-[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-プロピル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(4-ナフタレン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル] -カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [3-(4-ナフタレン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル] -カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アゼチジン-3-イルメチル] -カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アゼチジン-3-イルメチル] -カルバメート、
    2-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アゼチジン-3-イルメチル] -カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝ -カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[4-フルオロ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝ -カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-プロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-イソブチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(6'-イソブチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-シクロプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-シクロペンチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (6'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (6'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(6'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (6'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (6'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(6'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [6'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [6'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[6'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (3'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (3'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(3'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (3'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(3'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (3'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (3'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(3'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [3'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [3'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-[3'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (4'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(4'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(4'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(4'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル) -カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル] -カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-イソブチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(5'-イソブチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル) -カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-アセチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-アセチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル) -カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (5'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル) -カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [5'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル] -カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [5'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル] -カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[5'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[5'-(4-クロロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[5'-(4-クロロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(5-プロピル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル (2-｛1-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル｝-エチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(4-ジメチルアミノ-6-メチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-メチル-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-フェニル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-アミノ-ピラジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-アミノ-ピラジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-アミノ-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-フェニル-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-フェニル-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    1-メチル-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(4-フルオロ-1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(4-ヒドロキシ-1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(5-フルオロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(5-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-4-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-4-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-[1,5]ナフチリジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル イソキノリン-1-イル-ピロリジン-3-イルメチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル イソキノリン-1-イル-ピロリジン-3-イルメチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [3-(1-イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-プロピル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-フルオロ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-フルオロ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-クロロ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(7-クロロ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(7-メトキシ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-クロロ-イソキノリン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-メトキシ-イソキノリン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(3-クロロ-イソキノリン-6-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル ｛2-[1-(3-クロロ-イソキノリン-6-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-4-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル キノキサリン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-キノキサリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-キノキサリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル チアゾール-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-チアゾール-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ベンゾチアゾール-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
    2-アミノ-2-オキソエチル [1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、および
    2-アミノ-2-オキソエチル ｛2-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル｝-カルバメート
    からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
  6. 一般式(Ia)
    Figure 0004669836
    (式中、n、m、A、B、R1およびR4は請求項1の一般式(I)で定義されたとおりであり、Rはメチルまたはエチル基を表す)
    のカルバメートエステルを、一般式R5NH2(ここで、R5は請求項1の一般式(I)で定義されたとおりである)のアミンを用いたアミノリシスによって変換することかなる工程を含む、
    請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造法。
  7. 一般式(V)
    Figure 0004669836
    (式中、n、m、A、B、R1およびR4は請求項1の一般式(I)で定義されたとおりである)
    のオキゾリジンジオン誘導体を、一般式R5NH2(ここで、R5は請求項1の一般式(I)で定義されたとおりである)のアミンを用いたアミノリシスによって変換することかなる工程を含む、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造法。
  8. 一般式(Ia)
    Figure 0004669836
    [式中、
    Aは窒素原子または基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ基を表す)を表し；
    Aが窒素原子を表すとき、nは2または3の整数を表し、mは2の整数を表し；
    Aが基CR2を表すとき、nは1、2または3の整数を表し、mは1または2の整数を表し；
    Bは共有結合またはC1-8-アルキレン基を表し；
    R1はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジルおよびチアゾロピリジルから選択される基を表し；
    該基R1は、1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく；
    R'は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C1-6-フルオロチオアルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7もしくは-O-(C1-6-アルキレン)-O-基を表し；
    R''は、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルを表し；
    これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく；
    R4は水素原子またはC1-6-アルキル基を表し；
    R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表し；
    Rはメチルまたはエチル基を表す]
    に相当する化合物。
  9. 医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
  10. 少なくとも1つの請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物および任意に1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 内因性カンナビノイドおよび／または酵素FAAHにより代謝されるその他の基質が関与する疾病の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
  12. 急性もしくは慢性の疼痛、眩暈、嘔吐、悪心、摂食障害、神経および精神の疾病、急性もしくは慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、循環器疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー疾患、寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性の感染症、炎症疾患、骨粗鬆症、眼病訴、肺病訴、胃腸管疾患または尿失禁の治療または予防用医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
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