JP4669836B2 - ピペリジニル−およびピペラジニル−アルキルカルバメート誘導体、その製造法および治療用途 - Google Patents
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Description
本発明の化合物は、一般式(I):
Aは窒素原子または基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ基を表す)を表し;
Aが窒素原子を表すとき、nは2または3の整数を表し、mは2の整数を表し;
Aが基CR2を表すとき、nは1、2または3の整数を表し、mは1または2の整数を表し;
Bは共有結合またはC1-8-アルキレン基を表し;
R1はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジルおよびチアゾロピリジルから選択される基を表し;
R'は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C1-6-フルオロチオアルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7もしくは-O-(C1-6-アルキレン)-O-基を表し;
R''は、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表し;
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく;
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-6-アルキル基を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基を表す)の基を表し;
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表す]
に相当する。
Aが窒素原子を表し;そして/または
nが2または3の整数を表し、mが2の整数を表し;そして/または
BがC1-8-アルキレン基、より具体的にはエチルまたはプロピルを表し;そして/または
R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよびナフチルから選択される基を表し;
該基R1は1以上のR'および/またはR''で任意に置換されていてもよく;そして/または
R'はハロゲン原子、より具体的には塩素、またはニトロもしくはC1-6-フルオロアルキル基、より具体的にはトリフルオロメチルを表し;そして/または
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル基、より具体的にはメチルもしくはエチル、C3-7-シクロアルキル基、より具体的にはシクロプロピル、またはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基、より具体的にはシクロプロピル-メチレンを表す)の基を表す
化合物からなる。
Aが基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ基を表す)を表し;そして/または
mが1または2の整数を表し、nが1または2の整数を表し;そして/または
Bが共有結合またはC1-4-アルキレン基、より具体的にはメチル、エチルまたはn-プロピルを表し;そして/または
R1がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから選択される基を表し;
該基R1は1以上のR'および/またはR''で任意に置換されていてもよく;そして/または
R''はフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表し;
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'、より具体的には1以上の塩素もしくはフッ素原子で任意に置換されていてもよく;そして/または
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-6-アルキル基、より具体的にはメチルを表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル基、より具体的にはメチルもしくはエチル、C3-7-シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、より具体的にはシクロプロピル-メチレンを表す)の基を表し;そして/または
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基、より具体的にはメチルを表す
化合物からなる。
Aが基CR2(ここで、R2は水素を表す)を表し;そして/または
mが2であり、nが2であり;そして/または
Bがエチル基を表し;そして/または
R1がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから選択される基を表し;
該基R1は1以上のR'および/またはR''で任意に置換されていてもよく;そして/または
R''はフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表し;
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'、より具体的には1以上の塩素もしくはフッ素原子で任意に置換されていてもよく;そして/または
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル基、より具体的にはメチルもしくはエチルを表す)の基を表し;そして/または
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基、より具体的にはメチルを表す;
化合物からなる。
Aは窒素原子または基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-5-アルキルもしくはC1-5-アルコキシ基を表す)を表し;
Aが窒素原子を表すとき、nは2または3の整数を表し、mは2の整数を表し;
Aが基CR2を表すとき、nは1、2または3の整数を表し、mは1または2の整数を表し;
Bは共有結合またはC1-8-アルキレン基を表し;
R1はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジルおよびチアゾロピリジルから選択される基を表し;
これらのフェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-5-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-5-チオアルキル、C1-5-フルオロアルキル、C1-3-フルオロアルコキシ、C1-3-フルオロチオアルキル、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH2、NHR6、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6もしくは-O-(C1-3-アルキレン)-O-基から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-3-アルキル基を表し、R5は水素原子またはC1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキルもしくはC3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキレン基を表す)の基を表し;
R6およびR7は互いに独立して、C1-3-アルキル基を表す]
に相当する化合物でもある。
一般式(I)の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。
一般式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち1分子以上の水もしくは溶媒との会合または化合による形態で存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
− Ct-z(ここで、tおよびzは1〜8の値をとりうる)は、t〜zの炭素原子を含む炭素ベースの鎖、例えばC1-3は、1〜3の炭素原子を含み得る炭素ベースの鎖を表す。
− アルキルは、飽和の、直鎖または分枝の脂肪族基、例えばC1-3-アルキルは、1〜3の炭素原子の直鎖または分枝の炭素ベースの鎖、より具体的にはメチル、エチル、プロピルまたは1-メチルエチルを表す。
− アルキレンは、飽和の、直鎖または分枝の、2価のアルキル基、例えばC1-3-アルキレン基は、1〜3の炭素原子の、直鎖または分枝の、2価の炭素ベースの鎖、より具体的にはメチレン、エチレン、1-メチルエチレンまたはプロピレンを表す。
− シクロアルキルは、環式のアルキル基、例えばC3-5-シクロアルキル基は、3〜5の炭素原子の環式の炭素ベースの基、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す。
− チオアルキルは、飽和の、直鎖または分枝の脂肪族鎖を含む、-S-アルキル基を表す。
− フルオロアルキルは、1以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を表す。
− フルオロアルコキシは、1以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシ基を表す。
− フルオロチオアルキルは、1以上の水素原子がフッ素で置換されたチオアルキル基を表す。
− ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
したがって、1番目の方法(スキーム1)は、一般式(II) (ここで、A、R1、nおよびmは上記で定義されたとおりである) のアミンを、一般式(IIIa)のカルボネート(ここで、Zは水素原子またはニトロ基を表し、R4は上記で定義されたとおりであり、Rはメチルまたはエチル基を表す)と反応させることにある。
このようにして得られた一般式(Ia)のカルバメートエステルは、次いで、一般式R5NH2(ここで、R5は上記で定義されたとおりである)のアミンを用いたアミノリシスにより、一般式(I)の化合物に変換される。このアミノリシス反応は、メタノールのような溶媒またはメタノールとテトラヒドロフランもしくはメタノールとジオキサンのような混液中で行われ得る。
スキーム1
Yがヒドロキシ基を表す場合、この反応は、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、ジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートの作用によるミツノブの条件(Synthesis, 1981, 1-28)により行うことができる。
Yが塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはメシレートもしくはトシレート基を表す場合、この反応は1,1,3,3-テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウムまたはナトリウムtert-ブトキサイドのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、0℃から溶媒の還流温度までの温度で行うことができる。
スキーム2
一般式R5NH2のアミンは市場で入手可能である。
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-2,4-オキサゾリジンジオン
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-5-メチル-2,4-オキサゾリジンジオン
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-5-エチル-2,4-オキサゾリジンジオン
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-5-プロピル-2,4-オキサゾリジンジオン
− 3-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-ピペリジル]-5-(1-メチルエチル)-2,4-オキサゾリジンジオン。
以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造を説明している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に説明するだけのものである。微量分析ならびにIR、NMRおよび/またはLC/MS(質量分析に連結された液体クロマトグラフィー)は、得られた化合物の構造および純度を確認する。
m.p.(℃)は摂氏の融点を表す。
実施例のタイトルの括弧中に示された番号は、以下の表の最初の欄のそれらに対応している。
以下の実施例中の化合物の命名のために、IUPAC(国際純正応用化学連合)命名法が用いられた。
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エチルカルバメート塩酸塩
N,N-ジメチル-ホルムアミド(15 ml)中の1-(1-ナフチル)ピペラジン(1.17 g、5.52 mmol)(Tetrahedoron Letters, 1998, 39(15), 2219-2222)、炭酸カリウム(0.99 g、7.15 mmol)および2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.68 g、6.62 mmol)の懸濁液を90℃で2時間加熱する。
混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの40/60の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。このようにして、純粋な生成物(1.14 g)を油状物の形態で得る。
エタノール(15 ml)中の工程1.1で製造された2-[2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.14 g、2.29 mmol)の溶液に、ヒドラジン1水和物(0.17 ml、3.55 mmol)を室温でゆっくりと加える。次いで、反応混合物を1時間還流する。
混合物を室温に冷却し、不溶物質を濾過で分離し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をエーテル(20 ml)中に採取し、室温で20分間撹拌する。不溶物質を再度分離し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の90/10/1の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、アミン(0.45 g)を無色の油状物の形態で得る。
トルエン(500 ml)中のエチル グリコレート(25 g、240 ml)およびジイソプロピルエチルアミン(55 ml、315 mmol)の溶液に、フェニルクロロホルメート(32 ml、256 mmol)をゆっくりと加える。室温で2時間撹拌を続ける。
生成する塩を分離し、濾液を減圧下に濃縮する。
油状の生成物(53.7 g)を得、更に精製することなく次の工程で使用する。
トルエン(15 ml)中の工程1.2で製造された2-[4-(1-ナフチル)-1-ピペラジニル]エタンアミン(0.45 g、1.76 mmol)および工程1.3で得られたエチル [(フェニルオキシカルボニル)オキシ)]アセテート(0.48 g、2.16 mmol)の溶液を50℃で6時間加熱する。
混合物を室温に冷却し、不溶物質を濾過で分離し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水中に採取し、水相を分離し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3、次いで93/7の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。このようにして、純粋な生成物(0.49 g)を油状物の形態で得る。
メタノール(5 ml)中の工程1.4で製造されたエチル [([2-[4-(1-ナフチル)-1-ピぺラジニル]エチル]アミノ)カルボニル]オキシアセテート(0.48 g、1.25 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(1.9 ml、3.75 mmol)を加える。室温で1時間撹拌を続ける
減圧下に濃縮した後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。油状の残渣を得、これをイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取する。混合物を乾固するまで濃縮し、次いで得られた塩をアセトンおよびジイソプロピルエーテルの1/1の混液から再結晶する。
このようにして、純粋な一塩酸塩生成物(0.23 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p.(℃):166℃
1H NMR (DMSO)δ(ppm):2.55 (d, 3H); 3.20-3.75 (未解析ピーク, 12H); 4.40 (s, 2H); 7.10 (d, 1H); 7.35-7.70 (未解析ピーク, 4H); 7.80-8.05 (未解析ピーク, 2H); 8.15 (dd, 1H); 10.90 (ブロードs, 1H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロピルカルバメート塩酸塩
トルエン(50 ml)に懸濁させた1-クロロイソキノリン(4.17 g、25.50 mmol)、2-(4-ピペリジル)エタノール(3.62 g、28 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(5.90 g、61.20 mmol)およびBINAP(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)(0.476 g、0.765 mmol)を不活性雰囲気下に導入する。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.233 g、0.255 mmol)を加える。次いで、反応混合物を12時間還流する。
塩をセライトでの濾過により分離し、次いで濾液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、生成物(3.34 g)を灰色のペーストの形態で得る。
ジクロロメタン(30 ml)中の工程2.1で製造された2-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール(3.09 g、12.10 mmol)の溶液に、塩化チオニル(2.20 ml、30.10 mmol)を滴下する。次いで、反応混合物を5時間還流する。
この混合物を、減圧下に乾固するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン(40 ml)および水酸化ナトリウム1M水溶液(30 ml)中に採取する。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。生成物(2.70 g)を褐色のペーストの形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
ジメチルスルホキシド(30 ml)中の工程2.2で製造された1-[4-(2-クロロエチル)-1-ピペリジル]イソキノリン(2.63 g、9.57 mmo)およびヨウ化カリウム(0.48 g、0.29 mmol)の懸濁液に、シアン化カリウム(0.63 g、9.57 mmol)を少しずつ加える。反応混合物を約120℃で16時間維持する。混合物を室温に冷却し、次いで水(90 ml)および酢酸エチルを加える。水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの30/70の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
生成物(0.77 g)を黄色の固体の形態で得る。
m.p.(℃):141-143℃
テトラヒドロフラン(8 ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.22 g、5.80 mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(16 ml)中の工程2.3で製造された3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロパンニトリル(0.77 g、2.90 mmol)の溶液を滴下する。次いで、反応混合物を5時間還流する。
反応媒体を約0℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウムの1M水溶液(15 ml)をゆっくり加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで湿った硫酸ナトリウムを少しずつ加える。塩を紙による濾過で分離し、次いで、沈降により相を分離する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の93/7/0.7の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
生成物(0.329 g)を、室温で結晶化する黄色の油状物の形態で得る。
この工程は、実施例1(工程1.4)のように行われる。工程2.4で得られた3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロパンアミン(0.350 g、1.30 mmol)および実施例1の工程1.3で製造されたエチル [(フェニルオキシカルボニル)オキシ)]アセテートより出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの20/80、次いで30/70の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、生成物(0.383 g)を黄色のペーストの形態で得る。
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載されたように行われる。工程2.5で得られたエチル [(3-[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]プロピル)アミノ]カルボニル]オキシアセテート(0.380 g、0.95 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(4.8 ml、9.51 mmol)より出発し、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2、次いで95/5の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、生成物(0.277 g)を油状物の形態で得る。次いで、この油状の残渣をイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取し、生成する塩を濾別し、次いで酢酸エチルで洗浄する。
真空下、約40℃で乾燥後、塩酸塩(0.204 g)を無晶形の白色の固体の形態で得る。
1H NMR (DMSO+D2O)δ(ppm):1.30 (m, 2H); 1.40-1.80 (未解析ピーク, 5H); 1,90 (ブロードd, 2H); 2.60 (s, 3H); 3. 05 (m, 2H); 3.40 (t, 2H); 4.05 (ブロードd, 2H); 4.30 (s, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.95 (t, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.20 (d, 1H)
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は実施例2(工程2.1)に記載されたように行われる。1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(25.6 g、113.90 mmol)、2-(4-ピペリジル)エタノール(17.66 g、136.60 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(26.24 g、273 mmol)、BINAP(2.12 g、3.41 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.04 g、1.14 mmol)より出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの25/75の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、オレンジ色の油状の残渣(17.90 g)を得る。次いで、この残渣をメタノール(100 ml)中に採取し、次いで、メタノール(15 ml)中の水酸化カリウム(4.24 g)の溶液を加え、室温で1時間撹拌を続ける。混合物を減圧下に濃縮し、次いで、残渣をクロロホルムおよび塩酸1N水溶液中に採取する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。生成物(14 g)を暗黄色の油状物の形態で得、これを更に精製することなく、次の工程で使用する。
不活性雰囲気下、約0℃に冷却し、ジクロロメタン(40 ml)中の工程3.1で得られた2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エタノール(2 g、7.32 mmol)およびトリエチルアミン(1.53 ml、10.98 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5 ml)中のメシルクロライド(1 g、8.78 mmol)の溶液を滴下する。0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌を続ける。
このようにして、生成物(2.5 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
テトラヒドロフラン(30 ml)中の工程3.2で製造された2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(2.3 g、6.545 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.694 g、6.87 mmol)(J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.5 g、13.09 mmol)の溶液を、不活性雰囲気下、12時間還流する。
混合物を減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水中に採取し、水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの20/80、次いで40/60の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
純粋な生成物(1.61 g)を油状物の形態で得る。
メタノールおよびテトラヒドロフランの1/1の混液(10 ml)中の工程3.3で得られた3-(2-[1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]エチル)-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.77 g、2.16 mmol)の溶液に、メタノール中のアンモニア水の7N溶液(9.3 ml、64.82 mmol)を加える。室温で24時間撹拌を続ける。
純粋な生成物(0.370 g)を白色の固体の形態で得る。
LC-MS:M+H=374
m.p.(℃):140-142℃
1H NMR (CDCl3)δ(ppm):1.30-1.55 (未解析ピーク、5H); 1.90 (ブロードd, 2H); 2.80 (t, 2H); 3.35 (q, 2H); 3.80 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.90 (ブロードs、1H); 5.55 (ブロードs, 1H); 6.05 (ブロードs、1H); 7.10 (m, 3H); 7.35 (t, 1H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート塩酸塩
2-(4-ピペリジル)エタノール(1 g、7.74 mmol)および2-クロロ-6-メチルピリジン(0.987 g、7.74 mmol)をオートクレーブ中に導入する。次いで、混合物を130℃で17時間加熱する。
反応混合物を室温に冷却し、次いでクロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に採取する。水相を分離し、クロロホルムで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。
このようにして、生成物(1.21 g)をオレンジ色の液体の形態で得、これを更に精製することなく、次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.2)のように行われる。工程4.1で得られた2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エタノール(0.661 g、3 mmol)、メシルクロライド(0.378 g、3.30 mmol)およびトリエチルアミン(0.63 ml、4.50 mmol)より出発し、生成物(0.779 g)をオレンジ色の油状物の形態で得、これを更に精製すること次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程4.2で得られた2-[1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(0.776 g、2.60 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.315 g、3.12 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.65 ml、5.20 mmol)より出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの30/70の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.76 g)を黄色の油状物として得る。
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程4.3で得られた3-[2-1-(6-メチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.841 g、2.77 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(6.9 ml、13.86 mmol)より出発し、ジクロロメタンおよびメタノールの95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.598 g)を油状物の形態で得る。次いで、この油状の残渣をイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取し、生成する塩を濾別し、次いでアセトンおよびエーテルで順次洗浄する。
約80℃で真空下に乾燥後、塩酸塩(0.492 g)を白色の粉末の形態で得る。
m.p.(℃):95-100℃
1H NMR (DMSO+D2O)δ(ppm):0.95-1.45 (未解析ピーク、5H); 1.60 (m, 2H); 1.80 (ブロードd, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.60 (s, 3H); 2.90-3.20 (未解析ピーク、4H); 4.10 (ブロードd、2H); 4.30 (s, 2H); 6.70 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]メチルカルバメート塩酸塩
この工程は、実施例2(工程2.1)に記載されたように行われる。1-クロロイソキノリン(2.50 g、15.28 mmol)、4-ピペリジルメタノール(1.94 g、136.6 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(3.53 g、36.67 mmol)、BINAP(0.285 g、0.46 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.140 g、0.15 mmol)より出発し、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の98/2/0.2、次いで95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(2.40 g)を粘調な油状物として得る.
不活性雰囲気下、約-10℃に冷却し、テトラヒドロフラン(40 ml)中の工程5.1で製造された[1- (l-イソキノリル)-4-ピペジリル]メタノール(2.4 g、9.95 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.87 g、10.94 mmol)および1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.21 g、11.93 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(5 ml)中のジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAd)(2.01 g、9.95 mmol)の溶液を滴下する。その間、反応媒体は-10℃〜0℃の間の温度を維持する。次いで、0℃で1時間、次いで25℃で18時間撹拌を続ける。
このようにして、オキサゾリジンジオン(3.57 g)をオレンジ色のペーストの形態で得る。
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程5.2で得られた3-[[1-(1-イソキノリル)-4-ピペリジル]メチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(3.57 g、10.97 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(27 ml、54.86 mmol)より出発し、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.90 g)を黄色のペーストの形態で得る。次いで、この残渣をイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取し、生成する塩を濾別し、次いでアセトンで洗浄する。
約80℃で、真空下に乾燥後、塩酸塩(0.728 g)を淡黄色の固体の形態で得る。
m.p. (℃): 208-212℃(分解)
1H NMR(D2O) δ(ppm) : 1.55 (m, 2H); 1.95 (m, 3H); 2.70 (s, 3H); 3.20 (ブロードd, 2H); 3.45 (t, 2H); 4.10 (ブロードd, 2H); 4.50 (s, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.90 (d, 2H); 8.20 (d, 1H)
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-フルオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。1-クロロ-6-フルオロイソキノリン(1.52 g、8.39 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(1.20 g、9.23 mmol)より出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクルマトグラフィー後、純粋な生成物(0.90 g)を黄色のペーストの形態で得る。
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程6.1で得られた2-[1-(6-フロオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール(1.47 g、5.36 mmol)、メシルクロライド(0.675 g、5.89 mmol)およびトリエチルアミン(1.13 ml、8.04 mmol)より出発して、生成物(1.80 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程6.2で得られた2-[1-(6-フルロロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(1.8 g、5.10 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.62 g、6.13 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.30 ml、10.21 mmol)より出発して、酢酸エチルおよびシクロへキサンの40/60の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(1.34 g)を無晶形の白色の固体の形態で得る。
この工程は、実施例3(工程3.4)に記載された操作により行われる。工程6.3で得られた3-[2-[1-(6-フルオロ-1-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.597 g、1.67 mmol)およびメタノール中のアンモニア水の7M溶液(14.30 ml、100.20 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルから再結晶後、純粋な生成物(0.168 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) : 135-139℃
1H NMR (DMSO) δ(ppm) : 1.20-1.70 (未解析ピーク、5H); 1.80 (ブロードd, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (ブロードd, 2H); 3.70 (ブロード d, 2H); 4.30 (s, 2H); 6.95-7.20 (未解析ピーク、3H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (td, 1H); 7.60 (dd, 1H); 8.10 (m, 2H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-4-(イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート塩酸塩
この工程は、実施例2(工程2.1)に記載された操作により行われる。4-ブロモイソキノリン(1 g、4.81 mmol)、2-(4-ピペリジル)エタノール(0.683 g、5.29 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(1.11 g、11.50 mmol)、BINAP(0.090 g、0.144 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.044 g、0.048 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3、次いで95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(0.810 g)を粘調な緑色の液体の形態で得る。
実施例5(工程5.2)に記載された操作が用いられる。工程7.1で製造された2-[1-(4-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール(0.801 g、3.12 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.902 g、3.44 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.379 g、3.75 mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(0.632 g、3.12 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(1 g)を緑色のペーストの形態で得る。
実施例1(工程1.5)に記載された操作が使用される。工程7.2で得られた3-[2-[1-(4-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1 g、2.95 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(7.40 ml、14.73 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの95/5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.410 g)を無晶形の白色の固体の形態で得る。次いで、この油状の残渣をイソプロパノール中の塩酸の5N溶液中に採取し、生成する塩を濾別し、次いで、アセトン、次いでジイソプロピルエーテルで順次洗浄する。
約90℃で真空下に乾燥後、塩酸塩(0.359 g)を黄色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) : 205-210℃
1H NMR (DMSO) δ (ppm) 1.30-1.70 (未解析ピーク、5H); 1.90 (ブロードd, 2H); 2.60 (d, 3H); 2.90 (t, 2H); 3.15 (m, 2H); 3. 50 (ブロードd, 2H); 4.35 (s, 2H); 7.25 (ブロードt, 1H); 7.80 (ブロードs, 1H); 8.0 (dd, 1H); 8.05-8.30 (未解析ピーク、3H); 8.45 (d, 1H); 9.45 (s, 1H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例4(工程4.1)のように行われる。2-クロロキノリン(2 g、12.20 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(1.58 g、12.20 mmol)より出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の98/2/0.2、次いで95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(2.36 g)を、室温で結晶化する淡黄色の油状物の形態で得る。
この工程は、実施例5(工程5.2)に記載された操作により行われる。工程8.1で製造された2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール(2.22 g、8.65 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.50 g、9.52 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.05 g、10.38 mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)(1.75 g、8.65 mmol)より出発して、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの30/70、次いで40/60の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(2.63 g)を無晶形の白色の固体の形態で得る。
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程8.2で得られた3-[2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.5 g、4.42 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(11 ml、22.10 mmol)より出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の98/2/0.2、次いで95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで酢酸エチルから結晶化後、純粋な生成物(0.405 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) : 126-128℃
1H NMR (CDC13) δ(ppm) : 1.20-1.60 (未解析ピーク、5H); 1.85 (ブロードd, 2H); 2.85 (d, 3H); 3.0 (ブロードt, 2H); 3.30 (ブロードq, 2H); 4.55 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.85 (ブロードs, 1H); 6.10 (ブロードs, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.90 (d, 1H)
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
m.p. (℃):135-137℃
1H NMR (CDC13) δ(ppm) : 1.15-1.70 (未解析ピーク、5H); 1.85 (ブロードd, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.35 (q, 2H); 4.55 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.85 (ブロードs, 1H); 5.55 (ブロードs, 1H); 6,05 (ブロードs, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.90 (d, 1H)
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。2,6-ジクロロキノリン(2 g、10.10 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(1.44 g、11.10 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(2.54 g)を白色の固体として得る。
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程10.1で得られた2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール(2.49 g、8.56 mmol)、メシルクロライド(1.08 g、9.42 mmol)およびトリエチルアミン(1.81 ml、12.84 mmol)より出発し、生成物(3.10 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程10.2で得られた2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(3 g、8.13 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン (1.09 g、10.8 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(2.30 ml、18 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(2.57 g)を得る。
この工程は、実施例3(工程3.4)に記載された操作により行われる。工程10.3で得られた3-[2-[1-(6-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(1.28 g、3.42 mmol)およびメタノール中のアンモニア水の7M溶液(22.10 ml、154.08 mmol)より出発して、エタノールから結晶化後、純粋な生成物(0.64 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) : 189-191℃
1H NMR (DMSO) δ (ppm) : 1.10 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.80 (ブロードd, 2H); 2.90 (ブロードt, 2H); 3.05 (m, 2H); 4.30 (s, 2H); 4.50 (ブロードd, 2H); 7.15 (m, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.95 (d, 1H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。3-クロロイソキノリン(1 g、6.11 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(0.869 g、6.72 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.34 g)を油状物の形態で得る。
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されように行われる。工程11.1で得られた2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エタノール(0.34 g、1.33 mmol)、メシルクロライド(0.18 g、1.59 mmol)およびトリエチルアミン(0.30 ml、1.99 mmol)より出発して、生成物(0.44 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程11.2で得られた2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(0.44 g、1.32 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.16 g、1.58 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.30 g、2.63 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(0.25 g)を得る。
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程11.3で得られた3-[2-[1-(3-イソキノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.24 g、0.71 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(1.8 ml、3.53 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2、次いで96/4の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化後、純粋な生成物(0.16 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) : 156-158℃
1H NMR (CDC13) δ (ppm) : 1.20-1.70 (未解析ピーク、5H); 1.85 (d, 2H); 2.90 (m, 5H); 3.30 (q, 2H); 4.40 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.85 (ブロードs, 1H); 6.10 (ブロードs, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 8.95 (s, 1H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
テトラヒドロフラン(150 ml)中の水素化アルミニウムリチウム(4.12 g、108.50 mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(150 ml)中のtert-ブチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(31.20 g、108.50 mmol)(WO 02/16352)の溶液を滴下する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで実施例2(工程2.4)に記載されたように処理する。
生成物(26 g)を黄色の油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
不活性雰囲気下、約0℃に冷却し、ジクロロメタン(100 ml)中の工程12.1で得られたtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(18.4 g、75 mmol)およびトリエチルアミン(11.60 ml、82.50 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(15 ml)中のtert-ブチルジフェニルシリル クロライド(21.50 ml、82.50 mmol)の溶液を滴下する。この混合物を室温に暖め、次いで12時間撹拌を続ける。反応媒体に塩化アンモニウム飽和水溶液を加える。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの10/90、次いで20/80の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、生成物(33.48 g)を黄色の油状物の形態で得る。
不活性雰囲気下、約0℃に冷却し、ジクロロメタン(100 ml)中の工程12.2で得られたtert-ブチル 4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボシレート(5 g、10.34 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10 ml)中の1,1'-[(トリフルオロ-λ4-スルファニル)イミノ]ジエタン(DAST)(1.70 ml、13.40 mmol)の溶液を滴下する。この混合物を室温に暖め、次いで12時間撹拌を続ける。反応媒体に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加える。水相を分離し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧下に濃縮し、次いで、このようにして得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの10/90の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして、生成物(4.65 g)をオレンジ色の油状物の形態で得る。アセトン(8 ml)および水(6 ml)の混液中のこの油状の残渣(4.50 g)およびN-メチルモルホリンオキサイド(NMO)(1.25 g、10.7 mmol)の溶液に、tert-ブタノール中の四酸化オスミウムの2.5%溶液(0.60 ml)を室温で加える。21時間撹拌を続ける。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの6/94の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
このようにして、生成物(3.40 g)を淡黄色の油状物の形態で得る。
ジクロロメタン(20 ml)中の工程12.3で得られたtert-ブチル 4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-フロオロ-1-ピペリジンカルボキシレート(3 g、6.17 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.80 ml、37.06 mmol)をゆっくり加える。室温で5時間撹拌を続ける。この反応混合物を氷-水および28%アンモニア水の混合物中に注入する。有機相を沈降により分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
生成物(2.30 g)を黄色の油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
この工程は、実施例2(工程2.1)に記載されたように行われる。2-ボロモキノリン(1.18 g、5.68 mmol)(Eur. J. Org. Chem. 2002, 4181-4184)、工程12.4で得られた4-(2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)-4-フルオロピペリジン(2.30 g、5.98 mmol)、ナトリウムtert-ブトキサイド(0.66 g、6.81 mmol)、BINAP(0.149 g、0.239 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.074 g、0.081 mmol)より出発して、酢酸エチルおよびシクロへキサンの10/90の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(2.15 g)をオレンジの色の油状物の形態で得る。
テトラヒドロフラン(20 ml)中の工程12.5で得られた2-[4-(2-[[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ]エチル)-4-フルオロ-1-ピペリジル]キノリン(2.15 g、4.19 mmol)の溶液に、n-テトラブチルアンモニウムフルオライド3水和物(0.40 g、1.26 mmol)を加える。室温で4時間撹拌を続ける。この混合物を濃縮乾固し、次いで得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの35/65、次いで40/60の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
生成物(0.61 g)をオレンジ色の油状物の形態で得る。
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程12.6で得られた2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール(0.61 g、2.22 mmol)、メシルクロライド(0.280 g、2.45 mmol)およびトリエチルアミン(0.35 ml、2.45 mmol)より出発して、生成物(0.80 g)をオレンジ色の油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程12.7で得られた2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(0.780 g、2.22 mmol)、1,3-オキサジリジン-2,4-ジオン(0.27 g、2.66 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.51 g、4.43 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの99/1の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.520 g)をベージュ色の固体の形態で得る。
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程12.8で得られた3-[2-[4-フルオロ-1-(2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.52 g、1.46 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(3.6 ml、7.28 mmol)より出発し、酢酸エチルおよびメタノールの99/1の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(0.390 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) 147-149℃
1H NMR (CDC13) δ(ppm) : 1.70-2.10 (未解析ピーク、6H); 2.90 (d, 3H); 3.40 (ブロードt, 2H); 3.50 (q, 2H); 4.40 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 5.15 (ブロードs, 1H); 6.15 (ブロードs, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.95 (d, 1H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(6-イソブチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。2,6-ジブロモピリジン(30.20 g、127 mmol)および2-(4-ピペリジル)エタノール(16.45 g、127 mmol)より出発して、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの30/70の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、純粋な生成物(7 g)を得る。
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程13.1で得られた2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エタノール(7 g、24.50 mmol)、メシルクロライド(2.50 ml、26.90 mmol)およびトリエチルアミン(3.80 ml、26.90 mmol)より出発して、生成物(8.68 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程13.2で得られた2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(8.68 g、23.80 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(2.90 g、28.60 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(6 ml、47.60 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(4.52 g)を油状物の形態で得る。
不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン(10 ml)中に懸濁させた工程13.3で得られた3-[2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(2 g、5.43 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)2Cl2)(0.20 g、0.271 mmol)を導入する。次いで、テトラヒドロフラン中のブロモ(イソブチル)亜鉛の0.5M溶液(22 ml、10.80 mmol)を加える。室温で17時間撹拌を続ける。反応混合物を水および酢酸エチル中に注入する。沈降により相分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このように得られた残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの20/80の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
生成物(1.41 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p.(℃):94-96℃
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程13.4で得られた3-[2-[1-(6-イソブチル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.72 g、2.08 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(5.20 ml、10.40 mmol)より出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の95/5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化後、純粋な生成物(0.540 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) : 97-99℃
1H NMR (DMSO) δ (ppm) : 0.85 (d, 6H); 1.05 (m, 2H); 1.20-1.60 (未解析ピーク、3H); 1.70 (ブロードd, 2H); 2.0 (m, 1H); 2.40 (d, 2H); 2.55 (d, 3H); 2.70 (ブロードt, 2H); 3.05 (ブロードq, 2H); 4.20 (ブロードd, 2H); 4.30 (s, 2H); 6.35 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.15 (ブロードt, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.75 (ブロードs, 1H)
2-アミノ-2-オキソエチル 2-[1-(6-フェニル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]メチルカルバメート
不活性雰囲気下、実施例13(工程13.1、13.2および13.3)に記載された操作により製造された3-[2-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]メチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.20 g、0.56 mmol)、フェニルボロン酸(0.089 g、0.73 mmol)および1,2-ジメトキシエタン(3 ml)中に懸濁させた含水のリン酸カリウム(0.480 g、2.25 mmol)を導入する。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.040 g、0.0346 mmol)を加える。次いで反応混合物を約85℃で16時間維持する。得られる混合物を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの40/60の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
生成物(0.175 g)を得る。
この工程は、実施例3(工程3.4)に記載された操作により行われる。工程14.1で得られた3-[2-[1-(6-フェニル-2-ピリジル)-4-ピペリジル]メチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(0.175 g、0.499 mmol)およびメタノール中のアンモニア水の7M溶液(2.5 ml、17.45 mmol)より出発して、酢酸エチルから結晶化後、純粋な生成物(0.070 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) : 131-132℃
1H NMR (CDC13) δ (ppm): 1.20-1.90 (未解析ピーク、5H); 2.90 (ブロードt, 2H); 3.20 (t, 2H); 4.50 (ブロードd, 2H); 4.60 (s, 2H); 5.0 (ブロードs, 1H); 5.55 (ブロードs, 1H); 6.15 (ブロードs, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.35-7.60 (m, 4H); 8.15 (dd, 2H)
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル 2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチルカルバメート
この工程は、実施例4(工程4.1)に記載されたように行われる。2-クロロ-5-クロロキノリン(4.78 g、24.14 mmol)(J. Med. Chem., 2002, 45, 3130-3137)および2-(4-ピペリジル)エタノール(3.43 g、26.55 mmol)より出発して、生成物(7 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.2)に記載されたように行われる。工程15.1で得られた2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エタノール(7 g、24.07 mmol)、メシルクロライド(3.31 g、28.89 mmol)およびトリエチルアミン(5.10 ml、36.11 mmol)より出発して、生成物(8.70 g)を油状物の形態で得、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
この工程は、実施例3(工程3.3)に記載された方法により行われる。工程15.2で得られた2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル メタンスルホネート(8.7 g、23.58 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(2.86 g、28.30 mmol)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(5.43 g、47.17 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの99.5/0.5の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物(6.40 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p.(℃):136℃
この工程は、実施例1(工程1.5)に記載された操作により行われる。工程15.3で得られた3-[2-[1-(5-クロロ-2-キノリル)-4-ピペリジル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン(6.40 g、17.12 mmol)およびテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(60 ml、119.84 mmol)より出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2、次いで96/4の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化後、生成物(5.14 g)を白色の固体の形態で得る。
m.p. (℃) : 158-162℃
1H NMR (CDC13) δ (ppm) : 1.10-1.80 (未解析ピーク、5H); 1.9 (ブロードd, 2H); 2.90 (d, 3H); 3.0 (m, 2H); 3.30 (q, 2H); 4.60 (m, 4H); 4,85 (ブロードs, 1H); 6.10 (ブロードs, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.30 (s, 1H)
この表中、
− 「塩基または塩」の欄中、「塩基」は遊離塩基の形態の化合物を表し、一方、「HCl」は塩酸塩の形態の化合物を表す;
− OMeはメトキシ基を表す。
阻害活性は、アナンダミド [エタノールアミン 1-3H]のFAAHでの加水分解生成物(エタノールアミン [1-3H])の測定を基にした放射酵素試験により示される(Life Science (1995), 56, 1999-2005およびJournal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734)。したがって、マウスの脳(小脳を除く)を取り出し、-80℃で保存する。NaCl(150 mM)およびEDTA(1 mM)を含むトリス-HCl緩衝液(pH 8.0)(10 mM)中、ポリトロン(Polytoron)ブレンダーを用いて、組織をホモジナイズして、膜ホモジネートを、即座に調製する。次いで、脂肪酸フリーのウシ血清アルブミン(1 mg/ml)を含む緩衝液(70 μl)中で、酵素反応を行う。異なる濃度の試験化合物に、コールド(cold)のアナンダミドで10 μMに希釈されたアナンダミド [エタノールアミン 1-3H](15〜20 Ci/mmolの比放射能活性)および膜調製物(試験当り冷凍組織の400 μg)を順次加える。25℃で15分後、クロロホルム/メタノール(2:1)(140 μL)を加えて、酵素反応を停止する。混合物を10分間撹拌し、次いで3500 gで15分間遠心分離する。エタノールアミン [1-3H]を含む液相の一定量(30 μL)を液体シンチレーションでカウントする。これらの条件下、最も活性が高い本発明の化合物は、0.001〜1μMの間のIC50値(FAAHのコントロールの酵素活性の50%を阻害する濃度)を有する。
したがって、体重25〜30 gの雄性OF1マウスに、PBQ(フェニルベンゾキノン、5%エタノールを含む0.9%塩化ナトリウム溶液中2 mg/kg)を腹腔内(i.p.)投与し、注射後5〜15分間に、平均して30の捻転または収縮の腹部牽引を起こさせる。PBQの投与60分または120分前に、試験化合物をツイーン80中に0.5%懸濁させて、経口または腹腔内投与する。これらの条件下、本発明の最も強力な化合物は、1〜30 mg/kgの範囲の用量で、PBQで誘発される牽引の数を35%〜70%減少する。
疼痛、特に神経性の急性または慢性の疼痛:偏頭痛、ヘルペスウイルスおよび糖尿病が関係する形態の神経障害性の疼痛、炎症疾患が関係する急性または慢性の疼痛:
関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎(vascularitis)、クローン病、過敏性腸症候群、
急性または慢性の末梢性の疼痛、
眩暈、嘔吐、悪心、特に化学療法後の悪心、
摂食障害、特に多種多様な性質の食欲不振および悪液質、
神経および精神の疾病:振戦、運動障害、失調症、痙直、強制的および強迫的行動、トゥーレット症候群、いかなる性質または由来の鬱および不安の形態、気分障害、精神病、
睡眠無呼吸を含む睡眠障害、
循環器疾患、特に高血圧、心不整脈、動脈硬化、心臓発作、心虚血、
腎虚血、
癌:良性の皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍(グリア芽細胞腫、髄上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚由来の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、脳室上衣腫、乏突起神経膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、脳室上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュウェンノーマ(schwennomas))、
アレルギー性疾患:即時型および遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎、接触性皮膚炎、
寄生虫性、ウイルス性または細菌性の感染症:AIDS、髄膜炎、炎症疾患、とりわけ関節疾患:関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎(vascularitis)、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、眼の病訴:高眼圧症、緑内障、
肺の病訴:呼吸経路の疾病、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、呼吸経路の慢性閉塞、肺気腫、
胃腸管疾患:過敏性腸症候群、腸炎症性疾患、潰瘍、下痢、尿失禁および膀胱の炎症。
式(I)の化合物または酸付加塩、あるいは式(I)の化合物の医薬的に許容される水和物もしくは溶媒和物を含む医薬も、本発明の主題である。これらの医薬は、治療的な使用、特に上記の疾病の治療に使用できることが分かる。
該賦形剤は、医薬の剤形および望まれる投与形態により、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
本発明の化合物 50.0 mg
マンニトール 223.75 mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0 mg
トウモロコシデンプン 15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
高用量または低用量が適当である特別な場合があり得るし、そのような投与量も本発明の一部を形成する。通常の診療では、個々の患者への適当な投与量は、上記患者への投与形態、体重および応答に従い、医師により決められる。
Claims (12)
- 式(I):
Aは窒素原子または基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ基を表す)を表し;
Aが窒素原子を表すとき、nは2または3の整数を表し、mは2の整数を表し;
Aが基CR2を表すとき、nは1、2または3の整数を表し、mは1または2の整数を表し;
Bは共有結合またはC1-8-アルキレン基を表し;
R1はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジルおよびチアゾロピリジルから選択される基を表し;
該基R1は、1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく;
R'は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C1-6-フルオロチオアルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7もしくは-O-(C1-6-アルキレン)-O-基を表し;
R''は、フェニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し;
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく;
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-6-アルキル基を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基を表す)の基を表し;
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表す]
に相当する化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 - Aが窒素原子を表し;
nが2または3の整数を表し、mが2の整数を表し;
BがC1-8-アルキレン基を表し;
R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよびナフチルから選択される基を表し;
該基R1は1以上のR'および/またはR''で任意に置換されていてもよく;
R'はハロゲン原子またはニトロもしくはC1-6-フルオロアルキル基を表し;
R''は、互いに同一または異なっていてもよい、ハロゲン原子またはシアノ、C1-6-アルコキシもしくはC1-6-フルオロアルコキシ基から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよいフェニルを表し;
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基を表す)の基を表す
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 - Aが基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ基を表す)を表し;
mが1または2の整数を表し、nが1または2の整数を表し;
Bが共有結合またはC1-4-アルキレン基を表し;
R1がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから選択される基を表し;
該基R1は1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく;
R'はハロゲン原子、シアノまたはC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C3-7-シクロアルキル、ピロリジニル、NH2、NR6R7もしくはCOR6基を表し;
R''はフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表し;
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく;
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子またはC1-6-アルキルを表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン基を表す)の基を表し;
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表す
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 - Aが基CR2(ここで、R2は水素原子を表す)を表し;
mが2であり、nが2であり;
Bがエチレンを表し;
R1がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから選択される基を表し;
該基R1は1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく;
R'はハロゲン原子またはシアノまたはC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C3-7-シクロアルキル、ピロリジニル、NH2、NR6R7もしくはCOR6基を表し;
R''はフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表し;
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく;
R3は一般式CHR4CONHR5(ここで、R4は水素原子を表し、R5は水素原子またはC1-6-アルキル基を表す)の基を表し;
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表す
ことを特徴とする請求項1または3に記載の式(I)の化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [3-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[6-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[6-(3-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[6-(3-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[6-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[6-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[6-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[6-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[6-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[6-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[5-(3-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[5-(3-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[5-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[5-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[5-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[5-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル (2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {3-[4-(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-プロピル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {3-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-プロピル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {3-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-プロピル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {3-[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-プロピル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(4-ナフタレン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル] -カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [3-(4-ナフタレン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル] -カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アゼチジン-3-イルメチル] -カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アゼチジン-3-イルメチル] -カルバメート、
2-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アゼチジン-3-イルメチル] -カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル} -カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[4-フルオロ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-エチル} -カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-プロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-イソブチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(6'-イソブチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-シクロプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-シクロペンチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(6'-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (6'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (6'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(6'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (6'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (6'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(6'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [6'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [6'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[6'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (3'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (3'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(3'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (3'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(3'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (3'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (3'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(3'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [3'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [3'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-[3'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (4'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(4'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(4'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(4'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル) -カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル] -カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-イソブチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(5'-イソブチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル) -カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-アセチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(5'-アセチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル) -カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (5'-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル) -カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [5'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル] -カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [5'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イルメチル] -カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[5'-(4-フルオロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[5'-(4-クロロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[5'-(4-クロロ-フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(5-プロピル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル (2-{1-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-エチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(4-ジメチルアミノ-6-メチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-メチル-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-フェニル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-アミノ-ピラジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-アミノ-ピラジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-アミノ-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-フェニル-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-フェニル-ピリダジン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
1-メチル-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(4-フルオロ-1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(4-ヒドロキシ-1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(5-フルオロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(5-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-4-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-キノリン-4-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-[1,5]ナフチリジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル イソキノリン-1-イル-ピロリジン-3-イルメチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル イソキノリン-1-イル-ピロリジン-3-イルメチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [3-(1-イソキノリン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-プロピル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-フルオロ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-フルオロ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-クロロ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [1-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(7-クロロ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(7-メトキシ-イソキノリン-1-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-クロロ-イソキノリン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(6-メトキシ-イソキノリン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(3-クロロ-イソキノリン-6-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル {2-[1-(3-クロロ-イソキノリン-6-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-イソキノリン-4-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル キノキサリン-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル [2-(1-キノキサリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-キノキサリン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル チアゾール-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-チアゾール-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル ベンゾチアゾール-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [2-(1-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-カルバメート、
2-アミノ-2-オキソエチル [1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバメート、および
2-アミノ-2-オキソエチル {2-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-カルバメート
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 一般式(Ia)
Aは窒素原子または基CR2(ここで、R2は水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ基を表す)を表し;
Aが窒素原子を表すとき、nは2または3の整数を表し、mは2の整数を表し;
Aが基CR2を表すとき、nは1、2または3の整数を表し、mは1または2の整数を表し;
Bは共有結合またはC1-8-アルキレン基を表し;
R1はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジルおよびチアゾロピリジルから選択される基を表し;
該基R1は、1以上の基R'および/またはR''で任意に置換されていてもよく;
R'は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシ、C1-6-フルオロチオアルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7もしくは-O-(C1-6-アルキレン)-O-基を表し;
R''は、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルを表し;
これらの基R''は、互いに同一または異なっていてもよい、1以上の基R'で任意に置換されていてもよく;
R4は水素原子またはC1-6-アルキル基を表し;
R6およびR7は互いに独立して、C1-6-アルキル基を表し;
Rはメチルまたはエチル基を表す]
に相当する化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 少なくとも1つの請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物および任意に1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 内因性カンナビノイドおよび/または酵素FAAHにより代謝されるその他の基質が関与する疾病の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
- 急性もしくは慢性の疼痛、眩暈、嘔吐、悪心、摂食障害、神経および精神の疾病、急性もしくは慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、循環器疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー疾患、寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性の感染症、炎症疾患、骨粗鬆症、眼病訴、肺病訴、胃腸管疾患または尿失禁の治療または予防用医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
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