JP4824668B2 - ヘテロアリール−アルキルカーバメート誘導体、それらの製造方法、及び、ｆａａｈ酵素インヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents

ヘテロアリール−アルキルカーバメート誘導体、それらの製造方法、及び、ｆａａｈ酵素インヒビターとしてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、アリール−及びヘテロアリール−アルキルカーバメート誘導体、それらの製造方法、及び、治療薬としてのそれらの使用に関する。
フランス特許公開ＦＲ２８５０３７７Ａ及び国際特許公開ＷＯ２００４／０２０４３０Ａ２にそれぞれ開示されたＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）酵素のインヒビターであるフェニルアルキルカーバメート及び（ジオキサン−２−イル）アルキルカーバメート誘導体は既に公知である。
ＦＡＡＨ酵素を阻害する物質を発見し開発することが依然として要望されている。本発明の化合物はこの要望に応えるものである。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
Figure 0004824668
 で表され、式中の、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されているまたは置換されていないＣ２−アルケニレン基を表すか、あるいは、Ｃ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
Figure 0004824668
 の基を表し、ここに、
ｍは１−５の範囲の整数を表し、
ｐ及びｑはｐ＋ｑが１−５の範囲の数となるように定義された整数を表し、
ｎは１−７の範囲の整数を表し、
Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３及び／またはＲ４基で置換されているまたは置換されていないＲ２基を表し、
Ｒ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ナフチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニルまたはイソチアゾロピリジニルから選択された基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６−チオアルキル基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ基、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル基、ＮＲ５Ｒ６基、ＮＲ５ＣＯＲ６基、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６基、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６基、ＣＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＣＯＮＲ５Ｒ６基、ＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基、またはフェニル基（このフェニル基は１つまたは複数のハロゲン原子で置換されているまたは置換されていない。）から選択された基を表し、
Ｒ４は、フェニル基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基から選択された基を表し、１つまたは複数のＲ４基は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素原子もしくはＣ１−６−アルキル基を表し、またはこれらを担持する１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンもしくはピペラジン環から選択された環を形成し、この環は場合によってはＣ１−６−アルキルまたはベンジル基によって置換されており、
Ｒ７は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６−アルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル基またはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。
従って本発明の範囲内で一般式（Ｉ）の化合物が、互いに同じかまたは異なる複数の基Ａを含み得る。
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第一のサブグループは、
Ａが１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
Ｘがメチレン基を表し、
ＹがＣ２−アルキニレン基を表し、
ｎが１−５の範囲の整数を表し、
Ｒ１が１つまたは複数のＲ３及び／またはＲ４基で置換されているまたは置換されていないＲ２基を表し、
Ｒ２が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−３．４−ジヒドロキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはピロロピリジルから選択された基を表し、
Ｒ３が、ハロゲン原子特に塩素及びフッ素原子、または、Ｃ１−６−アルキル特にメチル、Ｃ３−７−シクロアルキル特にシクロプロピル、Ｃ１−６−アルコキシ特にメトキシ、ＮＲ５Ｒ６、及び、フェニル基から選択された基を表し、
Ｒ４が、フェニル基、ナフチル基またはピリジル基から選択された基を表し、１つまたは複数のＲ４基は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が互いに独立にＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ７が水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ８が水素原子、または、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル基またはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第二のサブグループは、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が一般式（Ｉ）または上記に定義の第一サブグループと同義であり、
Ｒ２が、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニルから選択された基を表す化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第三のサブグループは、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が一般式（Ｉ）または上記に定義のサブグループと同義であり、
Ｒ７が水素原子を表し、
Ｒ８が水素原子またはＣ１−６−アルキル基、特にメチルを表す化合物である。
上記に定義のサブグループの化合物として以下の化合物が挙げられる：
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［（５−フェニルピリジン−２−イル）メチル］カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（５−フェニルピリジン−２−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（２−フェニルピリミジン−５−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（５−フェニルピリミジン−２−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［６−（４−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［６−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（イソキノリン−７−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル）エチルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ピリジン−２−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ピリジン−３−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル３−（ピリジン−４−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ピリミジン−５−イルプロピル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］プロピルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−［６−（４−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル］プロピルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−［６−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］プロピルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−キノリン−２−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−キノリン−４−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−イソキノリン−１−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−イソキノリン−４−イルプロピル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］プロピルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−［３−（４−フェニルフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−［３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］プロピルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−ピリジン−２−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−ピリジン−３−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−ピリジン−４−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−ピリミジン−５−イルブチル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［６−（４−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル］ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル］ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［６−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ブチルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−キノリン−２−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−キノリン−４−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−イソキノリン−１−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−イソキノリン−４−イルブチル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［３−（４−フェニルフェニル）イソキサゾール−５−イル］ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［３−（ナフタレン−２−イル）イソキサゾール−５−イル］ブチルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−ピリジン−２−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−ピリジン−４−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−ピリミジン−５−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−キノリン−２−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−キノリン−４−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−イソキノリン−１−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−イソキノリン−４−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ナフタレン−１−イルプロプ−２−イン−１−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（３−ナフタレン−１−イルプロプ−２−イン−１−イル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［５−（４−フルオロナフタレン−１−イル）ペント−４−イン−１−イル］カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［３−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イルプロピル］カーバメート
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［３−（４−メトキシナフタレン−１−イル）イソキサゾール−５−イルプロピル］カーバメート。
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の１つのサブファミリーは、一般式（Ｉ’）：
Figure 0004824668
 の化合物から構成され、式中、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されるかまたは未置換のメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されるかまたは未置換のＣ２−アルケニレン基を表すか、あるいは、Ｃ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
Figure 0004824668
 の基を表し、ここに、
ｍは１−５の範囲の整数を表し、
ｐ及びｑは、ｐ＋ｑが１−５の範囲の数となるように定義された整数を表し、
ｎは１−７の範囲の整数を表し、
Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３及び／またはＲ４基で置換されているまたは置換されていないＲ２基を表し、
Ｒ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ナフチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニルから選択された基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６−チオアルキル基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ基、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル基、ＮＲ５Ｒ６基、ＮＲ５ＣＯＲ６基、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６基、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６基、ＣＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＣＯＮＲ５Ｒ６基、ＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基から選択された基を表し、
Ｒ４は、フェニル基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ナフチル基、ピリジル基、ピミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基から選択された基を表し、１つまたは複数のＲ４基は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素原子もしくはＣ１−６−アルキル基を表しまたはこれらを担持する１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンもしくはピペラジン環から選択された環を形成し、この環は場合によってはＣ１−６−アルキルまたはベンジル基によって置換されており、
Ｒ７は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。
一般式（Ｉ’）の化合物のうちで、化合物の第一のサブグループは、
Ａが１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
Ｘがメチレン基を表し、
ＹがＣ２−アルキニレン基を表し、
ｎが１−５の範囲の整数を表し、
Ｒ１が、１つまたは複数のフェニル基で、より特定的には１個のフェニル基で置換されたＲ２基を表し、
Ｒ２が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−３．４−ジヒドロキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはピロロピリジルから選択された基を表し、
Ｒ７が水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ８が水素原子、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル基またはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す化合物である。
一般式（Ｉ’）の化合物のうちで、化合物の第二のサブグループは、
Ａ、ｎ及びＲ１が上記に定義の第一サブグループと同義であり、
Ｒ７が水素原子を表し、
Ｒ８が水素原子、またはＣ１−６−アルキル、より特定的にはメチルを表す化合物である。
一般式（Ｉ’）の化合物として以下の化合物が挙げられる：
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル［（５−フェニルピリジン−２−イル）メチル］カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（５−フェニルピリジン−２−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（２−フェニルピリミジン−５−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（５−フェニルピリミジン−２−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（２−イソキノリン−７−イルエチル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチルカーバメート
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ピリジン−２−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ピリジン−３−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ピリジン−４−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ピリミジン−５−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−キノリン−２−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−キノリン−４−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−イソキノリン−１−イルプロピル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−イソキノリン−４−イルプロピル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−ピリジン−２−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−ピリジン−３−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−ピリジン−４−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−ピリミジン−５−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−キノリン−２−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−キノリン−４−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−イソキノリン−１−イルブチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（４−イソキノリン−４−イルブチル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブチルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）；−イル）ブチルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）；−イル）ブチルカーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）；−イル）ブチルカーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−ピリジン−２−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−ピリジン−４−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−ピリミジン−５−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−キノリン−２−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−キノリン−４−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−イソキノリン−１−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−イソキノリン−４−イルペンチル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（３−ナフタレン−１−イルプロプ−２−イン−１−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（３−ナフタレン−１−イルプロプ−２−イン−１−イル）カーバメート；
−２−アミノ−２−オキソエチル（５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イル）カーバメート；
−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イル）カーバメート。
一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の非対称炭素を含むことができる。これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在できる。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体と、ラセミ混合物のようなそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
これらの塩は医薬的に許容される酸と共に製造するのが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩もまた本発明の一部を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、即ち、１つまたは複数の水分子または溶媒に結合または会合した形態で存在できる。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部を形成する。
本文中に使用した用語は本発明の範囲内で以下の定義を有していると理解されたい：
−ｔ及びｚが１から７までの数値を表すＣｔ−ｚは、ｔ−ｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３は、１−３個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味する；
−アルキルは、線状または分枝状の飽和脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ１−６−アルキル基は、炭素原子数１−６の線状または分枝状炭素鎖を表す。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−アルキレンは、線状または分枝状の飽和した二価のアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、炭素原子数１−３の線状または分枝状の二価の炭素鎖、具体的には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
−シクロアルキルは環状アルキル基を意味する。例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は炭素原子数３−７の環状炭素含有基、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
−アルキニレンは、２個の炭素を含む不飽和の二価の脂肪族基、具体的にはエテニレンを意味する；
−Ｃ２−アルキニレンは−Ｃ≡Ｃ−基を意味する；
−アルコキシは、線状または分枝状の飽和脂肪鎖を含む−Ｏ−アルキル基を意味する；
−チオアルキルは、線状または分枝状の飽和脂肪族鎖を含む−Ｓ−アルキル基を意味する；
−フルオロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基を意味する；
−フルオロアルコキシは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルコキシ基を意味する；
−フルオロチオアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたチオアルキル基を意味する；
−ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本発明の化合物は以下のスキームに示す種々の方法によって製造できる。
スキーム１
Figure 0004824668
一般式（Ｉ）の化合物の第一の製造方法（スキーム１）は、一般式（ＩＩ）［式中のＲ１、Ａ及びｎは一般式（Ｉ）の定義と同義］のアミンを一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｖは水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ７は一般式（Ｉ）の定義と同義であり、Ｒはメチルまたはエチル基を表す］のカーボネートと反応させる段階を含む。このようにして得られた一般式（ＩＶ）のカーバメート−エステルを次に、一般式Ｒ８ＮＨ２［式中、Ｒ８は一般式（Ｉ）の定義と同義］のアミンを用いたアミノリシスによって一般式（Ｉ）の化合物に変換する。アミノリシス反応は、メタノールもしくはエタノールのような溶媒、または、メタノールとテトラヒドロフランのような溶媒混合物中で行うとよい。
一般式（Ｉ）の化合物の別の製造方法（スキーム２）は、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ１、ｎ及びＡは一般式（Ｉ）の定義と同義、Ｗはヒドロキシル、メシラートもしくはトシラート基または塩素、臭素もしくはヨウ素原子］の誘導体と一般構造（ＶＩ）［式中、Ｒ７は一般式（Ｉ）の定義と同義］）のオキサゾリジンジオンとを反応させて、一般構造（ＶＩＩ）のオキサゾリジンジオン誘導体を得る段階を含む。
Ｗがヒドロキシル基を表す場合、反応はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）の条件に従って、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下でジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを作用させることによって行うことができる。Ｗが塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはメシラートもしくはトシラート基を表す場合、反応は、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃−８０℃の温度で行うことができる。このようにして得られた一般式（ＶＩＩ）のオキサゾリジンジオン誘導体を次に、一般式Ｒ８ＮＨ２［Ｒ８は一般式（Ｉ）の定義と同義］のアミンを用いたアミノリシスによって一般式（Ｉ）の化合物に変換する。
スキーム２
Figure 0004824668
Ｒ１がアリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリールまたはヘテロアリール−ヘテロアリール型の基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物はまた、Ｒ４基を導入すべき位置のＲ２が塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基で置換されている対応する一般式（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩ）の化合物を、アリール−またはヘテロアリール−ホウ酸誘導体とＳｕｚｕｋｉの反応条件（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７−２４８３）に従って反応させるか、または、アリール−またはヘテロアリールトリアルキルスタンナン誘導体とＳｔｉｌｌｅの反応条件（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９８６，２５，５０４−５２４）に従って反応させることによって製造できる。
一般式（ＩＩＩ）のカーボネートは、文献に記載のいずれかの方法、例えば、一般式ＨＯＣＨＲ ７ ＣＯＯＲ［式中、Ｒはメチルまたはエチル基を表す］のアルコールとフェニルクロロホーメートまたは４−ニトロフェニルクロロホーメートを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることによって製造できる。
一般式（ＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物及び一般式Ｒ８ＮＨ２のアミンは、それらの製造方法が記載されていないときは、市場で入手できるかまたは文献に記載されており、あるいは、文献に記載された方法または当業者に公知の方法などの種々の方法に従って製造してもよい。
ｎ、Ａ、Ｒ１及びＲ７が一般式（Ｉ）の定義と同義であり、Ｒがメチルまたはエチル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は新規であり本発明の１部を形成するが以下の化合物は除外する：
−エチル２−［（｛［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］プロパノエート；、
−エチル２−［（｛［２−（５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］プロパノエート。
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
ｎ、Ａ、Ｒ１及びＲ７が一般式（Ｉ）の定義と同義である一般式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり本発明の１部を形成するが以下の化合物は除外する：
−２−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−１−メチルピリジニウムヨージド；
−２−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−５−エチル−１−メチルピリジニウムヨージド；
−４−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−１−メチルピリジニウムヨージド；
−５−メチル−３−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン塩酸塩；
−５−メチル−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン塩酸塩；
−３−［５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ペンチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−メチル−４−チアゾリル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−２，４，−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［３−（２−チエニル）エチルプロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［４−（２−チエニル）ブチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−エチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（３−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−アセチル−２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−ブロモ−２−チエニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサルデヒド；
−３−［３−（１−インドリニル）プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［３−（１−インドリニル）プロピル］−５−メチル−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エチル］−５−メチル−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−エチル−３−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エチル］−５−イソプロピル−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−エチル−３−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−エチル−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−イソプロピル−３−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−５−イソプロピル−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
−３−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン。
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
一般式（ＶＩＩ）の化合物のサブグループは、ｎ、Ａ、Ｒ１及びＲ７が一般式（Ｉ）の定義と同義であり、以下の条件を満たす化合物から構成される：
−Ｒ２がピロリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルまたはインドリニル基であるときは、Ｒ２が１つまたは複数のＲ３及び／またはＲ４基によって置換されている；
−Ｒ２がピリジル基であるときは、Ｒ２が１つまたは複数のＲ３及び／またはＲ４基によって置換されており、このＲ３はメチルまたはエチル以外の基である；
−Ｒ２がチエニル基であるときは、Ｒ２が１つまたは複数のＲ３及び／またはＲ４基によって置換されており、このＲ３は臭素、メチル、ＣＨＯまたはＣＯＣＨ３以外の基である；
−Ｒ２がＲ３基で置換されたチオアゾリル基であるときは、このＲ３はメチル以外の基である。
以下の実施例は本発明のいくつかの化合物の製造を示す。これらの実施例は限定性がなく、本発明の代表例にすぎない。微量分析、ＩＲ及びＮＭＲスペクトル及び／またはＬＣ−ＭＳ（マススペクトロスコピーに結合した液体クロマトグラフィー）は、得られた化合物の構造及び純度を確認する。Ｍ．ｐ．（℃）は融点を摂氏で表す。実施例の標題中の括弧内の数字は後出の表の第一欄の数字に対応する。
化合物（Ｎｏ．３）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エチルカーバメート
Figure 0004824668
１．１ フェニルメチル２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エチルカーバメート
約−１０℃に冷却した２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．５ｇ（２５．６０ｍｍｏｌ）のフェニルメチルエテニルカーバメート（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖｅｌｏｐ；２００２，６，７４−７７）の溶液に、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．１２ｇ（１２．８０ｍｍｏｌ）の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＢＢＮ）の溶液を、不活性雰囲気下、反応媒体の温度を−１０℃以下に維持しながら滴下する。−１０℃で１時間、次いで周囲温度で４時間撹拌を継続する。１８ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（３Ｎ）を加えて、撹拌を１時間継続する。４．０ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フェニルピリジン及び２．１２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）を順次に加える。周囲温度で撹拌を１８時間継続する。
反応媒体を氷水浴で冷却し、次いでバッファ溶液（ｐＨ＝７）と３０％過酸化水素水溶液との２／１混合物４０ｍｌを滴下する。混合物を室温で１時間撹拌する。水相を分離し、次いでジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集めて水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得られた残渣を酢酸エチルとシクロヘキサンとの２０／８０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
２．９ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．（℃）：１１８℃。
１．２ ２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エタンアミン
約０℃に冷却した５０ｍｌのジクロロメタン中の段階１．１で製造した１．８ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）のフェニルメチル２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エチルカーバメートの溶液に、９ｍｌの３３％臭化水素酸の酢酸溶液を滴下する。周囲温度で撹拌を２時間継続する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に入れる。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出する。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮する。
０．８６ｇの油状生成物が得られるので、そのまま次段階に使用する。
１．３ エチル（｛［２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−オキシアセテート
４０ｍｌのトルエン中の段階１．２で製造した０．８５ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）の２−（６−フェニルピリジン３−イル）エタンアミン及び１．２５ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）のエチル［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］アセテート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，２７７−２９０）の溶液を６０℃で１２時間加熱する。混合物を周囲温度まで放冷し、不溶性物質を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮する。ここで得られた残渣を酢酸エチルとシクロヘキサンとの３０／７０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
このようにして１．０６ｇの油状生成物が得られる。
１．４ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エチルカーバメート
６ｍｌのメタノール中の段階１．３で得られた１．０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のエチル（｛［２−（６−フェニルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−オキシアセテートの溶液に、４．６ｍｌ（９．１７ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を添加する。周囲温度で撹拌を４時間継続する。
減圧下で濃縮後、得られた残渣をジクロロメタンとメタノールとの９５／５混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。白色固体が得られるので、これを酢酸エチルから再結晶させる。
０．５１０ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１４
Ｍ．ｐ．（℃）：１３０−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｄ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｑ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；５．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｍ．２Ｈ）；８．０（ｄ，２Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）。
（化合物５６）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチルカーバメート
Figure 0004824668
２．１ １−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−インドール
氷水浴で冷却した８０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２ｇ（１７．０７ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール及び１．１５ｍｌ（５１．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジブロモメタンの溶液に、０．９６ｇ（１７．０７ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを少量ずつ加える。浴を除去し、周囲温度で撹拌を１５時間継続する。
減圧下で濃縮後、残渣を水及び酢酸エチルに入れる。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得られた残渣を酢酸エチルとシクロヘキサンとの１／９９混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
３ｇの生成物が黄色油の形態で得られる。
２．２ ３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の段階２．１で製造した３ｇ（１１．９０ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−インドール、２．４１ｇ（２３．８０ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１５３８−１５４４）、及び、２．７４ｇ（２３．８０ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンとの溶液を不活性雰囲気下で１４時間還流させる。
混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル及び水に入れ、水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた残渣を１０／９０、次いで２０／８０の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
２．３ ２−（メチルアミノ−２−オキソエチル４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル−カーバメート
実施例１（段階１．４）に記載の手順を使用する。段階２．２で得られた０．９０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）の３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンと、５ｍｌ（９．９３ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を出発材料とし、ジクロロメタンとメタノールとの９８／２混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理した後に、０．７０ｇの生成物が非晶質白色固体の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０４
Ｍ．ｐ．（℃）：６４−６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２，８０（ｄ，３Ｈ）；３．２０（ｑ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；５．９５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）。
（化合物７１）
２−アミノ−２−オキソエチル（５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イル）カーバメート
Figure 0004824668
３．１ ５−（ナフタレン１−イル）ペント−４−イン−１−オール
３ｍｌのアセトニトリル中の０．５９ｇ（７ｍｍｏｌ）の４−ペンチン−１−オールの溶液を、４ｍｌのアセトニトリル中の１．７８ｇ（７ｍｍｏｌ）の１−ヨードナフタレン、１．４８ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．０６６ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅及び０．１４７ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のジ（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で滴下する。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで４ｇのシリカを加えて、蒸発乾固する。生成物を８０／２０、次いで６０／４０のシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物によって溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１．２２ｇの生成物が黄色油の形態で得られる。
３．２ ５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イルメタンスルホネート
氷浴で冷却した１２ｍｌのジクロロメタン中の段階３．１で得られた１．２ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）の５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−オールと１．６ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとの溶液に、５ｍｌのジクロロメタン中の０．８５ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドの溶液を滴下する。混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で２時間撹拌する。次に、２５ｍｌの水及び７５ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機相を沈降によって分離し、２５ｍｌの水及び２５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固すると、１．６８ｇの生成物がオレンジ色油の形態で得られるので直接に次段階で使用する。
３．３ ３−（５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
段階３．２で得られた１．６４ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）の５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イルメタンスルホネート及び０．７２ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンを９ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させる。３ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．３ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン溶液を添加する。混合物を還流しながら一夜加熱する。２５ｍｌの酢酸エチルと６ｇのシリカとを加える。混合物を蒸発乾固する。残渣を９０／１０、次いで８０／２０及び７０／３０のシクロヘキサン及び酢酸エチル混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１．３３ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．（℃）：９９−１０１℃。
３．４ ２−アミノ−２−オキソエチル（５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イル）カーバメート
段階３．３で得られた０．７５ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の３−（５−ナフタレン−１−イルペント−４−イン−１−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンを１８ｍｌの７Ｍアンモニア（１２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に溶解する。混合物を室温で一夜静置する。次いで３ｇのシリカを添加し、蒸発乾固する。残渣を９８／２、次いで９６／４及び９４／６のジクロロメタンとメタノールの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。次に生成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶させると、０．５９ｇの生成物が白色結晶の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１１
Ｍ．ｐ．（℃）：１０５−１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７０−７．４０（ｍ，４Ｈ）；５．９０（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）；５，２０（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２９）
２−メチルアミノ−２−オキソエチル（３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピル）カーバメート
Figure 0004824668
４．１ ３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
氷浴で冷却した３０ｍｌのジクロロメタン中の１．１８ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）のペント−４−イン−１−オール及び２．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４５５６−４５６６）の溶液に、１．６ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下する。周囲温度で一夜反応させる。５０ｍｌのジクロロメタンと７０ｍｌの水とを添加する。有機相を分離し、水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。次に有機相を７０ｍｌの水で２回、次いで７０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１．３ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の生成物が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．（℃）：６０−６２℃。
４．２ ３−｛３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
氷浴で冷却した７０ｍｌのジクロロメタン中の１．３０ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の段階４．１で得られた３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロパン−１−オールと０．９ｍｌ（７．１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとの溶液に、０．５ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下する。次いで混合物を室温で２時間撹拌する。７０ｍｌの水を添加し、有機相を分離する。水相を７０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。次いで、有機相を１００ｍｌの水、及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、蒸発させる。
残渣を６０ｍｌのテトラヒドロフランに再溶解させ、０．９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンと１．１ｍｌ（８．７ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンとを添加する。混合物を６５℃で一夜加熱する。混合物を１００ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルとの混合物に入れる。有機相を分離し、水相を８０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を１００ｍｌの水、次いで１００ｍｌの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をジクロロメタンとメタノールとの９０．５／０．５混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の生成物が白色固体の形態で得られる。
４．３ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピル｝カーバメート
段階４．２で製造した０．６ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の３−｛３−［３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロピル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンを８ｍｌのテトラヒドロフランと１５ｍｌのメタノールとの混合物に溶解させる。２．８ｍｌの２Ｍのメチルアミン（５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加える。周囲温度で一夜反応させ、次いで蒸発させる。残渣を９８／２、次いで９５／５及び９０／１０のジクロロメタンとメタノールの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。生成物を酢酸エチルとメタノールとの混合物から再結晶させると、０．４９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の白色結晶が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５２
Ｍ．ｐ．（℃）：１５８−１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．１０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．００（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ＋ｄ，５Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２０）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（３−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］プロピル）カーバメート
Figure 0004824668
５．１ １−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサ−２−イン−１−オール
アルゴン下、−７８℃に冷却した１３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１３．２５ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）の２−（ペント−４−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液に、６１．５ｍｌの１．６Ｍ（９８．４ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を滴下する。−７８℃で撹拌を１時間継続し、次いで、４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１２．１８ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒドの溶液を添加する。−７８℃で撹拌を２時間継続し、次いで溶液を０℃に再加熱し、３００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。４５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を５０ｍｌの水、次いで５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸カルシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサン及び酢酸エチルの７０／３０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１６．６４ｇ（５３．８８ｍｍｏｌ）の生成物が無色油の形態で得られる。
５．２ １−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサ−２−イン−１−オン
氷浴で冷却した５００ｍｌのジクロロメタン中の９３ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の二酸化マンガンの懸濁液に、段階５．１で製造した１６．６０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサ−２−イン−１−オールの溶液を滴下する。撹拌を１．５時間継続し、次いで、セライトで濾過し、ジクロロメタンですすぐ。濾液を蒸発させると、１６．３ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）の生成物が帯黄色油の形態で得られる。
５．３ ４−（４−クロロフェニル）−６−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］ピリミジン
１０８ｍｌのアセトニトリルと０．１ｍｌの水とに懸濁させた３．６０ｇ（１１．７３ｍｍｏｌ）の段階５．２で製造した１−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサ−２−イン−１−オンと９．４５ｇ（１１７ｍｍｏｌ）のホルムアミドと２５ｇ（２３４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムとの混合物を４０℃で５時間撹拌する。次に混合物を６００ｍｌの水及び炭酸ナトリウム水溶液に入れる。沈降によって有機相を分離し、２００ｍｌの水及び２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの７０／３０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３．２２ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）の生成物が帯黄色油の形態で得られる。
５．４ ３−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］プロパン−１−オール
段階５．３で製造した３．２２ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロフェニル）−６−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］ピリミジンを３２ｍｌのメタノールに溶解し、１６ｍｌの４Ｎ塩酸のジオキサン溶液を添加する。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液を加える。３５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を５０ｍｌの水及び５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固すると、２．３３ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）の生成物が白色固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．（℃）：７５−７６℃。
５．５ ３−｛３−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］プロピル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
氷浴で冷却した４ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．１１１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の段階５．４で製造した３−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］プロパン−１−オール、０．０７７ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン及び０．２３５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に、０．４ｍｌの４０％ジエチルアゾジカルボキシレート（０．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を添加する。次いで混合物を周囲温度で一夜撹拌する。これを酢酸エチルと水との混合物に入れる。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をジクロロメタンとメタノールとの９７／３混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．１１７ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の生成物が固体形態で得られる。
５．６ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛３−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］プロピル｝カーバメート
段階５．５で製造した０．１１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−｛３−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］プロピル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンを、４ｍｌのエタノールと１ｍｌのメタノールと１ｍｌのジクロロメタンとの混合物に再溶解させ、２ｍｌの８Ｍメチルアミン（１６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルに入れると、０．１２７ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の生成物が白色固体の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３
Ｍ．ｐ．（℃）：１４７−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；６．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．３０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ＋ｄ，Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）。
本発明の化合物のいくつかについて、化学構造及び物理的特性を以下の表１に示す。
この表では、
−全部の化合物が遊離塩基の形態である、
−ｉ−プロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルはそれぞれ、イソプロピル基、線状ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基を表す。
表１
Figure 0004824668
Figure 0004824668
Figure 0004824668
Figure 0004824668
ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）酵素に対する阻害効果を定量するために本発明化合物の薬理学的試験を行った。
アナンダミド［１−３Ｈエタノールアミン］のＦＡＡＨ加水分解生成物［１−３Ｈ］エタノールアミンの測定に基づくラジオエンザイムアッセイで阻害活性を証明した（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−７３４）。マウス脳（小脳含まず）を摘出し、−８０℃で保存する。１５０ｍＭのＮａＣｌと１ｍＭのＥＤＴＡとを含んでいる１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）バッファ中、Ｐｏｌｙｔｒｏｎで組織をホモジナイズすることによって膜ホモジェネートを用時調製する。次いで、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）を含んでいる７０μＬのバッファ中で酵素反応させる。種々の濃度の試験化合物、低温アナンダミドで１０μＭに希釈したアナンダミド［１−３Ｈエタノールアミン］（比活性：１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び膜調製物（アッセイあたり４００μｇの凍結組織）を順次に添加する。２５℃で１５分間維持した後、１４０μＬのクロロホルム／メタノール（２：１）を加えて酵素反応を停止させる。混合物を１０分間撹拌し、次いで３５００ｇで１５分間遠心する。エタノールアミン［１−３Ｈ］を含んでいる水相のアリコート（３０μＬ）を液体シンチレーションによってカウントする。
これらの条件下で、最も活性の本発明の化合物は０．００１−１μＭの範囲のＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性を５０％阻害する濃度）を有している。
例えば、表の化合物Ｎｏ．６８は０．２６７μＭのＣＩ５０を有している。
従って、本発明の化合物がＦＡＡＨ酵素に対して阻害活性を有していることが明らかである。
本発明の化合物のインビボ活性を鎮痛試験で評価した。
体重２５−３０ｇの雄のＯＦ１マウスにＰＢＱ（フェニルベンゾキノン、５％エタノール含有の０．９％塩化ナトリウム溶液中で２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与すると、注射後５−１５分の期間、平均３０回の捻転または攣縮のような腹部伸長が誘発される。ＰＢＱ投与の６０分または１２０分前に、試験化合物をトゥイーン８０中の０．５％懸濁液として経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下で最も有効な本発明の化合物は、１−３０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、ＰＢＱによって誘発される伸長の回数を３５％−７０％減少させる。
例えば、表の化合物Ｎｏ．４８は、１０ｍｇ／ｋｇのＰＢＱの経口投与によって誘発された６０分及び１２０分間の伸長の回数をそれぞれ５３％及び６２％減少させる。
ＦＡＡＨ酵素（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）は、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールのような種々の脂肪酸のアミド及びエステルの内因性誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、特にカンナビノイド受容体及びバニロイド受容体と相互作用することによって種々の薬理学的活性を発揮する。
本発明の化合物はこの分解経路を遮断し、組織内でこれらの内因性物質のレベルを上昇させる。この点でこれらの化合物は、内因性カンナビノイド及び／またはＦＡＡＨによって代謝される他のすべての基質が関与する病気の予防及び治療に使用できる。
例えば、以下の疾患や症状を挙げることができる：
疼痛、特に急性または慢性の神経性疼痛：偏頭痛、ヘルペスウイルス及び糖尿病に付随するタイプの神経障害的疼痛；炎症性疾患に付随する急性または慢性の疼痛：関節炎、リウマトイド関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性腸疾患；
急性または慢性の末梢神経痛；
眩暈、吐き気、嘔吐、特に化学療法後のこれらの症状；
摂食障害、特に様々な食欲不振及びカヘキシー；
神経性及び精神性の病気：振戦、ジスキネジー、ジストニー、痙直、強迫観念的行動、トゥレット症候群、あるゆる種類及び原因のあらゆるタイプの抑鬱及び不安、気分障害、精神病；
急性及び慢性の神経変性疾患：
パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、脳虚血や頭蓋及び延髄の外傷に付随する病変；
癲癇；
睡眠時無呼吸を含む睡眠障害；
心血管疾患、特に、高血圧、心不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血；
腎虚血；
癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫及び脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽細胞腫、髄上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚起原の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、脳室上衣腫、寡突起膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性メラノーマ、シュワン細胞腫）；
免疫系の障害、特に自己免疫疾患：骨粗鬆症、ループスエリテマトーデス、結合組織疾患または膠原病、シェーングレン症候群、強直性脊椎関節炎、未分化脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植拒絶、形質細胞系疾患；
アレルギー疾患：即時または遅延過敏症、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触皮膚炎；
寄生虫、ウイルスまたは細菌の感染性疾患：エイズ、髄膜炎；
炎症性疾患、特に関節の疾患：関節炎、リウマトイド関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性腸症候群；骨粗鬆症；
眼の症状：眼圧亢進、緑内障；
肺の症状：気管疾患、気管支痙攣、せき、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉鎖、肺気腫；
胃腸疾患：炎症性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢；
尿失禁及び膀胱炎症。
上記のような病気を治療する医薬を製造するために医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）の化合物を使用することも本発明の不可欠な構成要素である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物を含む医薬を提供する。これらの医薬は治療目的、特に上記に挙げた病気の治療目的で使用される。
別の特徴によれば本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、場合によっては１種または複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む。
このような賦形剤は、医薬の形態、所望の投与モードに従って、当業者に公知の慣用の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、鞘内、鼻腔内、経皮、肺内、眼内または直腸内投与で使用される本発明の医薬組成物は、上記の式（Ｉ）の有効成分または場合によってはその塩、水和物もしくは溶媒和物が慣用の医薬賦形剤と混合された単一投与形態で上記のような障害または疾患を予防または治療するために動物またはヒトに投与され得る。
適当な単一投与形態は、錠剤、軟質または硬質のゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューインガム、経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、頬側、鞘内、眼内及び鼻腔内、吸入のような投与形態、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸内または膣内の投与形態を含む。外用投与のためには本発明の化合物をクリーム、軟膏またはローションとして使用し得る。
例えば、錠剤形態の本発明の化合物の単一投与形態は以下の成分を含む：
本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメローズナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ。
上記のような単一投与形態は、剤形次第で、１日に体重１ｋｇあたり０．０１−２０ｍｇの有効成分を投与できる薬用量を含む。
特殊な場合にはもっと多い薬用量またはもっと少ない薬用量が適当であろう。そのような薬用量も本発明に包含される。各患者の適正薬用量は投与モード、患者の体重及びレスポンスに応じて医師が決定するのが慣例である。
本発明の別の目的はまた、上記のような病気の治療方法を提供することである。この方法は、有効量の本発明の化合物、該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の１つを投与する段階を含む。

Claims (9)

  1. 塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の一般式（Ｉ）：
    Figure 0004824668
    ［式中、
    Ａは１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
    Ｘは、メチレン基を表し、
    Ｙは、Ｃ ２ −アルキニレン基を表し、
    ｎは１〜５の範囲の整数を表し、
    Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３及び／またはＲ４基で置換されていてもよいＲ２基を表し、
    Ｒ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはピロロピリジルから選択された基を表し、
    Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ １−６ −アルキル基、Ｃ ３−７ −シクロアルキル基、Ｃ １−６ −アルコキシ基、ＮＲ ５ Ｒ ６ またはフェニル基から選択された基を表し、
    Ｒ４は、フェニル基、ナフチル基またはピリジル基から選択された基を表し、１つまたは複数のＲ４基は、互いに同じかまたは異なる１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく、
    Ｒ５及びＲ６は互いに独立にＣ １−６ −アルキル基を表し、
    Ｒ７は水素原子を表し、
    Ｒ８は水素原子、またはＣ１−６−アルキル基を表す。］
    の化合物。
  2. Ｒ２が、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニルから選択された基を表すことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 一般式Ｒ８ＮＨ２［式中、Ｒ８は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義である。］のアミンを用いたアミノリシスによって、一般式（ＩＶ）：
    Figure 0004824668
    ［式中、Ａ、ｎ、Ｒ１及びＲ７は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義であり、Ｒはメチルまたはエチル基を表す。］のカーバメートエステルを変換する段階を含む請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  4. 一般式Ｒ８ＮＨ２［式中、Ｒ８は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義である。］のアミンを用いたアミノリシスによって、一般式（ＶＩＩ）：
    Figure 0004824668
    ［式中、Ａ、ｎ、Ｒ１及びＲ７は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義である］のオキサゾリジンジオン誘導体を変換する段階を含む請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  5. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 0004824668
    ［式中、Ａ、ｎ、Ｒ１及びＲ７は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義であり、Ｒはメチルまたはエチル基を表す。］の化合物。
  6. 一般式（ＶＩＩ）：
    Figure 0004824668
    ［式中、Ａ、ｎ、Ｒ１及びＲ７は請求項１の式（Ｉ）の定義と同義である。］の化合物であって、但し、以下のもの：
    ２−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−１−メチルピリジニウムヨージド；
    ４−［２−（２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］−１−メチルピリジニウムヨージド；
    ３−［３−（１−インドリニル）プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
    ３−［２−（２−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
    ３−［２−（４−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオン；
    ３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−２，４−オキサゾリジンジオンを除く、前記化合物。
  7. 塩基、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の形態の少なくとも１種類の請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物と、場合によっては１種または複数の医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
  8. 内因性カンナビノイド及び／またはＦＡＡＨ酵素によって代謝される他のすべての基質が関与する病気を予防または治療する医薬を製造するための、塩基、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 急性または慢性の疼痛、めまい、吐き気、嘔吐、摂食障害、神経性及び精神性の病気、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌の感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼の異常、肺の異常、胃腸疾患または尿失禁を予防または治療する医薬を製造するための、塩基、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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