KR20070011297A - 헤테로아릴-알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조방법 및그의 faah 효소 억제제로서의 용도 - Google Patents

헤테로아릴-알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조방법 및그의 faah 효소 억제제로서의 용도 Download PDF

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레진 바르취-리
크리스띠앙 오너르
앙뜨완느 라베
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006061179206-PCT00019
상기 식에서, A는 X, Y 및(또는) Z기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고; X는 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고; Y는 임의로 치환된 C2-알케닐렌기, 또는 C2-알키닐렌기를 나타내며; Z는 C3 - 7시클로알킬기를 나타내고; n은 1 내지 7의 정수를 나타내고; R1은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 나프탈레닐계의 기를 나타내고; R7은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고; R8은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬, C3-7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬렌기를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 염기, 산부가염, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취한다. 상기 화합물은 FAAH 효소에 대해 억제 활성을 가진다.
헤테로아릴-알킬카르바메이트 유도체, FAAH 효소 억제제, 내생성 카나비노이드, 만성 통증

Description

헤테로아릴-알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조방법 및 그의 FAAH 효소 억제제로서의 용도 {Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors}
본 발명은 아릴- 및 헤테로아릴-알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 질병 치료에의 용도에 관한 것이다.
FAAH 효소 (지방산 아미도 가수분해효소)의 억제제로서, 문헌 FR 2850377 A 및 WO 2004/020430 A2에 각각 개시된 페닐알킬카르바메이트 유도체 및 (디옥산-2-일)알킬카르바메이트 유도체가 이미 알려져 있다.
그러나, 여전히 FAAH 효소의 억제제를 찾아내고 개발할 것이 요구된다. 본 발명의 화합물은 이러한 목적을 충족시킨다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure 112006061179206-PCT00001
상기 식에서, A는 X, Y 및(또는) Z기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
X는 하나 또는 두 개의 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1-3-알킬렌기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내며;
Y는 하나 또는 두 개의 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1-3-알킬렌기로 임의로 치환된 C2-알케닐렌기; 또는 C2-알키닐렌기를 나타내고;
Z는 하기 화학식의 기를 나타내며;
Figure 112006061179206-PCT00002
(상기 식에서, m는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
p 및 q는 p+q가 1 내지 5 사이의 수가 되도록 정의되는 정수를 나타낸다.)
n은 1 내지 7의 정수를 나타내고;
R1은 하나 이상의 R3 및(또는) R4기로 임의로 치환된 R2기를 나타내고;
R2는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀리닐, 1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지 닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜 또는 이소티아졸로피리딜로부터 선택된 기를 나타내고;
R3는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알콕시, 히드록실, C1 -6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시, C1 -6-플루오로티오알킬, NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐기로부터 선택되는 기이고;
R4은 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐기 (여기서, R4기(들)은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 R3기로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 기를 나타내고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기이거나, 이들과 결합되어 있는 원자(들)과 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 또는 피페라진 고리로부터 선택된 고리(여기서, 고리는 C1 -6-알킬 또는 벤질기로 임의로 치환됨)를 형성하며;
R7은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
R8은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌기를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 내용에서, 화학식 (I)의 화합물은 서로 동일하거나 상이한 몇 개의 A기를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 중에서, 제1 하위군 화합물은
A는 X 및(또는) Y기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
X는 메틸렌기를 나타내고;
Y는 C2-알키닐렌기를 나타내고;
n은 1 내지 5의 정수를 나타내고;
R1은 하나 이상의 R3 및(또는) R4기로 임의로 치환된 R2기를 나타내고;
R2는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 피롤로피리딜로부터 선택되는 기를 나타내고;
R3는 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 염소 또는 불소 원자, 또는 C1 -6-알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, C3 -7-시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, C1-6-알 콕시, 더욱 바람직하게는 메톡시, NR5R6 또는 페닐기로부터 선택된 기를 나타내고;
R4는 페닐, 나프틸 또는 피리딜기 (여기서, R4기(들)은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 R3기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기를 나타내고;
R5 및 R6는 서로 독립적으로, C1 -6-알킬기, 특히 바람직하게 메틸기를 나타내고;
R7는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
R8는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌기를 나타내는 화합물로 구성된다.
화학식 (I)의 화합물 중, 제2 하위군 화합물은,
A, X, Y, Z, m, p, q, n, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 상기 화학식 (I)에 대하여 또는 제1 하위군에 정의된 바와 같고,
R2는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 기를 나타내는 화합물로 구성된다.
화학식 (I)의 화합물 중, 제3 하위군 화합물은,
A, X, Y, Z, m, p, q, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기 화학식 (I)에 대하여 또는 하위군들에서 정의된 바와 같고;
R7는 수소 원자를 나타내고;
R8는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기, 특히 바람직하게 메틸기를 나타내는 화합물로 구성된다.
상기 정의된 하위군 화합물 중에서 특히 언급할 수 있는 것으로는 하기 화합물이 있다:
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 (5-페닐피리드-2-일)메틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(5-페닐피리드-2-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(6-페닐피리드-3-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-페닐피리미딘-5-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(5-페닐피리미딘-2-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[6-(4-클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4-일]에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[6-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(이소퀴놀린-7-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]에틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(피리드-2-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(피리드-3-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(피리드-4-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(피리미딘-5-일)프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[6-(4-클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4-일]프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[6-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(퀴놀린-2-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(퀴놀린-4-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(이소퀴놀린-1-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(이소퀴놀린-4-일)프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[3-(4-페닐페닐)이속사졸-5-일]프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[3-(나프트-2-일)이속사졸-5-일]프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(피리드-2-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(피리드-3-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(피리드-4-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(피리미딘-5-일)부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[6-(4-클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4-일]부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필피리미딘-4-일]부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[6-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(퀴놀린-2-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(퀴놀린-4-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(이소퀴놀린-1-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(이소퀴놀린-4-일)부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(4-페닐페닐)이속사졸-5-일]부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(나프트-2-일)이속사졸-5-일]부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(피리드-2-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(피리드-4-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(피리미딘-5-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(퀴놀린-2-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(퀴놀린-4-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(이소퀴놀린-1-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(이소퀴놀린-4-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 [3-(나프트-1-일)프로프-2-인-1-일]카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 [3-(나프트-1-일)프로프-2-인-1-일]카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 [5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일]카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 [5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일]카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 [5-(4-플로오로나프트-1-일)펜트-4-인-1-일]카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 [3-(피리드-3-일)이속사졸-5-일프로필]카르바메이트; 및
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 [3-(4-메톡시나프트-1-일)이속사졸-5-일프로필]카르바메이트.
화학식 (I)의 화합물 중, 한 아족의 화합물은 하기 화학식 (I')의 화합물로 구성된다.
Figure 112006061179206-PCT00003
상기 식에서, A는 X, Y 및(또는) Z기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
X는 하나 또는 두 개의 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1-3-알킬렌기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내며;
Y는 하나 또는 두 개의 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1-3-알킬렌기로 임의로 치환된 C2-알케닐렌기; 또는 C2-알키닐렌기를 나타내고;
Z는 하기 화학식의 기를 나타내며;
Figure 112006061179206-PCT00004
(상기 식에서, m은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
p 및 q는 p+q가 1 내지 5가 되도록 정의되는 정수를 나타낸다.)
n은 1 내지 7의 정수를 나타내고;
R1은 하나 이상의 R3 및(또는) R4기로 임의로 치환된 R2기를 나타내고;
R2는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀리닐, 1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜 또는 이소티아졸로피리딜로부터 선택된 기를 나타내고;
R3는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 히드록실, C1 -6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시, C1 -6-플루오로티오알킬, NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 기로부터 선택되는 기이고;
R4은 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐기 (여기서, R4기(들)은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 R3기로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 기를 나타내고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기이거나, 이들과 결합되어 있는 원자(들)과 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 또는 피페라진 고리로부터 선택된 고리(여기서, 고리는 C1 -6-알킬 또는 벤질기로 임의로 치환됨)를 형성하며;
R7은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
R8은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌기를 나타낸다.
화학식 (I')의 화합물 중에서, 제1 하위군 화합물은,
A는 X 및(또는) Y기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
X는 메틸렌기를 나타내며;
Y는 C2-알키닐렌기를 나타내고;
n은 1 내지 5의 정수를 나타내고;
R1는 하나 이상의 페닐기, 특히 바람직하게 하나의 페닐기로 임의로 치환된 R2 기를 나타내며;
R2는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 피롤로피리딜로부터 선택되는 기를 나타내고;
R7는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
R8는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌기를 나타내는 화합물로 구성된다.
화학식 (I')의 화합물 중에서, 제2 하위군 화합물은,
A, n 및 R1는 상기 제1 하위군에 정의된 바와 같고;
R7는 수소 원자를 나타내고;
R8는 수소 원자 또는 a C1 -6-알킬기, 특히 바람직하게 메틸기를 나타내는 화합물로 구성된다.
화학식 (I')의 화합물 중에서 언급할 수 있는 것으로는 하기 화합물이 있다:
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 (5-페닐피리드-2-일)메틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(5-페닐피리드-2-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(6-페닐피리드-3-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(6-페닐피리다진-3-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-페닐피리미딘-5-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(5-페닐피리미딘-2-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(이소퀴놀린-7-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(피리드-2-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(피리드-3-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(피리드-4-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(피리미딘-5-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(퀴놀린-2-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(퀴놀린-4-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(이소퀴놀린-1-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 3-(이소퀴놀린-4-일)프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)프로필카르바메이 트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(피리드-2-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(피리드-3-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(피리드-4-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(피리미딘-5-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(퀴놀린-2-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(퀴놀린-4-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(이소퀴놀린-1-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(이소퀴놀린-4-일)부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(1H-인돌-1-일)부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(1H-인돌-1-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)부틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)부틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(피리드-2-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(피리드-4-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(피리미딘-5-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(퀴놀린-2-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(퀴놀린-4-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(이소퀴놀린-1-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 5-(이소퀴놀린-4-일)펜틸카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 [3-(나프트-1-일)프로프-2-인-1-일]카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 [3-(나프트-1-일)프로프-2-인-1-일]카르바메이트;
2-아미노-2-옥소에틸 [5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일]카르바메이트; 및
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 [5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일]카르바메이트.
화학식 (I)의 화합물은 비대칭 탄소를 하나 이상 포함할 수 있다. 따라서, 이들 화합물들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물도 본 발명의 일부이다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염도 본 발명의 일부이다.
이들 염은 제약적으로 허용가능한 산으로 제조하는 것이 유리하나, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 (I)의 화합물은 수화물 또는 용매화물, 즉, 1개 이상의 물 분자 또는 용매 분자와 조합되거나 회합된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 내용에서, 용어들은 다음과 같은 의미로 이해된다.
- Ct -z (여기서, t 및 z가 1 내지 7의 값일 수 있음)은 탄소원자수 t 내지 z인 탄소 사슬을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어 C1 -3은 탄소원자수 1 내지 3인 탄소 사슬이다.
- 알킬은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, C1 -6-알킬기는 탄소원자수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타낸다.
- 알킬렌은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어 C1 -3-알킬렌기는 탄소원자수 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄소 사슬, 더욱 바람직하게 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타낸다.
- 시클로알킬은 환형 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, C3 -7-시클로알킬기는 탄소원자수 3 내지 7인 환형 탄소기, 더욱 바람직하게 시클로프로 필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
- C2-알케닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 2가 지방족기, 더욱 바람직하게 에테닐렌을 나타내는 것으로 이해된다.
- C2-알키닐렌은 -C≡C-기를 의미하는 것으로 이해된다.
- 알콕시는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬을 포함하는 -O-알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.
- 티오알킬은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬을 포함하는 -S-알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.
- 플루오로알킬은 하나 이상의 수소가 불소 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.
- 플루오로알콕시는 하나 이상의 수소가 불소 원자로 치환된 알콕시기를 의미하는 것으로 이해된다.
- 플루오로티오알킬은 하나 이상의 수소가 불소 원자로 치환된 티오알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식들에 도시된 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006061179206-PCT00005
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 제1 법 (반응식 1)은 상기 화학식 (II)의 아민 (여기서, R1, A 및 n은 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)을 상기 화학식 (III)의 카르보네이트 (여기서, V는 수소 원자 또는 니트로기이고, R7은 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, R은 메틸 또는 에틸기를 나타냄)와 반응시키는 것으로 구성된다. 그런 다음 이렇게 수득한 화학식 (IV)의 카르바메이트-에스테르를 화학식 R8NH2 (여기서 R8는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)의 아민을 사용하여 가아민 분해시켜 화학식 (I)의 화합물로 전환한다. 가아민 분해 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올과 테트라히드로푸란 혼합물 중에서 실시할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법 (반응식 2)은 하기 화학식 (V)의 유도체 (여기서, R1, n 및 A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, W는 히드록실, 메실레이트 또는 토실레이트기, 또는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타냄)를 하기 화학식 (VI)의 옥사졸리딘디온 (여기서, R7는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 구조를 가지는 옥사졸리딘디온 유도체를 제공하는 것으로 구성된다.
W가 히드록실기일 경우, 반응을 미츠노부 조건 (Synthesis, 1981, 1-28)에 따라, 예를 들어, 트리페닐포스핀의 존재 하에서 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 작용에 의해 실시할 수 있다. W가 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메실레이트 또는 토실레이트기인 경우, 반응을 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 소듐 히드리드 또는 소듐 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재하에서, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 0℃ 내지 80℃의 온도에서 실시할 수 있다. 그런 다음 이렇게 수득한 화학식 (VII)의 옥사졸리딘디온 유도체를 그후 화학식 R8NH2의 아민(여기서, R8 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)를 사용하여 가아민 분해시켜 화학식 (I)의 화합물로 전환한다.
Figure 112006061179206-PCT00006
R1이 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴-헤테로아릴계의 기를 나타내는 화학식 (I), (IV) 및 (VII)의 화합물은 또한 R2가 R4기가 도입되어야할 위치에서 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 트리플레이트기에 의해 치환된 상응하는 화학식 (I), (IV) 또는 (VII)의 화합물을 스즈끼 반응 조건 (Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483)에 따라 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 유도체와 반응시키거나 또는 스틸 반응 조건(Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 504-524)에 따라 아릴- 또는 헤테로아릴트리알킬스탄난 유도체와 반응시켜서 제조할 수도 있다.
화학식 (III)의 카르보네이트는 문헌에 기재된 임의의 방법에 따라, 예를 들어 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 존재하에서 화학식 HOCHR5COOR의 알콜 (여기서, R이 메틸 또는 에틸임)을 페닐 또는 4-니트로페닐 클로 로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (II), (V) 및 (VI)의 화합물 및 화학식 R8NH2의 아민 (제조방법이 기재되어 있지 않을 경우)은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있거나 당업자에게 알려진 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물 (여기서, n, A, R1 및 R7은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, R은 메틸 또는 에틸기를 나타냄)은 신규하며 본 발명의 일부를 구성하나, 하기 화합물은 제외한다:
에틸 2-[({[2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}카르보닐)옥시]프로파노에이트; 및
에틸 2-[({[2-[5-(페닐메톡시)-1H-인돌-3-일]에틸]아미노}카르보닐)옥시]프로파노에이트.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조 과정에서 합성 중간체로 사용된다.
화학식 (VII)의 화합물 (여기서, n, A, R1 및 R7은 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 신규하며 본 발명의 일부를 구성하나, 하기 화합물은 제외한다:
2-[2-(2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-1-메틸피리디늄 요오다이드;
2-[2-(2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-5-에틸-1-메틸피리디늄 요오다이드;
4-[2-(2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-1-메틸피리디늄 요오다이드;
5-메틸-3-[2-(4-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온 히드로클로라이드;
5-메틸-3-[2-(2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온 히드로클로라이드;
3-[5-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)펜틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(5-메틸-4-티아졸릴)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(1H-피롤-2-일)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[3-(2-티에닐)프로필]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[4-(2-티에닐)부틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
5-메틸-3-[2-(2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
5-에틸-3-[2-(2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(3-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(5-메틸-2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(5-아세틸-2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(5-브로모-2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
5-[2-(2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-2-티오펜카르브알데히드;
3-[3-(1-인돌리닐)프로필]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[3-(1-인돌리닐)프로필]-5-메틸-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-5-메틸-2,4-옥사졸리딘디온;
5-에틸-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-5-이소프로필-2,4-옥사졸리딘디온;
3-[2-(4-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
5-에틸-3-[2-(4-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
5-에틸-3-[2-(2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
5-이소프로필-3-[2-(4-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
5-이소프로필-3-[2-(2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온; 및
3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조 과정에서 합성 중간체로 사용된다.
화학식 (VII)의 하위군 화합물은,
n, A, R1 및 R7은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같되, 단
- R2가 피롤릴, 이미다조[1,2-a]피리딜 또는 인돌리닐기일 경우, R2는 하나 이상의 R3 및(또는) R4기로 치환되고;
- R2가 피리딜기일 경우, R2는 하나 이상의 R3 (메틸 또는 에틸 제외) 및(또는) R4기로 치환되고;
- R2가 티에닐기일 경우, R2는 하나 이상의 R3 (브롬, 메틸 또는 CHO 또는 COCH3 기 제외) 및(또는) R4기로 치환되고;
- R2가 R3기로 치환된 티오아졸릴기일 경우, R3기는 메틸이 아닌 화합물로 구 성된다.
하기 실시예를 통해 본 발명의 몇몇 화합물의 제조 방법을 예시할 것이다. 이 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 단지 예시할 뿐이다. 미세분석, IR 및 NMR 분광기 및(또는) LC-MS (질량 분석기와 결합된 액체크로마토그래피)을 이용해 수득한 화합물의 구조 및 순도를 확인한다. 융점 (℃)는 섭씨로 나타낸 융점을 의미한다. 실시예 제목에서 괄호안에 나타낸 숫자는 하기 표의 1열의 숫자에 대응한다.
실시예 1 (화합물 3)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 2-(6- 페닐피리드 -3-일) 에틸카르바메이트
Figure 112006061179206-PCT00007
1.1. 페닐메틸 2-(6-페닐피리드-3-일)에틸카르바메이트
비활성 대기 하에서, 약 -10℃로 냉각한 테트라히드로푸란 25 ml 중 페닐메틸 에테닐카르바메이트 (Org. Proc. Res. & Develop.; 2002, 6, 74-77) 4.5 g (25.60 mmol)의 용액에 반응 매질의 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 100 ml 중 9-보라바이시클로-[3.3.1]노난 (BBN) 3.12 g (12.80 mmol)의 용액을 적가하였다. -10℃에서 1시간 교반 후, 주위 온도에서 4시간 교반하였다. 수산화 나트륨 수용액 (3N) 18 ml을 가하고, 1시간 교반하였다. 그런 다음 5-브로 모-2-페닐피리딘 4.0 g (17.1 mmol) 및 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 2.12 g (2.6 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 냉각된 수조에서 냉각시킨 뒤, 완충액 (pH=7)과 30% 과산화수소 수용액 2/1 혼합물 40 ml을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수상을 분리한 뒤, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 시클로헥산 20/80 혼합물로 실리카 겔 상에서 용리하여 크로마토그래피로 정제하였다.
생성물 2.9 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 118℃
1.2. 2-(6-페닐피리드-3-일)에탄아민
약 0℃로 냉각한 디클로로메탄 50 ml 중 1.1 단계에서 제조한 페닐메틸 2-(6-페닐피리드-3-일)에틸카르바메이트 1.8 g (5.42 mmol)의 용액에 아세트산 중 33% 브롬화수소산 9 ml을 적가하였다. 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 용해하였다. 수상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과액을 감압하에서 농축하였다.
생성물 0.86 g을 오일 형태로 수득하여, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
1.3. 에틸 ({[2-(6-페닐피리드-3-일)에틸]아미노}카르보닐)옥시아세테이트
톨루엔 40 ml 중 1.2 단계에서 제조한 2-(6-페닐피리드-3-일)에탄아민 0.85 g (4.29 mmol)과 에틸 [(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트 (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) 1.25 g (5.58 mmol)의 용액을 60℃로 12시간 가열하였다. 혼합물이 주위 온도로 돌아오도록 정치하고, 불용성 물질을 여과로 분리한 뒤 여과액을 감압하에서 농축하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 시클로헥산 30/70 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하였다.
생성물 1.06 g을 오일 형태로 수득하였다.
1.4. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(6-페닐피리드-3-일)에틸카르바메이트
메탄올 6 ml 중 1.3 단계에서 수득한 에틸 ({[2-(6-페닐피리드-3-일)에틸]아미노}카르보닐)옥시아세테이트 1.0 g (3.06 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2M 메틸아민 용액 4.6 ml (9.17 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축한 뒤, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체를 수득하였고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
생성물 0.510 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS: M+H = 314
융점 (℃): 130-132℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.85 (d, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.55 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.05 (broad s, 1H), 6.10 (broad s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.60 (s, 1H).
실시예 2 (화합물 56)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 4-(1H-인돌-1-일) 부틸카르바메이트
Figure 112006061179206-PCT00008
2.1. 1-(4-브로모부틸)-1H-인돌
냉각된 수조에서 냉각된 디메틸포름아미드 80 ml 중 1H-인돌 2 g (17.07 mmol) 및 1,4-디브로모부탄 1.15 ml (51.22 mmol)의 용액에 수산화나트륨 0.96 g (17.07 mmol)을 소량씩 나누어 가하였다. 수조를 제거하고, 주위 온도에서 15시간 교반하였다.
감압하에서 농축한 뒤, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한 뒤, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 1/99 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하였다.
생성물 3 g을 노란색 오일 형태로 수득하였다.
2.2. 3-[4-(1H-인돌-1-일)부틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
테트라히드로푸란 30 ml 중 2.1 단계에서 제조한 1-(4-브로모부틸)-1H-인돌 3 g (11.90 mmol), 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538- 1544) 2.41 g (23.80 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 2.74 g (23.80 mmol)의 용액을 14시간 동안 비활성 대기 하에서 환류하였다.
혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시키고, 수상을 분리한 뒤, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 시클로헥산 10/90, 그후 20/80 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하였다.
생성물 2 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
2.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(1H-인돌-1-일)부틸카르바메이트
실험 방법은 실시예 1 (1.4 단계)에 기재된 바와 같다. 2.2 단계에서 수득한 3-[4-(1H-인돌-1-일)부틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.90 g (3.31 mmol) 및 테트라히드로푸란 중 2M 메틸아민 용액 5 ml (9.93 mmol)으로부터 출발하여, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 98/2 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 0.70 g을 비정질 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS: M+H = 304
융점 (℃): 64-67℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 3.20 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.95 (broad s, 1H), 6.10 (broad s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
실시예 3 (화합물 71)
2-아미노-2-옥소 에틸 [5-( 나프트 -1-일) 펜트 -4-인-1-일] 카르바메이트
Figure 112006061179206-PCT00009
3.1. 5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-올
아르곤 대기 하에서, 아세토니트릴 4 ml 중 1-요오도나프탈렌 1.78 g (7 mmol), 트리에틸아민 1.48 ml (10.5 mmol), 요오드화 구리 0.066 g (0.35 mmol) 및 디(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (Ph3P)2PdCl2 0.147 g (0.21 mmol)의 현탁액에 아세토니트릴 3 ml 중 4-펜틴-1-올 0.59 g (7 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반한 뒤, 실리카 4 g을 가하고, 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 생성물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 80/20, 그후 60/40 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 1.22 g을 노란색 오일 형태로 수득하였다.
3.2. 5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일 메탄술포네이트
얼음조에서 냉각한 디클로로메탄 12 ml 중 3.1 단계에서 수득한 5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-올 1.2 g (5.71 mmol) 및 트리에틸아민 1.6 ml (11.4 mmol)의 용액에 디클로로메탄 5 ml 중 메탄술포닐 클로라이드 0.85 g (7.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간, 그후 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 그런다음 물 25 ml과 디클로로메탄 75 ml을 가하였다. 정치하여 유기상을 분리하고, 물 25 ml, 그후 포화 염화나트륨 수용액 25 ml로 세척하였다. 이를 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 생성물 1.68 g을 주황색 오일 형태로 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
3.3. 3-[5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
3.2 단계에서 수득한 5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일 메탄술포네이트 1.64 g (5.70 mmol) 및 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.72 g (7.1 mmol)을 테트라히드로푸란 9 ml 중에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 3 ml 중 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 1.3 g (11.4 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 에틸 아세테이트 25 ml과 실리카 6 g을 가하였다. 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 90/10, 그후 80/20 및 70/30 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 1.33 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 99-101℃
3.4. 2-아미노-2-옥소에틸 [5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일]카르바메이트
3.3 단계에서 수득한 3-[5-(나프트-1-일)펜트-4-인-1-일]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.75 g (2.56 mmol)을 메탄올 중 7M 암모니아 용액 18 ml (126 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도에 밤새 두었다. 그런 다음 실리카 3 g을 가하고, 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로 로메탄과 메탄올의 98/2, 그후 96/4 및 94/6 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하였다. 그후 생성물을 에틸 아세테이트와 디이소프로필의 혼합물로부터 재결정화하여, 생성물 0.59 g을 백색 결정 형태로 수득하였다.
LC-MS: M+H = 311
융점 (℃): 105-108℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.33 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.70-7.40 (m, 4H), 5.90 (broad m, 1H), 5.50 (broad m, 1H), 5.20 (broad m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.95 (m, 2H).
실시예 4 (화합물 29)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 3-[3-(4- 클로로페닐 ) 이속사졸 -5-일] 프로필카르바메이트
Figure 112006061179206-PCT00010
4.1. 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]프로판-1-올
얼음조에서 냉각한 디클로로메탄 30 ml 중 펜트-4-인-1-올 1.18 ml (12.6 mmol) 및 4-클로로-N-히드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드 (J. Med. Chem., 1998, 41, 4556-4566) 2.0 g (10.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.6 ml (11.5 mmol)을 적가하였다. 반응을 주위 온도에서 밤새 진행시켰다. 디클로로메탄 50 ml과 물 70 ml을 가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄 50 ml로 2회 추출하였다. 그후 유기상을 물 70 ml로 2회, 그후 포화 염화나트륨 수용액 70 ml 로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 1.3 g (5.47 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 60-62℃
4.2. 3-{3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]프로필}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
얼음조에서 냉각한 디클로로메탄 70 ml 중 4.1 단계에서 제조한 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]프로판-1-올 1.30 g (5.47 mmol) 및 트리에틸아민 0.9 ml (7.11 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 0.5 ml (6.0 mmol)을 적가하였다. 그후 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 물 70 ml을 가한 뒤, 유기상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄 70 ml로 2회 추출하였다. 그후 유기상을 물 100 ml과 포화 염화나트륨 수용액 100 ml로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
잔류물을 테트라히드로푸란 60 ml 중에 재용해시킨 뒤, 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.9 g (8.9 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 1.1 ml (8.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 이를 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 80 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 물 100 ml, 그후 포화 염화나트륨 수용액 100 ml로 세척한 뒤, 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 90.5/0.5 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하 여, 생성물 1.0 g (3.1 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
4.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]프로필카르바메이트
4.2 단계에서 제조한 3-{3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]프로필}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.6 g (1.87 mmol)을 테트라히드로푸란 8 ml 및 메탄올 15  ml의 혼합물에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 중 2M 메틸아민 용액 2.8 ml (5.6 mmol)을 가하였다. 반응을 주위 온도에서 밤새 진행시킨 뒤, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 98/2, 그후 95/5 및 90/10 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 0.49 g (1.4 mmol)을 백색 결정으로 수득하였다.
LC-MS: M+H = 352
융점 (℃): 158-160℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.10 (broad s, 1H), 5.00 (broad s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m+d, 5H), 2.05 (m, 2H).
실시예 5 (화합물 20)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 3-[6-(4- 클로로페닐 )피리미딘-4-일] 프로필카르바메이트
Figure 112006061179206-PCT00011
5.1. 1-(4-클로로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)헥스-2-인-1-올
아르곤 하에서, -78℃로 냉각한 무수 테트라히드로푸란 130 ml 중 2-(펜트-4-인-1-일옥시)테트라히드로-2H-피란 13.25 g (78.8 mmol)의 용액에 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액 61.5 ml (98,4 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 교반한 뒤, 테트라히드로푸란 40 ml 중 4-클로로벤즈알데히드 12.18 g (86.6 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 2시간 교반한 뒤, 용액을 0℃로 재가열하고, 포화 염화 암모늄 수용액 300 ml에 부었다. 에틸 아세테이트 450 ml로 추출하였다. 유기상을 물 50 ml, 그후 포화 염화나트륨 수용액 50 ml로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 n-헥산과 에틸 아세테이트 70/30 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 16.64 g (53.88 mmol)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
5.2. 1-(4-클로로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)헥스-2-인-1-온
얼음조에서 냉각한 디클로로메탄 500 ml 중 이산화 망간 93 g (1.07 mol)의 현탁액에, 5.1 단계에서 제조한 1-(4-클로로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)헥스-2-인-1-올 16.60 g (53.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 1.5시간 교반한 뒤, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 증발시켜 생성물 16.3 g (53.1 mmol)을 노르스름한 오일 형태로 수득하였다.
5.3. 4-(4-클로로페닐)-6-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]피리미딘
아세토니트릴 108 ml 및 물 0.1 ml 중 5.2 단계에서 제조한 1-(4-클로로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)헥스-2-인-1-온 3.60 g (11.73 mmol), 포름아미딘 히드로클로라이드 9.45 g (117 mmol) 및 탄산 나트륨 25 g (234 mmol)의 혼합물의 현탁액을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 물 600 ml 및 포화 탄산나트륨 수용액 400 ml에 용해시켰다. 정치하여 유기상을 분리하고, 물 200 ml과 포화 염화나트륨 수용액 200 ml로 세척한 뒤, 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 n-헥산과 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 3.22 g (9.67 mmol)을 노르스름한 오일 형태로 수득하였다.
5.4. 3-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]프로판-1-올
5.3 단계에서 제조한 4-(4-클로로페닐)-6-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]피리미딘 3.22 g (9.67 mmol)을 메탄올 32 ml 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N 염산 용액 16 ml을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 교반한 뒤, 반포화 탄산 수소나트륨 수용액 150 ml을 소량씩 나누어 가하였다. 에틸 아세테이트 350 ml로 추출하였다. 유기상을 물 50 ml 및 포화 염화나트륨 수용액 50 ml로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 생성물 2.33 g (9.36 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 75-76℃
5.5. 3-{3-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]프로필}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
얼음조에서 냉각한 테트라히드로푸란 4 ml 중 5.4 단계에서 제조한 3-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]프로판-1-올 0.111 g (0.44 mmol), 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.077 g (0.76 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.235 g (0.89 mmol)의 용액에 톨루엔 중 40% 디에틸 아조디카르복실레이트 용액 0.4 ml (0.9 mmol)을 가하였다. 그후 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤, 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄과 메탄올의 97/3 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 0.117 g (0.35 mmol)을 고체 형태로 수득하였다.
5.6. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 3-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]프로필카르바메이트
5.5 단계에서 제조한 3-{3-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]프로필}-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.113 g (0.34 mmol)을 에탄올 4 ml, 메탄올 1 ml 및 디클로로메탄 1 ml의 혼합물에 재용해시켰다. 에탄올 중 8M 메틸아민 용액 2 ml (16 mmol)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반한 뒤 증발시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켜 생성물 0.127 g (0.34 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS: M+H = 363
융점 (℃): 147-149℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.15 (broad s, 1H), 5.30 (broad s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m+d, 5H), 2.10 (m, 2H).
본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조와 물성을 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표에서,
- 모든 화합물은 자유 염기 형태이다;
- 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸은 각각 이소프로필, 직쇄 부틸 및 tert-부틸기를 나타낸다.
Figure 112006061179206-PCT00012
번호 R1 [A]n R7 R8 융점(℃) (M+H)
1 5-페닐피리드-2-일 CH2 H CH3 136-138
2 5-페닐피리드-2-일 (CH2)2 H CH3 (314)
3 6-페닐피리드-3-일 (CH2)2 H CH3 130-132
4 6-페닐피리다진-3-일 (CH2)2 H CH3 159-161
5 2-페닐피리미딘-5-일 (CH2)2 H CH3 125-127
6 5-페닐피리미딘-2-일 (CH2)2 H CH3 150-152
7 6-(4-Cl-페닐)피리미딘-4-일 (CH2)2 H CH3 139-141
8 6-(4-Cl-페닐)-2-메틸피리미딘-4-일 (CH2)2 H CH3 140-142
9 6-(4-Cl-페닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일 (CH2)2 H CH3 131-133
10 이소퀴놀린-7-일 (CH2)2 H CH3 134-136
11 4-페닐이미다졸-1-일 (CH2)2 H CH3 111-113
12 2-페닐옥사졸-4-일 (CH2)2 H CH3 94-98
13 5-(4-Cl-페닐)이속사졸-3-일 (CH2)2 H CH3 150-152
14 3-(4-Cl-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일 (CH2)2 H CH3 125-127
15 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일 (CH2)2 H CH3 131-135
16 피리드-2-일 (CH2)3 H H 114-115
17 피리드-3-일 (CH2)3 H H 105-107
18 피리드-4-일 (CH2)3 H H 161-162
19 피리미딘-5-일 (CH2)3 H H 119-121
20 6-(4-Cl-페닐)피리미딘-4-일 (CH2)3 H CH3 147-149
21 6-(4-Cl-페닐)-2-메틸피리미딘-4-일 (CH2)3 H CH3 (377)
22 6-(4-Cl-페닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일 (CH2)3 H CH3 150-152
23 퀴놀린-2-일 (CH2)3 H H 117-119
24 퀴놀린-4-일 (CH2)3 H H 150-152
25 이소퀴놀린-1-일 (CH2)3 H H 123-124
26 이소퀴놀린-4-일 (CH2)3 H H 154-156
27 5-(4-Cl-페닐)이속사졸-3-일 (CH2)3 H CH3 138-140
28 3-(4-Cl-페닐)이속사졸-5-일 (CH2)3 H H 176-178
29 3-(4-Cl-페닐)이속사졸-5-일 (CH2)3 H CH3 158-160
30 3-(4-페닐페닐)이속사졸-5-일 (CH2)3 H CH3 198-200
31 3-(나프트-2-일)이속사졸-5-일 (CH2)3 H CH3 143-145
32 3-(4-Cl-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일 (CH2)3 H CH3 (365)
33 4-페닐이미다졸-1-일 (CH2)3 H CH3 96-98
34 벤즈이미다졸-1-일 (CH2)3 H CH3 154-156
35 피리드-2-일 (CH2)4 H H 141-143
36 피리드-3-일 (CH2)4 H H 131-133
37 피리드-4-일 (CH2)4 H H 124-126
38 피리미딘-5-일 (CH2)4 H H 139-141
39 6-(4-Cl-페닐)피리미딘-4-일 (CH2)4 H CH3 101-103
40 6-(4-Cl-페닐)-2-메틸피리미딘-4-일 (CH2)4 H CH3 118-120
41 6-(4-Cl-페닐)-2-시클로프로필피리미딘-4-일 (CH2)4 H CH3 118-120
42 6-(4-Cl-페닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일 (CH2)4 H CH3 120-122
43 퀴놀린-2-일 (CH2)4 H H 131-133
44 퀴놀린-4-일 (CH2)4 H H (302)
45 이소퀴놀린-1-일 (CH2)4 H H 119-121
46 이소퀴놀린-4-일 (CH2)4 H H 154-156
47 5-(4-Cl-페닐)이속사졸-3-일 (CH2)4 H CH3 130-132
48 3-(4-Cl-페닐)이속사졸-5-일 (CH2)4 H CH3 138-140
49 3-(4-페닐페닐)이속사졸-5-일 (CH2)4 H CH3 193-195
50 3-(나프트-2-일)이속사졸-5-일 (CH2)4 H CH3 158-160
51 3-(4-Cl-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일 (CH2)4 H CH3 144-146
52 4-페닐이미다졸-1-일 (CH2)4 H H 113-115
53 4-페닐이미다졸-1-일 (CH2)4 H CH3 109-111
54 벤즈이미다졸-1-일 (CH2)4 H CH3 114-116
55 인돌-1-일 (CH2)4 H H 100-102
56 인돌-1-일 (CH2)4 H CH3 64-67
57 피롤로[2,3-b]피리드-1-일 (CH2)4 H H 102-104
58 피롤로[2,3-b]피리드-1-일 (CH2)4 H CH3 52-54
59 테트라히드로이소퀴놀린-2-일 (CH2)4 H CH3 (320)
60 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일 (CH2)4 H H (320)
61 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일 (CH2)4 H CH3 (334)
62 피리드-2-일 (CH2)5 H H 77-79
63 피리드-4-일 (CH2)5 H H 155-157
64 피리미딘-5-일 (CH2)5 H H 115-117
65 퀴놀린-2-일 (CH2)5 H H (316)
66 퀴놀린-4-일 (CH2)5 H H 115-117
67 이소퀴놀린-1-일 (CH2)5 H H 134-135
68 이소퀴놀린-4-일 (CH2)5 H H (316)
69 나프트-1-일 C≡CCH2 H H 132-134
70 나프트-1-일 C≡CCH2 H CH3 107-109
71 나프트-1-일 C≡C(CH2)3 H H 105-108
72 나프트-1-일 C≡C(CH2)3 H CH3 73-76
73 4-F-나프트-1-일 C≡C(CH2)3 H CH3 96-98
74 3-(피리드-3-일)이속사졸-5-일 (CH2)3 H CH3 133-135
75 3-(4-메톡시나프트-1-일)이속사졸-5-일 (CH2)3 H CH3 95-97
본 발명의 화합물에 대해 그의 FAAH 효소 (지방산 아미도 가수분해효소)의 억제 활성을 결정할 수 있도록 하는 약리학적 시험을 실시하였다.
억제 활성은 FAAH에 의한 ((1-3H)에탄올아민)-아난다미드의 가수분해 생성물인 ((1-3H)에탄올아민) 측정에 기반한 방사성 효소 시험으로 증명하였다 (문헌[Life Sciences (1995), 56, 1999-2005  and Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734]). 이를 위해, 마우스 뇌(소뇌 제외)를 제거하여 -80℃에서 보관하였다. 150 mM NaCl 및 1 mM EDTA을 포함하는 10 mM Tris-HCl 완충액 (pH 8.0) 중 폴리트론으로 조직을 균질화하여 막 균질화물을 사용시에 제조하였다. 그후, 지방산을 포함하지 않는 소 혈청 알부민 (1 mg/ml)을 포함한 완충액 70 ㎕ 중에서 효소 반응을 실시하였다. 다양한 농도의 시험 화합물, 방사성 표지되지 않은 아난다미드를 사용하여 10 μM로 희석된 ((1-3H)에탄올아민)-아난다미드 (15 내지 20 Ci/mmol의 특이적 활성) 및 막 제조물 (검정 당 냉동 조직 400 ㎍)을 차례로 가하였다. 25℃에서 15분 후, 클로로포름/메탄올 (2:1) 140 ㎕을 가하여 효소 반응을 중지시켰다. 혼합물을 10분 간 교반한 뒤, 3500 g에서 15분간 원심분리하였다. (1-3H)에탄올아민을 포함한 수상 분취액 (30 ㎕)을 액체 섬광기로 계수하였다.
이러한 조건하에서, 본 발명의 가장 활성높은 화합물들은 0.001 내지 1 μM 사이의 IC50 값 (대조군 FAAH 효소 활성의 50%를 억제하는 농도)를 나타내었다.
예를 들어, 표 1의 화합물 68은 0.267 μM의 IC50 값을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 FAAH 효소에 대한 억제 활성을 가지는 것이 명백하다.
본 발명의 화합물의 생체 내 활성을 진통 시험에서 평가하였다.
이를 위해, 25 내지 30 g 무게의 수컷 OF1 마우스에게 PBQ (페닐벤조퀴논, 에탄올 5%를 포함하는 0.9% 염화 나트륨 용액 중 2 mg/kg)를 복막내(i.p.) 투여한 결과 복강 수축이 일어났고, 주사 후 5 내지 15분 기간 동안 평균 30회의 비틀음 또는 수축 동작이 나타났다. PBQ 투여 60분 또는 120분 전, 시험 화합물을 트윈 80 중 0.5%의 농도의 현탁액으로 경구(p.o) 또는 복막내(i.p.) 투여하였다. 이러한 조건하에서, 본 발명의 화합물 중 가장 강력한 화합물은 1 내지 30 mg/kg의 투여량 범위에서 PBQ에 의해 유도되는 수축 횟수를 35 내지 70% 감소시켰다.
예를 들어, 상기 표 1의 화합물 48은 PBQ 투여 각각 60분 및 120분 전, 10 mg/kg의 투여량으로 경구 투여(p.o.)되었을 때, PBQ에 의해 유도된 수축 횟수의 각각 53% 및 62%를 감소시켰다.
FAAH 효소 (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121)는 다양한 지방산의 아미드와 에스테르의 내생성 유도체, 예컨대, N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤 등의 가수분해를 촉매한다. 이러한 유도체들은 특히 카나비노이드 및 바닐로이드 수용체와의 상호작용에 의한 다양한 약리학적 활성을 가진다.
본 발명의 화합물은 이러한 분해 경로를 막고, 이러한 내생성 물질의 조직 내 수준을 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 내생성 카나비노이드 및(또는) FAAH 효소에 의해 대사되는 다른 물질이 관여하는 병증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
언급할 수 있는 질병으로는 예를 들어,
통증, 특히 급성 또는 만성 신경통: 편두통, 헤르페스 바이러스 및 당뇨병에 관련된 형태를 포함하는 신경병증성 통증;
염증성 질환 관련 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성대장증후군;
급성 또는 만성 말초 통증;
특히 화학치료로부터 기인하는 어지럼증, 구토, 멀미;
섭식 장애, 특히 다양한 원인의 식욕부진 및 악액증;
신경 및 정신병증: 떨림, 운동 이상증, 근육긴장이상, 경직, 강박증, 뚜렛(Tourette) 증후군, 임의의 종류 및 기원의 모든 형태의 우울증 및 불안, 기분 장애, 정신병;
급성 및 만성 신경퇴행성 질환: 파킨슨병, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 뇌경색과 뇌신경 및 수질 외상 관련 병변;
간질;
수면 무호흡증을 포함하는 수면 장애;
심장 혈관계 질환, 특히 고혈압, 심장 부정맥, 동맥경화증, 심장마비, 심허혈;
신허혈;
암: 양성 피부 종양, 뇌 종양 및 유두종, 전립선 종양, 대뇌 종양 (아교모세포종, 수질상피종, 수질모세포종, 신경모세포종, 배아기원 종양, 별아교세포종, 별모세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 얼기 종양, 신경상피종, 골단종양, 뇌실막모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종 및 신경집종);
면역계 장애, 특히 자가 면역 질환: 건선, 전신홍반루푸스, 결합조직 질환 또는 콜라겐병, 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 강직척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 자가면역 용혈빈혈, 다발경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식편거부, 형질세포선에 영향을 미치는 질환;
알레르기성 질환: 즉시 또는 지연형 과민성, 알레르기성 비염 또는 결막염, 접촉성 피부염;
기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환: AIDS, 수막염;
염증성 질환, 특히 관절병: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성대장증후군;
골다공증;
안구 질환: 고안압증, 녹내장;
폐 질환: 기도 질환, 기관지 연축, 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 기도 폐쇄, 폐기종;
위장 질환: 과민성대장증후군, 염증성 장병, 궤양, 설사;
요실금 및 방광 염증을 들 수 있다.
화학식 (I)의 염기 형태의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 언급한 병증을 치료하기 위한 의약의 제조에의 용도도 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약을 제공하는 것이다. 이러한 의약은 치료, 특히 상기 언급한 병증의 치료에 사용된다.
본 발명의 다른 국면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 활성 물질로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량 및 제약적으로 허용가능한 임의의 부형제 1종 이상을 포함한다.
상기 부형제는 제형 및 원하는 투여 방법에 따라 당업자에게 알려진 통상의 부형제로부터 선택한다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 수막내, 비내, 경피, 폐, 안구 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은 통상의 제약적 부형제와의 혼합물로써 1회 투여분 제형으로서 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여할 수 있다.
적절한 1회 투여분 제형은 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 산제, 과립, 추잉검 및 경구용 용액 또는 현탁액과 같은 경구형, 설하, 볼, 기관내, 안구내 또는 비내 투여를 위한 형태 또는 흡입투여를 위한 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태 및 직장 또는 질 투여를 위한 형태를 포함한다. 국소적 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명의 화합물의 1회 투여분 제형은 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명의 화합물 50.0  mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 소듐 6.0  mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 1회 투여분 제형은 제약적 투여 형태에 따라 일 당 체중 kg 당 활성 성분이 0.01 내지 20 mg 투여되도록 하는 양을 포함한다.
보다 높은 또는 보다 낮은 투여량이 적합한 특정 경우가 있을 수 있는데, 이러한 투여량도 본 발명의 범주에 포함된다. 통상의 관행에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 체중 및 상기 환자의 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 다른 국면에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 중 1종, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물의 유효량의 투여를 포함하는, 상기 제시한 병증의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)에 따른 염기 형태의 화합물, 그의 산부가염, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112006061179206-PCT00013
    상기 식에서, A는 X, Y 및(또는) Z기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
    X는 하나 또는 두 개의 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1-3-알킬렌기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내며;
    Y는 하나 또는 두 개의 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1-3-알킬렌기로 임의로 치환된 C2-알케닐렌기; 또는 C2-알키닐렌기를 나타내고;
    Z는 하기 화학식의 기를 나타내며;
    Figure 112006061179206-PCT00014
    (상기 식에서, m은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
    p 및 q는 p+q가 1 내지 5 사이의 수가 되도록 정의되는 정수를 나타낸다.)
    n은 1 내지 7의 정수를 나타내고;
    R1은 하나 이상의 R3 및(또는) R4기로 임의로 치환된 R2기를 나타내고;
    R2는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀리닐, 1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜 또는 이소티아졸로피리딜로부터 선택된 기를 나타내고;
    R3는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알콕시, 히드록실, C1 -6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시, C1 -6-플루오로티오알킬, NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, -O-(C1 -3-알킬렌)-O- 기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐기로부터 선택되는 기이고;
    R4은 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐기 (여기서, R4기(들)은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 R3기로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기이거나, 이들과 결합되어 있는 원자(들)과 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 또는 피페라진 고리로부터 선택된 고리(여기서, 고리는 C1 -6-알킬 또는 벤질기로 임의로 치환됨)를 형성하며;
    R7은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
    R8은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기, C3 -7-시클로알킬기 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 X 및(또는) Y기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
    X는 메틸렌기를 나타내고;
    Y는 C2-알키닐렌기를 나타내고;
    n은 1 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1은 하나 이상의 R3 및(또는) R4기로 임의로 치환된 R2기를 나타내고;
    R2는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 피롤로피리딜로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R3는 할로겐 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알콕시, NR5R6 또는 페닐기로부터 선택된 기를 나타내고;
    R4는 페닐, 나프틸 또는 피리딜기 (여기서, R4기(들)은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 R3기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5 및 R6는 서로 독립적으로, C1 -6-알킬기를 나타내고;
    R7는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고;
    R8는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)에 따른 염기 형태의 화합물, 그의 산부가염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서,
    R2 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 기인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)에 따른 염기 형태의 화합물, 그의 산부가염, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서,
    R7은 수소 원자를 나타내고;
    R8은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)에 따른 염기 형태의 화합물, 그의 산부가염, 수화물 또는 용매화물.
  5. 하기 화학식 (IV)의 카르바메이트 에스테르를 화학식 R8NH2의 아민을 사용한 가아민 분해에 의해 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006061179206-PCT00015
    상기 식에서, A, n, R1, R7 및 R8은 제1항에 따른 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고, R은 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
  6. 하기 화학식 (VII)의 옥사졸리딘디온 유도체를 화학식 R8NH2의 아민을 사용한 가아민 분해에 의해 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112006061179206-PCT00016
    상기 식에서, A, n, R1, R7 및 R8은 제1항에 따른 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.
  7. 하기 화학식 (IV)의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112006061179206-PCT00017
    상기 식에서, A, n, R1 및 R7은 제1항에 따른 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고, R은 메틸 또는 에틸기를 나타내며, 단, 에틸 2-[({[2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}카르보닐)옥시]프로파노에이트; 및 에틸 2-[({[2-[5-(페닐메톡시)-1H-인돌-3-일]에틸]아미노}카르보닐)옥시]프로파노에이트는 상기 화합물로부터 제외한다.
  8. 하기 화학식 (VII)의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112006061179206-PCT00018
    상기 식에서, A, n, R1 및 R7은 제1항에 따른 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같으며, 단,
    2-[2-(2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-1-메틸피리디늄 요오다이드;
    2-[2-(-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-5-에틸-1-메틸피리디늄 요오다이드;
    4-[2-(2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-1-메틸피리디늄 요오다이드;
    5-메틸-3-[2-(4-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온 히드로클로라이드;
    5-메틸-3-[2-(2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온 히드로클로라이드;
    3-[5-(이미다조[1,2-a]피리드-5-일)펜틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(5-메틸-4-티아졸릴)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(1H-피롤-2-일)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[3-(2-티에닐)프로필]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[4-(2-티에닐)부틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    5-메틸-3-[2-(2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    5-에틸-3-[2-(2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(3-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(5-메틸-2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(5-아세틸-2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(5-브로모-2-티에닐)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    5-[2-(2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-2-티오펜카르브알데히드;
    3-[3-(1-인돌리닐)프로필]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[3-(1-인돌리닐)프로필]-5-메틸-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-5-메틸-2,4-옥사졸리딘디온;
    5-에틸-3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-5-이소프로필-2,4-옥사졸리딘디온;
    3-[2-(4-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    5-에틸-3-[2-(4-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    5-에틸-3-[2-(2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    5-이소프로필-3-[2-(4-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온;
    5-이소프로필-3-[2-(2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온; 및
    3-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-2,4-옥사졸리딘디온은 상기 화합물로부터 제외한다.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 염기 형태의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 1종 이상과 임의로는 제약적으로 허용가능한 부형제 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  10. 의약으로 사용되는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 염기 형태의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 염기 형태의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의, 내생성 카나비노이드 및(또는) FAAH 효소에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관여하는 병증의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에 사용하는 용도.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 염기 형태의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의, 만성 통증, 어지럼증, 구토, 멀미, 섭식 장애, 신경질환 및 정신질환 병증, 급성 또는 만성 신경퇴행성 질환, 간질, 수면 장애, 심장혈관계 질환, 신허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질환, 폐 질환, 위장관 질환 또는 요실금의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하는 용도.
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