PT1720829E - Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, sua preparação e sua aplicação como inibidores da enzima faah - Google Patents

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PT1720829E
PT1720829E PT05732902T PT05732902T PT1720829E PT 1720829 E PT1720829 E PT 1720829E PT 05732902 T PT05732902 T PT 05732902T PT 05732902 T PT05732902 T PT 05732902T PT 1720829 E PT1720829 E PT 1720829E
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ethyl
oxazolidinedione
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pyridinyl
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PT05732902T
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Regine Bartsch-Li
Ahmed Abouabdellah
Christian Hoornaert
Antoine Ravet
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Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE HETEROARIL-ALQUILCARBAMATOS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO COMO INIBIDORES DA ENZIMA FAAH" A invenção tem por objecto derivados de aril- e de heteroaril-alquilcarbamatos, a sua preparação e a sua aplicação em terapêutica. São já conhecidos derivados de fenilalquilcarbamatos e de dioxano-2-alquilcarbamatos, descritos respectivamente nos documentos FR2850377 A e W02004/020430 A2, inibidores da enzima FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase). 0 documento WO02/087569 descreve derivados de (4,5-difenil-imidazolil)alquil-carbamatos como inibidores da enzima FAAH.
Existe ainda uma necessidade de encontrar e de desenvolver produtos inibidores da enzima FAAH. Os compostos da invenção respondem a este objectivo.
Os compostos da invenção respondem à fórmula geral (I):
na qual A é seleccionado de entre um ou vários grupos X, Y e/ou Z; 1 X representa um grupo metileno eventualmente substituído com um ou dois grupos alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7 ou cicloalquilC3_7-alquilenoCi_3; Y representa ou um grupo alcenilenoC2 eventualmente substituído com um ou dois grupos alquiloCi^ cicloalquiloC3_7 ou cicloalquilC3_7-alquilenoCi-3; ou um grupo alcinilenoC2; Z representa um grupo de fórmula:
m representa um número inteiro de 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos tal que p+q seja um número de 1 a 5; n representa um número inteiro de 1 a 7;
Ri representa um grupo R2 eventualmente substituído com um ou vários grupos R3 e/ou R4; R2 representa um grupo seleccionado de entre um piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, isoquinolinilo, 2 tetra-hidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-di-hidroquinolinilo, l-oxo-3,4-di-hidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotienilo, di-hidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisotiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, tiazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo; benzisoxazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, furopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, R3 representa um grupo seleccionado de entre os átomos de halogéneo, os grupos ciano, nitro, alquiloCi-6, alcoxiloCi_6, hidroxilo, tioalquiloCi_6, f luoroalquiloCi_6, f luoroalcoxiloCi-6, f luorotioalquiloCi_6, NR5R6, NR5COR6, NR5C02R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R5, SO2R5, SO2NR5R5, — O- (alquilenoCi-3) - O} R4 representa um grupo seleccionado de entre os grupos fenilo, feniloxilo, benziloxilo, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; podendo o ou os grupos R4 estarem substituídos com um ou vários grupos R3 idênticos ou diferentes um do outro;
Rs e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, ou formam, com o ou os átomos que os contêm um ciclo seleccionado de entre um ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina ou piperazina, estando este ciclo eventualmente substituído com um grupo alquiloCi-6 ou benzilo; 3 R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6;
Re representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_6, cicloalquiloC3-7, cicloalquiloC3^7-alquilenoCi_3.
Assim, no âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (I) podem conter vários grupos A idênticos ou diferentes entre eles.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um primeiro subgrupo de compostos é constituído por compostos para os quais: A é seleccionado de entre um ou vários grupos X e/ou Y; X representa um grupo metileno; Y representa um grupo alcinilenoC2; n representa um número inteiro de 1 a 5;
Ri representa um grupo R2 eventualmente substituído com um ou vários grupos R3 e/ou R4; R2 representa um grupo seleccionado de entre um piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, di-hidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-di-hidroquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, pirrolopiridinilo; R3 representa um grupo seleccionado de entre os átomos de halogéneo, mais particularmente, os átomos de cloro e de 4 flúor, os grupos alquiloCi_6, mais particularmente metilo, alcoxiloCi_6/· mais particularmente metoxilo, NR5R6; R4 representa um grupo seleccionado de entre os grupos fenilo, naftalenilo, piridinilo; podendo o ou os grupos R4 estarem substituídos com um ou vários grupos R3 idênticos ou diferentes um do outro;
Rs e R6 representam, independentemente um do outro, um grupo alquiloCi_6f mais particularmente, um metilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6,· Rs representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7-alquilenoCi_3.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um segundo subgrupo de compostos é constituído por compostos para os quais: A, X, Y, Z, m, p, q, n, Ri, R3^ R4a Rs^ Rêa R7^ Rs sao tal como definidos na fórmula geral (I) ou no primeiro subgrupo, tal como definido acima, e R2 representa um grupo seleccionado de entre um piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
De entre os compostos de fórmula geral (I), um terceiro subgrupo de compostos é constituído por compostos para os quais: A, X, Y, Z, m, p, q, n, R4, R2, R3, R4, R5, R6 são tal como definidos na fórmula geral (I) ou nos subgrupos, tal como definidos acima; 5 R7 representa um átomo de hidrogénio R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, mais particularmente um metilo.
De entre os compostos dos subgrupos definidos acima, os seguintes compostos podem ser referidos: [(5-fenilpiridin-2-il)metil]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-(5-fenilpiridin-2-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-(2-fenilpirimidin-5-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-(5-fenilpirimidin-2-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-[6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-[6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 6 (2-isoquinolin-7-iletil)carbamato de 2-(metilamino)-2 oxoetilo 2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino) 2-oxoetilo 2-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo (3-piridin-2-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-piridin-3-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-piridin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-pirimidin-5-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 3- [6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]propilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo 3- [6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 3-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo (3-quinolin-2-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-quinolin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-isoquinolin-l-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 7 (3-isoquinolin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 3-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]propilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo 3- [3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]propilcarbamato de 2- amino-2-oxoetilo, 3- [3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]propilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo 3- [3-(4-fenil-fenil)-isoxazol-5-il)propilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo 3- [3-(naftalen-2-il)-isoxazol-5-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo (4-piridin-2-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-piridin-3-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-piridin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-pirimidin-5-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 4- [6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 8 4-[6-(4-clorofenil)-2-ciclopropil-pirimidin-4-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo (4-quinolin-2-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-quinolin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-isoquinolin-l-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-isoquinolin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 4-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(4-fenil-fenil)-isoxazol-5-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(naftalen-2-il)-isoxazol-5-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo (5-piridin-2-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-piridin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-pirimidin-5-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 9 (5-quinolin-2-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-quinolin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-isoquinolin-l-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-isoquinolin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-naftalen-l-ilprop-2-in-l-il)carbamato de 2-amino-2- oxoetilo (3-naftalen-l-ilprop-2-in-l-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo (5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-il)carbamato de 2-amino-2- oxoetilo (5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo [5-(4-fluoro-naftalen-l-il)pent-4-in-l-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo [3-(piridin-3-il)-isoxazol-5-ilpropil]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo [3-(4-metoxinaftalen-l-il)-isoxazol-5-ilpropil]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
De entre os compostos de fórmula geral (I), uma subfamilia de compostos é constituída por compostos que respondem à fórmula geral (I'): 10
na qual A é seleccionado de entre um ou vários grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo metileno eventualmente substituído com um ou dois grupos alquiloCi-6, cicloalquiloC3_7 ou cicloalquilC3-7- alquilenoCi-3; Y representa ou um grupo alcenilenoC2 eventualmente substituído com um ou dois grupos alquiloCi-6, cicloalquiloC3_7 ou cicloalquilC3_7-alquilenoCi_3; ou um grupo alcinilenoC2; Z representa um grupo de fórmula:
m representa um número inteiro de 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos tais que p+q seja um número de 1 a 5; 11 n representa um número inteiro de 1 a 7;
Ri representa um grupo R2 eventualmente substituído com um ou vários grupos R3 e/ou R4; R2 representa um grupo seleccionado de entre um piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-di-hidroquinolinilo, l-oxo-3,4-di-hidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotienilo, di-hidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisotiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, tiazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo; benzisoxazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, furopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, r3 representa um grupo seleccionado de entre os átomos de halogéneo ou os grupos ciano, nitro, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, hidroxilo, tioalquiloCi-6, f luoroalquiloCi-6, f luoroalcoxiloCi-6, f luorotioalquiloCi_6; NR5R6, NR5COR6, NR5C02R6, NR5S02R6, CORs, C02R5, CONR5R6, S02R5, S02NR5R6, -0- (alquilenoCi-3) -0; R4 representa um grupo seleccionado de entre os grupos fenilo, feniloxilo, benziloxilo, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; podendo o ou os grupos R4 estarem 12 substituídos com um ou vários grupos R3 idênticos ou diferentes um do outro; R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_6, ou formam com o ou os átomos que os contêm um ciclo seleccionado de entre um ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina ou piperazina, estando este ciclo eventualmente substituído com um grupo alquiloCi_6 ou benzilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquiloC3-7-alquilenoCi-3 ·
De entre os compostos de fórmula geral (I'), um primeiro subgrupo de compostos é constituído por compostos para os quais: A é seleccionado de entre um ou vários grupos X e/ou Y; X representa um grupo metileno; Y representa um grupo alcinilenoC2 n representa um número inteiro de 1 a 5;
Ri representa um grupo R2 eventualmente substituído com um ou vários grupos fenilo, mais particularmente por um fenilo; R2 representa um grupo seleccionado de entre um piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo, 13 oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, di-hidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-di-hidroquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, pirrolopiridinilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6; Rs representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7/ cicloalquilC3-7-alquilenoCi_3.
De entre os compostos de fórmula geral (I'), um segundo subgrupo de compostos é constituído por compostos para os quais: A, n e Ri são tais como definidos no primeiro subgrupo definido acima; R7 representa um átomo de hidrogénio;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, mais particularmente, um metilo.
De entre os compostos de fórmula geral (I'), os seguintes compostos podem ser referidos: [(5-fenilpiridin-2-il)metil]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-(5-fenilpiridin-2-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 14 2-(6-fenilpiridazin-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2 oxoetilo 2-(2-fenilpirimidin-5-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2 oxoetilo 2-(5-fenilpirimidin-2-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2 oxoetilo (2-isoquinolin-7-iletil)carbamato de 2-(metilamino)-2 oxoetilo 2- ( 4-f enil-lfí-imidazol-l-il) etilcarbamato de 2 (metilamino)-2-oxoetilo 2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino) 2-oxoetilo 2-(5-fenil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo (3-piridin-2-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-piridin-3-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-piridin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-pirimidin-5-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-quinolin-2-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-quinolin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 15 (3-isoquinolin-l-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-isoquinolin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 3- (4-f enil-lfí-imidazol-l-il) propilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo 3- (lH-benzimidazol-l-il)propilcarbamato de 2-(metilamino) 2-oxoetilo (4-piridin-2-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-piridin-3-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-piridin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-pirimidin-5-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-quinolin-2-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-quinolin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-isoquinolin-l-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (4-isoquinolin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 4- (lH-benzimidazol-l-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2 oxoetilo 4-(lfí-indol-l-il)butilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo 16 4- (liJ-indol-l-il) butilcarbamato de 2-(metilamino)-2 oxoetilo 4-(lfí-pirrolo [2, 3-b] piridin-l-il) butilcarbamato de 2-amino 2-oxoetilo 4- (lií-pirrolo [2, 3-b] piridin-l-il) butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(2-oxo-3,4-di-hidroquinolin-l(2H)-il)butilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo 4-(2-oxo-3, 4-di-hidroquinolin-l(2H)-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo (5-piridin-2-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-piridin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-pirimidin-5-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-quinolin-2-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-quinolin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-isoquinolin-l-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-isoquinolin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 17 (3-naftalen-l-ilprop-2-in-l-il)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (3-naftalen-l-ilprop-2-in-l-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo (5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-il)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo (5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
Os compostos de fórmula geral (I) podem conter um ou vários carbonos assimétricos. Podem existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros e diastereoisómeros, bem como suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de bases ou de sais de adição de ácidos. Tais sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais são preparados, de um modo vantajoso, com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), também fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) podem estar sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber, sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Tais hidratos e solvatos também fazem parte da invenção. 18
No âmbito da invenção, entende-se por:
Ct-z em que tez podem ter os valores de 1 a 7, uma cadeia carbonada podendo ter de t a z átomos de carbono, por exemplo, Ci_3 uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo, um grupo alifático saturado, linear ou ramificado; por exemplo, um grupo alquiloCi_6 representa uma cadeia carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente, um metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, hexilo; alquileno, um grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo, um grupo alquilenoCi_3 representa uma cadeia carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente, um metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno; cicloalquilo, um grupo alquilo cíclico, por exemplo, um grupo cicloalquiloC3-7 representa um grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, mais particularmente, um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo; alcenileno, um grupo alifático com 2 carbonos, insaturado divalente, mais particularmente um etileno; alcinilenoC2, um grupo -C=C~; 19 alcoxilo, um grupo -O-alquilo de cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; tioalquilo, um grupo -S-alquilo de cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; fluoroalquilo, um grupo alquilo em que um ou vários átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; fluoroalcoxilo, um grupo alcoxilo em que um ou vários átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; fluorotioalquilo, um grupo tioalquilo em que um ou vários átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor átomo de halogéneo, um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo.
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com diferentes métodos, ilustrados pelos esquemas a seguir. 20
Esquema 1
Um primeiro método (esquema 1), para obter compostos de fórmula geral (I), consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (II), na qual Rlr A e n são tal como definidos na fórmula geral (I), com um carbonato de fórmula geral (III), na qual V representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro, R7 é tal como definido na fórmula geral (I) e R representa um grupo metilo ou etilo. 0 carbamato-éster de fórmula geral (IV) assim obtido é transformado, em seguida, no composto de fórmula geral (I), por aminólise, com uma amina de fórmula geral RsNH2 em que R8 é tal como definido na fórmula geral (I) . A reacção de aminólise pode ser realizada num solvente, tal como o metanol ou o etanol, ou uma mistura de solventes, tais como o metanol e o tetra-hidrofurano.
Um outro método (esquema 2) para obter compostos de fórmula geral (I), consiste em fazer reagir um derivado de fórmula 21 geral (V), na qual Ri, n e A são tais como definidos na fórmula geral (I) e W representa um grupo hidroxilo, mesilato, tosilato, ou um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, com uma oxazolidina-diona de estrutura geral (VI), na qual R7 é tal como definido na fórmula geral (I), para fornecer o derivado oxazolidina-diona de estrutura geral (vil).
No caso em que W representa um grupo hidroxilo, a reacção pode ser conduzida de acordo com as condições de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28), por exemplo, por acção do azodicarboxilato de dietilo ou diisopropilo na presença de trifenilfosfina. No caso em que W representa um átomo de cloro, de bromo,ou de iodo, ou um grupo mesilato ou tosilato, a reacção pode ser conduzida na presença de uma base, tal como a 1,1,3,3-tetrametilguanidina, o hidreto de sódio ou o terc-butóxido de sódio, num solvente, tal como o tetra-hidrofurano, o acetonitrilo ou a dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 80 °C. 0 derivado oxazolidina-diona, de fórmula geral (VII), assim obtido é transformado, em seguida, no composto de fórmula geral (I), por aminólise com uma amina de fórmula geral R8NH2 em que R8 é tal como definido na fórmula geral (I). 22
Esquema 2
Os compostos de fórmula geral (I), (IV) e (VII), na qual Fq representa um grupo do tipo arilo-arilo, arilo-heteroarilo, heteroarilo-arilo ou heteroarilo-heteroarilo, também podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula geral (I), (IV) ou (VII) correspondentes, para os quais R2 está substituído com um átomo de cloro, de bromo, de iodo ou por um grupo triflato, na posição em que o grupo R4 deve ser introduzido com um derivado de ácido aril- ou heteroaril-borónico de acordo com as condições de reacção de Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) ou com um derivado de aril- ou de heteroaril-tri-alquil-hidreto de estanho de acordo com as condições de reacção de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).
Os carbonatos de fórmula geral (III) podem ser preparados de acordo com qualquer método descrito na literatura, por exemplo, por reacção de um álcool de fórmula geral HOCHR5COOR, em 23 que R representa um grupo metilo ou etilo, com o cloroformiato de fenilo ou de 4-nitrofenilo, na presença de uma base, tal como a trietilamina ou a diisopropiletilamina.
Os compostos de fórmula geral (II), (V) e (VI) bem como as aminas de fórmula geral R8NH2, quando o seu modo de preparação não está descrito, estão comercialmente disponíveis ou descritos na literatura, ou podem ser preparados de acordo com diferentes métodos descritos na literatura ou conhecidos pelo especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (IV), na qual η, A, Rx e R7 são tais como definidos na fórmula geral (I) e R representa um grupo metilo ou etilo são novos e também fazem parte da invenção, estando excluídos os seguintes compostos: 2-[({[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil]amino}carbonil)-oxijpropanoato de etilo; 2-[({[2-[5-(fenilmetoxi)-lH-indol-3-il]etiljamino)-carbonil]oxi]propanoato de etilo.
Os compostos de fórmula geral (IV) são úteis como intermediários de síntese para a preparação dos compostos de fórmula geral (I).
Os compostos de fórmula geral (VII), na qual η, A, Rx e R7 são tais como definidos na fórmula geral (I), são novos e também fazem parte da invenção, estando excluídos os seguintes compostos: 24 iodeto de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1 metilpiridínio; iodeto de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-5-etil-l metilpiridínio; iodeto de 4-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1 metilpiridínio; cloridrato de 5-metil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4 oxazolidinadiona; cloridrato de 5-metil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2, 4 oxazolidinadiona; 3-(5-imidazo[12-a]piridin-5-ilpentil)-2, 4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-metil-4-tiazolil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(lH-pirrol-2-il)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[3-(2-tienil)propil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[4-(2-tienil)butil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-etil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(3-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 25 3-[2-(5-metil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-acetil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-bromo-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-2-tiofenocarboxaldeido; 3-[3-(l-indolinil)propil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[3-(l-indolinil)propil]-5-metil-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-metil-2,4-oxazolidinadiona; 5-etil-3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-isopropil-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-etil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-etil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-isopropil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 26 5-isopropil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona.
Os compostos de fórmula geral (VII) são úteis como intermediários de sintese para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) .
Os compostos excluídos das fórmulas gerais (IV) e (VII), tais como definidas acima, estão divulgados nos seguintes documentos: US3876661; US3054794; US2866734; W095/35296; JP60163881; JP60174766; JP59216885; Kobayashi, Michihiro et al, Yakugaku Zasshi, 1984, 104(6), 680-90.
Um subgrupo de compostos de fórmula geral (VII) é constituído por compostos para os quais: η, A, Ri e R7 são tais como definidos na fórmula geral (I), na condição de que: quando R2 é um grupo pirrolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo ou indolinilo, então R2 está substituído com um ou vários grupos R3 e/ou R4; quando R2 é um grupo piridinilo, então R2 está substituído com um ou vários grupos R3 e/ou R4, em que R3 é diferente de um metilo ou de um etilo; quando R2 é um grupo tienilo, então R2 está substituído com um ou vários grupos R3 e/ou R4, em que R3 é diferente de um bromo, de um metilo ou de um grupo CHO ou COCH3; 27 quando R2 é um grupo tiazolilo substituído com um grupo R3, então R3 é diferente de um metilo.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de alguns compostos da invenção. Estes exemplos ilustram apenas a invenção. As micro-análises, os espectros de i.v. e r.m.n. e/ou a LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confirmam as estruturas e as purezas dos compostos obtidos. PF (0C) representa o ponto de fusão em graus Celsius.
Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exemplos correspondem aos da Ia coluna da tabela a seguir.
Exemplo 1 (composto n° 3) 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de 2-metilamino)-2-oxoetilo
H O 1.1. 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de fenilmetilo A uma solução de 4,5 g (25,60 mmoles) de etenilcarbamato de fenilmetilo (Org. Proc. Res. & Develop.; 2002, 6, 74-77) em 25 mL de tetra-hidrofurano, arrefecida a cerca de -10 °C, adiciona-se, gota a gota, sob atmosfera inerte, uma solução de 3,12 g (12,80 mmoles) de 9-borabiciclo[3.3.1]nonilo (BBN) em 28 100 mL de tetra-hidrofurano, mantendo a temperatura do meio reaccional inferior a -10 °C. Mantém-se a agitação a -10 °C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 4 horas.
Adiciona-se 18 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 N) e mantém-se a agitação durante 1 hora. Adiciona-se, em seguida, 4,0 g (17,1 mmoles) de 5-bromo-2-fenilpiridina e 2,12 g (2,6 mmoles) de PdCl2(dppf).CH2C12 (dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno). Mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante 18 horas.
Arrefece-se a mistura reaccional com um banho de água gelada e adiciona-se, gota a gota, 40 mL de uma mistura 2/1 de uma solução tampão (pH =7) e de água oxigenada a 30%. Deixa-se sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Separa-se a fase aquosa e extrai-se três vezes com diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas e lavam-se sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo assim obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 20/80 de acetato de etilo e de ciclo-hexano.
Obtém-se 2,9 g de produto sob a forma de sólido branco. PF (°C): 118 °C 1.2. 2-(6-fenilpiridin-3-il)etanamina A uma solução de 1,8 g (5,42 mmoles) de 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de fenilmetilo, preparado no passo 1.1., em 50 mL de diclorometano, arrefecida a cerca de 0 °C, adiciona-se, 29 gota a gota, 9 mL de ácido bromídrico a 33% em ácido acético. Mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentra-se sob pressão reduzida, toma-se novamente o resíduo em diclorometano e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a fase aquosa e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtém-se 0,86 g de produto sob a forma de óleo utilizado tal e qual no passo seguinte. 1.3. ({ [2-(6-fenilpiridin-3-il)etil]amino}carbonil)-oxiacetato de etilo
Aquece-se a 60 °C durante 12 horas, uma solução de 0,85 g (4,29 mmoles) de 2-(6-fenilpiridin-3-il)etanamina, preparada no passo 1.2., e de 1,25 g (5,58 mmoles) de [ (feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo (J- Med. Chem., 1999, 42, 277-290) em 40 mL de tolueno. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, separa-se o insolúvel por filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo assim obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 30/70 de acetato de etilo e de ciclo-hexano.
Obtém-se assim 1,06 g de produto sob a forma de óleo. 30 1.4. 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo A uma solução de 1,0 g (3,06 mmoles) de ({[2—(6— fenilpiridin-3-il)etil]amino}carbonil)oxiacetato de etilo, obtido no passo 1.3., em 6 mL de metanol, adiciona-se 4,6 mL (9,17 mmoles) de uma solução de metilamina (2 M) em tetra-hidrofurano. Mantém-se a agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas.
Após concentração sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 de diclorometano e de metanol. Obtém-se um sólido branco que se recristaliza de acetato de etilo.
Obtém-se 0,510 g de produto sob a forma de sólido branco. LC-MS: M+H = 314
PF(°C): 130-132 °C RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : 2,85 (d, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,55 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H); 5,05 (largo s, 1H); 6,10 (largo s, 1H) ; 7,50 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 8,0 (d, 2H); 8,60 (s, 1H). 31
Exemplo 2 (composto n° 56) 4-(lH-indol-l-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
0 H Α0ΛΤήΌΗ,
O 2.1. 1-(4-bromobutil)-lH-indole A uma solução de 2 g (17,07 mmoles) de lH-indole e de 1,15 mL (51,22 mmoles) de 1,4-dibromobutano em 80 mL de dimetilformamida, arrefecida com um banho de água gelada, adiciona-se em pequenas porções, 0,96 g (17,07 mmoles) de hidróxido de sódio. Retira-se o banho e mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante 15 horas.
Após concentração sob pressão reduzida, toma-se novamente o resíduo em água e acetato de etilo. Separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo assim obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 1/99 de acetato de etilo e de ciclo-hexano.
Obtém-se 3 g de produto sob a forma de óleo amarelo. 32 2.2. 3-[4-(lH-indol-l-il)butil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona
Leva-se ao refluxo durante 14 horas, sob atmosfera inerte, uma solução de 3 g (11,90 mmoles) de 1-(4-bromobutil)-lH-indole, preparado no passo 2.1., de 2,41 g (23,80 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544) e de 2,74 g (23,80 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina em 30 mL de tetra-hidrofurano.
Concentra-se sob pressão reduzida. Toma-se novamente o residuo em acetato de etilo e água, separa-se a fase aquosa, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio.
Após evaporação do solvente, o residuo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 10/90 e 20/80 de acetato de etilo e de ciclo-hexano.
Obtém-se 2 g de produto sob a forma de sólido branco. 2.3. 4-(ΙΗ-indol-l-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 1 (passo 1.4.). A partir de 0,90 g (3,31 mmoles) de 3-[4-(ΙΗ-indol-l-il)butil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona, obtida no passo 2.2., e de 5 mL (9,93 mmoles) de uma solução de metilamina (2 M) em tetra-hidrofurano e após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e de metanol, obtém-se 0,70 g de produto sob a forma de sólido branco amorfo. 33 LC-MS: M+H = 304
PF (°C): 64-67 °C RMN de (CDC13) δ (ppm): 1,50 (m, 2H); 1,90 (m, 2H) ; 2, 80 (d, 3H); 3,20 (q, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,55 (s, 2H); 5, 95 (largo s, 1H) ; 6, 10 (largo s, 1H) ; 6,50 (d, 1H) ; 7,20 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1H); 7, 70 (d, 1H)
Exemplo 3 (composto n° 71) (5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-il)carbamato de 2-amino-2- oxoetilo
3.1. 5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-ol
Sob atmosfera de árgon, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,59 g (7 mmoles) de 4-pentin-l- -ol em 3 mL de acetonitrilo, a uma suspensão de 1,78 g (7 mmoles) de 1-iodonaftaleno, de 1,48 mL (10,5 mmoles) de trietilamina, de 0,066 g (0,35 mmole ) de iodeto cuproso e de 0,147 g (0,21 mmoles) de dicloreto de di(trifenilfosfina)paládio (Ph3P)2PdCl2 em 4 mL de acetonitrilo. Agita-se 3 horas à temperatura ambiente e adiciona-se 4 g de sílica e evapora-se à secura. Purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 80/20 e 60/40 de ciclo-hexano e de 34 acetato de etilo, para obter 1,22 g de produto sob a forma de óleo amarelo. 3.2. metanossulfonato de 5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-ilo
A uma solução de 1,2 g (5,71 mmoles) de 5-naftalen-1-ilpent-4-in-l-ol, obtido no passo 3.1., e de 1,6 mL (11,4 mmoles) de trietilamina em 12 mL de diclorometano, arrefecida com um banho de gelo, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,85 g (7,42 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo em 5 mL de diclorometano. Agita-se 1 hora a 0 °C e 2 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se, em seguida, 25 mL de água e 75 mL de diclorometano. Decanta-se a fase orgânica, lava-se com 25 mL de água e com 25 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se à secura para obter 1,68 g de produto sob a forma de óleo laranja, directamente utilizado no passo seguinte. 3.3. 3-(5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-il)-1,3-oxazolidina-2,4- diona.
Dissolve-se 1,64 g (5,70 mmoles) de metanossulfonato de 5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-ilo, obtido no passo 3.2., e 0,72 g (7,1 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona em 9 mL de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 1,3 g (11/4 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina em solução em 3 mL de tetra-hidrofurano. Aquece-se ao refluxo durante uma noite. Adiciona-se 25 mL de acetato de etilo e 6 g de sílica. Evapora-se à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 90/10 e 80/20 e 70/30 de 35 ciclo-hexano e de acetato de etilo para obter 1,33 g de produto sob a forma de sólido branco.
PF (°C): 99-101 °C 3.4. (5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-il)carbamato de 2-amino-2- oxoetilo
Dissolve-se 0,75 g (2,56 mmoles) de 3-(5-naftalen-l-ilpent-4-in-l-il)-1,3-oxazolidina-2,4-diona, obtida no passo 3.3., em 18 mL de uma solução a 7 M de amoníaco (126 mmoles) em metanol. Deixa-se uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se, em seguida, 3 g de sílica e evapora-se à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 e 96/4 e 94/6 de diclorometano e de metanol. Recristaliza-se, em seguida, de uma mistura de acetato de etilo e de éter diisopropílico para obter 0,59 g de produto sob a forma de cristais brancos. LC-MS: M+H = 311
PF (°C): 105-108 °C 7,70-7,40 (m largo, 2H) . RMN de (CDC13) δ (ppm) : 8,33 (d, 1H) ; 7,85 (m, 2H) ; (m, 4H); 5,90 (m largo, 1H); 5,50 (m largo, 1H); 5,20 1H) ; 4,55 (s, 2H) ; 3,50 (m, 2H) ; 2,70 (t, 2H) ; 1,95 (m, 36
Exemplo 4 (composto n °29) de (3-[3-(4-clorofenil) isoxazol-5-il] pr°pH) carbamato 2-(metilamino)-2-oxoetilo
4.1. 3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]Pr°Pan 1 °1
Adiciona-se, gota a gota, 1,6 mL (11,5 mmoles) de trietilamina a uma solução de 1,18 mL (12,6 mmoles) de pent-4-in-l-ol e de 2,0 g (10,5 mmoles) de cloreto de 4-cloro-N-hidroxibenzenocarboximidoilo (J.Med.Chem. 1998, 41, 4556-4566) em 30 mL de diclorometano, arrefecida com um banho de gelo. Deixa-se reagir uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se 50 mL de diclorometano e 70 mL de água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 2 vezes 50 mL de diclorometano. Em seguida, as fases orgânicas são lavadas com 2 vezes 70 mL de água e com 70 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Purifica-se o resíduo por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo para obter 1,3 g (5,47 mmoles) de produto sob a forma de sólido branco.
PF (°C): 60-62 °C 37 4.2. 3 —{3 — [ 3 —(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil}-1,3-oxazolidina-2,4-diona A uma solução de 1,30 g (5,47 mol) de 3-[3-(4-clorofenil) isoxazol-5-il]propan-l-ol, preparado no passo 4.1., e de 0,9 mL (7,11 mmoles) de trietilamina em 70 mL de diclorometano, arrefecida com um banho de gelo, adiciona-se, gota a gota, 0,5 mL (6,0 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo. Agita-se, em seguida, 2 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 70 mL de água e separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com 2 vezes 70 mL de diclorometano. Em seguida, as fases orgânicas são lavadas com 100 mL de água e 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Dissolve-se novamente o resíduo em 60 mL de tetra-hidrofurano e adiciona-se 0,9 g (8,9 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona e 1,1 mL (8,7 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina. Aquece-se a 65 °C durante uma noite. Toma-se novamente numa mistura de 100 mL de água e de 100 mL de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 2 vezes 80 mL de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com 100 mL de água e 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 90,5/0,5 de diclorometano e de metanol para obter 1,0 g (3,1 mmoles) de produto sob a forma de sólido branco. 38 4.3. {3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Dissolve-se 0,6 g (1,87 mmoles) de 3—{3—[3—(4— clorofenil)isoxazol-5-il]propil}-l, 3-oxazolidina-2,4-diona, preparada no passo 4.2., numa mistura de 8 mL de tetra- hidrofurano e de 15 mL de metanol. Adiciona-se 2,8 mL de uma solução a 2 M de metilamina (5,6 mmoles) em tetra-hidrofurano. Deixa-se reagir uma noite à temperatura ambiente e evapora-se. Purifica-se o residuo por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 98/2 e 95/5 e 90/10 de diclorometano e de metanol. Recristaliza-se de uma mistura de acetato de etilo e de metanol para obter 0,49 g (1,4 mmoles) de cristais brancos. LC-MS: M+H = 352
PF (°C): 158-160 °C RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 7,75 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6,35 (s, 1H); 6,10 (largo s, 1H); 5,00 (largo s, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m+d, 5H); 2,05 (m, 2H).
Exemplo 5 (composto n °20) (3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propil)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
39 5.1. 1-(4-clorofenil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)hex- 2-in-l-ol A uma solução de 13,25 g (78,8 mmoles) de 2-(pent-4-in-l-iloxi)tetra-hidro-2A-pirano em 130 mL de tetra-hidrofurano anidro, arrefecida a -78 °C sob árgon, adiciona-se, gota a gota, 61,5 mL de uma solução de n-butil-litio a 1,6 M (98,4 mmoles) em hexano. Mantém-se a agitação durante 1 hora a -78 °C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 12,18 g (86,6 mmoles) de 4-clorobenzaldeído em 40 mL de tetra-hidrofurano. Mantém-se a agitação durante 2 horas a -78 °C e aquece-se a solução a 0 °C e verte-se sobre 300 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com 450 mL de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com 50 mL de água e 50 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 70/30 de n-hexano e de acetato de etilo para obter 16,64 g (53,88 mmoles) de produto sob a forma de óleo incolor. 5.2. 1-(4-clorofenil)-6-(tetra-hidro-2il-piran-2-iloxi)hex- 2-in-l-ona
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 16,60 g (53,7 mmoles) de 1-(4-clorofenil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)hex-2-in-l-ol, preparado no passo 5.1., a uma suspensão de 93 g (1,07 mol) de dióxido de manganês em 500 mL de diclorometano, arrefecida com um banho de gelo. Mantém-se a agitação durante 1,5 horas e filtra-se sobre celite e enxagua-se com diclorometano. Evaporam-se os filtrados para obter 16,3 g (53,1 mmoles) de produto sob a forma de óleo amarelado. 40 5.3. 4-(4-clorofenil)-6-[3 - (tetra-hidro-2fí-piran-2-iloxi)propil]pirimidina
Agita-se a 40 °C, durante 5 horas, uma mistura de 3,60 g (11,73 mmoles) de 1-(4-clorof enil)-6-(tetra-hidro-2fí-piran-2-iloxi)hex-2-in-l-ona, preparada no passo 5.2., de 9,45 g (117 mmoles) de cloridrato de formamidina e de 25 g (234 mmoles) de carbonato de sódio em suspensão em 108 mL de acetonitrilo e 0,1 mL de água. Em seguida, toma-se novamente em 600 mL de água e 400 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Decanta-se a fase orgânica, lava-se com 200 mL de água e 200 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 70/30 de n-hexano e de acetato de etilo para obter 3,22 g (9,67 mmoles) de produto sob a forma de óleo amarelado. 5.4. 3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propan-l-ol
Dissolve-se 3,22 g (9,67 mmoles) de 4-(4-clorofenil)-6-[3-(tetra-hidro-2/í-piran-2-iloxi)propil]pirimidina, preparada no passo 5.3., em 32 mL de metanol e adiciona-se 16 mL de uma solução de ácido clorídrico a 4 N em dioxano. Agita-se 1,5 horas à temperatura ambiente e adiciona-se, por porção, 150 mL de uma solução aquosa semi-saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com 350 mL de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com 50 mL de água e 50 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se para obter 2,33 g (9,36 mmoles) de produto sob a forma de sólido branco. 41
PF (°C): 75-76 °C 5.5. 3 —{3 —[6 —(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propil}-1,3-oxazolidina-2,4-diona A uma solução de 0,111 g (0,44 mmoles) de 3—[6—(4— clorofenil)pirimidin-4-il]propan-l-ol, preparado no passo 5.4., de 0,077 g (0,76 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona e de 0,235 g (0,89 mmoles) de trifenilfosfina em 4 mL de tetra-hidrofurano, arrefecida com um banho de gelo, adiciona-se 0,4 mL de uma solução a 40% de azodicarboxilato de dietilo (0,9 mmoles) em tolueno. Em seguida, agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Toma-se novamente numa mistura de acetato de etilo e de água. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifica-se o residuo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 97/3 de diclorometano e de metanol, para obter 0,117 g (0,35 mmoles) de produto sob a forma sólida. 5.6. {3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propil}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Dissolve-se novamente 0,113 g (0,34 mmoles) de 3—{3—[6—(4— clorofenil)pirimidin-4-il]propil}-1,3-oxazolidina-2, 4-diona, preparada no passo 5.5., numa mistura de 4 mL de etanol, 1 mL de metanol e 1 mL de diclorometano. Adiciona-se 2 mL de uma solução a 8 M de metilamina (16 mmoles) em etanol. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente e evapora-se. Toma-se novamente o 42 resíduo sólido em éter dietílico para obter 0,127 g (0,34 mmoles) de produto sob a forma de sólido branco. LC-MS: M+H = 363
PF (°C): 147-149 °C RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 9,15 (s, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 6,15 (largo s, 1H) ; 5,30 (largo s, 1H) ; 4,55 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m+d, 5H); 2,10 (m, 2H). A tabela 1 a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. Nesta tabela: todos os compostos estão sob a forma de base livre, i-propilo, n-butilo e t-butilo representam, respectivamente, grupos isopropilo, butilo linear e terciobutilo. 43
Tabela 1 0 (I) n° Ri [A]n r7 r8 PF -C (M+H) 1. 5-fenilpiridin-2-il ch2 H ch3 136-138 2. 5-fenilpiridin-2-il (CH2) 2 H ch3 (314) 3. 6-fenilpiridin-3-il (CH2)2 H ch3 130-132 4 . 6-fenilpiridazin-3-il (CH2) 2 H ch3 159-161 5. 2-fenilpirimidin-5-il (CH2)2 H ch3 125-127 6 . 5-fenilpirimidin-2-il (CH2)2 H ch3 150-152 7. 6-(4-Cl-fenil)-pirimidin-4-il (CH2)2 H ch3 139-141 8. 6-(4-Cl-fenil)-2-metilpirimidin-4-il (CH2)2 H ch3 140-142 9. 6-(4-Cl-fenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il (CH2) 2 H ch3 131-133 10. isoquinolin-7-il (CH2)2 H ch3 134-136 11. 4-fenilimidazol-l-il (ch2)2 H ch3 111-113 12 . 2-feniloxazol-4-il (ch2)2 H ch3 94-98 13 . 5-(4-Cl-fenil)-isoxazol-3-il (ch2)2 H ch3 150-152 14 . 3-(4-Cl-fenil) - l-metil-líí- pirazol-5-il (CH2) 2 H ch3 125-127 15 . 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il (CH2)2 H ch3 131-135 16 . piridin-2-il (CH2) 3 H H 114-115 17. piridin-3-il (CH2)3 H H 105-107 44 (continuação) n° Ri [A]n r7 r8 PF sc (M+H) 18 . piridin-4-il (CH2)3 H H 161-162 19 . pirimidin-5-il (CH2)3 H H 119-121 20 . 6-(4-Cl-fenil)-pirimidin-4-il (CH2)3 H ch3 147-149 21. 6-(4-Cl-fenil)-2-metilpirimidin-4-il (CH2)3 H ch3 (377) 22 . 6-(4-Cl-fenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il (CH2)3 H ch3 150-152 23 . quinolin-2-il (CH2) 3 H H 117-119 24 . quinolin-4-il (CH2)3 H H 150-152 25 . isoquinolin-l-il (CH2) 3 H H 123-124 26 . isoquinolin-4-il (CH2)3 H H 154-156 27. 5-(4-Cl-fenil)-isoxazol-3-il (CH2) 3 H ch3 138-140 28 . 3-(4-Cl-fenil)-isoxazol-5-il (CH2)3 H H 176-178 29. 3-(4-Cl-fenil)-isoxazol-5-il (CH2)3 H ch3 158-160 30 . 3-(4-fenil-fenil)- isoxazol-5-il (CH2)3 H ch3 198-200 31. 3-(naftalen-2-il)-isoxazol-5-il (CH2) 3 H ch3 143-145 32 . 3-(4-Cl-fenil) 1-metil-lfí-pirazol-5-il (CH2)3 H ch3 (365) 33 . 4-fenil-imidazol-l-il (CH2)3 H ch3 96-98 34 . benzimidazol-l-il (CH2)3 H ch3 154-156 35 . piridin-2-il (CH2)4 H H 141-143 45 (continuação) n° Ri [A]n r7 r8 PF sc (M+H) 36 . piridin-3-il (CH2)4 H H 131-133 37. piridin-4-il (CH2)4 H H 124-126 38 . pirimidin-5-il (CH2)4 H H 139-141 39 . 6-(4-Cl-fenil)-pirimidin-4-il (CH2)4 H ch3 101-103 40 . 6-(4-Cl-fenil)-2-metilpirimidin-4-il (CH2)4 H ch3 118-120 41. 6-(4-Cl-fenil)-2- ciclopropilpirimidin-4-il (CH2)4 H ch3 118-120 42 . 6-(4-Cl-fenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il (CH2)4 H ch3 120-122 43 . quinolin-2-il (CH2)4 H H 131-133 44 . quinolin-4-il (CH2)4 H H (302) 45 . isoquinolin-l-il (CH2)4 H H 119-121 46 . isoquinolin-4-il (CH2)4 H H 154-156 47 . 5-(4-Cl-fenil)-isoxazol-3-il (CH2)4 H ch3 130-132 48 . 3-(4-Cl-fenil)-isoxazol-5-il (CH2)4 H ch3 138-140 49 . 3-(4-fenil-fenil)- isoxazol-5-il (CH2)4 H ch3 193-195 50 . 3-(naftalen-2-il)-isoxazol-5-il (CH2)4 H ch3 158-160 51. 3-(4-Cl-fenil) l-metil-lfí pirazol-5-il (CH2)4 H ch3 144-146 52 . 4-fenilimidazol-l-il (CH2)4 H H 113-115 53 . 4-fenilimidazol-l-il (CH2)4 H ch3 109-111 (continuação) n° Ri [A]n r7 r8 PF sc (M+H) 54 . benzimidazol-l-il (CH2)4 H ch3 114-116 55 . indol-l-il (CH2)4 H H 100-102 56 . indol-l-il (CH2)4 H ch3 64-67 57. pirrolo[2,3-b]piridin-l-il (CH2)4 H H 102-104 58 . pirrolo[2,3-b]piridin-l-il (CH2)4 H ch3 52-54 59 . tetra-hidroisoquinolin-2- il (CH2)4 H ch3 (320) 60 . 2-oxo-3,4-di- hidroquinolin-1(2H)-il (CH2)4 H H (320) 61. 2-oxo-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il (CH2)4 H ch3 (M+H)(334) 62 . piridin-2-il (CH2)s H H 77-79 63 . piridin-4-il (CH2)s H H 155-157 6 4 . pirimidin-5-il (CH2)5 H H 115-117 65 . quinolin-2-il (CH2)s H H (316) 66 . quinolin-4-il (CH2)5 H H 115-117 67. isoquinolin-l-il (CH2)s H H 134-135 68 . isoquinolin-4-il (CH2)5 H H (316) 69 . naftalen-l-il c=cch2 H H 132-134 70 . naftalen-l-il occh2 H ch3 107-109 71. naftalen-l-il c=c(ch2)3 H H 105-108 72 . naftalen-l-il C=C(CH2)3 H ch3 73-76 73 . 4-F-naftalen-l-il C=C(CH2)3 H ch3 96-98 74 . 3-(piridin-3-il)-isoxazol- 5-il (CH2)3 H ch3 133-135 75 . 3-(4-metoxi-naftalen-l-il) -isoxazol-5-il (CH2)3 H ch3 95-97 47
Os compostos da invenção foram objecto de ensaios farmacológicos que permitem determinar o seu efeito inibidor da enzima FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase). A actividade inibidora foi evidenciada num ensaio radioenzimático com base na medida do produto de hidrólise (etanolamina [1—3H] ) da anandamida [etanolamina 1—3H] pela FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 e Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Assim, os cérebros de murganhos (menos o cerebelo) são retirados e conservados a -80 °C. Os homogenatos membranares são preparados extemporaneamente por homogeneização dos tecidos no Polytron num tampão Tris-HCl a 10 mM (pH 8,0) contendo 150 mM de NaCl e 1 mM de EDTA. Em seguida, a reacção enzimática é conduzida em 70 pL de tampão contendo albumina de soro bovino sem ácidos gordos (1 mg/mL). São sucessivamente adicionados os compostos ensaiados a diferentes concentrações, a anandamida [etanolamina 1—3H] (actividade específica de 15-20 Ci/mmoles) diluída a 10 μΜ com anandamida fria e a preparação membranar (400 pg de tecido congelado por ensaio) . Após 15 minutos a 25 °C, a reacção enzimática é parada por adição de 140 pL de clorofórmio/metanol (2:1). A mistura é agitada 10 minutos e centrifugada durante 15 minutos a 3500 g. Uma aliquota (30 pL) da fase aquosa contendo a etanolamina [ 1—3H] é contada por cintilação líquida.
Nestas condições, os compostos mais activos da invenção apresentam CI50 (concentração que inibe em 50% a actividade enzimática de controlo da FAAH) compreendidas entre 0,001 e 1 pM.
Por exemplo, o composto n° 68 da tabela apresenta uma ΟΙ50 de 0,267 pM. 48
Assim, parece que os compostos de acordo com a invenção têm uma actividade inibidora na enzima FAAH. A actividade in vivo dos compostos da invenção foi avaliada num teste de analgesia.
Assim, a administração intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg numa solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo 5% de etanol) em murganhos machos OFl de 25 a 30 g, provoca estiramentos abdominais, em média 30 torções ou contracções durante o período de 5 a 15 minutos após injecção. Os compostos testados são administrados por via oral (p.o.) ou por via intraperitoneal (i.p.) em suspensão em Tween 80 a 0,5%, 60 minutos ou 120 minutos antes da administração de PBQ. Nestas condições, os compostos mais potentes da invenção reduzem de 35 a 70% o número de estiramentos induzidos pelo PBQ, numa gama de doses compreendida entre 1 e 30 mg/kg. Por exemplo, o composto n° 48 da tabela reduz de 53% e de 62% o número de estiramentos induzidos pelo PBQ, na dose de 10 mg/kg p.o., respectivamente, a 60 minutos e a 120 minutos. A enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalisa a hidrólise dos derivados endógenos de amidas e de ésteres de diferentes ácidos gordos, tais como a N-araquidonoiletanolamina (anandamida), a N-palmitoil-etanolamina, a N-oleoiletanolamina, a oleamida ou o 2-araquidonoilglicerol. Estes derivados exercem diferentes actividades farmacológicas por interacção, entre outros, com os receptores canabinóides e vanilóides. 49
Os compostos da invenção bloqueiam esta via de degradação e aumentam a taxa tecidular destas substâncias endógenas. Podem ser utilizados para tal na prevenção e no tratamento das patologias nas quais os canabinóides endógenos e/ou quaisquer outros substratos metabolizados pela enzima FAAH estão envolvidos.
Por exemplo, podem referir-se as seguintes doenças e afecções : A dor, nomeadamente, as dores agudas ou crónicas do tipo neurógeno: enxaqueca, dores neuropáticas que incluem as formas associadas ao virus do herpes e à diabetes; as dores agudas ou crónicas associadas às doenças inflamatórias: artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vascularite, doença de Crohn, sindrome do cólon irritável; as dores agudas ou crónicas periféricas; as vertigens, os vómitos, as náuseas, em particular, as consequentes de uma quimioterapia; os distúrbios do comportamento alimentar, em particular, as anorexias e caquexias de naturezas diversas; as patologias neurológicas e psiquiátricas: tremores, discinesias, distonias, espasticidade, comportamentos compulsivos e obsessivos, sindrome de Tourette, todas as formas de depressão e de ansiedade 50 de qualquer natureza e origem, distúrbios do humor, psicoses; as doenças neuro-degenerativas agudas e crónicas: doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência senil, coreia de Huntington, lesões relacionadas com a isquemia cerebral e com os traumatismos cranianos e medulares; a epilepsia; os distúrbios do sono que incluem as apneias do sono; as doenças cardiovasculares, em particular, hipertensão, arritmias cardíacas, arteriosclerose, crise cardíaca, isquemias cardíacas; a isquemia renal; os cancros: tumores benignos da pele, papilomas e tumores cerebrais, tumores da próstata, tumores cerebrais (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origem embrionária, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor do plexo, neuroepiteliomas, tumor da epífise, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatoses, melanomas malignos, schwannomas); 51 os distúrbios do sistema imunitário, nomeadamente, as doenças autoimunes: psoriase, lúpus eritematoso, doenças do tecido conjuntivo ou conectivo, sindrome de Sjõgren, espondilite anquilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemias autoimunes hemolíticas, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, amiloses, rejeição de enxertos, doenças que afectam a linha plasmocitária; as doenças alérgicas: a hipersensibilidade imediata ou retardada, rinites ou conjuntivites alérgicas, dermatites de contacto; as doenças infecciosas parasitárias, virais ou bacterianas: SIDA, meningites; as doenças inflamatórias, nomeadamente, as doenças articulares: artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vascularite, doença de Crohn, sindrome do cólon irritável; osteoporose; afecções oculares: hipertensão ocular, glaucoma; as afecções pulmonares: doenças das vias respiratórias, broncoespasmos, tosse, asma, bronquite crónica, obstrução crónica das vias respiratórias, enfisema; as doenças gastro-intestinais: sindrome do cólon irritável, distúrbios inflamatórios intestinais, úlceras, diarreias; a incontinência urinária e a inflamação da vesícula. 52 A utilização de um composto de fórmula (I), na forma de base, de sal, de hidrato ou de solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para tratar as patologias acima mencionadas, faz parte integrante da invenção. A invenção também tem por objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal, ou ainda um hidrato ou um solvato farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) . Estes medicamentos têm aplicação em terapêutica, nomeadamente, no tratamento das patologias acima mencionadas.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo, como principio activo, pelo menos, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal ou um hidrato, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto e, eventualmente, um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis .
Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, de entre os excipientes habituais que são conhecidos pelo especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intra-venosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular ou rectal, o princípio activo de fórmula (I) acima ou seu eventual sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, misturada com excipientes farmacêuticos clássicos, aos animais e 53 aos humanos, para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas macias ou duras, os pós, os grânulos, as gomas e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, endotraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal ou vaginal. Para a aplicação tópica, pode utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em cremes, pomadas ou loções. A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes:
Composto de acordo com a invenção 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelose sódica 6,0 mg Amido de milho 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3,0 mg
As referidas formas unitárias são doseadas de modo a permitir uma administração diária de 0,01 a 20 mg de princípio activo por kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica.
Podem existir casos em particular em que dosagens superiores ou inferiores são apropriadas, tais dosagens também pertencem à invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico de 54 acordo com o modo de administração; o peso e a resposta do referido doente.
Lisboa, 7 de Janeiro de 2010 55

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto que responde à fórmula geral (I) 0 R. R.
    R, B O (I) na qual A é seleccionado de entre um ou vários grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo metileno eventualmente substituído com um ou dois grupos alquiloCi_6, cicloalquiloC3-7 ou cicloalquilC3-7-alquilenoCi-3; Y representa ou um grupo alcenilenoC2 eventualmente substituído com um ou dois grupos alquiloCi_6/· cicloalquiloC3_7 ou cicloalquilC3_7-alquilenoCi_3; ou um grupo alcinilenoC2; Z representa um grupo de fórmula:
    m representa um número inteiro de 1 a 5; 1 p e q representam números inteiros e são definidos tal que p+q seja um número de 1 a 5; n representa um número inteiro de 1 a 7; Ri representa um grupo R2 eventualmente substituído com um ou vários grupos R3 e/ou R4; R2 representa um grupo seleccionado de entre um piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-di-hidroquinolinilo, l-oxo-3,4-di-hidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotienilo, di-hidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo; R3 representa um grupo seleccionado de entre os átomos de halogéneo, os grupos ciano, nitro, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, hidroxilo, tioalquiloCi_6, f luoroalquiloCi_6, f luoroalcoxiloCi_6; f luorotioalquiloCi_6^ NR5R6, NR5COR6, 2 NR5CO2R6/ NR5O2R6; COR5, C02R5, CONRsRg, S02R5f SO2NR5R6, -0- (alquilenoCi_3) -0; R4 representa um grupo seleccionado de entre os grupos fenilo, feniloxilo, benziloxilo, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; podendo o ou os grupos R4 estarem substituídos com um ou vários grupos R3 idênticos ou diferentes um do outro; R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_6 ou formam com o ou os átomos que os contêm um ciclo seleccionado de entre um ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina ou piperazina, estando este ciclo eventualmente substituído com um grupo alquiloCi_6 ou benzilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6; Rs representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, cicloalquiloC3_7, cicloalquiloC3_7- alquilenoCi_3; na forma de base, de sal de adição de um ácido, de hidrato ou de solvato.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: A ser seleccionado de entre um ou vários grupos X e/ou Y; X representar um grupo metileno; 3 Y representar um grupo alcinilenoC2; n representar um número inteiro de 1 a 5; Ri representar um grupo R2 eventualmente substituído com um ou vários grupos R3 e/ou R4; R2 representar um grupo seleccionado de entre um piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, di-hidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-di-hidroquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, pirrolopiridinilo; R3 representar um grupo seleccionado de entre os átomos de halogéneo, os grupos alquiloCi_6, alcoxiloCi_6, NR5R6; R4 representar um grupo seleccionado de entre os grupos fenilo, naftalenilo, piridinilo; podendo o ou os grupos R4 estarem substituídos com um ou vários grupos R3 idênticos ou diferentes um do outro; R5 e R6 representarem, independentemente um do outro, um grupo alquiloCi_6,· R7 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_6; Rs representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, cicloalquiloC3_7, cicloalquiloC3-7-alquilenoC4-3; 4 na forma de base, de sal de adição de um ácido, de hidrato ou de solvato.
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: R2 representa um grupo seleccionado de entre um piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por: R7 representar um átomo de hidrogénio; R8 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_6; na forma de base, de sal de adição de um ácido, de hidrato ou de solvato.
  5. 5. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo o passo que consiste em transformar o carbamato-éster de fórmula geral (IV)
    5 na qual A, n, Rx e R7 são tal como definidos na fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, e R representa um grupo metilo ou etilo, por aminólise com uma amina de fórmula geral R8NH2, na qual R8 é tal como definido na fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1.
  6. 6. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo o passo O
    (VII) que consiste em transformar o derivado oxazolidina-diona de fórmula geral (VII) na qual A, n, Ri e R7 são tal como definidos na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, por aminólise com uma amina de fórmula geral R8NH2, na qual R8 é tal como definido na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1. 6
  7. 7. Composto que responde à fórmula geral (IV) 0 R7 (IV) na qual A, n, Ri e Ri são tal como definidos na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 e R representa um grupo metilo ou etilo, estando excluídos os seguintes compostos: 2-[({[2-(5-hidroxi-lH-indol-3- il)etil]amino}carbonil)-oxi]propanoato de etilo; - 2-[(([2-[5-(fenilmetoxi)-lH-indol-3- il]etiljamino)-carbonil]oxi]propanoato de etilo.
  8. 8. Composto que responde à fórmula geral (VII), R
    (VII) na qual A, n, Ri e R7 são tal como definidos na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, estando excluídos os seguintes compostos: iodeto de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1-metilpiridínio; iodeto de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-5-etil-l-metilpiridínio; 7 iodeto de 4-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1-metilpiridínio; cloridrato de 5-metil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2, 4-oxazolidinadiona; cloridrato de 5-metil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-(5-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpentil)-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-metil-4-tiazolil)etil]-2, 4-oxazolidinadiona; 3-[2-(lH-pirrol-2-il)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3- [3-(2-tienil)propil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[4-(2-tienil)butil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-etil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(3-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-metil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3 - [2-(5-acetil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-bromo-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 8 5- [2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-2-tiofenocarboxaldeído; 3-[3-(1-indolinil)propil]-2,4-oxazolidinadiona 3-[3-(1-indolinil)propil]-5-metil-2,4-oxazolidinadiona; 3-[2-(2-piridinil)etil]-2,9-oxazolidinadiona; 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-metil-2,4-oxazolidinadiona; 5-etil-3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4- oxazolidinadiona; 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-isopropil-2,4 oxazolidinadiona; 3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-etil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-etil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-isopropil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 5-isopropil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona; 9 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidinadiona.
  9. 9. Composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na forma de base, de sal, de hidrato ou de solvato farmaceuticamente aceitável e, eventualmente, um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  10. 10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na forma de base, de sal, de hidrato ou de solvato farmaceuticamente aceitável, para sua utilização como medicamento.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na forma de base, de sal, de hidrato ou de solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar as dores agudas ou crónicas, as vertigens, os vómitos, as náuseas, os distúrbios do comportamento alimentar, as patologias neurológicas e psiquiátricas, as doenças neuro-degenerativas agudas ou crónicas, a epilepsia, os distúrbios do sono, as doenças cardiovasculares, a isquemia renal, os cancros, os distúrbios do sistema imunitário, as doenças alérgicas, as doenças infecciosas parasitárias, virais ou bacterianas, as doenças inflamatórias, a osteoporose, as afecções oculares, as afecções pulmonares, as doenças gastro-intestinais ou a incontinência urinária. Lisboa, 7 de Janeiro de 2010 10
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