TW200533637A - Aryl- and heteroarylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Aryl- and heteroarylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapeutics Download PDF

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TW200533637A
TW200533637A TW094105874A TW94105874A TW200533637A TW 200533637 A TW200533637 A TW 200533637A TW 094105874 A TW094105874 A TW 094105874A TW 94105874 A TW94105874 A TW 94105874A TW 200533637 A TW200533637 A TW 200533637A
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ethyl
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compound
oxazolidinedione
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TW094105874A
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Ahmed Abouabdellah
Regine Bartsch-Li
Christian Hoornaert
Antoine Ravet
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Sanofi Aventis
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Description

200533637 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 • 本發明之主題係芳基_及雜芳基縣胺甲㈣衍生物、其 製備及其於治療上之應用。 【先前技術】 苯基烧基胺甲酸醋及（二氧雜環己烧_2·基）烧基胺甲酸醋 射生物早已為吾人所知，其分別揭示於文獻fr 285〇377 a 及WO 2004/020430 A2中，其係_FAAH (脂肪酸醯胺基水 •解酶)之抑制劑。 仍需要發現及發展作為酶FAAH2抑制劑之產物。本發明 之化合物滿足此目標。 【發明内容】 本發明之化合物對應於通式G):
其中 A係選自一或多個基團X、γ及/或z ; X代表亞甲基，其視情況由一或兩個Ci 6-烷基、c3 7_環烷 基或C3_7_環烷基-CN3-伸烷基取代； γ代表：視情況由一或兩個Cl_6_烷基、c3_7-環烷基4C3_7_ 環烧基-Cn3·伸烷基取代之c2-伸烯基；或c2-伸炔基； Z代表下式之基團： 99560.doc - 6- 200533637
(CH义 m代表在自1至5範圍内之整數； P及q代表整數，且其界定使得ρ + q係在自！至5範圍内之數 字； η代表在自1至7範圍内之整數； _ 1代表視情況由一或多個r3及/或!^基團取代之r2基團； R2代表選自以下各基團之基團：。比π定基、喊σ定基、璉唤 基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 °惡ϋ坐基、嗟唾基、α比η坐基、異σ惡峻基、異σ塞唾基、σ惡二嗤 基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氫喹 淋基、異喹琳基、四氫異喹琳基、2-酮基_3,4-二氫喹琳基、 卜酮基-3,4-二氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔嗪基、 4啉基、喑啶基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻 # 吩基、二氫苯幷噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、異 吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、笨幷異噁唑基、笨幷 噻唑基、笨幷異噻唑基、笨幷三唑基、笨幷噁二唑基、笨 幷噻一唑基、吡咯幷吡啶基、呋喃幷吡啶基、噻吩幷吡啶 基、咪唑幷吡啶基、噁唑幷吡啶基、噻唑幷吡啶基、吡唑 幷°比咬基、異噁唑幷吡啶基或異噻唑幷吡σ定基； R3代表選自以下各基團之基團：鹵素原子或氰基、硝基、 Cw-烷基、c3_7_環烷基、Cl|烷氧基、羥基、。_6_硫烷基、 Cw-氟烷基、Cl 6-氟烷氧基、Ci_6_氟硫烷基、NR5R6、 99560.doc 200533637 NR5COR6、NR5CO2R6、nr5so2r6、COR5、C02R5、C〇NR5R6、 so2r5、S02NR5R6、-0-(CN3·伸烷基）_〇·或苯基，該苯基可 視情況由一或多個齒素原子取代； R4代表選自以下各基團之基團：苯基、苯氧基、节氧基、 萘基、处啶基、嘧啶基、噠嗪基或U比嗪基；該或該等尺4基 團可能由一或多個彼此相同或不同之R3基團取代； R5及K彼此獨立地代表氫原子或Cl·6-烷基，或與攜帶其 之該或該等原子形成環，該環選自氮雜環丁二烯、吡略σ定、 六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、吖庚因或六氫吡嗪環，此環視 十月況由C i 6 -烧基或节基取代； R?代表氫原子或cN6-烷基；
Rs代表氫原子或C^-烷基、C3·7-環烷基或c3_7-環烷基 _Cl-3-伸烷基。 就本發明而言，通式（I)之化合物因此可包含數個彼此相 同或不同之基團A。 在通式（I)之化合物中，第一亞群之化合物包含滿足下列 條件之化合物，其中： A選自一或多個基團X及/或Y ; x代表亞曱基； γ代表C2-伸炔基； n代表在自1至5之範圍内之整數； R1代表視情況由一或多個R3及/或心基團取代之h基團； h代表選自以下各基團之基團：吡啶基、嘧啶基、噠嗪 基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、萘 99560.doc 200533637 基、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、2_酮基_3,4_二氳 喹啉基、吲哚基、苯幷咪唑基或吡咯幷吼啶基； R3代表遥自以下各基團之基團：鹵素原子（更特定言之係 氯及氟原子）或烷基（更特定言之係曱基）、C37-環烷基 (更特疋吕之係環丙基）、C1_6_烷氧基（更特定言之係曱氧 基）、NR5R6或苯基； h代表選自以下各基團之基團：苯基、萘基或吼啶基； .亥或4等R4基團可能由—或多個彼此相同或不同之&基團 取代；
Rs及h彼此獨立地代表^^烷基，更特定言之係甲基； R7代表氫原子或Cl6_烷基；
Rs代表氫原子或C"•烧基、c3_7.㈣基或C3_7_環烧基 -Cw-伸烧基。 在通式（I)之化合物中，第二亞群之化合物包含滿足下列 條件之化合物，其中： A、X、Y、7m m、P、q、η、Ri、r3、r4、r5、r6、R7 及R8如通式（i)中或以上所界定之第_亞群中所界定， 且I代表選自以下各基團之基團：吡啶基、嘧啶基、邊 坐基異。惡唆基、萘基、啥琳基或異啥琳基。 在通式⑴之化合物中，第三亞群之化合物包含滿足T列 條件之化合物，其中： A、X、Y、Ζ、π ^ m、Ρ、q、η、〜、r2、Rs、R4、R5^R6 如通式（I)巾或以上所界定之該等亞群巾所界定； R7代表氫原子； 200533637 r8代表氫原子或Cl_6·烷基，更特定言之係甲基。 以上所界疋之该等亞群之化合物中可提及以下化合物： -(5-苯基吼啶·2_基）甲基胺甲酸2_(甲基胺基Η·嗣基乙基 酯， -2-(5-苯基吡啶-2-基）乙基胺甲酸2_(甲基胺基）_2_酮基乙 基酯， -2-(6-苯基吡啶-3-基）乙基胺甲酸2_(甲基胺基）-2_酮基乙 基酯， -2-(2-苯基嘧啶-5 —基）乙基胺甲酸2-(甲基胺基）_2_酮基乙 基酯， -2·(5-苯基嘧啶-2-基）乙基胺甲酸2-(甲基胺基酮基乙 基醋， -2-[6-(4-氣本基密唆-4-基]乙基胺甲酸(甲基胺基）_2_ 酮基乙基酯， -2-[6-(4-氣本基）-2 -甲基嘴σ定_4_基]乙基胺甲酸2_(甲基胺 基）-2 -酮基乙基酯， -2-[6-(4-氣苯基）-2-(二甲基胺基）喷咬-4-基]乙基胺甲酸 2-(甲基胺基）-2-酮基乙基酯， -2-(異喹啉-7-基）乙基胺甲酸2-(曱基胺基）_2_酮基乙基 酯， -2-(2 -苯基-1，3-噁唑-4-基）乙基胺曱酸2-(曱基胺基）_2-酮 基乙基酯， -2-[5-(4-氯苯基）異噁唑-3-基]乙基胺曱酸2-(甲基胺 基）-2 -ί同基乙基酯， 99560.doc -10- 200533637 -3-(吡啶-2-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， . _3-(°比啶-3_基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(吡啶-4-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(嘧啶-5-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-[6-(4-氯苯基）嘧啶-4-基]丙基胺甲酸2-(甲基胺基）-2_ 酉同基乙基酯， -3-[6-(4-氣苯基）-2-甲基嘧啶-4-基]丙基胺甲酸甲基胺 基）-2-1同基乙基醋， -3-[6-(4-氯苯基）-2-(二甲基胺基）嘧啶-4-基]丙基胺甲酸 2-(甲基胺基）-2 -嗣基乙基g旨， _3-(喹啉-2-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(喹啉-4-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(異喹啉-1-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(異喹啉_4_基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-[5-(4-氯苯基）異噁唑-3-基]丙基胺曱酸2-(甲基胺 ^ 基）-2 -顧I基乙基酯， -3-[3-(4 -氣苯基）異嚼rz坐-5-基]丙基胺甲酸2-胺基基 乙基酯， _3_[3-(4-氯苯基）異噁唑-5_基]丙基胺曱酸2-(甲基胺 基）-2 -酮基乙基酯， -3-[3-(4-苯基苯基）異噁唑-5-基]丙基胺甲酸2-(甲基胺 基）-2 -酮基乙基酯， -3-[3-(萘-2-基）異噁唑-5-基]丙基胺甲酸2-(甲基胺基）_2- 酮基乙基酯， 99560.doc -11 - 200533637 -4-(啦啶-2-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(吼啶-3-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(吡啶-4-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(嘧啶-5-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-[6-(4-氣苯基）嘧啶-4-基]丁基胺甲酸2-(甲基胺基）-2-酮基乙基自旨， -4-[6-(4-氯苯基）-2-甲基嘧啶-4-基]丁基胺甲酸2-(甲基胺 基）-2-酮基乙基酯， -4-[6-(4_氯苯基）-2-環丙基嘧啶-4-基]丁基胺甲酸2-(甲基 胺基）-2 -酮基乙基醋， -4-[6-(4-氯苯基）-2-(二甲基胺基）嘧啶-4-基]丁基胺甲酸 2-(曱基胺基）-2·酮基乙基酯， -4-(喹啉-2-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(喹啉-4-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， _4-(異喹啉-1_基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(異喹啉-4-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-[5-(4-氯苯基）異噁唑-3-基]丁基胺甲酸2-(甲基胺 基）-2 -酮基乙基自旨， -4-[3-(4-氯苯基）異噁唑-5-基]丁基胺甲酸2-(曱基胺 基）-2 -嗣基乙基酯， -‘[3-(4-苯基苯基）異噁唑-5-基]丁基胺甲酸2-(甲基胺 基）-2 -S同基乙基醋， _4-[3-(萘-2 -基）異嗔嗤-5-基]丁基胺甲酸2-(甲基胺基）_2- 酮基乙基酯， 99560.doc -12- 200533637 -5-0比啶_2-基）戊基胺曱酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -5-(^比°疋_4-基）戍基胺甲酸2 -胺基- 2-S同基乙基@旨， -5-(嘧啶-5-基）戊基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -5-(喹啉-2-基）戊基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -5-(喹啉-4-基）戊基胺甲酸2_胺基-2-酮基乙基酯， -5-(異喹啉-1-基）戊基胺甲酸2-胺基_2_酮基乙基酯， -5-(異喹啉-4-基）戊基胺曱酸2-胺基-2-酮基乙基酯， _[3-(萘-1_基）丙-2-炔小基]胺甲酸2-胺基-2·顚1基乙基酯， -[3-(萘-1-基）丙-2-炔-1-基]胺甲酸2-(曱基胺基）_2·酮基 乙基酯， _[5-(萘-1-基）戊-4-炔_1·基]胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -[5-(萘小基）戊-4·炔小基]胺甲酸2-(曱基胺基）-2-酮基 乙基S旨， [5 (4-氟奈-1-基）戊_4_快_ι_基]胺甲酸2_(甲基胺基）_2_酉同 基乙基S旨， _[3-(吡啶-3-基）異噁唑_5_基丙基;]胺甲酸2_(甲基胺基一 酉同基乙基S旨， _[3-(4-甲氧基萘_丨_基）異噁唑_5_基丙基]胺甲酸2_(甲基 胺基）-2-¾基乙基酯。 在通式（I)之化合物中，一亞族化合物包含對應於通式（工，） 之化合物： 99560.doc -13- 200533637
R 〇 (Γ) 其中， A選自一或多個基團χ、γ及/或z; X代表亞甲基’其視情況由一或兩個Cn烧基、C3_7·環燒 基或匚3_7_環烧基- Cw-伸烧基取代；
γ代表：視情況由一或兩個Cl 6_烷基、c3 7-環烷基或c3 環烧基-CN3-伸烷基取代之c2-伸烯基）；或c2-伸炔基； z代表下式之基團： VTCH2Jm ^CH^)p^ ’ \ (CH^)q 爪代表在自1至5範圍内之整數； P及q代表整數’且其界定使得p+q係在自1至5範圍内之數 字； 表在自1至7範圍内之整數；
Ri代表視情況由一或多個及/或I基團取代之&基團，· ~代表選自以下各基團之基團·· σ比啶基、嘧啶基、噠嗓 基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 心唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑 基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氳喹 啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、2-酮基-3,4-二氫喹啉基、 Ϊ-酮基-3,4-二氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔嗪基、 gg^oO.doc -14- 200533637 4琳基、喑啶基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻 吩基、二氫笨幷噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、異 吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基 '笨幷異噁唑基、苯幷 嗟唾基、苯幷異噻唑基、苯幷三唑基、苯幷噁二唑基、笨 幷噻一唑基、吡咯幷咄啶基、呋喃幷吡啶基、嗟吩幷吡啶 基、咪唑幷吡啶基、噁唑幷吡啶基、噻唑幷吡啶基、吡唑 幷"比σ定基、異噁唑幷吡啶基或異噻唑幷吡啶基； I代表選自以下各基團之基團：_素原子或氰基、硝基、 Cn6-烷基、Cw烷氧基、羥基、Ci 6_硫烷基、Ci 6-氟烷基、 Ci-6-氟烷氧基、cl 6_ 氟硫烷基、NR5R6、NR5c〇R6、 NR5C02R6、NR5S02R6、COR5、c〇2R5、conr5r6、so2r5、 S〇2NR5R6 或-CMCu-伸烧基）-0_ 基； I代表選自以下各基團之基團：苯基、苯氧基、苄氧基、 萘基、吼啶基、嘧啶基、噠嗪基或„比嗪基；該或該等以基 團可能由一或多個彼此相同或不同之R3基團取代；
或與攜帶其 情況由CN6-烷基或苄基取代； R7代表氫原子或CL6-烷基； 艮選自氮雜環丁二稀、π比TJ各σ定、 σ丫庚因或六氫。比嗪環，此環視
<“3-伸烷基。 在通式（Γ)之化合物中，第—亞群之化合物 C3_7_環烧基或c3_7-環烷基 條件之化合物，其中： 亞群之化合物包含滿足下列 99560.doc -15- 200533637 A選自一或多個基團χ及/或γ ; X代表亞甲基； Υ代表C2-伸炔基； η代表在自1至5範圍内之整數；
Ri代表視情況由一或多個苯基（更特定言之係一苯基）取 代之R2基團； R2代表選自以下各基團之基團：。比啶基、嘧啶基、噠嗓 _ 基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、萘基、喹啉基、異喹啉 基、一氫異喹琳基、2_酮基_3,4_二氫喹琳基、吲哚基、苯 幷咪唑基或π比咯幷，比啶基； I代表氫原子或(^_6-烷基； h代表氫原子或Cl_6_烷基、αν環烷基或〇3 7-環烷基 _Cn3-伸烷基。 在通式（Γ)之化合物中，第二亞群之化合物包含滿足下列 條件之化合物，其中： • A、n及心如以上所界定之第一亞群中所界定； R7代表氫原子；
Rs代表氫原子或Cn烧基，更特定言之係甲基。 在通式（Γ)之化合物中，可提及以下化合物·· (5_苯基°比啶基）甲基胺曱酸2-(甲基胺基）-2-酮基乙基 酉I ， -2-(5-苯基吼啶-2-基）乙基胺甲酸2•(曱基胺基酮基乙 基醋， -2-(6-苯基吡啶基）乙基胺甲酸2气甲基胺基）_2_酮基乙 99560.doc -16- 200533637 基酉旨， . -2-(6-苯基噠嗪基）乙基胺曱酸(甲基胺基）_2_酮基乙 基醋， -2-(2-苯基嘧啶基）乙基胺曱酸2_(甲基胺基）_2_酮基乙 基醋， -2-(5-苯基嘧啶_2_基）乙基胺甲酸2-(甲基胺基）_2_酮基乙 基酯， -2-(異喹啉-7-基）乙基胺甲酸2_(甲基胺基>2-酮基乙基 響酯， -2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）乙基胺甲酸2_(甲基胺基）-2_酮 基乙基S旨， -2_(2-笨基-1，3-噁唑-4-基）乙基胺甲酸2-(曱基胺基）-2-酮 基乙基酯， -2-(5 -苯基-1，2,4-噁二唑-3 -基）乙基胺甲酸2-(甲基胺 基）_2-S同基乙基自旨， φ -3-(吡啶-2-基）丙基胺曱酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3 - (ϋ比。疋-3 -基）丙基胺甲酸2 -胺基-2 -銅基乙基醋， -3-(吡啶-4-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(嘧啶-5-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(喹啉-2-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(喹啉-4-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(異喹啉-1-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(異喹啉-4-基）丙基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）丙基胺甲酸2-(甲基胺基）-2-酮 99560.doc -17· 200533637 基乙基S旨， -3-(1 Η-苯幷咪唑-丨-基）丙基胺甲酸2兴甲基胺基）_2_酮基 乙基酯， -4-(吼咬基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(吼啶-3-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(吼啶-4-基）丁基胺甲酸2_胺基-2-酮基乙基酯， -4-(嘧啶-5-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(喹啉-2-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(喹啉-4-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -4-(異喹啉-1-基）丁基胺甲酸2_胺基_2_酮基乙基酯， -4-(異喹啉-4-基）丁基胺甲酸2-胺基·2·酮基乙基酯， -4-(111_苯幷咪唑-1-基）丁基胺甲酸2_(甲基胺基）_2-酮基 乙基酯， -4-(1Η-吲哚-1-基）丁基胺甲酸2_胺基|酮基乙基酯， -4-(1Η-吲哚-1-基）丁基胺甲酸2兴甲基胺基）-2_酮基乙基 酯， -4-(1Η·吡咯幷[2,3-b]吡啶-1-基）丁基胺甲酸2-胺基-2-酮 基乙基醋， -4-(1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-1-基）丁基胺甲酸2-(甲基胺 基）-2 -酮基乙基g旨， -4-(3，4-二氫異喹啉-2(1 H)-基）丁基胺甲酸2-(甲基胺 基）-2 -S同基乙基醋， -4-(2-酮基-3,4-二氫喹啉_1(2!1)_基）丁基胺甲酸2-胺基-2_ 明基乙基酷， 99560.doc -18- 200533637 -4-(2-酮基-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基）丁基胺甲酸2-(甲基 胺基）-21同基乙基g旨， -5-0比啶-2-基）戊基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -5-(吼啶-4-基）戊基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -5-(嘧啶-5-基）戊基胺甲酸2-胺基_2_酮基乙基酯， -5-(喹啉-2-基）戊基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -5-(喹啉-4-基）戊基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -5-(異喹啉-1-基）戊基胺甲酸胺基_2_酮基乙基酯， -5-(異喹啉-4-基）戊基胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， -[3-(萘-1-基）丙-2-炔-1-基]胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯， _[3-(萘_1_基）丙_2-炔_1_基；]胺甲酸2-(甲基胺基）-2-酮基 乙基自旨， _[5-(萘小基）戊-4-快-1-基]胺甲酸2-胺基_2_酮基乙基酯， -[5-(萘_1-基）戊_4_炔·ΐ·基]胺甲酸2-(甲基胺基）-2_酮基 乙基酉旨。 通式（I)之化合物可包含一或多個不對稱碳。其可以對映 異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體及非 對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之 一部分。 式（I)之化合物可以鹼或與酸之加成鹽之形式存在。該等 加成鹽形成本發明之一部分。 此等鹽係有利地由醫藥上可接受之酸製備，但用於（例如） 純化或分離式⑴之化合物之其它有用酸之鹽亦形成本發明 之一部分。 J9560.doc -19- 200533637 通式（i)之化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，即 • 以與一或多個水分子或與溶劑之缔合物或組合物之形式存 在。該等水合物及溶劑合物亦形成本發明之一部分。 就本發明而言： • ct_z(其中，t&z可取！至7之值）理解為意謂可具有自t 至z個碳原子之碳鏈，例如Cis，其係可具有自丨至^個碳原 子之碳鏈； _ -烧基理解為意謂飽和直鏈或支鏈脂族基團；例如 烷基代表1至6個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，更特定言之為 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 戊基或己基； -伸烧基理解為意謂飽和直鏈或支鏈二價烷基，例如 C!-3-伸烧基代表1至3個碳原子之直鏈或支鏈二價碳鏈，更 特定言之為亞甲基、伸乙基、丨_甲基伸乙基或伸丙基； 環烷基理解為意謂環狀烷基，例如C3_7-環烷基代表3 φ 至7個碳原子之環狀碳基團，更特定言之為環丙基、環丁 基、環戊基、環己基或環庚基； -伸烯基理解為意謂包含2個碳原子之不飽和二價脂族 基團，更特定言之為伸乙烯基； -Cr伸炔基理解為意謂_CsC_基團； -烧氧基理解為意謂包含飽和直鏈或支鏈脂族鏈之 烷基； 硫烧基理解為意謂包含飽和直鏈或支鏈脂族鏈之-S-烧基 ； ')9560 doc -20- 200533637 氟烧基理解為意謂一或多 烷基； 個氫原子已由氟原子取代 之 之烧氧氣Γ氧基理解為意謂—或多個氫原子已由㈣子取代
氟硫烷基理解為意謂_或多 之硫烷基； i素理解為意謂氟、氯、漠或碟。 本發明之化合物可根據以T流程t m m 個氫原子已由氟原子取代 備： 流程1 R 厂[A]r (Η) ▼
(III) 明之各種方法製
Ο) 製造通式⑴之化合物之第一方法（流程D係使通式⑼之 Τ (其中’ Rl、从η如通式⑴中所界定）與通式（πι)之碳酸 ^(其中’ V代表氫原子或硝基，R?如通式⑴中所界定，且 R代表甲基或乙基）反應。隨後，藉由使用通式R8NH2(其中， 心如通式（I)中所界定）之胺進行胺解而使藉此獲得之通式 卯 560.doc -21 - 200533637 (IV)之胺曱酸酯轉化為通式（I)之化合物。胺解反應可於一 溶劑（例如曱醇或乙醇）或多種溶劑之混合物（例如曱醇及四 氫吱喃）中進行。 製造通式⑴之化合物之另一方法（流程2)係使通式（v)之 衍生物（其中，Rl、A及η如通式（I)中所界定，且…代表經基、 甲石黃酸酯或甲苯磺酸酯基團或氯、溴或碘原子）與通用結構 (VI)之嗔唆烧二嗣（其中，&如通式⑴中所界定）反應，以提 供通用結構（VII)之噁唑烷二酮衍生物。 在W代表羥基之情形中，反應可根據Mitsun〇bu (Synthesis，1981, 之條件進行，例如藉由在三苯基膦 存在下偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯之作用。 在W代表氯、溴或碘原子或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團之 情形中，反應可在鹼（例如，U，3,3·四甲基胍、氮化納或第 三丁醇鈉）存在下在一溶劑（例如，四氫呋喃、乙腈或二甲基 甲醯胺）中於介於代與峨之間的溫度下進行。隨後，藉^ 使用通式R細2(其中，R8如通式⑴中所界定）之胺進行胺解 而使精此獲得之通式_之。惡錢二_衍生 ⑴之化合物。 流程2 99560.doc -22- (VI)200533637
[A]n、 (V)
R8NH2
—通式及（VII)之化合物（其中，Ri代表芳基_芳基、 芳基-雜芳基、雜芳基-芳基或雜芳基_雜芳基類型之基團） 亦可藉由以下方式製備：使通式（1)、（IV)或（VII)之對應化 合物（其中，R2在必須引入R4基團之位置由氯、溴或碘原子 取代或由三氟甲磺酸酯基團取代）根據Suzuki反應條件與芳 基-或雜芳基硼酸衍生物反應（Chem. Rev· 1995 5 ? —r.?
2457-2483)或根據Stille反應條件與芳基·或雜芳基三烷基 錫烧衍生物反應（Angew. Chem. Int. Ed.，1986，狂 504-524)。 通式（III)之碳酸酯可根據文獻中所描述之任何方法來製 備，例如藉由在鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺）存在下使通 式HOCHR^COOR(其中，尺代表甲基或乙基）之醇與氯甲酸苯 酉旨或氯甲酸4-硝基苯酯反應。 當通式（II)、（V)及（VI)之化合物及通式RsNH2之胺的製備 方法未曾被描述時，其可為市售，或於文獻中有描述，或 99560.doc -23- 200533637 可根據文獻中所描述或熟習 得0 此項技術者已知之各種方法製
Ri及R7係如通式（I)中所 化合物，且亦形成本發 通式（IV)之化合物（其中，η、A、 界定，且R代表曱基或乙基）係新穎 明之一部分，以下化合物除外： -2-[({[2-(5_經基]基）乙基]胺基}幾基）氧基] 丙酸乙酯； -2-[({[2-[5-(苯基甲氧基）_1H_D引哚i基]乙基]胺基}幾 基）氧基]丙酸乙酯。 通式（IV)之化合物可用作製備通式⑴化合物用之合成中 間體。 通式（VII)之化合物（其中，η、A、1及117係如通式⑴中 所界定）係新穎化合物，且亦形成本發明之一部分，以下化 合物除外： -2-[2-(2,4-二酮基-3-噁唑烷基）乙基]-1-甲基碘化吡錠； -2-[2-(2,4 -二S同基- 3-σ惡σ坐烧基）乙基]-5 -乙基-1-曱基埃化 0比ί定； -4-[2_(2,4-二酮基-3-噁唑烷基）乙基]-1_甲基碘化吡錠； -5-曱基-3-[2-(4-啦啶基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮鹽酸鹽； -5-曱基·3-[2-(2-吼啶基）乙基]·2,4-噁唑烷二酮鹽酸鹽； -3_[5-(味嗤幷[1，2-a]4b σ定-5-基）戊基]-2,4-嗔嗤烧一酮； -3-[2-(5-甲基-4-噻唑基）乙基]_2,4-噁嗤烧二嗣； -3·[2-(1Η-吡咯-2-基）乙基Η，4-噁吐烧二’； -3-[2-(2-噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； 99560.doc -24- 200533637 -3-[3-(2-噻吩基）丙基]-2,4-噁嗤炫二晒， -3-[4-(2-噻吩基）丁基]-2,4-噁吐烧二酬； _ 5-甲基-3-[2-(2-噻吩基）乙基l·2,4-噁唑烷二酮； -5-乙基-3-[2-(2_噻吩基）乙基l·2,4-噁唑烷二酮； -3-[2-(3-噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； -3-[2-(5-甲基-2-噻吩基）乙基]_2,4-噁唑烷二酮； -3-[2-(5-乙醯基-2-噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； -3-[2-(5-溴-2-噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； ® - 5-[2-(2,4-二酮基-3-噁唑烷基）乙基]-2-噻吩甲醛； -3-[3-(1-吲哚琳基）丙基]-2,4-噁唑烧二酮； -3-[3-(1-吲哚啉基）丙基]-5 -甲基-2,4-噁唑烷二酮； -3-[2-(2-吡啶基）乙基]_2,4-噁唑烷二酮； -3-[2-(5-乙基-2-u比啶基）乙基卜5-甲基_2,4_噁唑烷二酮； -5-乙基-3-[2-(5-乙基-2-。比啶基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； -3-[2-(5 -乙基-2-吨π定基）乙基]_5 -異丙基_2,4-鳴、唾烧二 • 酮； -3 - [ 2 - (4 -。比σ疋基）乙基]_ 2，4 · °惡σ坐烧二S同； -5-乙基-3-[2-(4-吡啶基）乙基卜2,4-噁唑烷二酮； -5-乙基-3-[2-(2-u比啶基）乙基]·2,4_噁唑烷二酮； -5-異丙基-3-[2-(4-吡啶基）乙基]-2,4_噁唑烷二酮； -5-異丙基-3-[2-(2-比啶基）乙基]-2,4_噁唑烷二酮； _ 3-[2-(5-乙基-2·-比啶基）乙基]_2,4-噁唑烷二酮。 通式（VII)之化合物可用作用於製備通式⑴之化合物之 合成中間體。 9^560 doc -25- 200533637 一亞群之通式（VII)之化合物包含滿足下列條件之化合 物，其中： η、A、1^及如通式（I)中所界定，其限制條件為： -當R2係吼咯基、咪唑幷[1，2-叫吼啶基或吲哚啉基時，則 R·2由一或多個R3及/或R4基團取代； •當I係吼啶基時，則I由一或多個I及/或仏基團取代， 其中R3不同於甲基或不同於乙基； -當R2係噻吩基時，則R2由一或多個I及/或以基團取代， 其中R3不同於溴、不同於甲基或不同於Ch〇或c〇ch3基團； -當R2係由R3基團取代之噻唑基時，則I不同於甲基。 【實施方式】 ' 以下實例說明本發明之少數化合物之製備。此等實例並 非限制本發明而僅說明本發明。微量分析、汛及NMR譜及/ 或LC-MS(液相層析法耦合質譜）確認所獲得之化合物之結 構及純度。Μ·ρ·(°〇代表攝氏度熔點。實例標題中之括號中 • 所展示之數字對應於下表中第一行中之數字。 實例1(第3號化合物） 2-(6-苯基啦啶-3-基）乙基胺甲酸2_(甲基胺基酮基乙 基酉旨
1·1· 2-(6-苯基啦啶-3-基）乙基胺甲酸苯基甲基酯 在惰性氣氛下，將3.12g(12.80mmol)9-硼雙環-[3.3.1]壬 烷（BBN)於100 ml四氫呋喃中之溶液逐滴添加45 g(25.⑼ 99560.doc -26- 200533637 mm〇1)乙烯基胺甲酸苯基甲基醋（〇rg. &
De吻· ’.讀，6, 74_77)於25 ml四氫物之冷卻至約 -HTC之溶液中’同時使反應介質之溫度保持低於-邮。於 -10°C下繼續授拌1小時’然後在周圍溫度繼續授掉4小時。 添加18 ml氫氧化鈉水溶液（3 N)，且繼續攪拌丨小時。隨後 添加4.0 g(17.1 mmol)5·溴_2_苯基吡啶及2 η层(2 6 mm〇1)PdCl2(dPPf).CH2Cl2(dppf : ！，-雙（二苯基膦基）二茂 鐵）。於周圍溫度下繼續攪拌18小時。以冰冷水浴^卻反應 介質，然後逐滴添加緩衝溶液（pH=7)與3〇%過氧化氫水溶液 之2/1混合物（40 ml)。令混合物於周圍溫度下攪拌丨小時。 分離水相’然後以二氯甲烧萃取三次。組合各有機相，且 以水及飽和氯化鈉水溶液相繼洗滌。在硫酸鈉上乾燥有機 相，且於減壓下濃縮濾出液。藉由矽膠上層析純化藉此獲 得之殘餘物，其中以乙酸乙酯與環己烷之2〇/8〇混合物進行 溶離。 獲得2.9 g白色固體形式之產物。μ·ρ· fC) : U8t：。 1·2· 2-(6-苯基吡啶-3-基）乙烷胺 將9 ml於乙酸中之33%氫溴酸逐滴添加至階段M•中所製 備之1.8 g(5.42 mmol)2-(6-苯基吡啶-3-基）乙基胺曱酸苯基 甲基酿於50 ml二氣曱烷中之冷卻至約〇。〇之溶液中。於周 圍/JHL度下繼續攪拌2小時。於減壓下濃縮混合物，且將殘餘 物溶解（take up)於二氣曱烷及飽和碳酸氫鈉水溶液中。分 離水相，且以乙酸乙酯萃取兩次。以飽和氣化鈉水溶液洗 條經組合之有機相，且於硫酸鈉上乾燥，且於減壓下濃縮 99560.doc -27- 200533637 濾、出液。 • 獲得0·86 g油形式之產物，其用於下一階段。 • L3· “[2-(6-苯基°比啶-3-基）乙基]胺基}羰基）氧基乙酸乙 酯 於60 C下加熱階段ι·2.中所製備之0.85 g(4.29 mm〇1)2兴6-苯基吡啶-3-基）乙烷胺及125 g(5 58 mm〇1冗（苯氧基羰基） 氧基]乙酸乙酯（J· Med· Chem·，1999，42，277-290)於40 ml I 甲苯中之溶液歷時12小時。使混合物返回至周圍溫度，藉 由過濾分離不可溶物質，且於減壓下濃縮濾出液。藉由矽 膠上層析純化藉此獲得之殘餘物，其中以乙酸乙酯與環己 烷之30/70混合物進行行溶離。 藉此獲得1 · 0 6 g油形式之產物。 1.4. 2-(6-苯基吡啶-3-基）乙基胺甲酸2_(甲基胺基酮 基乙基醋 將甲胺（2M)於四氳呋喃中之溶液（46ml，917mm〇1)添 • 加至階段^3·中所獲得之h〇 g(3.06 mmol)({[2-(6-苯基吡啶 -3-基）乙基]胺基}羰基）氧基乙酸乙酯於6 —甲醇中之溶液 中。於周圍溫度下繼續攪拌4小時。於減壓下濃縮後，藉由 矽膠上層析純化所獲得之殘餘物，其中以二氯甲烷與曱醇 之95/5混合物進行溶離。獲得白色固體，且使其自乙酸乙 酯重結晶。 獲得0.5 10 g白色固體形式之產物。 LC-MS: M+H=314， Μ·ρ· (。〇: 130-132〇C， 99560.doc -28- 200533637 NMR (CDC13) δ (ppm): 2.85 (d, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.55 (q，2H), 4.60 (S, 2H), 5.05 (£s, 1H), 6.10 (br〇ad s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.60 (s, in) 〇 實例2(第56號化合物） 4，-，朵乂-基）:錢甲酸2_(甲基胺基)_2_嗣基乙基酯 Η Ο 2·1· 1_(4-溴丁基）-1Η·吲哚 _ 將0.96 g(l7.07麵〇1)氫氧化鈉以小份添加至2以17〇7 πππ〇1)1Η+朵及 hl5 ml(51.22 贿〇1)1，心二漠丁烧於 8〇 如 一甲基甲醯胺中之藉由冰冷水浴冷卻之溶液中。移除水 浴’且於周圍溫度下繼續攪拌15小時。 於減壓下濃縮後，將殘餘物溶解於水及乙酸乙酯中。分 離水相，且以乙酸乙酯萃取兩次，以飽和氯化鈉水溶液洗 ;“、’、二、、且a之有機相，且於硫酸鈉上乾燥，於減壓下濃縮濾 出液。藉由矽膠上層析純化藉此獲得之殘餘物，其中以乙 _ 酸乙酯與環己烷之1/99混合物進行溶離。 獲得3 g黃色油形式之產物。 2·2· 3-[4-(1Η-吲哚-1-基）丁基卜匕弘噁唑烷-2,4-二酮 於惰性氣氛下，使階段2·!.中所製備之3 g(n.9〇 mm〇l)l-(4-溴丁基）-iH-吲哚、2.41 g(23.80 mmol)l，3-噁唑 烷-2,4-二酮（j· Med. Chem.，1991，34，1538-1544)及 2·74 g(23.80 nnnol)l，l，3,3-ra甲基脈於3〇 mlizg氫°夫喃中之溶液 達成回流歷時14小時。 99560.doc -29- 200533637 於減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水 中，分離水相，以乙酸乙酯萃取兩次， 、、、- 且M飽和氯化鈉水 溶液洗滌經組合之有機相，且於硫酸鈉 祀烁。瘵發溶劑 之後，藉由矽膠上層析純化所獲得之殘餘物，其中以乙酸 乙酯與環己烷之10/90且隨後以20/80之混合物進行溶離 獲得2 g白色固體形式之產物。 2·3· 4-(1Η-吲哚-丨-基）丁基胺甲酸2_(甲基胺基）酮基乙 基酉旨
該程序如實例丨（階段1·4·)中所述。自階段2.2·中所獲得之 〇·9〇 g(3.31 mmol)3-[4-(lH-吲哚 _1-基）丁基]_丨，3·噁唑烷 _2,4-二酮及自甲胺（2M)於四氫呋喃中之溶液（5加，9们 mmol)開始，且於矽膠上層析，其中以二氣甲烷與甲醇之 98/2混合物進行溶離，然後獲得0.70g非晶系白色固體形式 之產物。 LC-MS: M+H=304， Μ.Ρ· (°C): 64-67°C， 'Η NMR (CDC13) δ (ppm): 1.50 (m，2H)，1·9〇 (m，2H)， 2.80 (d，3H)，3.20 (q，2H)，4_20 (t，2H)，4.55 (s，2H)，5.95 (l s，1H)，6· 10 (broad s，1H)，6.50 (d，1H)，7·20 (m，3H)， 7·4〇 (d，1H)，7_70 (d，1H)。 實例3(第71號化合物） [5-(萘-1-基）戊-4-炔-1-基]胺甲酸2-胺基-2-酮基乙基酯
99560.doc -30- 200533637 3.1· 5-(奈-1-基）戍-4 -块-1-醇 在氬氣氛下，將〇.59g(7mmol)之4-戊炔-1-醇於3ml乙腈 中之溶液逐滴添加至1.78 g(7 mmol)l-碘萘、1.48 ml(l〇.5 mmol)三乙胺、0.066 g(0.35 mmol)埃化亞銅及 〇_ 147 g(〇.21 mmol)二（三苯基膦）二氯化鈀（ph3P)2Pdcl2K4 ml乙腈中之 懸浮液中。於周圍溫度下攪拌混合物3小時，然後添加4 g 二氧化石夕，且將混合物蒸發至乾。藉由矽膠上層析純化產 物’其中以環己烧與乙酸乙酯之80/20且然後以60/40混合物 進行溶離，產生1_22 g黃色油形式之產物。 3·2·甲烷磺酸5-(萘-1-基）戊_4·炔-1·基酯 將0.85 g(7.42 mmol)甲烷磺醯氣於5 ml二氯甲烷中之溶 液逐滴添加至階段3·1·中所獲得之ι·2 g(5.71 mmol)5-(萘-1-基）戊-4-炔_1_醇及1·6 ml(11.4 mmol)三乙胺於12 ml二氣曱 烧中之以冰浴冷卻之溶液中。於下攪拌混合物1小時， 然後於周圍溫度下攪拌2小時。隨後添加25 ml水及75 ml二 氣甲烧。藉由沉降分離有機相，且以25㈤丨水然後以25 ml 飽和氣化鈉水溶液洗滌。在硫酸鎂上乾燥，且蒸發至乾， 產生1.68 g橙色油形式之產物，其直接用於下一階段。 3.3. 3-[5-(萘-1-基）戊_4_炔-丨_基]-丨，％噁唑烷_2,4-二酮 將階段3·2·中所獲得之164 g(57〇 mm〇l)甲烷磺酸5-(萘 -1-基）戊-4-炔-1-基酯及 0·72 g(71 唑烷 _2,4_二 酉同/谷解於9 ml四氣π夫喃中。添加1.3 g( 11 ·4 mmol) 1，1，3，3-四 甲基脈於3 ml四氫呋喃中之溶液。回流加熱混合物一夜。 添加25 ml乙酸乙酯及6 g二氧化矽。蒸發混合物至乾。藉由 9c)560.doc -31 - 200533637 矽膠上層析純化殘餘物，1 ，、甲以裱己烷與乙酸乙酯之90/10 且然後以80/20及70/30混人私7、仓/一 。物進行溶離，產生133 g白色固 體形式之產物。 Μ·ρ· (°C): 99-l〇rc。 3.4. [5 0-1-基）戊_心块小旬胺甲酸2_胺基_2^同基乙基 酯 將階段3.3.中所獲得之〇·75似％ mm〇i)3_[5_(蔡小基） 戊-4-块小基]],〉惡唑烷_2,4_二酮溶解於氨（i26匪⑷於 甲醇中之溶液（18 m卜7 Μ)中。於周圍溫度下靜置混合物一 仪。隨後添加3 g二氧化矽，且蒸發混合物至乾。藉由矽膠 上層析純化殘餘物，其中以二氯甲烷與甲醇之98/2且然後 以96/4及94/6混合物進行溶離。隨後，自乙酸乙酯與二異丙 基醚之混合物重結晶產物，產生〇·59 g白色晶體形式之產 物。 LC-MS: M+H= 311， Μ.ρ· (°C): 105-108°C。 4 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.33 (d，1H)，7.85 (m，2H)， 7.70-7.40 (m，4H)，5.90 (寬 m，1H)，5.50 (broad m，1H)， 5.20 (寬 m，1H)，4.55 (s，2H)，3.50 (m, 2H)，2·70 (t，2H)， 1·95 (m，2H)。 實例4 (第29號化合物） 3-[3-(4 -氣苯基）異°惡ϋ坐-5-基]丙基胺甲酸2-(曱基胺基）-2-酮基乙基酯 99560.doc -32- 200533637
4·1· 3-[3-(4-氯苯基）異喔唾-5-基]丙-1-醇 將1.6 ml(11.5 mmol)三乙胺逐滴添加至1.18 ml(12.6 mmol)戊-4-炔-1-醇及2·〇 g(l〇.5 mmol)4-氣-N-羥基苯羧醯 亞胺氯（J· Med· Chem·，1998, 41，4556-4566)於 30 ml 二氣 甲烷中之以冰浴冷卻之溶液中。使反應於周圍溫度下進行 一夜。添加50 ml二氯甲烷及70 ml水。分離有機相，且以2 X50 ml二氯甲烷萃取水相。隨後，以2 χ7〇 ml水且然後以 70 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，在硫酸鈉上乾燥且蒸 發。藉由矽膠上層析純化殘餘物，其中以環己烷與乙酸乙 酉旨之混合物進行溶離，產生1.3 g(5.47 mmol)白色固體形式 之產物。 Μ·ρ· (。〇: 60-62°C。 4·2· 3-{3-[3-(4-氣苯基）異噁唑-5-基]丙基卜1，3-噁唑烷 -2,4-二酮 將0.5 ml(6.0 mmol)甲烷磺醯氣逐滴添加至階段4·ι·中所 製備之 1·30 g(5.47 mmol)3-[3-(4-氣苯基 + 醇及0.9 ml(7.11 mmol)三乙胺於70 ml二氯甲烷中之以冰浴 冷卻之溶液中。隨後，於室溫下攪拌混合物2小時。添加7〇 ml水，且分離有機相。以2 X7〇 ml二氯甲烷萃取水相。隨 後’以100 ml水及1〇〇 ml飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相，在 硫酸納上乾燥且蒸發。 將殘餘物再溶解於60 ml四氫吱σ南中，且添加〇.9 9 99560.doc -33- 200533637 mmol)l，3-噁唑烷-2,4-二酮及 M mi(8.7 四甲 基胍。於65 C下加熱混合物一夜。將其溶解於1〇〇 mi水與 100 ml乙酸乙酯之混合物中。分離有機相，且以2 χ8〇 ml 乙酸乙酯萃取水相。以100 ml水且然後以1〇〇 ml飽和氯化鈉 水溶液洗務有機相，在硫酸納上乾燥且蒸發。藉由石夕膠上 層析純化殘餘物，其中以二氯甲烷與甲醇之9〇·5/〇·5混合物 進行溶離，產生1·〇 g(3.1 mmol)白色固體形式之產物。 4.3. 3-[3-(4-氯苯基）異噁唑-5-基]丙基胺甲酸2-(甲基胺 基）-2-酮基乙基酯 將階段4·2·中所製備之〇·6 g(1.87 mmol)3_{3-[3_(4_氯苯 基）異噁唑-5-基]丙基}-l，3-噁唑烷-2,4-二酮溶解於8 ml四 氫吱喃及15 ml曱醇之混合物中。添加甲胺（5·6 mm〇1)於四 氫°夫喃中之溶液（2·8 m卜2 Μ)。使反應於周圍溫度下進行 仪’然後蒸發混合物。藉由;ε夕膠上層析純化殘餘物，其 中以二氣曱烷與甲醇之98/2且然後以95/5及90/10之混合物 φ 進行溶離。自乙酸乙酯與甲醇之混合物重結晶產物，產生 0·49 g(i.4 mm〇i)白色晶體。 LC-MS: M+H = 352， Μ·Ρ· Γ。）： 158-160。。， 4 NMR (CDC13) δ (ppm): 7.75 (d，2H)，7.45 (d，2H)，6.35 (s，1H)，6.10(1s，ih)，5.00(1s，1H)，4.60(s，2H)，3.35 (m，2H)，2.85 (m+d，5H)，2.05 (m，2H)。 實例5(第20號化合物） 3 [6-(4 -氣苯基）σ密σ定-4-基]丙基胺曱酸2-(甲基胺基）·2_酉同 99560.d〇c -34- 200533637 基乙基酯 1)1 义 ο ‘ ch3 Ν^Ν Η Ο 5·1· 1-(4-氯苯基）-6-(四氫-2Η-吡喃-2-基氧基）己_2-炔-l- 醇 將正丁基鋰（98,4mm〇l)於己烷中之溶液（615ml , 16Μ) 逐滴添加至13.25 g(78_8 111111〇1)2-(戊_4-炔_1-基氧基）四氫 -2H-吡喃於13〇 ml無水四氫呋喃中之於氬氣下冷卻至_78。〇 之溶液中。於-78。(：下繼續攪拌1小時，然後逐滴添加1218 g(86.6 mm〇l)4-氯苯甲醛於40 ml四氫呋喃中之溶液。於 -78 C下繼績攪拌2小時，然後將溶液再加熱至〇艺，且將其 傾倒至300 ml飽和氯化銨水溶液上。以45〇 ml乙酸乙酯進行 萃取。以50 ml水且然後以50ml飽和氣化鈉水溶液洗滌有機 相。於硫酸鈉上乾燥有機相且蒸發。藉由矽膠上層析純化 殘餘物，其中以正己烷與乙酸乙酯之7〇/3〇混合物進行溶 離，產生16.64 g(53.88 mmol)無色油形式之產物。 5.2. 1-(4-氣苯基）-6_(四氫_2Η·Π比喃_2_基氧基）己_2_块小 酮 將階段5.1.中所製備之16·6〇 g(53 7 mm〇1)1_(4_氯苯 基）-6-(四氫-2H-D比喃_2_基氧基）己m•醇之溶液逐滴添 加至93 g(1.〇7mol)二氧化猛於5〇〇ml:氯甲烧中之以冰浴 冷卻之懸浮液中。繼續授拌1.5小時，然後藉㈣藻土過濾 混合物，且以二氣甲烷沖洗濾餅。蒸發濾出液，產生Μ.3 g(53.1 mmol)微黃色油形式之產物。 99560.aoc -35- 200533637 5·3· 4-(4-氯苯基）-6-[3-(四氫喃-2-基氧基）丙基]嘧 啶 於40°C下攪拌階段5·2·中所製備之3.60 g(11.73 mmol)l-(4-氯苯基^6-(四氫_2Hj比喃-2-基氧基）己-2-炔_l_ 酮、9.45 g(l 17 mmol)甲肺鹽酸鹽及25 g(234 mmol)碳酸鈉 之混合物於108 ml乙腈及0· 1 ml水中之懸浮液歷時5小時。 隨後，將該混合物溶解於600 ml水及400 ml飽和碳酸鈉水溶 液中。藉由沉降分離有機相，以200 ml水及200 ml飽和氯化 鈉水溶液洗滌，於硫酸鈉上乾燥且蒸發。藉由石夕膠上層析 純化殘餘物，其中以正己烷與乙酸乙酯之7〇/3〇混合物執行 溶離，產生3.22 g(9.67 mmol)微黃色油形式之產物。 5_4· 3-[6-(4-氯苯基）嘧啶-4-基]丙-1-醇 將階段5·3·中所製備之3.22 g(9.67 mmol)4-(4-氣笨 基）-6-[3-(四氫。仏吼喃-2-基氧基）丙基]嘴π定溶解於32 mi 甲酉子中’且添加鹽酸於·— σ惡烧中之溶液（16ml，4N)。於周 圍溫度下攪拌混合物1.5小時，然後逐份添加15〇 ml半飽和 碳酸氫鈉水溶液。以350 ml乙酸乙酯進行萃取。以5〇如水 及5 0 ml飽和氯化鈉水溶液洗務有機相，於硫酸鈉上乾燥且 蒸發，產生2.33 g(9·36 mmol)白色固體形式之產物。 M_p· (〇C): 75-76〇C。 5-5.3-{3-[6-(4-氯苯基）。密咬-4-基]丙基卜1，3_1?惡唾烧_2,4- 二酉同 將偶鼠一^竣酸二乙酉旨（0.9 mmol)於曱苯中之4 0 %溶液 (0.4 ml)添加至階段5.4.中所製備之〇.m g(〇 44 9956t； doc -36- 200533637 匪〇υ3_[6-(4-氯笨基）+定_心基]丙小醇、〇〇 mmol)l，3-噁唑烷·2 4 — 於…氫吱喃中之二 獻89,三苯基膦 之以冰冷冷郃之溶液中。隨後，於 溫度下授掉混合物-夜。將其溶解於乙酸乙醋與水之混合 物中X i和氧化納水溶液洗料機相，於硫 且蒸發。藉由石夕膠上層析純化殘餘物，其中以二氣甲2 甲醇之97/3混合物進行溶離，產 形式之產物。 ^^㈣咖叫固體 Μ. 3-[6-(4_氣苯基）嘴σ定_4_基]丙基胺甲酸 基）-2-酮基乙基酯 將階段5.5.中所製備之〇.113 g(〇34咖〇1)3_{3例4氯 苯基）心·4-基]丙基再溶解於4 w 乙醇、1⑹甲醇及i ml二氯甲烷之混合物中。添加甲胺。6 匪〇1)於乙醇中之溶液（2 ml，8 M)。於周圍溫度下授摔混 合物2小時，然後蒸發。將固體殘餘物溶解於乙醚中，產生 0.127 g(〇·34 mmol)白色固體形式之產物。 LC-MS: M+H=363， M.p. (°C): 147-149°C。 ^ NMR (CDCls) δ (ppm): 9.15 (s? 1H)? 8.〇5 (d? 2H)5 7.65 (S，lH)，7.55(d，2H)，6.15(ls，lH)，5.30(ts lH)，455 (s，2H)，3.35 (m，2H)，2.85 (m+d，5H)，2.10 (m ’Η)。 下表l中說明根據本發明之少數化合物之化學結構及物 理性質。 在此表中： 99560.doc -37- 200533637 -所有化合物均係游離驗形式， -異丙基、正丁基（n-butyl)及第三丁基（t-butyl)分別代表異 丙基、直鏈丁基及第三丁基。 表1
r8 序 號 Ri [A]n Rt Rs M.p.(°C) (M+H) 1. 基 ch2 H ch3 136-138 2. 5-苯基ϋ比咬-2-基 (CH2)2 H ch3 (314) 3. 6-苯基基 (CH2)2 H ch3 130-132 4. 6-苯基噠嗪-3-基 (CH2)2 H ch3 159-161 5. 2-苯基嘴咬-5-基 (CH2)2 H ch3 125-127 6. 5-苯基嘴唆-2-基 (CH2)2 H ch3 150-152 7. 6_(4-Cl-苯基)嘧啶-4-基 (CH2)2 H ch3 139-141 8. 6-(4-Cl-苯基)-2-甲基嘧啶-4-基 (CH2)2 H ch3 140-142 9. 6-(4-Cl-苯基)-2-(二甲基胺基)-嘧 啶-4-基 (CH2)2 H ch3 131-133 10. 異喹啉-7-基 (CH2)2 H ch3 134-136 11. 4-苯基咪唑-1-基 (CH2)2 H ch3 111-113 12. 2-苯基噁唑-4-基 (CH2)2 H ch3 94-98 ' 13. 5-(4-Cl-苯基)異噁唑-3-基 (CH2)2 H ch3 150-152 14. 3-(4-Cl-苯基)-1-曱基-1H-吡唑-5- 基 (CH2)2 H ch3 125-127 15. 5·苯基-1，2,4-噁二唑-3-基 (CH2)2 H ch3 131-135 16. °比°定-2-基 (CH2)3 H H 114-115 17. °比°定-3-基 (CH2)3 H H 105-107 18. °比°定-4-基 (CH2)3 H H 161-162 19. 0密咬-5-基 (CH2)3 H H 119-121 20. 6-(4-Cl-苯基)口密淀-4-基 (CH2)b H ch3 147-149 21. 6-(4-Cl-苯基)-2-甲基嘧啶-4-基 (CH2)3 H ch3 (377) 99560.doc -38- 200533637 序 號 Ri [A]n r7 Rs M.p.fC) (M+H) 22. 6-(4-Cl-苯基)-2-(二甲基胺基)-口密 σ定-4-基 (CH2)3 H ch3 150-152 23. 啥琳-2-基 (CH2)3 H H 117-119 24. 口查琳-4-基 (CH2)3 H H 150-152 25. 異啥琳-1-基 (CH2)3 H H 123-124 26. 異啥琳-4-基 (CH2)3 H H 154-156 27. 5-(4-Cl-苯基)異噁唑-3-基 (CH2)3 H ch3 138-140 28. 3-(4-Cl-苯基)異噁唑_5_基 (CH2)3 H H 176-178 29. 3-(4-Cl-苯基)異噁唑-5-基 (CH2)3 H ch3 158-160 30. 3-(4-苯基苯基)異噁唑-5-基 (CH2)3 H ch3 198-200 31. 3-(萘-2-基)異噁唑-5-基 (CH2)3 H ch3 143-145 32. 3-(4-Cl-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5- 基 (CH2)3 H ch3 (365) 33. 4-苯基咪唑-1-基 (CH2)3 H ch3 96-98 34. 苯幷咪唑-1-基 (CH2)3 H ch3 154-156 35. °比咬-2-基 (CH2)4 H H 141-143 36. °比°定-3-基 (CH2)4 H H 131-133 37. °比°定-4-基 (CH2)4 H H 124-126 38. 喊。定-5-基 (CH2)4 H H 139-141 39. 6-(4-Cl-苯基)。密咬-4-基 (CH2)4 H ch3 101-103 40. 6_(4-Cl-苯基)-2-甲基嘧啶-4-基 (CH2)4 H ch3 118-120 41. 6-(4-Cl-苯基)-2-壞丙基-口密。定-4-基 (CH2)4 H ch3 118-120 42. 6-(4-Cl-苯基)-2-(二甲基胺基)-。密 咬-4-基 (CH2)4 H ch3 120-122 43. 17金琳-2_基 (CH2)4 H H 131-133 44. 口奎琳-4-基 (CH2)4 H H (302) 45. 異啥淋-1-基 (CH2)4 H H 119-121 46. 異啥琳-4-基 (CH2)4 H H 154-156 47. 5-(4-Cl-苯基)異噁唑-3-基 (CH2)4 H ch3 130-132 48. 3-(4-Cl-苯基)異噁唑-5-基 (CH2)4 H ch3 138-140 49. 3-(4-苯基苯基)異坐-5-基 (CH2)4 H ch3 193-195 50. 3-(奈-2-基)異'°惡嗤-5-基 (CH2)4 H ch3 158-160 51. 3-(4-Cl-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5- 基 (CH2)4 H ch3 144-146 52. 4-本基味。坐-1 -基 (CH2)4 H H 113-115 99560.doc -39- 200533637 序 號 Ri [A]n r7 Rs M.p.(°C) (M+H) 53. 4-苯基咪唑-1-基 (CH2)4 H ch3 109-111 54. 苯幷味嗤-l-基 (CH2)4 H ch3 114-116 55. 口引口朵-1·基 (CH2)4 H H 100-102 56. 吲哚1-基 (CH2)4 H ch3 64-67 57. °比咯幷[2,3-b]吼啶-1-基 (CH2)4 H H 102-104 58. 0比略幷[2,3-b]n比°定-1-基 (CH2)4 H ch3 52-54 59. 四鼠異啥琳-2-基 (CH2)4 H ch3 (320) 60. 2-酮基-3，4-二氫喹啉-1 (2H)-基 (CH2)4 H H (320) 61. 2-酮基-3，4-二氫喹啉-1 (2H)-基 (CH2)4 H ch3 (334) 62. °比咬-2-基 (CH2)5 H H 77-79 63. 113比。定-4-基 (CH2)5 H H 155-157 64. 嘴。定-5-基 (CH2)5 H H 115-117 65. 13查琳-2-基 (CH2)5 H H (316) 66. 啥4木-4-基 (CH2)5 H H 115-117 67. 異啥琳-1-基 (CH2)5 H H 134-135 68. 異啥琳-4-基 (CH2)5 H H (316) 69. 奈_1_基 c=cch2 H H 132-134 70. 奈_1_基 c=cch2 H ch3 107-109 71. 奈-1-基 CeC(CH2)3 H H 105-108 72. 奈_1_基 CeC(CH2)3 H ch3 73-76 73. 4-F-萘-1-基 oc(ch2)3 H ch3 96-98 74. 3-(吡啶-3-基)異噁唑-5·基 (CH2)3 H ch3 133-135 75. 3-(4-甲氧基萘-1-基)異噁唑-5-基 (CH2)3 H ch3 95-97 本發明之化合物形成了藥理學試驗之主題，其使得可能 測定其對酶FAAH(脂肪酸醯胺基水解酶）之抑制效應。
在基於藉由FAAH量測（（1-3H)乙醇胺）-安南醯胺 (anandamide)之（（1 _3H)乙醇胺）水解產物的放射酶學測試中 證實抑制活性（Life Sciences (1995)，56，1999-2005 及 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997)，283，729-734)。因此，取出小鼠腦（去掉小腦）且儲 存於-80°C下。在使用時藉由包含150 mM NaCl及1 mM 99560.doc -40- 200533637 EDTA之10 mM參-HC1緩衝液(pH 8.0)中之Polytron使組織 均質化來製備膜均質體。隨後，於7〇 μ1包含無脂肪酸之牛 血清白蛋白之緩衝液（1 mg/ml)中進行酶反應。相繼添加以 無放射性標記之安南醯胺稀釋至丨〇 μΜ之各種濃度的測試 化合物（（1-3Η)乙醇胺）-安南醯胺（15-20 Ci/mmol之比活性） 及膜製劑（每次檢定400 pg冷凍組織）。於25°C下15分鐘之 後’藉由添加140 μΐ氯仿/甲醇（2:1)停止酶反應。攪拌混合 物10分鐘，然後以3500 g離心15分鐘。藉由液體閃爍法計 數包含（1-3H)乙醇胺之水相的等分試樣（3〇 μ1)。在此等條件 下’本發明之最具活性之化合物展現出介於〇 〇〇1與1 之 間的ICw值（抑制50%FAAh之對照酶活性的濃度）。 例如’表中之第68號化合物展現0.267 μΜ之IC50。 因此，根據本發明之化合物顯然具有對酶FAAHi抑制活 性。 於無痛覺測试中評估本發明化合物之活體内活性。
因此，對體重25至30 g之雄性〇F1小鼠腹膜内（ιρ)投予 PBQ(苯基笨酿，2 mg/kg，於包含5%乙醇之議氣化納溶 液幻導致腹部牽引，在注射後的5至15分鐘期間内具有 ㈣次扭曲或收縮㈣。於投予PBQ之前⑼分鐘或12〇 、·里、、：口（p·。·）或腹膜内（1ρ·)投予測試化合物於 8〇中之懸浮液。在此等條件下，在m3〇mg/kg間之劑量 圍内’本發明最有效之化合物使得pBQ所誘發之牵引數 降低35至70%。 例如 在10 mg/kg ρ.〇·劑量下 於60分鐘及120分鐘 表 99560.doc -41 - 200533637 中之第48號化合物使PBQ所誘發之牽引數目分別降低μ% 與 62%。 酶 FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，（2000)，108.
107-1 21)催化各種脂肪酸之醯胺及酯之内生衍生物的水 解，例如N_花生四烯醯基（arachid〇n〇yl)乙醇胺（安南醯 胺）、N-棕櫚醯基乙醇胺、N_油醯基乙醇胺、油醯胺或2_花 生四烯醯基丙三醇。此等衍生物係藉由尤其與大麻鹼及香 草精類受體交互作用而具有各種醫藥活性。 本發明之化合物阻斷此分解途徑，且增加此等内生物質 之組織含量。目& ’其可用於預防及治療涉及由酶FAAH代 謝之内生大麻鹼及/或任何其它受質之病理。 例如’可提及以下疾病及病狀： 、疼痛，詳言之為神經性類型之急性或慢性疼痛··偏頭痛、 、、丨疼痛包括與癌療病毒及與糖尿病相關聯之形式； 與々炎性疾病相關聯之急性或慢性疼痛：關節炎、類風濕 p人θ關即炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、克羅恩氏 病（Crohn’s disease)、大腸急躁症； 急性或慢性末梢性疼痛； 嘔吐、噁心’特定由化學療法引起； 、r病症，烊言之為多種性質之厭食及惡病質； #經學及精神病學病理:震顫、運動障礙、肌張力障礙、 :強纽行為、TG_e症候群、任何性質及來源之所 二之抑鬱及焦慮、情感病症、精神病(psychoses); ^或慢性神經退化性疾广丙：帕金森氏症（Parklnson’s 995o0.doc -42- 200533637 disease)、阿茲海默氏症（Aizheimer’s disease)、老年性癡 呆、予廷頓氏舞蹈症（Huntington’s chorea)、與大腦局部缺 血及頭顱相關之病變及脊髓損傷； 癲癇症； 睡眠病症，包括睡眠呼吸暫停； 心血官疾病，詳言之為高血壓、心率失常、動脈硬化、 臟病發作、心臟局部缺血； 月臟局部缺血；
癌症：良性皮膚腫瘤、腦腫瘤及乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、 大腦腫瘤（成膠質細胞瘤、髓上皮瘤、成神經管細胞瘤、成 神、、工、、、田胞瘤、胚胎源腫瘤、星細胞瘤、成星形細胞瘤 (astroblastomas)、室鼓膜瘤、寡樹突膠質瘤、叢腫瘤、神 經上皮瘤、骨後腫瘤、室管膜細胞瘤、惡性腦脊膜瘤、肉 瘤病、惡性黑素瘤、神經鞘瘤）； 免疫系、冼病症’ 5羊吕之為自體免疫疾病；銀屑病、紅斑 狼瘡、結締組織疾病或膠原病、咖削症候群、強直性脊 椎炎、未分化脊椎炎、Beheet氏疾病、自體免疫溶灰性貧 血、多發性硬化、肌萎缩性眷 安？m f生介叙側索硬化、澱粉性變樣病、 移植排斥、影響漿細胞株之疾病； 過敏性疾病；速發型或 α 次遲务型超敏反應、過敏性鼻炎或 、、Ό胰炎、接觸性皮炎； σ 物、病毒或細菌傳卜 火α ‘寻木14疾病·· aids、腦膜炎； 火性疾病，詳言之為關節 炎、骨M r、扃·關即火、類風濕性關節 人 月關即炎、脊椎炎、、虑门 痛風、脈管炎、克羅恩氏病、大 99560.doc -43- 200533637 腸急躁症、骨質疏鬆症； 眼睛病狀：高眼壓症、青光眼； 肺部病狀：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳漱、哮喘、慢 性支氣管炎、呼吸道慢性阻塞、肺氣腫； 月腸疾病·大腸急躁症、炎性腸病症、潰癌、腹填； 尿失禁及膀胱炎。 呈鹼或醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物形式之式 ()之化s物在製備欲用於治療上述病理之藥物中的用途形 成本發明之組成部分。 本發明之另-主題係包含式⑴之化合物或式⑴之化合物 的醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之藥物。此等藥 物用於冶療學，詳言之用於治療上述病理學。 根據本發明之另—態樣，本發明係關於醫藥組合物，其 包括作為活性成分之至少―根據本發明之化合物。此等醫 樂組合物包含有效劑量之根據本發明之化合物或該化合物 之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及視情況一或多 種醫藥上可接受之賦形劑。 視醫藥形式及所要投予方法而定，該等賦形劑選自熟習 此項技術者已知之常用賦形劑。 白 在、纟二口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部、局域、 鞘内、鼻内、經皮、肺部、眼部或直腸投予之本發明之醫 藥組合物中’以上式⑴之活性成分或其可選鹽、溶劑合Z 或水合物可以單劑量投予形式、作為與習知醫藥賦形劑之 此a物杈予至動物及人類以預防或治療以上病症或疾病。 99560.doc -44- 200533637 、田的單劑置投予形式包含經口形式（例如 硬凝膠膠囊、扒劍 ^, id 顆粒、口香糖及口服溶液或懸浮液）、 舌下i頰、氣管内、眼内或鼻内投予或藉由吸入投予之 形放、士 π ^ j ^ ^ 、肌肉内或靜脈内投予形式及直腸或陰道投予 /式+對於局部施加而t，根據本發明之化合物可用於乳 霜、藥膏或洗液。 予之根據本發明之化合物之單劑量投
50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 〇 根據本發明之化合物 甘露糖醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米殿粉 每丙基甲基纖維素 硬脂酸鎮 4等單劑型包含視醫藥劑型而定使得每公斤體重每天可 能投予0.01至20 mg活性成分之劑量。 T存在特定情形，即適當為更高或更低劑量；該等劑量 亦在本發明之範圍内。根據通常實踐，適於每一患者之劑 里係由面生根據投予方法、該患者之體重及反應決定。 根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療 以上所指之病理之方法，其包含投予有效劑量之根據本發 明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或該化合物之溶劑合物 或水合物中之一種。 99560.doc '45-

Claims (1)

  1. 200533637 十、申請專利範圍： 1. 一種對應於通式（I)之化合物：
    r8 (I) 其中， A係選自一或多個基團X、γ及/或z ;
    X.代表亞甲基，其視情況由一或兩個CN6-烷基、C3_7-環烧基或C3_7-環烧基-Cw伸烧基取代； y代表：視情況由一或兩個烷基、c3_7-環烷基或 C3_7_環烷基-Cw伸烷基取代之c2-伸烯基；或c2-伸炔基； Z代表下式之基團：
    (CH$)q m代表在自1至5範圍内之整數； P及q代表整數’且其界定使得p + q係在自1至5範圍内之 數字； η代表在自1至7範圍内之整數； 1代表視情況由一或多個I及/或1基團取代之心基 團； R2代表選自以下各基團之基團：π比啶基、嘧啶基、噠 秦基、处嗪基、二嗪基、σ比咯基、呋喃基、噻吩基、咪 唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、 99560.doc 200533637 噁一唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、 四氫ϋ圭林基、異喹啉基、四氫異喹琳基、2_酮基·3,4-二氫 口圭琳基、1-酮基-3,4-二氫異啥琳基、喹唾琳基、喹喏琳基、 呔嗪基、4啉基、喑啶基、苯幷呋喃基、二氩苯幷呋喃 基、苯幷噻吩基、二氫苯幷噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、 吲唑基、異吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異 噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷三唑基、苯 幷噁一唾基、苯幷σ塞二嗤基、σ比洛幷吼σ定基、吱喃幷〇比 啶基、噻吩幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、噁唑幷吡啶基、 嗟唾幷吼咬基、吡唑幷吡啶基、異噁唑幷吡啶基或異噻 唑幷吡啶基； R3代表遥自以下各基團之基團··鹵素原子或氰基、石肖 基、Cw烧基、c3_7-環烷基、Ci 6-烷氧基、羥基、Ci 6-硫烧基、Cw氟烷基、cN6-氟烷氧基、Cw氟硫烷基、 nr5r6、NR5c〇R6、nr5C02r6、NR5so2R6、cor5、co2R5、 CONR5R6、so2R5、S02NR5R6、-CKCw 伸烷基）-〇-或苯 基’该本基可視情況由一或多個鹵素原子取代； R4代表選自以下各基團之基團：苯基、苯氧基、苄氧 基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或π比嗪基；該或該 等R4基團可能由一或多個彼此相同或不同之r3基團取 代； R5及R6彼此獨立地代表氫原子或CiT烷基，或與攜帶 其之該或該等原子形成一環，該環係選自氮雜環丁二 烯、吡咯啶、六氫吡啶、嗎琳、硫嗎琳、吖庚因或六氫 99560.doc -2- 200533637 °比°秦環’此環視情況係由CbF烷基或苄基取代； R7代表氫原子或Cb6-烷基； R8代表氫原子或cN6-烧基、C3-7-環烧基或C3-7-環烧基 _CN3-伸烷基； 該化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式、水合物或 溶劑合物形式。 2·如請求項1之式⑴化合物，其特徵為： A選自一或多個基團X及/或γ ; X代表亞甲基； Y代表C〗-伸快基； η代表在自1至5之範圍内之整數； Ri代表視情況由一或多個r3及/或R4基團取代之以2基 團； R2代表選自以下各基團之基團·· σ比啶基、嘧啶基、噠 嗓基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、 萘基、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、2-酮基-3,4-一氫啥琳基、1丨13朵基、苯幷味σ坐基或°比略幷°比σ定基； I代表選自以下各基團之基團：鹵素原子或Cn6—烷 基、c3_7-環烷基、Cm-烷氧基、NR5R6或苯基； R4代表選自以下各基團之基團：苯基、萘基或。比。定基； 该或該等R4基團可能由一或多個彼此相同或不同之r3基 團取代； R5及116彼此獨立地代表cN6-烷基； 代表氫原子或Ci_6 -烧基； 99560.doc -3- 200533637 RS代表氫原子或Ci-6-烷基、c3_7-環烷基或c3_7-環烷基 -Cw伸烷基； 該化合物係呈驗形式或與酸之加成鹽形式、水合物或 溶劑合物形式。 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵為： R2代表選自以下各基團之基團·· σ比σ定基、υ密σ定基、σ惡 α坐基、異噁唑基、萘基、喹琳基或異喹琳基。 4·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵為： R7代表氫原子； R8代表氫原子或CN6-烷基； 该化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式、水合物或 溶劑合物形式。 一種用於製備如請求項1至4中任一項之式⑴化合物之方 法’其包含藉由使用通式r8NH2之胺進行胺解而轉化通式 (IV)之胺甲酸g旨之階段：
    R
    (IV) 在L式（IV)中，a、n、心及係如請求項1之式⑴中所 界疋’且R代表甲基或乙基；且在通式rsNH2中，R§係如 清求項1之式（I)中所界定。 一種用於製備如請求項1至4中任一項之式（I)化合物之 〆’，、匕含藉由使用通式R8NH2之胺進行胺解而轉化通式 (VII)之噁唑烷二酮衍生物之階段： 工 99560.doc 200533637
    Ο (VII) 〇 R_ Λ 在通式（VII)中，A、η、心及！^係如請求項1之式⑴中 所界定，且在通式RsNH2中，I係如請求項i之式⑴中所 界定。 一種對應於通式（IV)之化合物：
    其中’ A、η、心及R7係如請求項1之式⑴中所界定，且 R代表曱基或乙基，以下化合物除外·· 2_[({[2-(5·經基-1Η-叫I °朵-3-基）乙基]胺基}魏基）氧基] 丙酸乙酯； 2-[({[2-[5-(苯基甲氧基）-1Η-吲哚-3-基]乙基]胺基}羰 基）氧基]丙酸乙酯。 8· —種對應於通式（VII)之化合物：
    〇 R. 其中’ A、η、Ri及R*7係如請求項1之式（I)中所界定，以 下化合物除外： 2-[2-(2,4-二|同基-3-°惡11坐烧基）乙基]-1-曱基硬化0比旋； 2-[2-(2,4-二酮基-3-°惡17坐烧基）乙基]-5-乙基_1_曱基;^ O9560.doc -5- 200533637 化吡錠； 4- [2-(2,4-二酮基-3-噁唑烷基）乙基]甲基碘化吡錠； 5 -甲基-3-[2-(4-啦啶基）乙基]·2,4-噁唑烷二酮鹽酸鹽； ， 5_甲基_3-[2_(2-吡啶基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮鹽酸鹽； 3-[5-(咪唑幷[1，21]吡啶-5-基）戊基]_2,4-噁唑烷二酮； 3-[2-(5-甲基-4-噻唑基）乙基]_2,4-噁峻炫二嗣； 3-[2-(111-吡咯-2-基）乙基]-2,4-噁唑烷二國’ 3-[2-(2-噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； • 3-[3-(2-噻吩基）丙基]-2,4-噁唑烷二酮； 3-[4-(2-噻吩基）丁基]-2,4-噁唑烷二酮； 5·甲基-3-[2-(2-噻吩基）乙基]-2,4-噁峻炫二酮； 5- 乙基·3-[2-(2_噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； 3-[2-(3-噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； 3-[2-(5-甲基-2-噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； 3-[2-(5-乙醯基-2-噻吩基）乙基]-2,4·噁唑烷二酮； 3_[2-(5-溴-2-噻吩基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； _ 5-[2-(2,4-二酮基-3-噁唑烷基）乙基]-2-噻吩甲酸； 3-[3-(1-吲哚啉基）丙基]-2,4-噁唑炫二酮； 3-[3-(1-吲哚啉基）丙基]-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮； 3-[2-(2-吡啶基）乙基]-2,4-噁唑烷二酮； 3-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙基]-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮； 5 -乙基-3-[2-(5 -乙基-2-。比°定基）乙基]-2,4-°惡嗤烧^一酿1 ’ 3-[2-(5 -乙基-2-ϋ比唆基）乙基]-5-異丙基-2，4-σ惡吐烧一 酮； 99560.doc -6 - 200533637 3-[2-(4-吡啶基）乙基]-2,4-噁唑烷二_ ; 5-乙基-3-[2-(4-吼啶基）乙基]-2,4-嘆峻烧二酿1 ; 5-乙基-3-[2-(2-。比啶基）乙基]-2,4-噁吐烧二酮； 5-異丙基- 3- [2-(4-σ比σ定基）乙基]-2,4-°惡嗤烧一酉同； 5-異丙基-3-[2-(2-吡啶基）乙基]-2,4-噁4烷二_ ; 3-[2_(5-乙基-2·-比啶基）乙基]-2,4·噁唑烷二酮。 9. 一種醫藥組合物，其包含至少一呈鹼或醫藥上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物形式之如請求項1至4中任一項之 式（I)化合物及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 10. —種如請求項1至4中任一項之式（I)化合物作為一藥物之 用途。 11. 12.
    一種呈鹼或醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物形式 之如請求項1至4中任一項之式（I)化合物在製造一欲預防 或治療一病理之藥物之用途，其中該病理係涉及藉由酶 FAAH代謝之内生大麻驗及/或任何其它受質。 之請求項1至4中任一項之式⑴化合物於製造-藥物之 其中該藥物欲用於預防或治療急性或慢性疼痛、 魚r、°t吐、/惡心、飲食病症、神經學及精神病學病理' 二或忮性神經退化性疾病、 管疾病、腎臟局部缺血、痒…广广民病症… 疾病、寄生物广主十…正疫糸統病症、過敏姓 質疏鬆症、眼睛病狀、肺广"性疾病、骨 …病狀、胃腸疾病或尿失禁。 99560.doc 200533637 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: (無元件符號說明）
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    99560.doc
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2684703A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound and pharmaceutical use thereof
WO2009070497A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2866734A (en) * 1956-12-05 1958-12-30 Us Vitamin Corp 3-pyridylethyl 2, 4-oxazolidinediones and process
US3054794A (en) * 1958-01-17 1962-09-18 Us Vitamin Pharm Corp Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones
US3742022A (en) * 1967-05-08 1973-06-26 A Verbiscar Carbamate esters of physiologically active ph enenthylamines
US3876661A (en) * 1971-03-02 1975-04-08 Anthony J Verbiscar Carbamate esters of serotonin and analogs
JP2001523695A (ja) * 1997-11-24 2001-11-27 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート ギャップ結合連絡の阻害剤
AU2001229580A1 (en) * 2000-01-18 2001-08-14 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
EP1389107A4 (en) * 2001-04-27 2005-10-12 Bristol Myers Squibb Co BISARYLIMIDAZOLYL-FATTY ACID AMIDE-HYDROLASE INHIBITORS
AU2003226755A1 (en) * 2002-04-27 2003-11-17 Merck Patent Gmbh Carboxylic acid amides
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
UA80841C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-12 Univ California Fatty acid amide hydrolase inhibitors, pharmaceutical composition (variants) and method to treat appetite disorders, glaucoma, pain, and related neurological disorders (variants)
EA008767B1 (ru) * 2002-10-08 2007-08-31 Зе Скрипс Ресеч Инститьют Ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот
US7309701B2 (en) * 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
UA82695C2 (uk) * 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
EP1643961A4 (en) * 2003-07-01 2007-09-12 Microbia Inc COX -2 INHIBITORS AND FAAH
CN1886393A (zh) * 2003-10-08 2006-12-27 沃泰克斯药物股份有限公司 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
EP1574511A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-14 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
AU2006293635A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Sanofi-Aventis Amino-alkyl-amide derivatives as CCR3 receptor liquids
FR2894578B1 (fr) * 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2007087441A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
US9549982B2 (en) * 2009-11-23 2017-01-24 Foundational Biosystems, Llc Ultra low dose nutraceutical compositions for enhancing sleep quality and treating sleep disorders

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