RU2364586C2 - Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah - Google Patents

Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah Download PDF

Info

Publication number
RU2364586C2
RU2364586C2 RU2006134026/04A RU2006134026A RU2364586C2 RU 2364586 C2 RU2364586 C2 RU 2364586C2 RU 2006134026/04 A RU2006134026/04 A RU 2006134026/04A RU 2006134026 A RU2006134026 A RU 2006134026A RU 2364586 C2 RU2364586 C2 RU 2364586C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
oxazolidinedione
group
pyridinyl
formula
Prior art date
Application number
RU2006134026/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006134026A (ru
Inventor
Ахмед АБУАБДЕЛЛА (FR)
Ахмед Абуабделла
Режин БАРЧ-ЛИ (FR)
Режин БАРЧ-ЛИ
Кристиан ХОРНАРТ (FR)
Кристиан Хорнарт
Антуан РАВЕ (FR)
Антуан Раве
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2006134026A publication Critical patent/RU2006134026A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2364586C2 publication Critical patent/RU2364586C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I) ! ! в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает ! С2-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами ! R3 и/или R4; R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, ! C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил; R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу; R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу; R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, ! С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата. Изобретение также относится к способам получения соединения формулы (I) по любому из п.п.1-3, к соединениям, отвечающим общей формуле (IV), (VII), к фармацевтической композиции, а также к применению соединений формулы (I) по любому из п.п.1-3. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью ингибиторов ферментов FAAH. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Объектом изобретения являются производные арил- и гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии.
Уже известны производные фенилалкилкарбаматов и диоксан-2-алкилкарбаматов, описанные соответственно в документах FR2850377 A и WO2004/020430 A2, являющиеся ингибиторами фермента FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).
Потребность найти и разработать ингибиторы фермента FAAH существует всегда. Соединения согласно изобретению отвечают этой цели.
Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I):
Figure 00000001
в которой
A выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;
X означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C1-6-алкил, C3-7- циклоалкил или C3-7-циклоалкил-C1-3-алкилен;
Y означает или C2-алкениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или
C3-7-циклоалкил-C1-3-алкилен, или C2-алкиниленовую группу;
Z означает группу формулы:
Figure 00000002
m означает целое число от 1 до 5;
p и q означают целые числа и определены так, что p+q является числом от 1 до 5;
n означает целое число от 1 до 7;
R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4;
R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила,
1-оксо-3,4-дигидроизохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, нафтиридинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, индолинила, индазолила, изоиндолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила;
R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп, представляющих циано-, нитро-, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, C1-6-алкокси, гидроксил, C1-6-тиоалкил,
C1-6-фторалкил, C1-6-фторалкокси, C1-6-фтортиоалкил, NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, -О-(C1-3-алкилен)-О и фенил, причем фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена;
R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга;
R5 и R6 независимо друг от друга означают атом водорода или С1-6-алкильную группу, или вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, выбранный из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, морфолинового, тиоморфолинового, азепинового или пиперазинового цикла, причем этот цикл необязательно замещен C1-6-алкильной или бензильной группой;
R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу;
R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил,
C3-7-циклоалкил, C3-7-циклоалкил-C1-3-алкилен.
Таким образом, в рамках изобретения соединения общей формулы (I) могут содержать несколько групп A, одинаковых или отличных друг от друга.
Из соединений общей формулы (I) первую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:
А выбран из одной или нескольких групп X и/или Y;
X означает метиленовую группу;
Y означает C2-алкиниленовую группу;
n означает целое число от 1 до 5;
R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4;
R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила;
R3 означает группу, выбранную из атомов галогена, в частности атомов хлора и фтора, C1-6-алкильных групп, в частности метила, C3-7-циклоалкила, в частности циклопропил, C1-6-алкокси, в частности метокси, NR5R6 и фенил;
R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга;
R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу, в частности метил;
R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу;
R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил,
C3-7-циклоалкил-C1-3-алкилен.
Из соединений общей формулы (I) вторую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:
A, X, Y, Z, m, p, q, n, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 такие, как определено в общей формуле (I) или в первой подгруппе, какая определена выше,
и R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила.
Из соединений общей формулы (I) третью подгруппу соединений образуют соединения, в которых:
A, X, Y, Z, m, p, q, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в общей формуле (I) или в подгруппах, какие определены выше;
R7 означает атом водорода;
R8 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу, в частности метил.
Из соединений определенных выше подгрупп можно назвать следующие соединения:
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиридин-2-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиримидин-2-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(2-изохинолин-7-илэтил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-2-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-3-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-4-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиримидин-5-илпропил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]пропилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]пропилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-2-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-4-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-1-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-4-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-3-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]пропилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(4-фенилфенил)изоксазол-5-ил)пропилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-2-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-3-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-4-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиримидин-5-илбутил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]бутилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-2-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-4-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-1-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-4-илбутил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(4-фенилфенил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-2-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-4-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиримидин-5-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-2-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-4-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-1-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-4-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[5-(4-фторнафталин-1-ил)пент-4-ин-1-ил]карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[3-(пиридин-3-ил)-изоксазол-5-илпропил]карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[3-(4-метоксинафталин-1-ил)-изоксазол-5-илпропил]карбамат.
Из соединений общей формулы (I) одно подсемейство соединений образовано соединениями, отвечающими общей формуле (I'):
Figure 00000003
в которой
А выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;
X означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или C3-7-циклоалкил-C1-3-алкилен;
Y означает C2-алкениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или
C3-7-циклоалкил-C1-3-алкилен, или C2-алкиниленовую группу;
Z означает группу формулы:
Figure 00000002
m означает целое число от 1 до 5;
p и q означают целые числа и определены так, что p+q является числом от 1 до 5;
n означает целое число от 1 до 7;
R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4;
R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила,
1-оксо-3,4-дигидроизохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, нафтиридинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, индолинила, индазолила, изоиндолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила;
R3 означает группу, выбранную из атомов галогена или групп: циано-, нитро-, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, C1-6-тиоалкил, C1-6-фторалкил, C1-6-фторалкокси, C1-6-фтортиоалкил, NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6,
SO2R5, SO2NR5R6, -O-(C1-3-алкилен)-O;
R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3 , одинаковыми или отличающимися друг от друга;
R5 и R6 независимо друг от друга означают атом водорода или C1-6-алкильную группу или вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, выбранный из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, морфолинового, тиоморфолинового, азепинового или пиперазинового цикла, причем этот цикл необязательно замещен C1-6-алкильной или бензильной группой;
R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу;
R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, C3-7-циклоалкил-C1-3-алкилен.
Из соединений общей формулы (I') первую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:
А выбран из одной или нескольких групп X и/или Y;
X означает метиленовую группу;
Y означает C2-алкиниленовую группу;
n означает целое число от 1 до 5;
R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими фенильными группами, в частности фенилом;
R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила;
R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу;
R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил,
C3-7-циклоалкил, C3-7-циклоалкил-C1-3-алкилен.
Из соединений общей формулы (I') вторую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:
A, n и R1 такие, как определено в первой подгруппе, определенной выше;
R7 означает атом водорода;
R8 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу, в частности метил.
Из соединений общей формулы (I') можно назвать следующие соединения:
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиридин-2-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридазин-3-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиримидин-2-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(2-изохинолин-7-илэтил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-2-илпропил),
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-3-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-4-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиримидин-5-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-2-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-4-илпропил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-1-илпропил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-изохинолин-4-илпропил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)пропилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-(1H-бензимидазол-1-ил)пропилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-2-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-3-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-4-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиримидин-5-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-2-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-4-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-1-илбутил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-4-илбутил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-бензимидазол-1-ил)бутилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)бутилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1-(2H)-ил)бутилкарбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)бутилкарбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-2-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-4-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиримидин-5-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-2-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-4-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-1-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-4-илпентил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,
- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,
- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат.
Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько несимметричных углеродов. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли являются частью изобретения.
Эти соли предпочтительно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут находиться в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или иных комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
В контексте изобретения подразумевается, что:
- Ct-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 7, означает углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например C1-3 означает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода;
- алкил означает насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную; например, С1-6-алкильная группа означает углеродную цепь с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил;
- алкилен означает двухвалентную насыщенную алкильную группу, линейную или разветвленную, например С1-3-алкиленовая группа означает двухвалентную углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;
- циклоалкил означает циклическую алкильную группу, например C3-7-циклоалкильная группа означает циклическую углеродную группу с 3-7 атомами углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;
- алкенилен означает двухвалентную ненасыщенную алифатическую группу с 2 атомами углерода, в частности этилен;
- C2-алкинилиен означает группу -С≡С-;
- алкокси означает -О-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;
- тиоалкил означает -S-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;
- фторалкил означает алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
- фторалкокси означает алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
- фтортиоалкил означает тиоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
- атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод.
Соединения согласно изобретению могут быть получены разными способами, проиллюстрированными следующими схемами.
Схема 1
Figure 00000004
Первый способ (схема 1) получения соединений общей формулы (I) состоит в том, чтобы ввести в реакцию амин общей формулы (II), в которой R1, A и n такие, как определено в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (III), в которой V означает атом водорода или нитрогруппу, R7 такой, как определено в общей формуле (I), и R означает метильную или этильную группу. Затем полученный таким путем карбаматный сложный эфир общей формулы (IV) преобразуют в соединение общей формулы (I) путем аминолиза амином общей формулы R8NH2, где R8 таково, как определено в общей формуле (I). Реакция аминолиза может быть проведена в растворителе, таком как метанол или этанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран.
Другой способ (схема 2) получения соединений общей формулы (I) состоит во введении в реакцию производного общей формулы (V), в которой R1, n и A таковы, как определено в общей формуле (I), и W означает гидроксильную, мезилатную, тозилатную группу или атом хлора, брома или йода, с оксазолидиндионом общей структуры (VI), в которой R7 таково, как определено в общей формуле (I), чтобы получить производное оксазолидиндиона общей структуры (VII).
В случае когда W означает гидроксильную группу, реакция может быть проведена, следуя условиям Мицунобу (Synthesis 1981, 1-28), например, под действием диэтилазодикарбоксилата или диизопропила в присутствии трифенилфосфина. В случае когда W означает атом хлора, брома или йода или мезилатную или тозилатную группу, реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, гидрид натрия или трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид при температуре, составляющей от 0 до 80°C. Затем полученное таким образом производное оксазолидиндиона общей формулы (VII) преобразуют в соединение общей формулы (I) путем аминолиза амином общей формулы R8NH2, где R8 таково, как определено в общей формуле (I).
Схема 2
Figure 00000005
Соединения общей формулы (I), (IV) и (VII), в которой R1 означает группу типа арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил или гетероарил-гетероарил, также могут быть получены по реакции соответствующих соединений общей формулы (I), (IV) или (VII), в которых R2 замещен атомом хлора, брома, йода или трифлатной группой в положении, в которое должна быть введена группа R4, с производным арил- или гетероарилборной кислоты в условиях реакции Сузуки (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) или с производным арил- или гетероарил-триалкилстаннана в условиях реакции Штилле (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25,504-524).
Карбонаты общей формулы (III) могут быть получены по любому способу, описанному в литературе, например, реакцией спирта общей формулы HOCHR5COOR, где R означает метильную или этильную группу, с фенил- или
4-нитрофенилхлорформиатом, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Соединения общей формулы (II), (V) и (VI), а также амины общей формулы R8NH2, когда способ их получения не описан, могут быть закуплены или описаны в литературе, или могут быть получены другим способом, описанным в литературе или известным специалисту.
Соединения общей формулы (IV), в которой n, A, R1 и R7 такие, как определено в общей формуле (I), и R означает метильную или этильную группу, являются новыми и также составляют часть изобретения за исключением следующих соединений:
- этил-2-[({[2-(5-гидрокси-1H-индол-3-ил)этил]амино}карбонил)окси]пропаноат;
- этил-2-[({[2-[5-(фенилметокси)-1H-индол-3-ил]этил)амино}карбонил)окси]пропаноат.
Соединения общей формулы (IV) полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).
Соединения общей формулы (VII), в которой n, A, R1 и R7 такие, как определено в общей формуле (I), являются новыми и также составляют часть изобретения за исключением следующих соединений:
- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;
- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-5-этил-1-метилпиридиния;
- йодид 4-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;
- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;
- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;
- 3-(5-имидазо[1,2-a]пиридин-5-илпентил)-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-метил-4-тиазолил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(1H-пиррол-2-ил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[3-(2-тиенил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[4-(2-тиенил)бутил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-метил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(3-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-метил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-ацетил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-бром-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-2-тиофенкарбоксальдегид;
- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-изопропил-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
-5-этил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-изопропил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-изопропил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион.
Соединения общей формулы (VII) полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).
Одну подгруппу соединений общей формулы (VII) образуют соединения, в которых:
n, A, R1 и R7 такие, как определено в общей формуле (I), при условии, что:
- когда R2 означает группу пирролил, имидазо[1,2-a]пиридинил или индолинил, то R2 замещено одной или несколькими группами R3 и/или R4;
- когда R2 является пиридиниловой группой, то R2 замещено одной или несколькими группами R3 и/или R4, где R3 не является метилом или этилом;
- когда R2 является тиениловой группой, то R2 замещено одной или несколькими группами R3 и/или R4, где R3 не является бромом, метилом или группой CHO или
COCH3;
- когда R2 является тиазолиловой группой, замещенной группой R3, то R3 не является метилом.
В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Микроанализ, ИК- и ЯМР-спектры и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией) подтверждают структуру и чистоту полученных соединений.
PF (°C) означает температуру плавления в градусах Цельсия.
Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам, приведенным в первой колонке нижеследующей таблицы.
Пример 1 (соединение n 3)
[2-метиламино)-2-оксоэтил]2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат
Figure 00000006
1.1. фенилметил-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат
К раствору 4,5 г (25,60 ммоль) фенилметилэтенилкарбамата (Org. Proc. Res. & Develop.; 2002, 6, 74-77) в 25 мл тетрагидрофурана, охлажденному до примерно -10°C, по каплям добавляют в инертной атмосфере раствор 3,12 г (12,80 ммоль)
9-борбицикло[3.3.1]нонила (BBN) в 100 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной среды ниже -10°C. Продолжают перемешивать при -10°C в течение 1 часа, затем при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляют 18 мл водного раствора гидроксида натрия (3н) и продолжают перемешивать в течение 1 часа. Затем добавляют 4,0 г (17,1 ммоль) 5-бром-2-фенилпиридина и 2,12 г (2,6 ммоль) PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (dppf: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 18 часов.
Реакционную смесь охлаждают на бане с ледяной водой, затем по каплям добавляют 40 мл смеси 2/1 буферного раствора (pH 7) и 30%-ного пероксида водорода. Оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Отделяют водную фазу, затем три раза экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы соединяют и промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный так остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20/80 этилацетата и циклогексана.
Получают 2,9 г продукта в виде твердой белой субстанции.
PF (°C): 118°C
1.2. 2-(6-фенилпиридин-3-ил)этанамин
К раствору 1,8 г (5,42 ммоль) фенилметил-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамата, полученного на стадии 1.1, в 50 мл дихлорметана, охлажденному до примерно 0°C, по каплям добавляют 9 мл 33%-ной бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении, остаток соединяют с дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Отделяют водную фазу и дважды экстрагируют ее этилацетатом. Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Получают 0,86 г продукта в виде масла, используемого на следующей стадии как есть.
1.3. этил-({[2-(6-фенилпиридин-3-ил)этил]амино}карбонил)оксиацетат
Раствор 0,85 г (4,29 ммоль) 2-(6-фенилпиридин-3-ил)этанамина, полученного на стадии 1.2, и 1,25 г (5,58 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) в 40 мл толуола нагревают до 60°C в течение 12 часов. Доводят до температуры окружающей среды, нерастворимую фракцию отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный так остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана.
Получают 1,06 г продукта в виде масла.
1.4. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат
К раствору 1,0 г (3,06 ммоль) этил({[2-(6-фенилпиридин-3-ил)этил]амино}карбонил)оксиацетата, полученного на стадии 1.3, в 6 мл метанола, добавляют 4,6 мл (9,17 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 4 часов.
После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола. Получают твердую белую субстанцию, которую кристаллизуют в этилацетате.
Получают 0,510 г продукта в виде твердой белой субстанции.
ЖХ-МС: M+H=314
PF (°C): 130-132°C
1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,85 (д, 3H); 2,95 (т, 2H); 3,55 (кв, 2H); 4,60 (с, 2H); 5,05 (шир. с, 1H); 6,10 (шир. с, 1H); 7,50 (м, 3H); 7,70 (м, 2H); 8,0 (д, 2H); 8,60 (с, 1H).
Пример 2 (соединение n 56)
[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат
Figure 00000007
2.1. 1-(4-бромбутил)-1H-индол
К раствору 2 г (17,07 ммоль) 1H-индола и 1,15 мл (51,22 ммоль) 1,4-дибромбутана в 80 мл диметилформамида, охлажденного на бане ледяной воды, малыми порциями добавляют 0,96 г (17,07 ммоль) гидроксида натрия. Баню удаляют и продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 15 часов.
После концентрирования при пониженном давлении остаток вводят в воду и этилацетат. Отделяют водную фазу, дважды экстрагируют ее этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1/99 этилацетата и циклогексана.
Получают 3 г продукта в виде желтого масла.
2.2. 3-[4-(1H-индол-1-ил)бутил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион
Раствор 3 г (11,90 ммоль) 1-(4-бромбутил)-1H-индола, полученного на стадии 2.1, 2,41 г (23,80 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544) и 2,74 г (23,80 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 30 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов в инертной атмосфере.
Концентрируют при пониженном давлении. Остаток вводят в этилацетат и воду, отделяют водную фазу, дважды экстрагируют ее этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10/90, затем 20/80 этилацетата и циклогексана.
Получают 2 г продукта в виде твердой белой субстанции.
2.3. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат
Действуют, как описано в примере 1 (стадия 1.4). Из 0,90 г (3,31 ммоль) 3-[4-(1H-индол-1-ил)бутил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 2.2, и 5 мл (9,93 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 98/2 дихлорметана и метанола получают 0,70 г продукта в виде твердой аморфной белой субстанции.
ЖХ-МС: M+H=304
PF (°C): 64-67°C
1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,50 (м, 2H); 1,90 (м, 2H); 2,80 (д, 3H); 3,20 (кв, 2H); 4,20(т, 2H); 4,55 (с, 2H); 5,95 (шир.с, 1H); 6,10 (шир.с, 1H); 6,50 (д, 1H); 7,20 (м, 3H); 7,40 (д, 1H); 7,70 (д, 1H).
Пример 3 (соединение 71)
[2-амино-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат
Figure 00000008
3.1. 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ол
В атмосфере аргона к суспензии 1,78 г (7 ммоль) 1-йодонафталина, 1,48 мл (10,5 ммоль) триэтиламина, 0,066 г (0,35 ммоль) йодида меди и 0,147 г (0,21 ммоль) дихлорида ди(трифенилфосфин)палладия (Ph3P)2PdCl2 в 4 мл ацетонитрила по каплям добавляют раствор 0,59 г (7 ммоль) 4-пентин-1-ола в 3 мл ацетонитрила . Перемешивают 3 часа при температуре окружающей среды, затем добавляют 4 г оксида кремния и выпаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 80/20, затем 60/40 циклогексана и этилацетата, чтобы получить 1,22 г продукта в виде желтого масла.
3.2. метансульфонат 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ила
К раствору 1,2 г (5,71 ммоль) 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ола, полученного на стадии 3.1, и 1,6 мл (11,4 ммоль) триэтиламина в 12 мл дихлорметана, охлажденного на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 0,85 г (7,42 ммоль) диметансульфонилхлорида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают 1 час при 0°C, затем 2 часа при температуре окружающей среды. Затем добавляют 25 мл воды и 75 мл дихлорметана. Органическую фазу декантируют, промывают ее 25 мл воды, затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат ее над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 1,68 г продукта в виде оранжевого масла, непосредственно используемого на следующей стадии.
3.3. 3-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
Растворяют 1,64 г (5,70 ммоль) метансульфоната 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ила, полученного на стадии 3.2, и 0,72 г (7,1 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона в 9 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,3 г (11,4 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в растворе в 3 мл тетрагидрофурана. Кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 25 мл этилацетата и 6 г оксида кремния. Выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90/10, затем 80/20 и 70/30 циклогексана и этилацетата, чтобы получить 1,33 г продукта в виде твердой белой субстанции.
PF (°C): 99-101°C
3.4. (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат
Растворяют 0,75 г (2,56 ммоль) 3-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 3.3, в 18 мл 7M раствора аммиака (126 ммоль) в метаноле. Оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Затем добавляют 3 г оксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 96/4 и 94/6 дихлорметана и метанола. Затем рекристаллизуют в смеси этилацетата и диизопропилового эфира, чтобы получить 0,59 г продукта в виде белых кристаллов.
ЖХ-МС: M+H=311
PF (°C): 105-108°C
1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 8,33 (д, 1H); 7,85 (м, 2H); 7,70-7,40 (м, 4H); 5,90 (шир.м, 1H); 5,50 (шир.м, 1H); 5,20 (шир.м, 1H); 4,55 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 2,70 (т, 2H); 1,95 (м, 2H).
Пример 4 (соединение 29)
[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил)карбамат
Figure 00000009
4.1. 3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропан-1-ол
К раствору 1,18 мл (12,6 ммоль) пент-4-ин-1-ола и 2,0 г (10,5 ммоль) хлорида 4-хлор-N-гидроксибензолкарбоксимидоила (J. Med. Chem. 1998, 41, 4556-4566) в 30 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, по каплям добавляют 1,6 мл (11,5 ммоль) триэтиламина. Оставляют взаимодействовать на ночь при температуре окружающей среды. Добавляют 50 мл дихлорметана и 70 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 2 раза 50 мл дихлорметана. Затем органические фазы промывают 2 раза 70 мл воды, затем 70 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата, чтобы получить 1,3 г (5,47 ммоль) продукта в виде твердой белой субстанции.
PF (°C): 60-62°C
4.2. 3-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
К раствору 1,30 г (5,47 ммоль) 3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропан-1-ола, полученного на стадии 4.1, и 0,9 мл (7,11 ммоль) триэтиламина в 70 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, по каплям добавляют 0,5 мл (6,0 ммоль) метансульфонилхлорида. Затем перемешивают 2 часа при температуре окружающей среды. Добавляют 70 мл воды и отделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют 2 раза 70 мл дихлорметана. Затем органические фазы промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.
Остаток снова растворяют в 60 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,9 г (8,9 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 1,1 мл (8,7 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина. Нагревают до 65°C в течение ночи. Вводят в смесь 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 2 раза 80 мл этилацетата. Органические фазы промывают 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90,5/0,5 дихлорметана и метанола, чтобы получить 1,0 г (3,1 ммоль) продукта в виде твердой белой субстанции.
4.3. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}карбамат
Растворяют 0,6 г (1,87 ммоль) 3-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 4.2, в смеси 8 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола. Добавляют 2,8 мл 2М раствора метиламина (5,6 ммоль) в тетрагидрофуране. Оставляют реагировать на ночь при температуре окружающей среды, затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 95/5 и 90/10 дихлорметана и метанола. Рекристаллизуют в смеси этилацетата и метанола, чтобы получить 0,49 г (1,4 ммоль) белых кристаллов.
ЖХ-МС: M+H=352
PF (°C): 158-160°C
1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,75 (д, 2H); 7,45 (д, 2H); 6,35 (с, 1H); 6,10 (шир. с, 1H); 5,00 (шир. с, 1H); 4,60 (с, 2H); 3,35 (м, 2H); 2,85 (м+д, 5H); 2,05 (м, 2H).
Пример 5 (соединение 20)
[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропил)карбамат
Figure 00000010
5.1. 1-(4-хлорфенил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гекс-2-ин-1-ол
К раствору 13,25 г (78,8 ммоль) 2-(пент-4-ин-1-илокси)тетрагидро-2H-пирана в 130 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденному до -78°C, в атмосфере аргона по каплям добавляют 61,5 мл раствора н-бутиллития 1,6 M (98,4 ммоль) в гексане. Продолжают перемешивать в течение 1 часа при -78°C, затем по каплям добавляют раствор 12,18 г (86,6 ммоль) 4-хлорбензальдегида в 40 мл тетрагидрофурана. Продолжают перемешивать в течение 2 часов при -78°C, затем раствор снова нагревают до 0°C и выливают его на 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Экстрагируют 450 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 50 мл воды, затем 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 70/30 н-гексана и этилацетата, чтобы получить 16,64 г (53,88 ммоль) продукта в виде бесцветного масла.
5.2. 1-(4-хлорфенил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гекс-2-ин-1-он
К суспензии 93 г (1,07 моль) диоксида марганца в 500 мл дихлорметана, охлажденной на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 16,60 г (53,7 ммоль) 1-(4-хлорфенил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гекс-2-ин-1-ола, полученного на стадии 5.1. Продолжают перемешивать в течение 1,5 час, затем фильтруют через целит и промывают дихлорметаном. Фильтраты выпаривают, чтобы получить 16,3 г (53,1 ммоль) продукта в виде желтоватого масла.
5.3. 4-(4-хлорфенил)-6-[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил]пиримидин
Смесь 3,60 г (11,73 ммоль) 1-(4-хлорфенил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гекс-2-ин-1-она, полученного на стадии 5.2, 9,45 г (117 ммоль) гидрохлорида формамида и 25 г (234 ммоль) карбоната натрия в суспензии в 108 мл ацетонитрила и 0,1 мл воды, перемешивают при 40°C в течение 5 часов. Затем вводят в 600 мл воды и 400 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают ее 200 мл воды и 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат ее над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 70/30 н-гексана и этилацетата, чтобы получить 3,22 г (9,67 ммоль) продукта в виде желтоватого масла.
5.4. 3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропан-1-ол
Растворяют 3,22 г (9,67 ммоль) 4-(4-хлорфенил)-6-[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил]пиримидина, полученного на стадии 5.3, в 32 мл метанола и добавляют 16 мл 4н раствора соляной кислоты в диоксане. Перемешивают 1,5 часа при температуре окружающей среды, затем порциями добавляют 150 мл полунасыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Экстрагируют 350 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы получить 2,33 г (9,36 ммоль) продукта в виде твердой белой субстанции.
PF (°C): 75-76°C
5.5. 3-{3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион
К раствору 0,111 г (0,44 ммоль) 3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропан-1-ола, полученного на стадии 5.4, 0,077 г (0,76 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 0,235 г (0,89 ммоль) трифенилфосфина в 4 мл тетрагидрофурана, охлажденному на ледяной бане, добавляют 0,4 мл 40%-ного раствора диэтилазодикарбоксилата (0,9 ммоль) в толуоле. Затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Вводят в смесь этилацетата и воды. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола, чтобы получить 0,117 г (0,35 ммоль) продукта в твердом виде.
5.6. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропил}карбамат
Вновь растворяют 0,113 г (0,34 ммоль) 3-{3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 5.5, в смеси 4 мл этанола, 1 мл метанола и 1 мл дихлорметана. Добавляют 2 мл 8М раствора метиламина (16 ммоль) в этаноле. Перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем выпаривают. Твердый остаток вводят в диэтиловый эфир, чтобы получить 0,127 г (0,34 ммоль) продукта в виде твердой белой субстанции.
ЖХ-МС: M+H=363
PF (°C): 147-149°C
1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 9,15 (с, 1H); 8,05 (д, 2H); 7,65 (с, 1H); 7,55 (д, 2H); 6,15 (шир.с, 1H); 5,30 (шир.с, 1H); 4,55 (с, 2H); 3,35 (м, 2H); 2,85 (м+д, 5H); 2,10 (м, 2H).
В нижеследующей таблице показаны химическая структура и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
В таблице:
- все соединения находятся в виде свободного основание,
- и-пропил, н-бутил и т-бутил означают соответственно изопропиловую группу, группу линейного бутила и трет-бутила.
Figure 00000011
n R 1 [A] n R 7 R 8 PF°C (M+H)
1. 5-фенилпиридин-2-ил CH2 H CH3 136-138
2. 5-фенилпиридин-2-ил (CH2)2 H CH3 (314)
3. 6-фенилпиридин-3-ил (CH2)2 H CH3 130-132
4. 6-фенилпиридазин-3-ил (CH2)2 H CH3 159-161
5. 2-фенилпиримидин-5-ил (CH2)2 H CH3 125-127
6. 5-фенилпиримидин-2-ил (CH2)2 H CH3 150-152
7. 6-(4-Cl-фенил)пиримидин-4-ил (CH2)2 H CH3 139-141
8. 6-(4-Cl-фенил)-2-метилпиримидин-4-ил (CH2)2 H CH3 140-142
9. 6-(4-Cl-фенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил (CH2)2 H CH3 131-133
10. изохинолин-7-ил (CH2)2 H CH3 134-136
11. 4-фенилимидазол-1-ил (CH2)2 H CH3 111-113
12. 2-фенилоксазол-4-ил (CH2)2 H CH3 94-98
13. 5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил (CH2)2 H CH3 150-152
14. 3-(4-Cl-фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил (CH2)2 H CH3 125-127
15. 5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил (CH2)2 H CH3 131-135
16. пиридин-2-ил (CH2)3 H H 114-115
17. пиридин-3-ил (CH2)3 H H 105-107
18. пиридин-4-ил (CH2)3 H H 161-162
19. пиримидин-5-ил (CH2)3 H H 119-121
20. 6-(4-Cl-фенил)пиримидин-4-ил (CH2)3 H CH3 147-149
21. 6-(4-Cl-фенил)-2-метилпиримидин-4-ил (CH2)3 H CH3 (377)
22. 6-(4-Cl-фенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил (CH2)3 H CH3 150-152
23. хинолин-2-ил (CH2)3 H H 117-119
24. хинолин-4-ил (CH2)3 H H 150-152
25. изохинолин-1-ил (CH2)3 H H 123-124
26. изохинолин-4-ил (CH2)3 H H 154-156
27. 5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил (CH2)3 H CH3 138-140
28. 3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил (CH2)3 H H 176-178
29. 3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил (CH2)3 H CH3 158-160
30. 3-(4-фенилфенил)-изоксазол-5-ил (CH2)3 H CH3 198-200
31. 3-(нафталин-2-ил)-изоксазол-5-ил (CH2)3 H CH3 143-145
32. 3-(4-Cl-фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил (CH2)3 H CH3 (365)
33. 4-фенилимидазол-1-ил (CH2)3 H CH3 96-98
34. бензимидазол-1-ил (CH2)3 H CH3 154-156
35. пиридин-2-ил (CH2)4 H H 141-143
36. пиридин-3-ил (CH2)4 H H 131-133
37. пиридин-4-ил (CH2)4 H H 124-126
38. пиримидин-5-ил (CH2)4 H H 139-141
39. 6-(4-Cl-фенил)пиримидин-4-ил (CH2)4 H CH3 101-103
40. 6-(4-Cl-фенил)-2-метилпиримидин-4-ил (CH2)4 H CH3 118-120
41. 6-(4-Cl-фенил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил (CH2)4 H CH3 118-120
42. 6-(4-Cl-фенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил (CH2)4 H CH3 120-122
43. хинолин-2-ил (CH2)4 H H 131-133
44. хинолин-4-ил (CH2)4 H H (302)
45. изохинолин-1-ил (CH2)4 H H 119-121
46. изохинолин-4-ил (CH2)4 H H 154-156
47. 5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил (CH2)4 H CH3 130-132
48. 3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил (CH2)4 H CH3 138-140
49. 3-(4-фенилфенил)изоксазол-5-ил (CH2)4 H CH3 193-195
50. 3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил (CH2)4 H CH3 158-160
51. 3-(4-Cl-фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил (CH2)4 H CH3 144-146
52. 4-фенилимидазол-1-ил (CH2)4 H H 113-115
53. 4-фенилимидазол-1-ил (CH2)4 H CH3 109-111
54. бензимидазол-1-ил (CH2)4 H CH3 114-116
55. индол-1-ил (CH2)4 H H 100-102
56. индол-1-ил (CH2)4 H CH3 64-67
57. пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил (CH2)4 H H 102-104
58. пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил (CH2)4 H CH3 52-54
59. тетрагидроизохинолин-2-ил (CH2)4 H CH3 (320)
60. 2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил (CH2)4 H H (320)
61. 2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил (CH2)4 H CH3 (334)
62. пиридин-2-ил (CH2)5 H H 77-79
63. пиридин-4-ил (CH2)5 H H 155-157
64. пиримидин-5-ил (CH2)5 H H 115-117
65. хинолин-2-ил (CH2)5 H H (316)
66. хинолин-4-ил (CH2)5 H H 115-117
67. изохинолин-1-ил (CH2)5 H H 134-135
68. изохинолин-4-ил (CH2)5 H H (316)
69. нафталин-1-ил C≡CCH2 H H 132-134
70. нафталин-1-ил C≡CCH2 H CH3 107-109
71. нафталин-1-ил C≡C(CH2)3 H H 105-108
72. нафталин-1-ил C≡C(CH2)3 H CH3 73-76
73. 4-F-нафталин-1-ил C≡C(CH2)3 H CH3 96-98
74. 3-(пиридин-3-ил)изоксазол-5-ил (CH2)3 H CH3 133-135
75. 3-(4-метоксинафталин-1-ил)изоксазол-5-ил (CH2)3 H CH3 95-97
Соединения согласно изобретению были объектом фармакологических тестов, позволяющих определить их ингибирующее действие на ферменты FAAH (гидролаза амидов жирных кислот).
Ингибирующая активность была подтверждена в радиоферментном тесте, основанном на измерении продукта гидролиза (этаноламина [1-3H]) из анандамида [этаноламина 1-3H] посредством FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 и Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Так, мозг мышей (без мозжечка) был извлечен и содержался при -80°C. Мембранные гомогенаты были приготовлены непосредственно перед экспериментом путем гомогенизирования ткани на Polytron'е в буфере Tris-HCl 10 мМ (pH 8,0), содержащем 150 мМ NaCl и 1 мМ ЭДТА. Затем проводили ферментативную реакция в 70 мкл буфера, содержащего альбумин бычьей сыворотки без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавлялись тестируемые соединения в разных концентрациях, анандамид [этаноламина 1-3H] (удельная активность 15-20 Ки/ммоль), разбавленный до 10 мкМ холодным анандамидом и мембранный препарат (по 400 мкг замороженной ткани на опыт). Через 15 минут при 25°C ферментативную реакцию останавливали добавлением 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Смесь перемешивали 10 минут, затем центрифугировали в течение 15 минут при 3500 об/мин. Аликвота (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-3H], рассчитана по сцинтилляции жидкости.
В этих условиях самые активные соединения по изобретению имеют CI50 (концентрация, ингибирующая 50% ферментативной активности контрольной FAAH составляет от 0,001 до 1 мкМ).
Например, соединение 68 таблицы имеет CI50 0,267 мкМ.
Таким образом, видно, что соединения согласно изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении фермента FAAH.
Активность in vivo соединений по изобретению была оценена в тесте на аналгезию.
Так, внутрибрюшинное (i.p.) введение PBQ (фенилбензохинон, 2 мг/кг в 0,9%-ном растворе хлорида натрия, содержащем 5% этанола) самцам мышей линии OF1 весом 25-30 г вызывает спазмы брюшины в среднем 30 полных или локальных сокращений за период от 5 до 15 минут после инъекции. Испытываемые соединения вводились перорально (p/o) или внутрибрюшинно (i.p.) в суспензии Tween-80 концентрации 0,5% за 60 или 120 минут до введения PBQ. В этих условиях самые сильнодействующие соединения по изобретению на 35-70% снижают число спазмов, вызванных PBQ, в диапазоне доз, составляющем от 1 до 30 мг/кг.
Например, соединение 48 таблицы снижает число спазмов, вызванных PBQ, на 53% и 62% при p.o. дозе 10 мг/кг соответственно через 60 минут и 120 минут.
Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и сложных эфиров разных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Кроме того, эти производные проявляют разную фармакологическую активность при взаимодействии с каннабиоидными и ваниллоидными рецепторами.
Соединения по изобретению блокируют этот путь разложения и увеличивают тканевую долю этих эндогенных субстанций. Они могут применяться для этой цели при профилактике и лечении патологий, в которые вовлечены эндогенные каннабиоиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH.
Можно назвать, например, следующие заболевания и состояния:
боль, в частности, острые или хронические боли нейрогенного типа: мигрень, невропатические боли, в том числе формы, связанные с вирусом герпеса и диабетом;
острые или хронические боли, связанные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулярит, болезнь Крона, синдром раздраженной кишки;
острые или хронические периферические боли;
головокружения, рвота, тошнота, в частности, являющиеся следствием химиотерапии;
нарушения пищевого поведения, в частности, анорексия и кахексия различной природы;
неврологические и психиатрические патологии: тремор, дискинезия, дистония, спастичность, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта, все формы депрессии и тревоги любой природы и происхождения, расстройства настроения, психозы;
острые и хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, хорея Хантингтона, поражения, связанные с церебральной ишемией и черепно-мозговыми травмами;
эпилепсия;
нарушения сна, включая остановку дыхания во сне;
сердечно-сосудистые заболевания, в частности, гипертензия, сердечная аритмия, артериосклероз, сердечные приступы, ишемия сердца;
почечная ишемия;
рак: поверхностные опухоли кожи, папилломы и опухоли мозга, опухоли простаты, опухоли мозга (глиобластомы, медулло-эпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоли в сплетениях, нейроэпителиомы, опухоль эпифиза, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы);
расстройства иммунной системы, в частности, аутоиммунные заболевания: псориаз, красная волчанка, заболевания соединительной или связующей ткани, синдром Сьегрена, анкилостомный спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, аутоиммунные гемолитические анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилозы, отторжение пересадок, заболевания, действующие на плазмоцетарный ряд;
аллергические заболевания: мгновенная или замедленная гиперчувствительность, аллергические риниты или конъюнктивиты, контактные дерматиты;
инфекционные паразитарные, вирусные или бактериальные заболевания: СПИД, менингит; воспалительные заболевания, в частности, заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулярит, болезнь Крона, синдром раздраженной кишки; остеопороз; глазные болезни: глазная гипертензия, глаукома;
болезни легких: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая непроходимость дыхательных путей, эмфизема;
желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженной кишки, воспалительные кишечные расстройства, язвы, диарея;
недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.
Применение соединения формулы (I) в виде фармацевтически приемлемого основания, соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, составляет неотъемлемую часть изобретения.
Объектом изобретения являются также медикаменты, которые содержат соединение формулы (I) или его соль, а также фармацевтически приемлемый гидрат или сольват соединения формулы (I). Эти медикаменты находят применение в терапии, в частности, при лечении вышеназванных патологий.
Согласно другому его аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата указанного соединения, и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом введения из обычных эксципиентов, которые специалисту известны.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, наружного, местного, интратрахеального, интраназального, трансдермального, ректального введения или введения через легкие и глаза действующее вещество вышеуказанной формулы (I) или его возможная соль, сольват или гидрат могут вводиться животным и людям для профилактики или лечения указанных выше расстройств или заболеваний в виде единой формы приема в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами.
Соответствующие единые формы введения включают формы для перорального приема, такие как таблетки, мягкие или твердые желатинозные капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и оральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, путем ингаляции, подкожную, внутримышечную или внутривенную формы введения и ректальные или вагинальные формы введения. Для топического применения соединения согласно изобретению можно применять в кремах, гелях, помадах или лосьонах.
Например, единая форма введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннитол 223,75 мг
Кроскармелоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Указанные единые формы могут быть дозированы так, чтобы позволить суточный прием от 0,01 до 20 мг действующего вещества на кг веса тела, согласно галеновой форме.
Могут быть особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки также не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозы, подходящие для каждого пациента, определяются врачом в соответствии со способом введения, весом и восприимчивостью указанного пациента.
Настоящее изобретение согласно другому его аспекту относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает прием пациентом эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей, сольвата или гидрата указанного соединения.

Claims (10)

1. Соединение, отвечающее общей формуле (I)
Figure 00000012

в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y;
Х означает метиленовую группу;
Y означает С2-алкиниленовую группу;
n означает целое число от 1 до 5;
R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4;
R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила;
R3 означает группу, выбранную из атомов галогена, групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил;
R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил;
причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга;
R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу;
R7 означает атом водорода или С1-6-алкильную группу;
R8 означает атом водорода или группу С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилен;
в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что:
R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила.
3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что:
R7 означает атом водорода;
R8 означает атом водорода или С1-6-алкильную группу в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.
4. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, включающий стадию, состоящую в преобразовании эфира-карбамата общей формулы (IV)
Figure 00000013

в которой A, n, R1 и R7 такие, как определено в формуле (I) по п.1, и R означает метильную или этильную группу,
путем аминолиза амином общей формулы R8NH2, в которой R8 таково, как определено в формуле (I) по п.1.
5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, включающий стадию,
Figure 00000014

состоящую в преобразовании производного оксазолидиндиона общей формулы (VII),
в которой A, n, R1 и R7 такие, как определено в формуле (I) по п.1,
путем аминолиза амином общей формулы R8NH2, в которой R8 таково, как определено в формуле (I) по п.1.
6. Соединение, отвечающее общей формуле (IV),
Figure 00000015

в которой А, n, R1 и R7 такие, как определено в формуле (I) по п.1, и R означает метильную или этильную группу, за исключением следующих соединений:
- этил-2-[({[2-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)этил]амино}карбонил)окси]пропаноат;
- этил-2-[({[2-[5-(фенилметокси)-1Н-индол-3-ил]этил}амино)карбонил]окси]пропаноат.
7. Соединение, отвечающее общей формуле (VII),
Figure 00000016

в которой А, n, R1 и R7 такие, как определено в формуле (I) по п.1, за исключением следующих соединений:
- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;
- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-5-этил-1-метилпиридиния;
- йодид 4-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;
- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;
- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;
- 3-(5-имидазо[1,2-а]пиридин-5-илпентил)-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-метил-4-тиазолил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(1Н-пиррол-2-ил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[3-(2-тиенил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[4-(2-тиенил)бутил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-метил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(3-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-метил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-ацетил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-бром-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-2-тиофенкарбоксальдегид;
- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-изопропил-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-изопропил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-изопропил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов ферментов FAAH, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в виде фармацевтически приемлемого основания, соли, гидрата или сольвата и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемого основания, соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения патологии, в которую вовлечены эндогенные каннабиоиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH.
10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемого основания, соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения острых или хронических болей, головокружений, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, инфекционных паразитарных, вирусных или бактериальных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных болезней, болезней легких, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.
RU2006134026/04A 2004-02-26 2005-02-25 Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah RU2364586C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401949 2004-02-26
FR0401949A FR2866886B1 (fr) 2004-02-26 2004-02-26 Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006134026A RU2006134026A (ru) 2008-04-10
RU2364586C2 true RU2364586C2 (ru) 2009-08-20

Family

ID=34834066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006134026/04A RU2364586C2 (ru) 2004-02-26 2005-02-25 Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7645757B2 (ru)
EP (2) EP1720829B1 (ru)
JP (1) JP4824668B2 (ru)
KR (1) KR20070011297A (ru)
CN (1) CN1926097B (ru)
AR (1) AR047973A1 (ru)
AT (1) ATE445592T1 (ru)
AU (1) AU2005223423B2 (ru)
BR (1) BRPI0508193A (ru)
CA (1) CA2554609A1 (ru)
CY (1) CY1109716T1 (ru)
DE (1) DE602005017122D1 (ru)
DK (1) DK1720829T3 (ru)
ES (1) ES2334449T3 (ru)
FR (1) FR2866886B1 (ru)
HK (1) HK1101759A1 (ru)
HR (1) HRP20100017T1 (ru)
IL (1) IL177329A (ru)
MA (1) MA28367A1 (ru)
NO (1) NO20064329L (ru)
NZ (1) NZ550008A (ru)
PL (1) PL1720829T3 (ru)
PT (1) PT1720829E (ru)
RS (1) RS51246B (ru)
RU (1) RU2364586C2 (ru)
SI (1) SI1720829T1 (ru)
TW (1) TW200533637A (ru)
WO (1) WO2005090292A1 (ru)
ZA (1) ZA200606724B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8110585B2 (en) 2007-04-26 2012-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound and pharmaceutical use thereof
RU2586772C2 (ru) * 2010-05-03 2016-06-10 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Фармацевтическая композиция для ингибирования апоптоза нейронов или нейродегенерации
RU2787771C2 (ru) * 2017-11-14 2023-01-12 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
WO2009070497A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2866734A (en) * 1956-12-05 1958-12-30 Us Vitamin Corp 3-pyridylethyl 2, 4-oxazolidinediones and process
US3054794A (en) * 1958-01-17 1962-09-18 Us Vitamin Pharm Corp Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones
US3742022A (en) * 1967-05-08 1973-06-26 A Verbiscar Carbamate esters of physiologically active ph enenthylamines
US3876661A (en) * 1971-03-02 1975-04-08 Anthony J Verbiscar Carbamate esters of serotonin and analogs
JP2001523695A (ja) * 1997-11-24 2001-11-27 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート ギャップ結合連絡の阻害剤
AU2001229580A1 (en) * 2000-01-18 2001-08-14 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
IL158300A0 (en) * 2001-04-27 2004-05-12 Bristol Myers Squibb Co Bisarylimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU2003226755A1 (en) * 2002-04-27 2003-11-17 Merck Patent Gmbh Carboxylic acid amides
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7176201B2 (en) * 2002-10-07 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis
BR0314980A (pt) * 2002-10-08 2005-08-09 Scripps Research Inst Inibidores de hidrolase de amida de ácido graxo
US7309701B2 (en) * 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
UA82695C2 (ru) * 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматические соединения как активаторы рецептора тромбопоэтина
WO2005002525A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Microbia, Inc. Cox-2 and faah inhibitors
KR20060121909A (ko) * 2003-10-08 2006-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로알킬 또는 피라닐 그룹을 포함하는 ａｔｐ-결합카세트 수송자의 조절자
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
EP1574511A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-14 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides
US20100152188A1 (en) * 2005-08-05 2010-06-17 Akella Satya Surya Visweswara Srinivas Novel Heterocyclic Compounds
CA2623317A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Sanofi-Aventis Amino-alkyl-amide derivatives as ccr3 receptor liquids
FR2894578B1 (fr) * 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
US8741960B2 (en) * 2006-01-25 2014-06-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
US9549982B2 (en) * 2009-11-23 2017-01-24 Foundational Biosystems, Llc Ultra low dose nutraceutical compositions for enhancing sleep quality and treating sleep disorders

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8110585B2 (en) 2007-04-26 2012-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound and pharmaceutical use thereof
RU2586772C2 (ru) * 2010-05-03 2016-06-10 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Фармацевтическая композиция для ингибирования апоптоза нейронов или нейродегенерации
RU2787771C2 (ru) * 2017-11-14 2023-01-12 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005223423B2 (en) 2011-04-14
HRP20100017T1 (hr) 2010-02-28
IL177329A (en) 2012-01-31
SI1720829T1 (sl) 2010-02-26
HK1101759A1 (en) 2007-10-26
ATE445592T1 (de) 2009-10-15
AU2005223423A1 (en) 2005-09-29
DE602005017122D1 (de) 2009-11-26
MA28367A1 (fr) 2006-12-01
FR2866886B1 (fr) 2007-08-31
RS51246B (sr) 2010-12-31
RU2006134026A (ru) 2008-04-10
CA2554609A1 (fr) 2005-09-29
TW200533637A (en) 2005-10-16
WO2005090292A1 (fr) 2005-09-29
CY1109716T1 (el) 2014-08-13
AR047973A1 (es) 2006-03-15
NO20064329L (no) 2006-09-25
PL1720829T3 (pl) 2010-03-31
EP2251324A1 (fr) 2010-11-17
CN1926097A (zh) 2007-03-07
FR2866886A1 (fr) 2005-09-02
ES2334449T3 (es) 2010-03-10
US20100069405A1 (en) 2010-03-18
US20070021426A1 (en) 2007-01-25
PT1720829E (pt) 2010-01-13
NZ550008A (en) 2010-06-25
US7645757B2 (en) 2010-01-12
JP2007524705A (ja) 2007-08-30
ZA200606724B (en) 2007-12-27
US20110237595A1 (en) 2011-09-29
IL177329A0 (en) 2006-12-10
EP1720829A1 (fr) 2006-11-15
DK1720829T3 (da) 2010-03-01
JP4824668B2 (ja) 2011-11-30
EP1720829B1 (fr) 2009-10-14
CN1926097B (zh) 2011-06-08
BRPI0508193A (pt) 2007-08-14
KR20070011297A (ko) 2007-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2376305C2 (ru) Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
RU2384569C2 (ru) Производные пиперидиналкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
US7973042B2 (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as fatty acid amido hydrolase enzyme inhibitors
RU2392269C2 (ru) Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP4617292B2 (ja) アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
KR20110034020A (ko) 알킬 티아졸 카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 그의 용도
RU2364586C2 (ru) Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
AU2011204768A1 (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors
MXPA06009396A (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors
MXPA06009626A (en) Derivatives of piperidinylalkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors
MXPA06009627A (en) Aryl and heteroaryl-piperidinecarboxylate derivatives, the preparation and the use thereof in the form of faah enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120226