RU2787771C2 - Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок - Google Patents
Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок Download PDFInfo
- Publication number
- RU2787771C2 RU2787771C2 RU2020119292A RU2020119292A RU2787771C2 RU 2787771 C2 RU2787771 C2 RU 2787771C2 RU 2020119292 A RU2020119292 A RU 2020119292A RU 2020119292 A RU2020119292 A RU 2020119292A RU 2787771 C2 RU2787771 C2 RU 2787771C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- epilepsy
- petit mal
- formula
- seizure
- mal seizure
- Prior art date
Links
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000001913 childhood absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 58
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 24
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 claims description 24
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 claims description 23
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 22
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims description 18
- 230000002068 genetic Effects 0.000 claims description 14
- 210000000744 Eyelids Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000008189 juvenile absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002151 myoclonic Effects 0.000 claims description 4
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- BKLVWVPUUPTWOX-VIFPVBQESA-N ClC1=C(C=CC=C1)[C@H](CN1N=CN=N1)NC(O)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@H](CN1N=CN=N1)NC(O)=O BKLVWVPUUPTWOX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 241000701811 Reindeer papillomavirus Species 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 229940102566 Valproate Drugs 0.000 description 18
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-M valproate Chemical compound CCCC(C([O-])=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 6
- 208000003554 Absence Epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 206010061334 Partial seizure Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010000332 Absence seizure Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229960002767 Ethosuximide Drugs 0.000 description 3
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N Ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018659 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N Carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Depacane Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Epinat Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N Lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000088 Lip Anatomy 0.000 description 2
- 206010024855 Loss of consciousness Diseases 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002036 Phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 2
- 210000003625 Skull Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N Tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001055 chewing Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000018984 mastication Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006731 (C1-C8) thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 1-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=CC2=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C21 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 3-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229960004998 Acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-N Acesulfame potassium Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000485 Acid-base disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 206010003885 Azotaemia Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L Calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010010145 Complex partial seizure Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 229950005627 Embonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 Estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 102100002070 FOS Human genes 0.000 description 1
- 108060001038 FOS Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002737 Fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 GLUCEPTATE Drugs 0.000 description 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapen Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010071081 Idiopathic generalised epilepsy Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002160 Maltose Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N Methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229950006327 Napsilate Drugs 0.000 description 1
- 229940100655 Ophthalmic Gel Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 Phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N Phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizure Diseases 0.000 description 1
- 229960003885 Sodium Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001462 Sodium Cyclamate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Sodium cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000009852 Uremia Diseases 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N Vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- GFHAXPJGXSQLPT-VIFPVBQESA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)-2-(tetrazol-2-yl)ethyl] carbamate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N)C=1C(=CC=CC=1)Cl)N1N=CN=N1 GFHAXPJGXSQLPT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamate Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-M gallate Chemical compound OC1=CC(C([O-])=O)=CC(O)=C1O LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к применению карбаматного соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предупреждения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок, при этом каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N. Также, представлен способ предупреждения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок у нуждающегося субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного карбаматного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное предупреждение, облегчение или лечение малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 пр.
[формула 1]
Description
[Область техники]
Настоящее изобретение относится к применению карбаматного соединения следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок:
[формула 1]
в которой,
R1, R2, A1 и A2 представляют собой, как определено в настоящем изобретении.
[Уровень техники]
Все симптомы, вызванные временным и нерегулярным аномальным возбуждением нервных клеток в целом, называют эпилептическими припадками. Эпилепсия относится к группе заболеваний, при которых хронические эпилептические припадки возникают даже тогда, когда в организме нет аномалий, которые могут вызвать эпилептические припадки, таких как особый причинный фактор, например, электролитный дисбаланс, кислотно-щелочное нарушение, уремия, отмена алкоголя, тяжелая депривация сна и т.д. Известно, что непрерывное медикаментозное лечение необходимо в случае двух или более эпилептических припадков.
Эпилептический припадок классифицируют, исходя из клинических симптомов и результатов электроэнцефалографии (ЭЭГ). Согласно данной классификации, эпилептические припадки в основном делятся на частичные припадки и генерализованные припадки. Частичные припадки относятся к гиперэксцитативным припадкам нервных клеток, которые начинаются в части коры головного мозга, и генерализованные припадки относятся к припадкам, которые начинаются в широком диапазоне обоих полушарий головного мозга. Типы генерализованных припадков включают генерализованные тонико-клонические припадки, малые эпилептические припадки (небольшие припадки), миоклонические припадки и атонические припадки. Типы частичных припадков включают простые частичные припадки, сложные частичные припадки и вторичные генерализованные припадки, возникающие в результате частичных припадков (источник: корейской общество по эпилепсии).
Из них, малые эпилептические припадки (небольшие припадки) характеризуются симптомами внезапного прекращения действия и тупого взгляда или опусканием головы на 5-10 секунд. Иногда можно наблюдать легкое дрожание глаз или вокруг рта. Данные симптомы обычно появляются при затрудненном дыхании (источник: корейское общество по эпилепсии). Двумя наиболее характерными признаками малых эпилептических припадков являются клинический симптом нарушения сознания и электроэнцефалография (ЭЭГ), показывающая разряд пик-волна (РПВ). Типы эпилепсии с симптомами малых эпилептических припадков включают абсансную эпилепсию у детей, эпилепсию с миоклоническими абсансами, ювенильную абсансную эпилепсию и ювенильную миоклоническую эпилепсию.
Малые эпилептические припадки можно разделить на типичный абсанс и атипичный абсанс. В случае типичного абсанса, припадки обычно заканчиваются в течение 2-10 секунд и редко длятся дольше 30 секунд. Поэтому сами пациенты, а тем более другие, иногда не знают, что у них был припадок. После припадка пациенты возвращаются к нормальной деятельности или ситуации, в которой они находились непосредственно перед припадком, не осознавая, что у них был припадок. Атипичный припадок включает симптомы потери сознания, фиксации взгляда с широко открытыми глазами, мигания век, облизывания губ, жевательного поведения или касания пальцев. Частота данных симптомов может уменьшаться до и после полового созревания, но большинство из них, как правило, перерастает в большой эпилептический припадок.
Существуют ограниченные варианты лечения малых эпилептических припадков. Применяют в основном вальпроевую кислоту или этосуксимид, и ламотригин также можно применять, но известно, что он менее эффективен (Glauser et al. (2010) “Ethosuximide, Valproic Acid, и Lamotrigine in Childhood Absence Epilepsy,” New England Journal of Medicine, 362 (9): 790-9). Однако другие противоэпилептические лекарственные средства, такие как карбамазепин, вигабатрин, тиагабин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, габапентин и прегабалин, могут значительно усугублять малые эпилептические припадки и поэтому противопоказаны пациентам с малыми эпилептическими припадками (“NICE Guidelines” Retrieved November 3, 2014; Knake et al., (August 8, 1999) “Tiagabine-induced absence status in idiopathic generalized epilepsy,” European Journal of Epilepsy 8 (5): 314-317).
Лекарственные средства на основе карбоксамида дибензазепина применяют для лечения частичных приступов, но известно, что лекарственные средства данного класса усугубляют генерализованные приступы, особенно малые эпилептические припадки.
[Описание настоящего изобретения]
[Проблема, которую будет решать настоящее изобретение]
Настоящее изобретение предназначено для обеспечения способа предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок.
Настоящее изобретение также предназначено для обеспечения применения карбаматного соединения следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок:
[формула 1]
в которой,
R1, R2, A1 и A2 представляют собой, как определено в настоящем изобретении.
[Техническое решение настоящей проблемы]
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок, содержащему терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат:
[формула 1]
в которой,
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; и
один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок, содержащей терапевтически эффективное количество карбаматных соединений формулы 1 выше, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматных соединений формулы I выше, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению карбаматных соединений формулы I выше, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I выше каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения галоген C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, карбаматное соединение формулы I выше представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[формула 2]
Специалисты в области получения соединений могут легко получить карбаматные соединения формул 1 и 2 выше, применяя известные соединения или соединения, которые легко получить из них. В частности, способы получения соединений формулы I выше описаны подробно в PCT публикациях № WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, описание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Соединения формулы I выше можно получить химически любым из способов, описанных в документах выше, но способы являются только примерными, и порядок проведения отдельных операций и подобных можно выборочно изменять, при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Карбаматные соединения формулы I выше можно применять для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, малые эпилептические припадки можно в основном разделить на типичный абсанс и атипичный абсанс. В случае типичного абсанса припадки обычно заканчиваются в течение 2-10 секунд и редко длятся дольше 30 секунд. Следовательно, сами пациенты, а тем более другие, иногда не знают, были ли у них припадки. После припадка пациенты возвращаются к нормальной деятельности или ситуации, в которой они находились непосредственно перед припадком, не осознавая, что у них был припадок. Атипичный абсанс включает симптомы потери сознания, фиксации взгляда с широко открытыми глазами, мигания век, облизывания губ, жевательного поведения или касания пальцев. Частота данных симптомов может уменьшаться до и после полового созревания, но большинство из них, как правило, перерастает в большой эпилептический припадок.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, эпилепсия, проявляющая малые эпилептические припадки, может представлять собой одну или более, выбранных из абсансной эпилепсии у детей, эпилепсии с миоклоническими абсансами, ювенильной абсансной эпилепсии, ювенильной миоклонической эпилепсии, синдрома Дживонса (миоклонии век с абсансами), генетической генерализованной эпилепсии с фантомным абсансом и синдрома Леннокса-Гасто.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения малые эпилептические припадки могут представлять собой типичный абсанс и атипичный абсанс. Малые эпилептические припадки могут также включать все припадки, имеющие разряд пик-волна (РПВ) в качестве характеристики ЭЭГ.
Карбаматные соединения формулы I выше можно применять при малых эпилептических припадках или эпилепсии, проявляющей малые эпилептические припадки, за счет их способности ингибировать разряд пик-волна (РПВ).
Эффективность карбаматных соединений формулы I выше для малых эпилептических припадков или эпилепсии, проявляющей малые эпилептические припадки, можно подтвердить, применяя известную модель. Например, GAERS (крысы с генетической абсансной эпилепсией от Strasbourg) модель представляет собой тип крыс, которые проявляют спонтанный разряд пик-волна (РПВ) и проявляют поведение малых эпилептических припадков благодаря своим генетическим характеристикам, и, таким образом, она представляет собой экспериментальную модель животного, которую применяют в качестве средства для проверки эффективности агента для лечения малых эпилептических припадков (Depaulis et al., The genetic absence epilepsy rat from Strasbourg as a model to decipher the neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies. J Neurosci Methods, 2016 Feb 15;260:159-74).
В данной модели заболевания у крыс, РПВ характерно наблюдают по записи ЭЭГ головного мозга, и он длится около 17-25 секунд за один раз и происходит от 45 до 60 раз в час. Данный РПВ также связан с приостановкой активности, поведенческой особенностью малых эпилептических припадков. Известно, что РПВ в модели GAERS крыс также ингибируется вальпроатом, этосуксимидом и подобными, аналогично человеческим пациентам, и известно, что большое количество лекарственных средств не обладает ингибирующим эффектом или некоторые лекарственные средства скорее ухудшают РПВ (Dedeurwaerdere et al., Fluctuating and constant valproate administration gives equivalent seizure control in rats with genetic and acquired epilepsy. Seizure. 2011 Jan;20(1):72-9; Nehlig et al., Cerebral energy metabolism in rats with genetic absence epilepsy is not correlated with the pharmacological increase or suppression of spike-wave discharges. Brain Res. 1993 Jul 30;618(1):1-8; Wallengren et al., Aggravation of absence seizures by carbamazepine in a genetic rat model does not induce neuronal c-Fos activation. Clin Neuropharmacol. 2005 Mar-Apr;28(2):60-5; Gurbanova et al., Effect of systemic and intracortical administration of phenytoin in two genetic models of absence epilepsy. Br J Pharmacol. 2006 Aug;148(8):1076-82; Vartanian et al., Activity profile of pregabalin in rodent models of epilepsy and ataxia. Epilepsy Res. 2006 Mar;68(3):189-205).
Следовательно, данную модель заболевания считают пригодной моделью для предсказания влияния на малые эпилептические припадки (Klitgaard et al., Use of epileptic animals for adverse effect testing. Epilepsy Res. 2002 Jun;50(1-2):55-65; van Luijtelaar EL, Drinkenburg WH, van Rijn CM, Coenen AM. Rat models of genetic absence epilepsy: what do EEG spike-wave discharges tell us about drug effects? Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2002;24 Suppl D:65-70).
Доза карбаматных соединений формулы 1 для предотвращения, облегчения или лечения заболеваний выше может обычно изменяться в зависимости от тяжести заболевания, веса тела и метаболического статуса субъекта. “Терапевтически эффективное количество” для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, то есть терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 составляет 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг, исходя из свободной формы и однократного введения в день людям.
Соединения настоящего изобретения можно вводить любым общепринятым способом, применяемым для введения терапевтического агента, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может содержать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из карбаматных соединений настоящего изобретения, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.
Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений формулы I выше включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или гемисукцинат, сульфат или гемисульфат, таннат, тартрат, оксалат или гемитартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, аммоний, тетраметиламмоний, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.
Лекарственное средство или фармацевтическую композицию согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и подобные. В случае перорального введения, фармацевтическую композицию согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения можно формулировать в виде плоской таблетки (таблетка без покрытия) или так, что активный агент покрыт, или он защищен от разрушения в желудке. Кроме того, состав можно вводить любым устройством, способным переносить активное вещество к целевой клетке. Путь введения может изменяться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, которого будут лечить, характера условий лечения и выбранного активного ингредиента.
Подходящая доза лекарственного средства или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от факторов, таких как способ формулирования, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, рацион, время введения, способ введения, скорость экскреции и аллергические реакции, и врачи могут легко определить и назначить дозировки, эффективные для требуемого лечения или профилактики. Фармацевтическую композицию согласно одному варианту осуществления можно вводить в виде одной или нескольких доз, например, один-четыри раза в день. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 50-200 мг, или 100-200 мг, исходя из свободной формы.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения можно формулировать, применяя фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество в зависимости от способа, который специалист в данной области техники может легко проводить, посредством этого получая их в виде единичной лекарственной формы, или его содержат в контейнере с множеством доз. Состав выше может представлять собой раствор в масляной или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульгированный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу, и может дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в виде суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, ингалируемых форм или кожных пластырей. Фармацевтическую композицию можно также получить для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения людям.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими, и могут представлять собой один или более, выбранные из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатических агентов, диспергаторов, адсорбентов, поверхностно-активных агентов, связующих агентов, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, агентов, способствующих скольжению, агентов, контролирующих высвобождение, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов и смазывающих агентов. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители можно выбрать из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.
В одном варианте осуществления, подходяще наполнители включают, но не ограничиваются, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит)), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу) или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие связующие агенты включают, но не ограничиваются, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие консерванты включают, но не ограничиваются, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются, крахмагликолят натрия, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие подсластители включают, но не ограничиваются, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтоза или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие вещества, способствующие скольжению, включают, но не ограничиваются, оксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и подобные.
В одном варианте осуществления, подходящие смазывающие агенты включают, но не ограничиваются, длинноцепочные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридный воск или их смеси.
Как применяют в настоящем изобретении, термины “предупреждает” и “предупреждение” относятся к снижению или устранению вероятности возникновения заболевания.
Как применяют в настоящем изобретении, термины «облегчает» и «облегчение» относятся к улучшению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.
Как применяют в настоящем изобретении, термины “лечить” или и “лечение” относится к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “субъект” относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (например, приматам (например, человеку), крупному рогатому скоту, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам и т.д.), самое предпочтительное человеку.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “терапевтически эффективное количеств” относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе, у животного или человека, включая облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое лечат, причем указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, врачом (лечащим врач) или другим клиницистом.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “композиция” включает продукт, который содержит определенное количество конкретного ингредиента, и любой продукт, который прямо или косвенно является результатом комбинации определенных количеств конкретных ингредиентов.
[Эффект настоящего изобретения]
Лекарственное средство и фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может эффективно лечить или предотвращать малый эпилептический припадок или эпилепсию, проявляющую малый эпилептический припадок.
[Краткое описание чертежей]
Фигура 1 показывает результаты измерений с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ), наблюдаемые при исходных условиях модели GAERS, применяемой в экспериментах. Можно видеть, что возникает спонтанный РПВ.
Фигура 2 показывает результат анализа влияния вальпроата, применяемого в качестве положительного контроля, на число случаев появления РПВ, генерируемых в модели GAERS, с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ). Анализировали эффективность при двух дозах 150 мг/кг и 200 мг/кг. Показано количество случаев РПВ в базовый период 20 минут непосредственно перед введением лекарственного средства и количество случаев РПВ в общей сложности за 80 минут через 10-90 минут после введения лекарственного средства.
Фигура 3 показывает результаты анализ влияния испытуемого соединения на число случаев появления РПВ, генерируемых в модели GAERS, с помощью ЭЭГ анализа. Анализировали эффективность при четырех дозах 5, 10, 20 и 30 мг/кг. Показано количество случаев РПВ в базовый период 20 минут непосредственно перед введением лекарственного средства и количество случаев РПВ в общей сложности за 80 минут через 10-90 минут после введения лекарственного средства.
Фигура 4 показывает число случаев появления РПВ в течение в общем 60 минут через 10-70 минут после введения лекарственного средства или испытуемого соединения. Можно подтвердить различие в действии между группой введения плацебо, группой введения испытуемого соединения и группой введения вальпроата.
Фигура 5 показывает результаты анализ влияния вальпроата, применяемого в качестве положительного контроля, на суммарную продолжительность РПВ, генерируемых в модели GAERS, с течением времени с помощью ЭЭГ анализа. Анализировали эффективность при двух дозах 150 мг/кг и 200 мг/кг. Показаны суммарная продолжительность РПВ в базовый период 20 минут непосредственно перед введением лекарственного средства и суммарная продолжительность РПВ через интервалы в 20 минут через 10-90 минуты после введения лекарственного средства.
Фигура 6 показывает результаты анализ влияния испытуемого соединения на суммарную продолжительность РПВ, генерируемых в модели GAERS, с течением времени с помощью ЭЭГ анализа. Анализировали эффективность при четырех дозах 5, 10, 20 и 30 мг/кг. Показаны суммарная продолжительность РПВ в базовый период 20 минут непосредственно перед введением испытуемого соединения и суммарная продолжительность РПВ через интервалы в 20 минут через 10-90 минуты после введения испытуемого соединения.
Фигура 7 показывает суммарную продолжительность РПВ через интервалы в 20 минут суммарно 60 минут через 10-70 минут после введения лекарственного средства или испытуемого соединения. Можно подтвердить различие в действии между группой введения плацебо, группой введения испытуемого соединения и группой введения вальпроата.
[Конкретные варианты осуществления для осуществления настоящего изобретения]
Далее, настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью рабочих примеров. Однако следующие рабочие примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример получения: Получение (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтилового эфира карбаминовой кислоты
(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты (испытуемое соединение) получали согласно способу, описанному в примере получения 50 PCT публикации No. WO 2010/150946.
Пример: тест на эффективность предотвращения и лечения малых эпилептических припадков, применяя GAERS (крысы из Страсбурга с генетической абсансной эпилепсией) модели
GAERS (крысы из Страсбурга с генетической абсансной эпилепсией) модель представляет собой тип крыс, которые проявляют спонтанные РПВ в результате генетических эффектов. GAERS модель обладает типичными поведенческими, электрофизиологическими и фармакологическими характеристиками малого эпилептического припадка, и, таким образом, ее применяют в качестве модели заболевания для малого эпилептического припадок в течение приблизительно 20 лет (Depaulis et al., The genetic absence epilepsy rat from Strasbourg as a model to decipher the neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies. J Neurosci Methods. 2016 Feb 15;260:159-74).
Экспериментальные животные
Двенадцать 5-недельных крыс GAERS модели получали из института нейронаук Гренобля, Франция. После получения, крыс разводили при температуре 21±2°С в условиях свободного доступа к пище и воде, а также при контролируемом освещении (освещали с 8 до 20 часов), и данные условия поддерживали в течение 2 месяцев до операции.
Имплантация электрода для ЭЭГ измерения
ЭЭГ электроды имплантировали двенадцати 3-месячным крысам GAERS. Стереотаксическую имплантацию проводили под наркозом изофлураном (концентрация кислорода 2%). Крыс фиксировали в стереотаксической рамке и проводили операцию, наблюдая за температурой тела. Глазной гель применяли для предотвращения высыхания роговицы. После стрижки волос на месте разреза, его дезинфицировали повидоном, а после разреза сверлили четыре отверстия с помощью сверла в положениях фронтальной кортикальной и теменной коры обоих полушарий открытого черепа. Монополярные электроды помещали в данные отверстия, и затем подключали к гнездовому разъему, закрепленному на черепе для записи ЭЭГ. Затем, место разреза сшивали. После операции бупренорфин вводили подкожно в дозе 0,1 мг/кг, анестетик удаляли и наблюдали до возвращения в сознание. После этого, крыс держали в клетке для выздоровления в течение недели.
Скрининг животных для теста на эффективность лекарственного средства
Через неделю после имплантации электродов проводили предварительные измерения ЭЭГ в течение 1 часа на всех 12 животных, и отбирали 10 животных, демонстрирующих достаточное отношение сигнал-шум для обнаружения генерирования РПВ.
Введение лекарственного средства
Испытуемое соединение и лекарственное средство для положительного контроля получали непосредственно перед введением. (R)-1-(2-Хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты, полученный в примере получения выше, применяли в качестве испытуемого соединения, которое растворяли в 30% (объем/объем) PEG300 (81164-14, Sigma-Aldrich), и вальпроат (P4543, Sigma-Aldrich) в качестве положительного контроля растворяли в 0,9% стерильном соляном растворе (Cooper, France). Оба лекарственных средства вводили интраперитонеально при дозе 5 мл/кг. 30% PEG300 применяли для введения плацебо в качестве негативного контроля.
Тест проводился перекрестным способом с минимальным интервалом в 71 час между каждым введением для вымывания лекарственного средства. На первом этапе теста вещества вводили при следующих условиях.
- плацебо (30% PEG300)
- Вальпроат 200 мг/кг
- Испытуемое соединение 5 мг/кг
- Испытуемое соединение 10 мг/кг
- Испытуемое соединение 20 мг/кг
На втором этапе теста вещества вводили при следующих условиях.
- Вальпроат 150 мг/кг
- Испытуемое соединение 30 мг/кг
Запись ЭЭГ
Для записи ЭЭГ, 10 GAERS крыс помещали в камеру для записи, и затем подключали к проводу для записи ЭЭГ. После часа привыкания проводили записи ЭЭГ животных в свободном движении. В качестве базовой фазы 20 минутные записи выполняли до введения лекарственного средства, и 90 минутные записи выполняли после введения лекарственного средства, применяя SystemPlus Evolution (Micromed). Во время записи животных содержали в состоянии спокойного бодрствования.
Анализ данных ЭЭГ
Сгенерированный РПВ анализировали, применяя записанные данные ЭЭГ, и анализ всех данных проводили слепым способом. РПВ анализировали в течение 20-минутной базовой фазы и в течение 80 минутного периода через 10-90 минут после введения лекартсвенного средства. Данные 80 минут анализировали путем деления их на 20-минутные интервалы, и анализировали число случаев появлений РПВ и суммарную продолжительность РПВ (суммарная продолжительность РПВ).
Статистический анализ
Результаты выражали в виде средней величины ± стандартная ошибка и prisma (graphpad) применяли для статистического анализа. Двухфакторный дисперсионный анализ применяли для числа случаев появления РПВ и суммарной продолжительности РПВ с течением времени. Парный способ сравнения Бонферрони применяли для сравнения с базовым периодом, сравнения с отрицательным контролем, в котором вводили плацебо, и сравнения с положительным контролем, в котором вводили вальпроат. Что касается общего эффекта в течение 1 часа после введения лекарственного средства, однофакторный дисперсионный анализ применяли для повторных измерений, парный способ сравнения Бонферрони применяли для сравнения с отрицательным контролем, в котором вводили плацебо, и для сравнения с положительным контролем, в котором вводили вальпроат. Критерий статистической значимости был определен как р <0,05
Результаты теста
У одной из 10 крыс GAERS, применявшихся для записи ЭЭГ, число генерируемых базовых РПВ было низким, что делало ее неподходящей для анализа, и данные для этой крысы исключали из окончательного анализа.
1) Эффект испытуемого соединения на число случаев появления РПВ
Результаты двухфакторного дисперсионного анализа измеренных величин для каждого 20-минутного интервала являются следующими.
- Группа с введением плацебо в качестве негативного контроля не показала отличий по сравнению с исходным значением в любой момент времени.
- Группа с введением вальпроата в качестве положительного контроля показала эффект снижения числа случаев появления РПВ введением вальпроата. Группа с 150 мг/кг введением показала статистически значимое снижение числа случаев появления РПВ по сравнению с группой с введением плацебо в 10-30 минутных и 30-50 минутных интервалах после введения. Кроме того, группа 200 мг/кг введения показала значительное снижение числа случаев появления РПВ по сравнению с негативным контролем в течение всего периода времени (от 10 до 90 минут) после введения.
- Группа с введением испытуемого соединения при дозах 10, 20 и 30 мг/кг показала значительное снижение числа случаев появления РПВ по сравнению с группой с введением плацебо. Доза 10 мг/кг показала значимость в 30-50 минутном интервале после введения, доза 20 мг/кг показала значимость в 30-90 минутном интервале после введения, и доза 30 мг/кг показала значимость в течение всего периода после введения. С точки зрения длительности эффекта, испытуемое соединение показало большую продолжительность, чем вальпроат в качестве положительного контроля.
Что касается суммарного эффекта в течение 1 часа после введения лекарственного средства, результаты однофакторного дисперсионного анализа показали, что группа с введением испытуемого соединения при дозах 20 и 30 мг/кг значительно снижала число случаев появления РПВ по сравнению с группой с введением плацебо и показала эффект, аналогичный эффекту в группе введения вальпроата при дозах 150 и 200 мг/кг.
2) Эффект испытуемого соединения на суммарную продолжительность РПВ
Результаты двухфакторного дисперсионного анализа кумулятивных величин продолжительности РПВ для каждого 20-минутного интервала являются следующими.
- Группа с введением плацебо в качестве негативного контроля не показала отличий по сравнению с исходным значением в любой момент времени.
- Группа с введением вальпроата в качестве положительного контроля показа снижение эффекта суммарной продолжительности РПВ введением вальпроата. Группа с введением 150 мг/кг показала значительное снижение в 10-30 минутных, 30-50 минутных и 50-70 минутных интервалах после введения, и группа с введением 200 мг/кг показала значительное снижение по сравнению с негативным контролем в течение всего периода времени (от 10 до 90 минут) после введения.
- Группа с введением испытуемого соединения при дозах 10, 20 и 30 мг/кг показала значительное снижение суммарной продолжительности РПВ по сравнению с группой с введением плацебо. Доза 10 мг/кг показало значительное снижение эффекта в 30-50 минутном и 50-70 минутном интервалах после введения, доза 20 мг/кг показала значительное снижение эффекта в 30-90 минутном интервале после введения, и доза 30 мг/кг dose показала значительное снижение эффекта в течение всего периода после введения. С точки зрения длительности эффекта, испытуемое соединение показало большую продолжительность, чем вальпроат в качестве положительного контроля.
Что касается суммарного эффекта в течение 1 часа после введения лекарственного средства, результаты однофакторного дисперсионного анализа показали, что группа с введением испытуемого соединения при дозах 20 и 30 мг/кг значительно снижала число суммарную продолжительность РПВ по сравнению с группой с введением плацебо и показала эффект, аналогичный эффекту в группе введения вальпроата при дозах 150 и 200 мг/кг.
Claims (30)
1. Применение карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок:
[формула 1]
в которой
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и
один из A1 и A2 представляет собой CH и другой представляет собой N.
2. Применение по п. 1, в котором карбаматное соединение формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[формула 2]
3. Применение по п. 1, в котором субъект, страдающий от малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок, показывает разряд пик-волна (РПВ) по электроэнцефалографии (ЭЭГ).
4. Применение по п. 1, в котором эпилепсия, проявляющая малые эпилептические припадки, выбрана из группы, состоящей из абсансной эпилепсии у детей, эпилепсии с миоклоническими абсансами, ювенильной абсансной эпилепсии, ювенильной миоклонической эпилепсии, синдрома Дживонса (миоклония век с абсансами), генетической генерализованной эпилепсии с фантомным абсансом и синдрома Леннокса-Гасто.
5. Применение по п. 1, в котором малый эпилептический припадок представляет собой типичный малый эпилептический припадок.
6. Применение по п. 1, в котором малый эпилептический припадок представляет собой атипичный малый эпилептический припадок.
7. Применение по любому из пп. 1-6, в котором лекарственное средство предназначено для введения млекопитающему.
8. Применение по любому из пп. 1-6, в котором терапевтически эффективное количество карбаматного соединения формулы 1 составляет 50-500 мг исходя из свободной формы для введения один раз в день.
9. Способ предупреждения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок, у нуждающегося субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:
[формула 1]
в которой
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и
один из A1 и A2 представляет собой CH и другой представляет собой N.
10. Способ по п. 9, в котором карбаматное соединение формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[формула 2]
11. Способ по п. 9, в котором субъект, страдающий от малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок, показывает разряд пик-волна (РПВ) по электроэнцефалографии (ЭЭГ).
12. Способ по п. 9, в котором эпилепсия, проявляющая малые эпилептические припадки, выбрана из группы, состоящей из абсансной эпилепсии у детей, эпилепсии с миоклоническими абсансами, ювенильной абсансной эпилепсии, ювенильной миоклонической эпилепсии, синдрома Дживонса (миоклония век с абсансами), генетической генерализованной эпилепсии с фантомным абсансом и синдрома Леннокса-Гасто.
13. Способ по п. 9, в котором малый эпилептический припадок представляет собой типичный малый эпилептический припадок.
14. Способ по п. 9, в котором малый эпилептический припадок представляет собой атипичный малый эпилептический припадок.
15. Способ по п. 9, в котором субъект для введения представляет собой млекопитающее.
16. Способ по п. 9, в котором терапевтически эффективное количество карбаматного соединения формулы 1 составляет 50-500 мг исходя из свободной формы для введения один раз в день.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0151248 | 2017-11-14 | ||
| KR20170151248 | 2017-11-14 | ||
| PCT/KR2018/013761 WO2019098628A1 (ko) | 2017-11-14 | 2018-11-13 | 결신 발작 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020119292A RU2020119292A (ru) | 2021-12-15 |
| RU2020119292A3 RU2020119292A3 (ru) | 2022-02-24 |
| RU2787771C2 true RU2787771C2 (ru) | 2023-01-12 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2171800C2 (ru) * | 1996-01-16 | 2001-08-10 | СК Корпорейшн | Индивидуальные формы энантиомеров, а также их смеси, содержащая их фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием |
| WO2006112685A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Sk Holdings Co., Ltd. | Neurotherapeutic azole compounds |
| RU2364586C2 (ru) * | 2004-02-26 | 2009-08-20 | Санофи-Авентис | Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2171800C2 (ru) * | 1996-01-16 | 2001-08-10 | СК Корпорейшн | Индивидуальные формы энантиомеров, а также их смеси, содержащая их фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием |
| RU2364586C2 (ru) * | 2004-02-26 | 2009-08-20 | Санофи-Авентис | Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah |
| WO2006112685A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Sk Holdings Co., Ltd. | Neurotherapeutic azole compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BIALER M. et al. Progress Report on new Antiepileptic Drugs: A Summary of the Twelfth Eilat Conference (EILAT XII). Epilepsy Research, 19 January 2015, vol. 1, no. 11, pages 134, 135; table 1,2. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109475529B (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗纤维肌痛或与纤维肌痛相关的功能综合征的用途 | |
| JP2023085469A (ja) | 欠神発作又は欠神発作を示すてんかんの予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用 | |
| AU2017374458B2 (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder | |
| RU2751504C2 (ru) | Применение карбамата для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва | |
| RU2787771C2 (ru) | Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок | |
| US11033531B2 (en) | Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome | |
| JP7417595B2 (ja) | てんかん重積状態の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用 | |
| RU2774970C2 (ru) | Применение карбаматных соединений для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства | |
| RU2776368C2 (ru) | Применение карбаматного соединения для профилактики, облегчения или лечения треморов или синдрома тремора | |
| EP3854391A1 (en) | Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
| CN110831585A (zh) | 用于治疗疼痛的溴己新 |