WO2019098628A1 - 결신 발작 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 - Google Patents

결신 발작 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 Download PDF

Info

Publication number
WO2019098628A1
WO2019098628A1 PCT/KR2018/013761 KR2018013761W WO2019098628A1 WO 2019098628 A1 WO2019098628 A1 WO 2019098628A1 KR 2018013761 W KR2018013761 W KR 2018013761W WO 2019098628 A1 WO2019098628 A1 WO 2019098628A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
seizure
epilepsy
absence
formula
group
Prior art date
Application number
PCT/KR2018/013761
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
신혜원
Original Assignee
에스케이바이오팜 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2018367729A priority Critical patent/AU2018367729A1/en
Priority to FIEP18878222.1T priority patent/FI3711758T3/fi
Priority to MX2020004972A priority patent/MX2020004972A/es
Priority to KR1020207013843A priority patent/KR20200074153A/ko
Application filed by 에스케이바이오팜 주식회사 filed Critical 에스케이바이오팜 주식회사
Priority to CA3081223A priority patent/CA3081223A1/en
Priority to JP2020544727A priority patent/JP7258901B2/ja
Priority to EP18878222.1A priority patent/EP3711758B1/en
Priority to BR112020009265-7A priority patent/BR112020009265A2/pt
Priority to RU2020119292A priority patent/RU2787771C2/ru
Priority to DK18878222.1T priority patent/DK3711758T3/da
Priority to US16/763,636 priority patent/US20200352907A1/en
Priority to CN201880073833.7A priority patent/CN111432812A/zh
Publication of WO2019098628A1 publication Critical patent/WO2019098628A1/ko
Priority to IL274428A priority patent/IL274428B2/en
Priority to JP2023061633A priority patent/JP2023085469A/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole

Definitions

  • the present invention relates to the use of a carbamate compound of the formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prophylaxis, amelioration or treatment of epilepsy which is indicative of absence seizure or seizures It is about:
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • seizures All of the symptoms caused by temporary and irregular abnormal excitations of neurons are called seizures, and they are called seizures and have special causes such as electrolyte imbalance, acid-base disorder, uremia, alcohol withdrawal, severe sleep deprivation And the like.
  • the disease group in which chronic seizures appear even if there is no abnormality in the body that can cause seizures is called anaplastic. It is known that continuous medication is needed when more than 2 seizures occur.
  • the epileptic seizures are classified into partial seizures and systemic seizures.
  • the partial seizures are classified into two types: epileptic seizures and nerve cell seizures originating from a part of the cerebral cortex (cortex) , And a systemic seizure refers to a seizure that begins in a wide area of both hemispheres of the cerebrum.
  • the types of generalized seizures include generalized tense seizures, seizure seizures (seizures), seizures, and seizures without tension.
  • the types of partial seizures include simple partial seizures, complex seizures, and partial seizures. (Source: Korean Institute of Craniophysiology).
  • seizures are sudden seizures that stop sudden behavior, dizziness or dizziness, lasting 5-10 seconds. Occasionally you can observe a slight tremor around the eyes or in the mouth. There is a characteristic that appears well when you breathe (Source: Korean Institute of Craniophysiology).
  • EEG electroencephalography
  • SWD spike-and-wave discharges
  • the types of epilepsy that have symptomatic seizures include child absence epilepsy, epilepsy with myoclonic absence, juvenile absence epilepsy, juvenile absence epilepsy, Seizures (juvenile myoclonic epilepsy).
  • the shoe can be divided into a typical absence and an atypical absence.
  • Orthopedic seizures usually end within 2 to 10 seconds and rarely last longer than 30 seconds. Therefore, the patient himself, as well as others, sometimes do not know whether he or she has a seizure. After a seizure, he or she returns to an action or situation just before the seizure without being aware of the seizure.
  • Atypical presentation may manifest as loss of consciousness, increased eye gaze, blinking of eyelids, re-appetizing, chewing, or fingering, and the frequency may decrease before and after puberty, There is a tendency.
  • Valproic acid or ethosuximide, and lamotrigine may be used but is less effective (Glauser et al. (2010) "Ethosuximide, Valproic Acid, and Lamotrigine in Childhood Absence Epilepsy ", New England Journal of Medicine, 362 (9): 790-9).
  • Other examples include carbamazepine, vigabatrin, tiagabine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital, gabapentin, pregabalin, (NICE Guidelines) Retrieved 3 November 2014; Knake et al., (August 8, 1999).
  • anticonvulsant medications such as pregabalin, can aggravate seizure outbreaks. &Quot; Tiagabine-induced absence status in idiopathic generalized epilepsy ", European Journal of Epilepsy 8 (5): 314-317).
  • Carpalamide dibenzazepine drugs are used to treat partial seizures, but this class of drugs is known to aggravate common seizures, especially seizures.
  • the present invention seeks to provide a method for preventing, alleviating or treating epilepsy which is indicative of an absence seizure or a seizure.
  • the present invention also provides a use of a carbamate compound of the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof for use in the prevention, alleviation or treatment of epileptic seizures showing seizures or seizures It is to:
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention, alleviation or treatment of epileptic seizures exhibiting a seizure onset or seizure seizure comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of the formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof to provide:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, halo C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy and C 1 -C 8 alkoxy,
  • One of A 1 and A 2 is CH and the other is N.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and further comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers, Or preventing epileptic seizures, such as seizures or seizures.
  • the present invention also relates to the use of a carbamate compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, in a therapeutically effective amount to treat a subject suffering from epileptic seizures, Prevention, alleviation, or cure.
  • the present invention also provides a use of the carbamate compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prevention, alleviation or treatment of epileptic seizures, such as seizures or seizures.
  • R 1 and R 2 in the general formula (1) are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C 1 -C 8 alkyl.
  • a halo-C 1 -C 8 alkyl is a perfluoroalkyl.
  • the carbamate compound of Formula 1 is carbamic acid (R) -1- (2-chlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl) ethyl ester of Formula 2:
  • the carbamate compounds of Formulas (1) and (2) above can be prepared by using known compounds or compounds which can be easily prepared therefrom, as long as those skilled in the art are familiar with the synthesis of the compounds.
  • the process for preparing the compound of formula 1 is described in detail in WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, which are incorporated herein by reference.
  • the compound of the formula (1) can be synthesized chemically by the method described in the above document, but it is merely a suggestion of one exemplary method, and the order of the unit operation and the like can be selectively changed as necessary, Is not intended to limit.
  • the carbamate compound of Formula 1 may be used for preventing, alleviating or treating epileptic seizures showing seizures or seizures.
  • the above-mentioned shoe shoes can be divided into a largely large regular absence and an atypical absence.
  • Orthopedic seizures usually end within 2 to 10 seconds and rarely last longer than 30 seconds. Therefore, the patient himself, as well as others, sometimes do not know whether he or she has a seizure. After a seizure, he or she returns to an action or situation just before the seizure without being aware of the seizure.
  • Atypical presentation may manifest as loss of consciousness, increased eye gaze, blinking of eyelids, re-appetizing, chewing, or fingering, and the frequency may decrease before and after puberty, There is a tendency.
  • epilepsy which indicates a seizure event, includes child absence epilepsy, epilepsy with myoclonic absence, juvenile absence epilepsy, , Juvenile myoclonic epilepsy, Jeavons syndrome (eyelid myoclonia with absences), genetic generalized epilepsy with phantom absences with epileptic seizures, , And Lennox-Gastaut syndrome. ≪ / RTI >
  • the shoe may be a small or atypical absence. It may also include all seizures that have spike-and-wave discharges (SWD) as a feature of EEG.
  • SWD spike-and-wave discharges
  • the carbamate compound of formula (1) can be applied to epileptic seizures that show a seizure or seizure seizure through the ability to inhibit spike-and-wave discharges (SWD).
  • SWD spike-and-wave discharges
  • the efficacy of the carbamate compound of formula (I) for epileptic seizures can be confirmed by using a known model.
  • GAERS genetic absence epilepsy rat from France
  • SWD spike-and-wave discharges
  • the neuropsychiatric epilepsy is a model used to test the efficacy of seizure treatment agents (Depaulis et al. ; 260: 159-74).
  • SWD is characterized by cerebral cortical EEG recordings, which lasts for about 17 to 25 seconds at one time and about 45 to 60 times per hour. These SWDs are also associated with halting activity, a behavioral feature of seizure seizures. Similar to patients, it is known that SWD in GAERS model rats is also inhibited by valproate, ethosuximide, etc., and many drugs have no inhibitory effect or some drugs exacerbate SWD (Dedeurwaerdere et al.), Fluctuating and constant valproate administration in rats with genetic and acquired epilepsy. Seizure.
  • the dosage of the carbamate compound of formula (I) for the prevention, amelioration or treatment of the disease will usually vary depending on the severity of the disease, the body weight of the subject being treated and the metabolic status.
  • a " therapeutically effective amount " for an individual patient means an amount sufficient to achieve the above pharmacological effect, i. E., A therapeutic effect.
  • the therapeutically effective amount of the compound of formula (I) may be in the range of 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 to 400 mg, 200 mg.
  • the compounds of the present invention may be administered by any conventional method used for administration of therapeutic agents, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal administration.
  • a pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention comprises a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of a carbamate compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof and combinations thereof can do.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the carbamate compounds of Formula 1 include, for example, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bitartrate, calcium acetate, camsylate, carbonate, citrate, ede But are not limited to, tartrate, eddylate, esterylate, esterylate, esterylate, ethylate, fumarate, glucosate, gluconate, glutamate, glycoloylarsanylate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, But are not limited to, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, Pateoate (embonate), pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalactous europaea It.
  • Salicylates stearates, subacetates, succinates or hemi-succinates, sulphates or hemi-sulphates, tannates, tartrates, oxalates or hemi-tartrates, theoclates, triethiodides , Benzenetine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, ammonium, tetramethylammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous injection, subcutaneous injection, muscle injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration , Intravaginal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, and the like.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be formulated to be nasal, or to be coated against, or protected from degradation from, the active agent.
  • the composition may be administered by any device capable of transferring the active agent to the target cell.
  • the route of administration may vary depending upon the general conditions and age of the subject to be treated, the nature of the treatment conditions, and the active ingredient selected
  • the appropriate dosage of the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be appropriately determined depending on the formulation method, administration method, age, body weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, Factors, and the ordinarily skilled physician can readily determine and prescribe dosages effective for the desired treatment or prophylaxis.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered in one or more doses, for example, one to four times per day.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment comprises the compound of Formula 1 in a concentration of from 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, Or 100 to 200 mg.
  • the pharmaceutical composition or the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be prepared by using a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to a method which can be easily carried out by a person skilled in the art Or may be prepared in unit dosage form by injection or by intrusion into a multi-dose container.
  • the formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oils or aqueous media, or in the form of excipients, powders, granules, tablets or capsules, and may additionally contain dispersing or stabilizing agents.
  • the pharmaceutical composition may be administered in the form of suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants or skin patches.
  • the pharmaceutical composition may also be prepared for mammalian administration, more preferably for human administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid and may be in the form of pharmaceutical preparations such as excipients, antioxidants, buffers, bacteriostats, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweeteners, flavors, lubricants, release modifiers, Stabilizers, suspending agents, and lubricants.
  • pharmaceutically acceptable carriers may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and mixtures thereof.
  • suitable fillers include sugars (such as dextrose, sucrose, maltose and lactose), starches (such as corn starch), sugar alcohols (e.g., mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, Starch hydrolyzates (e.g., dextrin and maltodextrin), celluloses or cellulose derivatives (such as microcrystalline cellulose), or mixtures thereof, but are not limited thereto.
  • sugars such as dextrose, sucrose, maltose and lactose
  • starches such as corn starch
  • sugar alcohols e.g., mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, Starch hydrolyzates (e.g., dextrin and maltodextrin), celluloses or cellulose derivatives (such as microcrystalline cellulose), or mixtures thereof, but are not limited thereto.
  • sugar alcohols e.g.
  • suitable binders include povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, gum, sucrose, starch or Mixtures of these may be used, but are not limited thereto.
  • suitable preservatives include, but are not limited to, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorbutol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, But is not limited thereto.
  • suitable disintegrants include starch glycolate, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked carboxymethylcellulose, starch, microcrystalline cellulose, or mixtures thereof But is not limited thereto.
  • suitable sweeteners may be sucralose, saccharin, sodium or potassium or calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose or mixtures thereof It is not limited.
  • suitable glidants include, but are not limited to, silica, colloidal silicon dioxide, talc, and the like.
  • suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and salts thereof, such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax, or mixtures thereof.
  • preventing As used herein, the terms “ preventing ", “ preventing “, and “ prevention” are intended to reduce the likelihood of or susceptibility to disease.
  • alleviate refers to alleviating all or part of the disease and /
  • treat refers to the elimination of all or part of the disease and / or its attendant symptoms.
  • subject refers to an animal, preferably a mammal (e.g., primates (e.g., a person), cow, sheep, goat, horse, dog , A cat, a rabbit, a mouse, a mouse, etc.), and most preferably a human.
  • a mammal e.g., primates (e.g., a person), cow, sheep, goat, horse, dog , A cat, a rabbit, a mouse, a mouse, etc.
  • therapeutically effective amount as used herein is intended to be sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, and includes biological or medicinal products in a tissue system, animal or human, including alleviating the symptoms of the disease or disorder Quot; means the amount of active compound or pharmaceutical agent that elicits the response.
  • composition encompasses any product that results, directly or indirectly, from a product comprising a specified amount of a particular ingredient and a specified amount of a particular ingredient combination.
  • the medicament and the pharmaceutical composition according to the present invention can effectively treat and prevent epilepsy, which shows a seizure onset and a seizure onset.
  • FIG. 1 shows electroencephalography (EEG) measurement results observed under the baseline conditions of the GAERS model used in the embodiment. It can be seen that spontaneous SWD is occurring.
  • FIG. 2 shows the results of EEG analysis of the effect of valproate used as a positive control group on the frequency of occurrence of SWD in the GAERS model.
  • 150 mg / kg and 200 mg / kg was analyzed.
  • the number of SWD episodes in the baseline period of 20 minutes before drug administration and the total number of SWD episodes during 80 minutes from 10 minutes to 90 minutes after drug administration were shown.
  • FIG. 3 shows the effect of the test compound on the number of SWD occurrences in the GAERS model as a result of analyzing the EEG by analyzing EEG, and the effect was evaluated at 4, 10, 20 and 30 mg / kg four doses.
  • the number of SWD occurrences during the baseline period of 20 minutes before the administration of the test compound and the number of SWD occurrences for a total of 80 minutes from 10 minutes to 90 minutes after administration of the test compound were shown.
  • FIG. 4 shows the number of times of occurrence of SWD for a total of 60 minutes from 10 minutes to 70 minutes after administration of the drug or the test compound. The difference in effect between the vehicle-administered group, the test compound administered group and the valproate-administered group can be confirmed.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of valproate used as a positive control group on the cumulative duration time of SWD occurring in the GAERS model by EEG analysis. As a result, it was confirmed that the efficacy at 150 mg / kg and 200 mg / Respectively. The cumulative duration of SWD for the baseline period of 20 minutes before drug administration and the cumulative duration of SWD for every 20 minutes from 10 to 90 minutes after drug administration were shown.
  • FIG. 6 shows the effect of the test compound on the cumulative duration of the SWD in the GAERS model as a result of EEG analysis, and the efficacy was evaluated at the dose of 4, 5, 10, 20 and 30 mg / kg.
  • the cumulative duration of SWD at the baseline period of 20 minutes before the administration of the test compound and the cumulative duration of the SWD at 20 minutes from 10 to 90 minutes after administration of the test compound were shown.
  • FIG. 7 shows the cumulative duration of SWD in units of 20 minutes in a total of 60 minutes from 10 minutes to 70 minutes after administration of the drug or the test compound.
  • the difference in the effect between the group administered with vehicle, the group administered with test compound, and the group administered with valproate have.
  • GAERS Genetic absence epileptic rat from Strabourg
  • GAERS has typical behavior, electrophysiological, and pharmacological characteristics of absence seizure, and for about 20 years GAERS has been used as a disease model for seizures (Depaulis et al., The genetic absence of epilepsy rat from France as a model to decipher the neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies J Neurosci Methods. 2016 Feb 15; 260: 159-74).
  • EEG electrodes were implanted in 12 GAERS at 3 months of age. Stereotaxic transplantation was performed under anesthesia with isoflurane (2% oxygen concentration). Ophthalmic gel was used to prevent drying of the cornea. After cutting the hair of the area to be incised, it was disinfected with povidone, and after the incision was made, four holes were drilled using a drill to the frontal cortex of the hemispheres of the open skull and the parietal cortex of the paris. A monopolar electrode was placed in these holes and connected to a female connector fixed to the skull for EEG recording. The incision was then sutured. After surgery, buprenorphine was injected subcutaneously at a dose of 0.1 mg / kg, followed by removal of the anesthetic and observation until recovery of consciousness. Thereafter, they were kept in a cage for recovery for one week.
  • Test compounds and positive control drugs were prepared immediately before administration.
  • the test compound was dissolved in 30% (volume / volume) of PEG 300 (81164-14) using the carbamic acid (R) -1- (2- chlorophenyl) , Sigma-Aldrich), and positive control valproate (P4543, Sigma-Aldrich) was dissolved in 0.9% sterile saline (Cooper, France). 30% PEG 300 was used for vehicle administration for negative control.
  • the test was conducted in a cross-over manner with a minimum interval of 71 hours between each administration for wash-out of the drug.
  • the following conditions were given:
  • Test compound 20 mg / kg
  • Test compound 30 mg / kg
  • EEG recording 10 GAERS were placed in a recording chamber and connected to a wire for EEG recording. After an hour of habituation, EEG records were recorded for freely moving animals. Baseline was recorded for 20 minutes before drug administration, 90 minutes after drug administration, and SystemPlus Evolution (Micromed) was used. During the recording, the animals maintained a quiet wakefulness state.
  • SWD was analyzed using recorded EEG data, and all data analysis was done by blind method. SWD was analyzed in 20 minutes of baseline phase and in a period of 10 minutes to 90 minutes after drug administration for a total of 80 minutes. 80 minutes were analyzed in 20 minute intervals, and the number of SWD occurrences and cumulated SWD duration (SWD cumulative duration) were analyzed.
  • Results were expressed as means ⁇ standard error, and statistical analysis was done using prism (graph pads).
  • Two-way ANOVA was used for the number of SWD occurrences and cumulative duration of SWD over time. Bonferroni's paired (paired) test was used for comparison with baseline, vehicle-negative control, and valproate- comparison method. The 1-way ANOVA was used for repeated measures for the total effect for 1 hour after the drug administration, compared with vehicle-negative control, Bonferroni's paired comparison method. The criterion for statistical significance was defined as p ⁇ 0.05.
  • the negative control group did not show any difference from baseline at any time.
  • the frequency of SWD was significantly decreased compared with vehicle.
  • 10 mg / kg dose 30 to 50 minutes after administration, 30 to 90 minutes at 20 mg / kg dose, and 30 mg / kg dose at all doses.
  • the duration of the treatment was longer than that of the positive control group valproate.
  • the negative control group did not show any difference from baseline at any time.
  • valproate In the positive control group valproate, there was a decrease in cumulative persistence of SWD by valproate administration. At 150 mg / kg administration, there was a significant decrease at 10-30, 30-50 and 50-70 minutes after administration, and the total time interval (10-90 minutes) after administration at 200 mg / There was a significant decrease from the negative control group.
  • the cumulative duration of SWD was significantly lower than that of vehicle.
  • the duration of the treatment was longer than that of the positive control group valproate.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 결신 발작(absence seizure) 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증(epilepsy)의 예방, 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.

Description

결신 발작 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 결신 발작(absence seizure) 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증(epilepsy)의 예방, 경감 또는 치료용 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018013761-appb-I000001
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
신경세포의 일시적이고 불규칙적인 이상흥분현상에 의하여 발생하는 모든 증상을 통틀어 발작(seizure)이라고 하며, 특별한 원인인자, 예를 들면 전해질 불균형, 산-염기 이상, 요독증, 알코올 금단현상, 심한 수면박탈상태 등등 발작을 초래할 수 있는 몸의 이상이 없음에도 만성적으로 발작이 나타나는 질환군을 뇌전증이라 한다. 2회 이상의 발작이 나타나는 경우에 지속적인 약물치료가 필요하다고 알려져 있다.
임상 증상과 뇌파 소견을 바탕으로 뇌전증 발작을 분류하는데, 이 분류는 뇌전증 발작을 크게 부분발작과 전신발작으로 나누며, 부분발작은 대뇌겉질(피질)의 일부분에서 시작되는 신경세포의 과흥분성 발작을 의미하며, 전신발작은 대뇌양쪽반구의 광범위한 부분에서 시작되는 발작을 의미한다. 전신발작의 종류에는 전신긴장간대발작, 결신발작(소발작), 간대성근경련발작, 무긴장발작 등이 있으며, 부분발작의 종류에는 단순부분발작, 복합부분발작, 부분발작에서 기인하는 이차성 전신발작이 있다(출처: 대한뇌전증 학회).
이 중 결신발작(소발작)은 갑자기 하던 행동을 중단하고 멍하니 바라보거나 고개를 떨어뜨리는 증세가 5-10초 정도 지속되는 발작이다. 가끔 눈주위나 입주위가 경미하게 떨리는 것도 관찰할 수 있다. 숨을 몰아쉴 때 잘 나타나는 특징이 있다(출처: 대한뇌전증학회). 결신발작에서 가장 특징적인 요소 두 가지는 의식이 소실되는 임상 증상(impairment of consciousness)과 SWD(spike-and-wave discharges)를 보이는 뇌파(Electroencephalography, EEG)적 특징이다. 결신발작을 증상으로 가지는 뇌전증의 종류에는 소아 결신발작 뇌전증(child absence epilepsy), 근간대성 결신발작 뇌전증(epilepsy with myoclonic absence), 청소년기 결신발작 뇌전증(juvenile absence epilepsy), 청소년기 간대성근경련발작(juvenile myoclonic epilepsy) 등이 있다.
결신발작은 정형결신(typical absence)과 비정형결신(atypical absence)로 나눌 수 있다. 정형결신은 발작이 대개 2 - 10초 이내에 끝나며 30초 이상 지속되는 경우는 거의 없다. 따라서 타인은 물론 환자 자신도 때로는 자신이 발작을 하는지 모르는 경우도 있다. 발작 후에는 자신이 발작을 했다는 사실을 인지하지 못한 채 발작 직전에 하던 행동이나 상황으로 복귀한다. 비정형결신은 의식소실과 함께 눈을 크게 뜨고 응시하거나, 눈꺼풀을 깜빡이거나, 입맛을 다시거나 씹는 모양 또는 손가락을 만지작거리는 증상을 보이며 사춘기를 전후하여 빈도가 감소하기도 하나, 대부분은 대발작으로 진전되는 경향이 있다.
결신발작에 대한 치료제로는 그 종류가 제한적이다. 발프로익 에시드(valproic acid) 또는 에소석시마이드(ethosuximide)가 주로 사용되며, 라모트리진(lamotrigine)도 사용할 수 있으나 덜 효과적인 것으로 알려져 있다(Glauser et al. (2010) "Ethosuximide, Valproic Acid, and Lamotrigine in Childhood Absence Epilepsy". New England Journal of Medicine. 362 (9): 790-9). 그 외 카바마제핀(carbamazepine), 비가바트린(vigabatrin), 티아가빈(tiagabine), 옥스카바제핀 (oxcarbazepine), 페니토인(phenytoin), 페노발비탈(phenobarbital), 가바펜틴(gabapentin), 프리가발린(pregabalin) 등의 항뇌전증약은 결신발작을 오히려 악화시킬 수 있어 결신발작을 가진 환자에게 사용이 금기되고 있다("NICE Guidelines". Retrieved 3 November 2014; Knake et al., (August 8, 1999). "Tiagabine-induced absence status in idiopathic generalized epilepsy". European Journal of Epilepsy. 8 (5): 314-317).
카복사아미드 디벤즈아제핀계 약물은 부분 발작의 치료에 사용되나, 이 부류의 약물은 일반적인 발작, 특히 결신 발작을 악화시키는 것으로 알려져 있다.
본 발명은 결신발작(absence seizure) 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증(epilepsy)을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018013761-appb-I000002
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018013761-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료용 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 할로 C1-C8 알킬은 퍼플루오로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2018013761-appb-I000004
상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 결신 발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 결신발작은 크게 정형결신(typical absence)과 비정형결신(atypical absence)로 나눌 수 있다. 정형결신은 발작이 대개 2 - 10초 이내에 끝나며 30초 이상 지속되는 경우는 거의 없다. 따라서 타인은 물론 환자 자신도 때로는 자신이 발작을 하는지 모르는 경우도 있다. 발작 후에는 자신이 발작을 했다는 사실을 인지하지 못한 채 발작 직전에 하던 행동이나 상황으로 복귀한다. 비정형결신은 의식소실과 함께 눈을 크게 뜨고 응시하거나, 눈꺼풀을 깜빡이거나, 입맛을 다시거나 씹는 모양 또는 손가락을 만지작거리는 증상을 보이며 사춘기를 전후하여 빈도가 감소하기도 하나, 대부분은 대발작으로 진전되는 경향이 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 결신발작을 나타내는 뇌전증은 소아 결신발작 뇌전증(child absence epilepsy), 근간대성 결신발작 뇌전증(epilepsy with myoclonic absence), 청소년기 결신발작 뇌전증(juvenile absence epilepsy), 청소년기 근육간대경련 뇌전증(juvenile myoclonic epilepsy), Jeavons 증후군(결신발작을 동반한 눈꺼풀 근육간대경련, eyelid myoclonia with absences), 환상 결신발작을 동반한 유전성 일반 뇌전증(genetic generalised epilepsy with phantom absences), 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 결신발작은 정형결신(typical absence) 또는 비정형결신(atypical absence)일 수 있다. 또한 SWD(spike-and-wave discharges)를 뇌파의 특징으로 가지는 모든 발작을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 SWD(spike-and-wave discharges)를 억제하는 능력을 통해 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증에 적용될 수 있다.
상기 화학식 I의 카바메이트 화합물의 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증에 대한 효능은 공지의 모델을 이용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, GAERS(Genetic absence epilepsy rat from Strasbourg) 모델은 유전적인 특징으로 인해 자발적인 SWD(spike-and-wave discharges)를 보이며 결신발작의 행동양상(behavior)을 나타내는 래트(rat)의 종류로서 결신발작 치료제의 효능을 검증하는 수단으로 사용되고 있는 실험동물모델이다 (Depaulis et al., The genetic absence epilepsy rat from Strasbourg as a model to decipher the neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies. J Neurosci Methods. 2016 Feb 15;260:159-74).
이 질환 모델 랫트(rat)에서는 대뇌피질 EEG 기록을 통해 SWD가 특징적으로 관찰되며 1회에 약 17~25초간 지속되고 시간당 약 45~60회 발생하게 된다. 이러한 SWD는 결신발작의 행동학적 특징인 활동의 정지와도 관련되어 있다. 환자에서와 유사하게, GAERS 모델 랫트에서의 SWD 또한 발프로에이트(valproate), 에소석시미드(ethosuximide) 등에 의해 억제됨이 알려져 있으며 많은 수의 약물이 억제효과가 없거나 일부 약물은 오히려 SWD를 악화시킨다고 알려져 있다(Dedeurwaerdere et al., Fluctuating and constant valproate administration gives equivalent seizure control in rats with genetic and acquired epilepsy. Seizure. 2011 Jan;20(1):72-9; Nehlig et al., Cerebral energy metabolism in rats with genetic absence epilepsy is not correlated with the pharmacological increase or suppression of spike-wave discharges. Brain Res. 1993 Jul 30;618(1):1-8; Wallengren et al., Aggravation of absence seizures by carbamazepine in a genetic rat model does not induce neuronal c-Fos activation. Clin Neuropharmacol. 2005 Mar-Apr;28(2):60-5; Gurbanova et al., Effect of systemic and intracortical administration of phenytoin in two genetic models of absence epilepsy.Br J Pharmacol. 2006 Aug;148(8):1076-82; Vartanian et al., Activity profile of pregabalin in rodent models of epilepsy and ataxia. Epilepsy Res. 2006 Mar;68(3):189-205).
따라서 이 질환 모델은 결신발작에 대한 효과를 예측함에 있어 유용한 모델로 평가되고 있다(Klitgaard et al., Use of epileptic animals for adverse effect testing. Epilepsy Res. 2002 Jun;50(1-2):55-65; van Luijtelaar EL, Drinkenburg WH, van Rijn CM, Coenen AM. Rat models of genetic absence epilepsy: what do EEG spike-wave discharges tell us about drug effects? Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2002;24 Suppl D:65-70).
상기 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 화학식 1의 카바메이트 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 화학식 1 화합물의 치료학적 유효량은 인간에게 투여 시 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500mg, 50 내지 400mg, 50 내지 300mg, 100 내지 400mg, 100 내지 300mg, 50 내지 200mg, 또는 100 내지 200 mg이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경감시키다(alleviate)", "경감시키는(alleviating)" 및 "경감(alleviation)"은 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 결신발작 및 결신발작을 나타내는 뇌전증을 효율적으로 치료 및 예방할 수 있다.
도 1은 실시예에서 사용된 GAERS 모델의 baseline 조건에서 관찰된 뇌파(electroencephalography, EEG) 측정 결과를 나타낸 것이다. 자발적인 SWD가 발생하고 있음을 알 수 있다.
도 2는 GAERS 모델에서 발생하는 SWD의 발생횟수에 대해서 양성대조군으로 사용된 발프로에이트(valproate)의 영향을 뇌파분석(EEG)을 통해 분석한 결과로서 150 mg/kg, 200 mg/kg 두 용량에서의 약효가 분석되었다. 약물 투여 직전 20분간의 baseline 기간의 SWD 발생횟수와 약물 투여 후 10분에서 90분까지 총 80분간의 SWD 발생횟수를 나타내었다.
도 3은 GAERS 모델에서 발생하는 SWD의 발생횟수에 대해서 시험화합물의 영향을 뇌파분석을 통해 분석한 결과로서 5, 10, 20, 30 mg/kg 네 용량에서의 약효가 분석되었다. 시험화합물 투여 직전 20분간의 baseline 기간의 SWD 발생횟수와 시험화합물 투여 후 10분에서 90분까지 총 80분간의 SWD 발생횟수를 나타내었다.
도 4는 약물 또는 시험화합물 투여 후 10분에서 70분까지 총 60분간의 SWD의 발생횟수를 나타낸 것으로, 비히클 투여군, 시험화합물 투여군, 발프로에이트 투여군 간의 효과 차이를 확인할 수 있다.
도 5는 GAERS 모델에서 발생하는 SWD의 시간 별 누적 지속시간에 대해서 양성대조군으로 사용된 발프로에이트의 영향을 뇌파분석을 통해 분석한 결과로서 150 mg/kg, 200 mg/kg 두 용량에서의 약효가 분석되었다. 약물 투여 직전 20분간의 baseline 기간의 SWD 누적 지속시간과 약물 투여 후 10분에서 90분까지 20분 단위별로 SWD 누적 지속시간을 나타내었다.
도 6은 GAERS 모델에서 발생하는 SWD의 시간 별 누적 지속시간에 대해서 시험화합물의 영향을 뇌파분석을 통해 분석한 결과로서 5, 10, 20, 30 mg/kg 네 용량에서의 약효가 분석되었다. 시험화합물 투여 직전 20분간의 baseline 기간의 SWD 누적 지속기간과 시험화합물 투여 후 10분에서 90분까지 20분 단위별로 SWD 누적 지속시간을 나타내었다.
도 7은 약물 또는 시험화합물 투여 후 10분에서 70분까지 총 60분 중 20분씩의 단위에서 SWD의 누적 지속시간을 나타낸 것으로, 비히클 투여군, 시험화합물 투여군, 발프로에이트 투여군 간의 효과 차이를 확인할 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로페닐 )-2- 테트라졸 -2-일)에틸 에스테르의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(시험 화합물)를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 : GAERS (Genetic absence epileptic rat from Strabourg ) 모델을 이용한 결신발작의 예방 및 치료 효능 시험
GAERS(Genetic absence epileptic rat from Strabourg) 모델은 유전적인 영향으로 자발적(spontaneous) SWD를 보이는 rat의 종류이다. GAERS는 결신발작(absence seizure)의 전형적인 행동적(behavior), 전기생리학적 (electrophysiological), 약물학적(pharmacological) 특징을 보유하고 있어, 약 20년간 GAERS는 결신발작의 질환모델로 사용되어왔다(Depaulis et al., The genetic absence epilepsy rat from Strasbourg as a model to decipher the neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies. J Neurosci Methods. 2016 Feb 15;260:159-74).
실험동물
12마리의 5주령 GAERS 모델 래트를 프랑스의 Grenoble Institue of Neurosciences로부터 입수하였다. 입수 후 21±2℃ 온도에서 임의로 음식과 물을 먹을 수 있는 조명이 조절되는 환경(오전 8시에서 오후 8시까지 조명됨)하에 사육하였으며, 수술 전까지 2달간 이 조건을 유지하였다.
EEG 측정을 위한 전극 이식
3개월령의 12마리 GAERS에 EEG 전극을 이식하였다. 정위(stereotaxic) 이식은 이소플루란(산소중 농도 2%) 마취 하에서 이루어졌으며 정위고정틀에 고정을 하여 체온을 관찰하며 수술을 시행하였다. 각막의 건조를 막기 위해 안약겔(ophthalmic gel)을 사용하였다. 절개할 부위의 털을 깎은 후 포비동으로 소독하였으며 절개한 후 개방된 두개골의 양 반구의 프론탈(frontal) 피질과 파리에탈(parietal) 피질위치에 드릴을 이용하여 4개의 구멍을 뚫었다. 단극(monopolar) 전극을 이 구멍들에 위치시킨 후 EEG 기록을 위해 두개골에 고정시킨 음접속기(female connector)에 연결하였다. 이후 절개부위를 봉합하였다. 수술 시행 후 부프레노르핀(buprenorphine)을 0.1 mg/kg의 용량으로 피하주사하였고, 마취제를 제거한 후 의식회복시까지 관찰하였다. 그 후 일주일간 회복을 위해 케이지(cage)에서 유지하였다.
약효시험 수행을 위한 동물 선별
전극이식 1주일 후에 12마리 모두에 대하서 1시간의 예비 EEG측정을 수행하여 발생하는 SWD를 감지하기에 적합한 정도로 충분한 시그날 투 노이즈(signal-to noise)를 보이는 10마리를 선별하였다.
약물 투여
시험화합물 및 양성대조군 약물은 투여 직전 조제하였다. 시험화합물은 상기 제조예에서 제조한 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르를 사용하여 30%(volume/volume) PEG300(81164-14, Sigma-Aldrich)에 용해시켰고 양성대조군인 발프로에이트(valproate)(P4543, Sigma-Aldrich)는 0.9% 멸균식염수(Cooper, France)에 용해시켜 두 약물 모두 5 ml/kg 용량으로 복강투여하였다. 음성대조군을 위한 비히클 투여에는 30% PEG300을 사용하였다.
시험은 크로스오버(cross-over) 방법으로 이루어졌으며, 약물의 워시아웃(wash-out)을 위해 각 투여 사이에 최소간 71시간의 간격을 두었다. 1단계 시험에서 아래 조건의 투여가 이루어졌다.
- 비히클 (30% PEG300)
- 발프로에이트 200 mg/kg
- 시험화합물 5 mg/kg
- 시험화합물 10 mg/kg
- 시험화합물 20 mg/kg
2단계 시험에서는 아래 조건의 투여가 이루어졌다.
- 발프로에이트 150 mg/kg
- 시험화합물 30 mg/kg
EEG 기록
EEG 기록을 위해 10마리의 GAERS를 레코딩 챔버(recording chamber)에 넣은 후 EEG 기록을 위한 전선과 연결하였다. 한시간의 익숙화(habituation) 과정 후 자유롭게 움직이는 동물들에 대한 EEG 기록을 수행하였다. 베이스라인(baseline) 단계로 약물 투여 전 20분간의 기록을 수행했고, 약물 투여 후에는 90분간의 기록을 수행하였으며 SystemPlus Evolution (Micromed)을 이용하였다. 기록도중 동물들은 고요한 각성상태(quiet wakefulness state)를 유지하게 했다.
EEG 데이터 분석
기록된 EEG 데이터를 이용하여 발생된 SWD를 분석하였으며, 모든 자료분석은 맹검법으로 수행되었다. SWD는 베이스라인단계의 20분과, 약물투여후 10분에서 90분까지 총 80분 동안의 구간에서 분석되었다. 80분은 20분 구간단위로 쪼개어 분석되었으며, SWD의 발생 횟수와 축적된(cumulated) SWD 지속시간(SWD 누적 지속시간)에 대해 분석하였다.
통계 분석
결과는 평균값 ± 표준오차로 표현되었으며, 통계분석은 프리즘(그래프패드)를 이용했다. 시간에 따른 SWD의 발생 횟수와 SWD 누적 지속시간에 대해서는 2-way ANOVA를 사용하였으며, 베이스라인 구간과의 비교, 비히클 투여 음성대조군과의 비교, 발프로에이트 투여 양성대조군과의 비교를 위해 Bonferroni's paired comparison 방법을 사용하였다. 약물투여 후 1시간 동안의 합계효과(total effect)에 대해서는 반복측정값들에 대해서는 1-way ANOVA를 사용하였고, 비히클 투여 음성대조군과의 비교, 발프로에이트 투여 양성대조군과의 비교를 위해 Bonferroni's paired comparison 방법을 사용하였다. 통계적 유의성에 대한 기준은 p<0.05로 규정되었다.
시험 결과
EEG 기록에 사용된 GAERS 10마리 중 1마리에서는 발생한 베이스라인의 SWD의 회수가 적어 분석에 적합하지 않아, 최종분석에서는 그 1 마리의 데이터를 제외하였다.
1) 시험 화합물이 SWD의 발생횟수에 미친 영향
20분씩 단위구간별 측정값들에 대한 2-way ANOVA 분석 결과는 다음과 같다.
- 음성대조군인 비히클 투여군은 어떤 시점에서도 베이스라인 대비 차이를 보여주지 않았다.
- 양성대조군인 발프로에이트 투여군에서는 발프로에이트 투여에 의한 SWD 발생횟수 감소효과가 있었다. 150mg/kg 투여에 의해서는 투여 후 10-30분, 30-50분 구간에서 투여매개체 투여군 대비 통계적으로 유의미한 SWD 발생횟수의 감소가 있었으며, 200 mg/kg 투여에 의해서는 투여 후 전체 시간구간(10분~90분 사이)에서 음성대조군 대비 유의미한 SWD 발생횟수의 감소가 있었다.
- 시험화합물 투여에 의해서는 10, 20, 30 mg/kg의 용량에서는 SWD의 발생횟수가 매개체 투여군 대비 유의적으로 감소하였다. 10 mg/kg 용량에서는 투여 후 30~50분 구간에서, 20 mg/kg 용량에서는 30~90분 구간에서, 30 mg/kg에서는 투여 후 전체 구간에서 유의성을 보였다. 약효지속시간 측면에서는 양성대조군인 발프로에이트 대비 오랜 시간 지속을 보였다.
약물투여 후 1시간 동안의 합계효과(total effect)에 대해서 1-way ANOVA 분석 결과는 시험화합물 투여군은 20, 30 mg/kg에서 매개체 투여군 대비 SWD 발생횟수를 유의적으로 감소시켰으며, 발프로에이트 투여군의 150, 200 mg/kg와 유사한 정도의 효과를 보였다.
2) 시험 화합물이 SWD의 누적 지속시간에 미친 영향
20분씩 단위구간별로 SWD 지속시간 누적값들에 대한 2-way ANOVA 분석 결과는 다음과 같다.
- 음성대조군인 비히클 투여군은 어떤 시점에서도 베이스라인 대비 차이를 보여주지 않았다.
- 양성대조군인 발프로에이트 투여군에서는 발프로에이트 투여에 의한 SWD 누적 지속의 감소효과가 있었다. 150mg/kg 투여에 의해서는 투여 후 10-30, 30-50, 50-70 분 구간에서 유의적인 감소가 있었으며, 200 mg/kg 투여에 의해서는 투여 후 전체 시간구간 (10분~90분 사이)에서 음성대조군 대비 유의미한 감소가 있었다.
- 시험화합물 투여에 의해서는 10, 20, 30 mg/kg의 용량에서는 SWD의 누적지속시간이 매개체 투여군 대비 유의적으로 감소하였다. 10 mg/kg 용량에서는 투여 후 30-50, 50-70 분 구간에서, 20 mg/kg 용량에서는 30-90 분 구간에서, 30 mg/kg에서는 투여 후 전체 구간에서 유의적인 감소효과를 보였다. 약효지속시간 측면에서는 양성대조군인 발프로에이트 대비 오랜 시간 지속을 보였다.
약물투여 후 1시간 동안의 합계효과(total effect)에 대해서 1-way ANOVA 분석 결과는 시험화합물 투여군은 20, 30 mg/kg에서 매개체 투여군 대비 SWD 누적지속시간을 유의적으로 감소시켰으며, 발프로에이트 투여군의 150, 200 mg/kg와 유사한 정도의 효과를 보였다.

Claims (36)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 결신발작(absence seizure) 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증(epilepsy)의 예방, 경감 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018013761-appb-I000005
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018013761-appb-I000006
    .
  4. 제1항에 있어서, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증을 앓고 있는 개체가 SWD(spike-and-wave discharges) 뇌파를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제1항에 있어서, 결신발작을 나타내는 뇌전증이 소아 결신발작 뇌전증 (child absence epilepsy), 근간대성 결신발작 뇌전증(epilepsy with myoclonic absence), 청소년기 결신발작 뇌전증(juvenile absence epilepsy), 청소년기 근육간대경련 뇌전증(juvenile myoclonic epilepsy), Jeavons 증후군(결신발작을 동반한 눈꺼풀 근육간대경련, eyelid myoclonia with absences), 환상 결신발작을 동반한 유전성 일반 뇌전증(genetic generalised epilepsy with phantom absences), 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제1항에 있어서, 결신발작이 정형결신(typical absence)발작인 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제1항에 있어서, 결신발작이 비정형결신(atypical absence)발작인 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 투여용인 것을 특징으로 하는 약제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
  10. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018013761-appb-I000007
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  11. 제10항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018013761-appb-I000008
    .
  13. 제10항에 있어서, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증을 앓고 있는 개체가 SWD(spike-and-wave discharges) 뇌파를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 결신발작을 나타내는 뇌전증이 소아 결신발작 뇌전증 (child absence epilepsy), 근간대성 결신발작 뇌전증(epilepsy with myoclonic absence), 청소년기 결신발작 뇌전증(juvenile absence epilepsy), 청소년기 근육간대경련 뇌전증(juvenile myoclonic epilepsy), Jeavons 증후군(결신발작을 동반한 눈꺼풀 근육간대경련, eyelid myoclonia with absences), 환상 결신발작을 동반한 유전성 일반 뇌전증(genetic generalised epilepsy with phantom absences), 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 결신발작이 정형결신(typical absence)발작인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 결신발작이 비정형결신(atypical absence)발작인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 결신발작(absence seizure) 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증(epilepsy)의 예방, 경감 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018013761-appb-I000009
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  20. 제19항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제19항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 용도:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018013761-appb-I000010
    .
  22. 제19항에 있어서, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증을 앓고 있는 개체가 SWD(spike-and-wave discharges) 뇌파를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제19항에 있어서, 결신발작을 나타내는 뇌전증이 소아 결신발작 뇌전증 (child absence epilepsy), 근간대성 결신발작 뇌전증(epilepsy with myoclonic absence), 청소년기 결신발작 뇌전증(juvenile absence epilepsy), 청소년기 근육간대경련 뇌전증(juvenile myoclonic epilepsy), Jeavons 증후군(결신발작을 동반한 눈꺼풀 근육간대경련, eyelid myoclonia with absences), 환상 결신발작을 동반한 유전성 일반 뇌전증(genetic generalised epilepsy with phantom absences), 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제19항에 있어서, 결신발작이 정형결신(typical absence)발작인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제19항에 있어서, 결신발작이 비정형결신(atypical absence)발작인 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 포유 동물 투여용인 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 용도.
  28. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 결신발작(absence seizure) 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증(epilepsy)의 예방, 경감 또는 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018013761-appb-I000011
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  29. 제28항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018013761-appb-I000012
    .
  31. 제28항에 있어서, 결신발작 또는 결신발작을 나타내는 뇌전증을 앓고 있는 개체가 SWD(spike-and-wave discharges) 뇌파를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 결신발작을 나타내는 뇌전증이 소아 결신발작 뇌전증 (child absence epilepsy), 근간대성 결신발작 뇌전증(epilepsy with myoclonic absence), 청소년기 결신발작 뇌전증(juvenile absence epilepsy), 청소년기 근육간대경련 뇌전증(juvenile myoclonic epilepsy), Jeavons 증후군(결신발작을 동반한 눈꺼풀 근육간대경련, eyelid myoclonia with absences), 환상 결신발작을 동반한 유전성 일반 뇌전증(genetic generalised epilepsy with phantom absences), 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제28항에 있어서, 결신발작이 정형결신(typical absence)발작인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제28항에 있어서, 결신발작이 비정형결신(atypical absence)발작인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제28항에 있어서, 투여 대상이 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제28항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
PCT/KR2018/013761 2017-11-14 2018-11-13 결신 발작 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 WO2019098628A1 (ko)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020544727A JP7258901B2 (ja) 2017-11-14 2018-11-13 欠神発作又は欠神発作を示すてんかんの予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用
MX2020004972A MX2020004972A (es) 2017-11-14 2018-11-13 Uso de compuesto de carbamato para prevenir, aliviar o tratar ataque de ausencia o epilepsia que muestra ataque de ausencia.
KR1020207013843A KR20200074153A (ko) 2017-11-14 2018-11-13 결신 발작 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
BR112020009265-7A BR112020009265A2 (pt) 2017-11-14 2018-11-13 medicamento e composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento de crise de ausência ou epilepsia que apresenta crise de ausência, uso de um composto de carbamato ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, e, método para prevenir, aliviar ou tratar crise de ausência ou epilepsia que apresenta crise de ausência.
CA3081223A CA3081223A1 (en) 2017-11-14 2018-11-13 Use of carbamate compound for preventing, alleviating or treating absence seizure or epilepsy showing absence seizure
FIEP18878222.1T FI3711758T3 (fi) 2017-11-14 2018-11-13 Karbamaattiyhdisteen käyttö poissaolokohtauksen tai poissaolokohtausepilepsian ehkäisemiseksi, lievittämiseksi tai hoitamiseksi
EP18878222.1A EP3711758B1 (en) 2017-11-14 2018-11-13 Use of carbamate compound for preventing, alleviating or treating absence seizure or epilepsy showing absence seizure
AU2018367729A AU2018367729A1 (en) 2017-11-14 2018-11-13 Use of carbamate compound for preventing, alleviating or treating absence seizure or epilepsy showing absence seizure
RU2020119292A RU2787771C2 (ru) 2017-11-14 2018-11-13 Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок
DK18878222.1T DK3711758T3 (da) 2017-11-14 2018-11-13 Anvendelse af en carbamatforbindelse til forebyggelse, lindring eller behandling af fraværsanfald eller epilepsi med fraværsanfald
US16/763,636 US20200352907A1 (en) 2017-11-14 2018-11-13 Use Of Carbamate Compound For Preventing, Alleviating Or Treating Absence Seizure Or Epilepsy Showing Absence Seizure
CN201880073833.7A CN111432812A (zh) 2017-11-14 2018-11-13 用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的氨基甲酸酯化合物的用途
IL274428A IL274428B2 (en) 2017-11-14 2020-05-04 Use of a carbamate compound to prevent, relieve or treat a withdrawal seizure or epilepsy presenting with a withdrawal seizure
JP2023061633A JP2023085469A (ja) 2017-11-14 2023-04-05 欠神発作又は欠神発作を示すてんかんの予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2017-0151248 2017-11-14
KR20170151248 2017-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019098628A1 true WO2019098628A1 (ko) 2019-05-23

Family

ID=66540315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2018/013761 WO2019098628A1 (ko) 2017-11-14 2018-11-13 결신 발작 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20200352907A1 (ko)
EP (1) EP3711758B1 (ko)
JP (2) JP7258901B2 (ko)
KR (1) KR20200074153A (ko)
CN (1) CN111432812A (ko)
AU (1) AU2018367729A1 (ko)
BR (1) BR112020009265A2 (ko)
CA (1) CA3081223A1 (ko)
DK (1) DK3711758T3 (ko)
FI (1) FI3711758T3 (ko)
IL (1) IL274428B2 (ko)
MX (1) MX2020004972A (ko)
PT (1) PT3711758T (ko)
WO (1) WO2019098628A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3113052A1 (en) * 2018-09-21 2020-03-26 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compound for prevention, alleviation, or treatment of status epilepticus

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006112685A1 (en) 2005-04-22 2006-10-26 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
WO2010150946A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
WO2011046380A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Sk Holdings Co.,Ltd. Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1707204A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamines histamine H3-receptor ligands

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006112685A1 (en) 2005-04-22 2006-10-26 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
KR20080005437A (ko) * 2005-04-22 2008-01-11 에스케이 주식회사 신경치료용 아졸 화합물
WO2010150946A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
KR20100137389A (ko) * 2009-06-22 2010-12-30 에스케이 주식회사 카르밤산 (ｒ)-1-아릴-2-테트라조릴-에틸 에스테르의 제조 방법
WO2011046380A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Sk Holdings Co.,Ltd. Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
KR20120087124A (ko) * 2009-10-15 2012-08-06 에스케이바이오팜 주식회사 카르밤산 (ｒ)-1-아릴-2-테트라졸릴-에틸 에스테르의 제조 방법

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIALER, M. ET AL.: "Progress Report on new Antiepileptic Drugs: A Summary of the Twelfth Eilat Conference (EILAT XII", EPILEPSY RESEARCH, vol. 1, no. 11, 2015, pages 85 - 141, XP055608941 *
DEDEURWAERDERE ET AL.: "Fluctuating and constant valproate administration gives equivalent seizure control in rats with genetic and acquired epilepsy", SEIZURE, vol. 20, no. 1, January 2011 (2011-01-01), pages 72 - 9, XP027570829
DEPAULIS ET AL.: "The genetic absence epilepsy rat from Strasbourg as a model to decipher the neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies", J NEUROSCI METHODS, vol. 260, 15 February 2016 (2016-02-15), pages 159 - 74, XP029405999, DOI: 10.1016/j.jneumeth.2015.05.022
GLAUSER ET AL.: "Ethosuximide, Valproic Acid, and Lamotrigine in Childhood Absence Epilepsy", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 362, no. 9, 2010, pages 790 - 9
GOLYALA, A. ET AL.: "Drug Development for Refractory Epilepsy: The Past 25 Years and Beyond", SEIZURE, vol. 44, January 2017 (2017-01-01), pages 147 - 156, XP029901803, DOI: doi:10.1016/j.seizure.2016.11.022 *
GURBANOVA ET AL.: "Effect of systemic and intracortical administration of phenytoin in two genetic models of absence epilepsy", BR J PHARMACOL., vol. 148, no. 8, August 2006 (2006-08-01), pages 1076 - 82
KLITGAARD ET AL.: "Use of epileptic animals for adverse effect testing", EPILEPSY RES., vol. 50, no. 1-2, June 2002 (2002-06-01), pages 55 - 65
KNAKE ET AL.: "Tiagabine-induced absence status in idiopathic generalized epilepsy", EUROPEAN JOURNAL OF EPILEPSY, vol. 8, no. 5, 8 August 1999 (1999-08-08), pages 314 - 317
NEHLIG ET AL.: "Cerebral energy metabolism in rats with genetic absence epilepsy is not correlated with the pharmacological increase or suppression of spike-wave discharges", BRAIN RES., vol. 618, no. 1, 30 July 1993 (1993-07-30), pages 1 - 8, XP024282154, DOI: 10.1016/0006-8993(93)90421-I
VAN LUIJTELAAR ELDRINKENBURG WHVAN RIJN CMCOENEN AM: "Rat models of genetic absence epilepsy: what do EEG spike-wave discharges tell us about drug effects?", METHODS FIND EXP CLIN PHARMACOL., vol. 24, no. D, 2002, pages 65 - 70
VARTANIAN ET AL.: "Activity profile of pregabalin in rodent models of epilepsy and ataxia", EPILEPSY RES., vol. 68, no. 3, March 2006 (2006-03-01), pages 189 - 205, XP025114989, DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2005.11.001
WALLENGREN ET AL.: "Aggravation of absence seizures by carbamazepine in a genetic rat model does not induce neuronal c-Fos activation", CLIN NEUROPHARMACOL., vol. 28, no. 2, March 2005 (2005-03-01), pages 60 - 5

Also Published As

Publication number Publication date
EP3711758A4 (en) 2021-08-04
KR20200074153A (ko) 2020-06-24
FI3711758T3 (fi) 2024-05-13
RU2020119292A3 (ko) 2022-02-24
DK3711758T3 (da) 2024-04-08
BR112020009265A2 (pt) 2020-10-20
PT3711758T (pt) 2024-04-22
JP2023085469A (ja) 2023-06-20
EP3711758A1 (en) 2020-09-23
MX2020004972A (es) 2020-08-24
JP2021503010A (ja) 2021-02-04
US20200352907A1 (en) 2020-11-12
CA3081223A1 (en) 2019-05-23
IL274428A (en) 2020-06-30
IL274428B2 (en) 2023-08-01
EP3711758B1 (en) 2024-03-27
JP7258901B2 (ja) 2023-04-17
CN111432812A (zh) 2020-07-17
AU2018367729A1 (en) 2020-05-21
RU2020119292A (ru) 2021-12-15
IL274428B1 (en) 2023-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017200318A1 (ko) 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
EP1872795A1 (en) Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
WO2019098628A1 (ko) 결신 발작 또는 결신 발작을 나타내는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
KR102421006B1 (ko) 두통의 예방학적 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2018111008A1 (ko) 양극성 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2017200317A1 (ko) 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2018111009A1 (ko) 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2020060252A1 (ko) 중첩발작의 예방, 경감 또는 치료에 대한 카바메이트 화합물의 용도
WO2021215798A1 (ko) 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학 조성물 및 이의 의약 용도
RU2787771C2 (ru) Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок
CN111432814B (zh) 用于减轻或治疗包括脆性X染色体综合征、Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍的氨基甲酸酯化合物的用途
WO2018111003A1 (ko) 가려움증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
KR20190054559A (ko) 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2020060251A1 (ko) 카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 배합물의 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 용도
RU2793742C2 (ru) Применение карбаматного соединения для снижения или лечения нарушений развития, включая синдром хрупкой x-хромосомы, синдром ангельмана или синдром ретта
WO2020009403A1 (ko) 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020196694A1 (ja) 嗅覚障害及び神経変性疾患の治療及び／又は予防剤
RU2776368C2 (ru) Применение карбаматного соединения для профилактики, облегчения или лечения треморов или синдрома тремора
WO2019098632A1 (ko) 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
CN112402408A (zh) 盐酸丙美卡因及其衍生化合物在制备预防和/或治疗癫痫药物中的应用
JP4615849B2 (ja) プロパフェノン含有神経因性疼痛の鎮痛剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18878222

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3081223

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020544727

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20207013843

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018367729

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20181113

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018878222

Country of ref document: EP

Effective date: 20200615

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020009265

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020009265

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20200511