CN111432812A - 用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的氨基甲酸酯化合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由化学式1表示的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的用途。

Description

用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的氨 基甲酸酯化合物的用途
技术领域
本发明涉及下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在预防，减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫中的用途：
[式1]
Figure 727703DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1、R2、A1和A2如本文中所定义。
背景技术
由神经细胞的短暂和不规律异常兴奋引起的所有症状总体上称为发作(seizure)。癫痫是指一组疾病，其中即使当身体中没有可引起发作的异常，如特殊的致病因素，例如电解质不平衡，酸碱异常，尿毒症，酒精戒断，严重睡眠丧失等，也会发生慢性发作。众所周知，在两次或更多次发作的情况下，必须用药物持续治疗。
基于临床症状和脑电图(EEG)探测，对癫痫发作进行分类。根据这种分类，癫痫发作主要分为局部性发作和全身性发作。局部性发作是指在一部分大脑皮质中开始的神经细胞的过度兴奋性(hyperexcitatory)发作，而全身性发作是指在宽范围的两个大脑半球中开始的发作。全身性发作的类型包括全身性强直性-阵挛性发作，失神发作(小发作)，肌阵挛性发作和失张力发作。局部性发作的类型包括简单性局部性发作，复杂性局部性发作和局部性发作引起的继发性全身性发作(来源：韩国癫痫学会)。
在这些中，失神发作(小发作)特征在于突然停止动作和茫然注视或低下头约5至10秒的症状。有时，可以观察到眼睛或嘴周围的轻微震动。这些症状通常在呼吸困难时出现(来源：韩国癫痫学会)。失神发作的两个最典型特征是意识损伤的临床症状和显示出棘慢波放电(SWD)的脑电图(EEG)。具有失神发作的症状的癫痫的类型包括儿童型失神性癫痫，具有肌阵挛性失神的癫痫，少年型失神性癫痫和少年肌肉阵挛性癫痫。
失神发作可以被分为典型的失神和非典型的失神。在典型的失神的情况下，发作通常会在2至10秒内结束，并且很少持续超过30秒。因此，患者自身，更不用说他人，有时不知道是否他们已经具有发作。在发作后，患者回到临发作前他们正在做的动作或处境，而没有意识到自己具有发作。非典型的失神包括意识丧失，眼睛全开的凝视，眼睑眨眼，舔口唇，咀嚼行为或触摸手指的症状。这些症状的频率在青春期前后可能会减少，但大多数倾向于发展为癫痫大发作。
失神发作的治疗方法种类有限。主要使用丙戊酸或乙琥胺，也可使用拉莫三嗪，但已知效果较差(Glauser et al. (2010) "Ethosuximide, Valproic Acid, andLamotrigine in Childhood Absence Epilepsy," New England Journal of Medicine,362 (9): 790-9)。然而，其它抗癫痫药如卡马西平，氨己烯酸，噻加宾，奥卡西平，苯妥英，苯巴比妥，加巴喷丁和普瑞巴林反而会加剧失神发作，因此在具有失神发作的患者中是禁忌的("NICE Guidelines"2014年11月3日修订的; Knake et al., (1999年8月8日) "Tiagabine-induced absence status in idiopathic generalized epilepsy,"European Journal of Epilepsy 8 (5): 314-317)。
基于羧酰胺二苯并氮杂环庚三烯的药物用于治疗局部性发作，但是已知这类药物会加剧一般性发作，尤其是失神发作。
发明内容
待解决的技术问题
本发明旨在提供用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的方法。
本发明还旨在提供下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的用途：
[式1]
Figure 370475DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1、R2、A1和A2如本文中所定义。
[针对问题的技术方案]
本发明提供了用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的药物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 619054DEST_PATH_IMAGE003
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
另外，本发明提供了用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的药物组合物，其包含治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及进一步地一种或多种药学上可接受的载体。
另外，本发明提供了用于预防、减轻或治疗对象中的失神发作或显示失神发作的癫痫的方法，其包括给予对象治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的用途。
在本发明的一种实施方案中，在上式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
在本发明的一种实施方案中，卤代C1-C8烷基是全氟烷基。
根据本发明的另一个实施方案中，上式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 155209DEST_PATH_IMAGE004
。
化合物合成领域的普通技术人员可以使用已知的化合物或可以容易地由其制备的化合物容易地制备上式1和2的氨基甲酸酯化合物。特别地，在PCT公开号WO2006/112685A1，WO2010/150946A1和WO2011/046380A2中详细描述了用于制备上式1的化合物的方法，其公开内容通过引用并入本文。上式1的化合物可以通过上述文献中描述的任何方法来化学合成，但是这些方法仅是示例性的方法，并且如果需要，可以选择性地改变单元操作的顺序等。因此，以上方法无意于限制本发明的范围。
上式1的氨基甲酸酯化合物能被用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫。
根据本发明的一种实施方案，失神发作可以大体上分为典型的失神和非典型的失神。在典型的失神的情况下，发作通常会在2至10秒内结束，并且很少持续超过30秒。因此，患者自身，更不用说他人，有时不知道是否他们已经具有发作。在发作后，患者回到临发作前他们正在做的动作或处境，而没有意识到自己具有发作。非典型的失神包括意识丧失，眼睛全开的凝视，眼睑眨眼，舔口唇，咀嚼行为或触摸手指的症状。这些症状的频率在青春期前后可能会减少，但大多数倾向于发展为癫痫大发作。
根据本发明的一种实施方案，显示失神发作的癫痫可以是选自儿童型失神性癫痫，具有肌阵挛性失神的癫痫，少年型失神性癫痫，少年肌肉阵挛性癫痫，Jeavons综合征(具有失神的眼睑肌阵挛)，具有幻影失神的遗传性全身性癫痫和Lennox-Gastaut综合征中的一种或多种。
根据本发明的一种实施方案，失神发作可以是典型的失神或非典型的失神。失神发作也可包括所有具有以EEG为特征的棘慢波放电(SWD)的发作。
上式1的氨基甲酸酯化合物可以通过其抑制棘慢波放电(SWD)的能力应用于失神发作或显示失神发作的癫痫。
可以使用已知模型确认上式1的氨基甲酸酯化合物对于失神发作或显示失神发作的癫痫的效力。例如，GAERS(来自Strasbourg的遗传型失神性癫痫大鼠)模型是一种类型的大鼠，其由于其遗传特征而表现出自发性棘慢波放电(SWD)和失神发作行为，因此它是实验动物模型，该模型正被用作证实用于治疗失神发作的药剂的效力的手段(Depaulis etal., The genetic absence epilepsy rat from Strasbourg as a model to decipherthe neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies. JNeurosci Methods, 2016 Feb 15;260:159-74)。
在这种疾病模型大鼠中，通过大脑皮层EEG记录特有地观察SWD，并且每次持续约17至25秒，每小时发生约45至60次。这种SWD还与中止活动有关，后者是失神发作的行为特征。众所周知GAERS模型大鼠中的SWD也受到丙戊酸盐(valproate)，乙琥胺(ethosuximide)等的抑制，与人类患者相似，并且已知许多药物没有抑制作用，或者某些药物反而使SWD恶化(Dedeurwaerdere et al., Fluctuating and constant valproate administrationgives equivalent seizure control in rats with genetic and acquired epilepsy.Seizure. 2011 Jan;20(1):72-9; Nehlig et al., Cerebral energy metabolism inrats with genetic absence epilepsy is not correlated with the pharmacologicalincrease or suppression of spike-wave discharges. Brain Res. 1993 Jul 30;618(1):1-8; Wallengren et al., Aggravation of absence seizures by carbamazepinein a genetic rat model does not induce neuronal c-Fos activation. ClinNeuropharmacol. 2005 Mar-Apr;28(2):60-5; Gurbanova et al., Effect of systemicand intracortical administration of phenytoin in two genetic models ofabsence epilepsy. Br J Pharmacol. 2006 Aug;148(8):1076-82; Vartanian et al.,Activity profile of pregabalin in rodent models of epilepsy and ataxia.Epilepsy Res. 2006 Mar;68(3):189-205)。
因此，这种疾病模型被认为是用于预测对失神发作的效果的有用模型(Klitgaardet al., Use of epileptic animals for adverse effect testing. Epilepsy Res.2002 Jun;50(1-2):55-65;van Luijtelaar EL, Drinkenburg WH, van Rijn CM, CoenenAM. Rat models of genetic absence epilepsy: what do EEG spike-wave dischargestell us about drug effects
Figure 235160DEST_PATH_IMAGE005
Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2002;24 Suppl D:65-70)。
式1的氨基甲酸酯化合物用于预防、减轻或治疗上述疾病的剂量通常可根据所述对象的疾病的严重性、体重和代谢状况而变化。对于个体患者的"治疗有效量"是指足以实现上述的药理效果(即，如上所述的治疗效果)的活性化合物的量。式1的化合物的治疗有效量是50至500毫克，50至400毫克，50至300毫克，100至400毫克，100至300毫克，50至200毫克，或100至200毫克，基于游离形式并且每日一次给药于人。
本发明的化合物可通过用于给药治疗剂的任何常规方法进行给药，例如口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或直肠给药。
根据本发明的一种实施方案的药物或药物组合物可包含治疗有效量的选自本发明的氨基甲酸酯化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物及其组合的化合物。
上式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydravamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟基萘甲酸盐(hydroxynaphthoate)、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、三乙基碘、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
根据本发明的一种实施方案的药物或药物组合物可经口服或胃肠外给药。胃肠外给药可包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、阴道内给药、肺内给药、直肠给药等。在口服给药的情况下，根据本发明的一种实施方案的药物组合物可被配制成素片(未包衣的片剂)或者使得活性剂被包衣或被保护免于在胃中降解。此外，组合物可通过任何能够将活性物质转移到靶细胞的装置给药。给药途径可根据待治疗的对象的一般状况和年龄，治疗状况的性质和所选择的活性成分而变化。
根据本发明的一种实施方案的药物或药物组合物的合适剂量可根据以下因素诸如配制方法，给药方法，患者的年龄、体重和性别，病理状况，饮食，给药次数，给药途径，排泄率和反应敏感性而变化，具有普通技能的医生可容易地确定对所需治疗或预防有效的剂量并对该剂量开具处方。根据一种实施方案的药物组合物可以以一个或多个剂量给药，例如，每天1-4次。根据一种实施方案的药物组合物可包含式1的化合物，其数量为50至500毫克，50至400毫克，50至300毫克，100至400毫克，100至300毫克，50至200毫克，或100至200毫克，基于游离形式。
根据本发明的一种实施方案的药物或药物组合物可根据本领域具有普通技能的人员可容易地进行的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂配制，从而被以单位剂量形式制备，或被包含在多剂量容器中。以上制剂可以是在油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液(乳化的溶液)、提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊，并可进一步包括分散或稳定剂。此外，药物组合物可以以栓剂、喷雾剂、膏剂、乳剂、凝胶剂、吸入剂或皮肤贴剂的形式给药。药物组合物还可以为哺乳动物给药，更优选为人给药而制备。
药学上可接受的载体可以是固体或液体，并且可以是选自填料、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、调味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂和润滑剂的一种或多种。此外，药学上可接受的载体可选自盐水、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
在一种实施方案中，合适的填料包括，但不限于糖(如，葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(如，玉米淀粉)、糖醇(如，甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇)、淀粉水解产物(如，糊精和麦芽糊精)、纤维素或纤维素衍生物(如，微晶纤维素)或其混合物。
在一种实施方案中，合适的粘合剂包括，但不限于聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、树胶、蔗糖、淀粉或其混合物。
在一种实施方案中，合适的防腐剂包括，但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁羟茴醚、丁羟甲苯、氯丁醇、没食子酸盐、羟基苯甲酸盐、EDTA或其混合物。
在一种实施方案中，合适的崩解剂包括，但不限于淀粉羟基乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其混合物。
在一种实施方案中，合适的甜味剂包括，但不限于三氯蔗糖(sucralose)、糖精、糖精钠、糖精钾、糖精钙、乙酰磺胺酸钾或环拉酸钠、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其混合物。
在一种实施方案中，合适的助流剂包括，但不限于二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石等。
在一种实施方案中，合适的润滑剂包括，但不限于长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡或其混合物。
如本文所用的，术语"预防(prevent)"、"预防(preventing)"和"预防(prevention)"是指减少或消除疾病的可能性。
如本文所用的，术语"减轻(alleviate)"、"减轻(alleviating)"和"减轻(alleviation)"是指完全或部分地改善疾病和/或其伴随的症状。
如本文所用的，术语"治疗(treat)"、"治疗(treating)"和"治疗(treatment)"是指完全或部分地消除疾病和/或其伴随的症状。
如本文所用的，术语"对象"是指作为治疗、观察或实验的客体的动物，优选哺乳动物(如，灵长类动物(如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)，最优选人。
如本文所用，术语"治疗有效量"是指在系统，动物或人中引起生物学或医学反应，包括减轻待治疗的疾病或病症的症状的活性化合物或药物制剂的量，其中所述量是由研究人员，兽医，医生(医师)或其他临床医生寻求的。
如本文所用，术语"组合物"涵盖含有指定量的特定成分的产品和直接或间接由指定量的特定成分的组合产生的任何产品。
[发明的效果]
根据本发明的药物和药物组合物可以有效地治疗和预防失神发作或显示失神发作的癫痫。
附图说明
图1示出了在实施例中使用的GAERS模型的基线条件下观察到的脑电图(EEG)测量的结果。可以看出发生了自发性SWD。
图2显示了通过脑电图(EEG)分析来分析用作阳性对照的丙戊酸盐对GAERS模型中产生的SWD的发生次数的效果的结果。分析了两种剂量150毫克/千克和200毫克/千克的效力。显示了在紧邻给药前20分钟的基线期间中的SWD的发生次数和在给药后从10分钟至90分钟的总共80分钟中的SWD的发生次数。
图3显示了通过EEG分析来分析测试化合物对GAERS模型中产生的SWD的发生次数的效果的结果。分析了5、10、20和30毫克/千克四种剂量的效力。显示了在紧邻给药测试化合物前20分钟的基线期间中的SWD的发生次数和在给药测试化合物后从10分钟至90分钟的总共80分钟中的SWD的发生次数。
图4显示了在药物或测试化合物给药后从10至70分钟，总共60分钟的SWD的发生次数。可以确认介质给药组、测试化合物给药组和丙戊酸盐给药组之间的效果差异。
图5显示了通过EEG分析来分析用作阳性对照的丙戊酸盐对随时间的GAERS模型中产生的SWD的累积持续时间的效果的结果。分析了两种剂量150毫克/千克和200毫克/千克的效力。显示了在紧邻给药前20分钟的基线期间中的SWD的累积持续时间和在给药后从10分钟至90分钟的以20分钟单位间隔的SWD的累积持续时间。
图6显示了通过EEG分析来分析测试化合物对随时间的GAERS模型中产生的SWD的累积持续时间的效果的结果。分析了5、10、20和30毫克/千克四种剂量的效力。显示了在紧邻给药测试化合物前20分钟的基线期间中的SWD的累积持续时间和在给药测试化合物后从10分钟至90分钟的以20分钟单位间隔的SWD的累积持续时间。
图7显示了在药物或测试化合物给药后的从10至70分钟，总共60分钟的以20分钟单位间隔的SWD的累积持续时间。可以确认介质给药组、测试化合物给药组和丙戊酸盐给药组之间的效果差异。
具体实施方式
在下文中，将通过工作实施例更详细地解释本发明。然而，以下工作实施例仅旨在举例说明一个或多个实施方案，而不旨在限制本发明的范围。
制备实施例：氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯的合成
根据PCT公开号WO2010/150946的制备实施例50中所述的方法制备氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯(测试化合物)。
实例：使用GAERS(来自Strasbourg的遗传型失神性癫痫大鼠)模型预防和治疗失神发作的效力测试
GAERS(来自Strasbourg的遗传型失神性癫痫大鼠)模型是一种类型的大鼠，由于遗传效应其表现出自发性SWD。GAERS模型具有失神发作的典型行为，电生理学和药理学特征，因此已被用作失神发作的疾病模型约20年(Depaulis et al., The genetic absenceepilepsy rat from Strasbourg as a model to decipher the neuronal and networkmechanisms of generalized idiopathic epilepsies. J Neurosci Methods. 2016 Feb15;260:159-74)。
实验动物
十二只5周龄的GAERS模型大鼠购自法国的Grenoble Institute of Neurosciences。在购买后，将大鼠在自由获取食物和水以及受控的光照(上午8点至晚上8点照明)的条件下在21±2°C的温度下饲养，并在手术前保持条件2个月。
用于EEG测量的电极植入
将EEG电极植入十二只3月龄的GAERS大鼠中。在用异氟烷(氧气中2%浓度)的麻醉下进行立体定位植入。将大鼠固定在立体定位框架上，并在观察体温的同时进行手术。使用眼用凝胶以防止角膜干燥。在剪掉切口部位的毛发后，将其用聚维酮消毒，并且在切口后，用钻在开放颅骨的两个半球的额皮质和顶皮质位置钻四个孔。将单极电极放置在这些孔中，然后连接到固定到颅骨上的内孔连接器以进行EEG记录。然后缝合切口部位。手术后，以0.1毫克/千克的剂量皮下注射丁丙诺啡，并且除去麻醉并观察直至意识恢复。之后，将大鼠关在笼子里恢复一周。
用于药物效力测试的动物筛选
电极植入后一周，对所有12只动物进行1小时的初步EEG测量，并选择10只动物，这些动物显示出适于检测SWD的产生的足够的信噪比。
药物给药
紧邻给药前准备测试化合物和阳性对照药物。将在上述制备实施例中制备的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯用作测试化合物，其被溶于30％(体积/体积)PEG300(81164-14，Sigma-Aldrich)中，将阳性对照丙戊酸酯(P4543，Sigma-Aldrich)溶于0.9％无菌盐水(Cooper，法国)中。两种药物均以5毫升/千克的剂量腹膜内给药。将30％PEG300用于作为阴性对照的介质给药。
该测试采用交叉法(cross-over)进行，每次给药之间的最短间隔为71小时以便洗掉药物。在第一阶段的测试中，采用以下条件。
-介质(30%PEG300)
-丙戊酸盐200毫克/千克
-测试化合物5毫克/千克
-测试化合物10毫克/千克
-测试化合物20毫克/千克
在第二阶段的测试中，采用以下条件。
-丙戊酸盐150毫克/千克
-测试化合物30毫克/千克
EEG记录
对于EEG记录，将10只GAERS大鼠置于记录室中，然后连接至用于EEG记录的导线。在一个小时的适应过程后，进行了自由活动的动物的EEG记录。使用SystemPlus Evolution(Micromed)，作为基线阶段，在给药前进行20分钟的记录，并且在给药后进行90分钟的记录。在记录过程中，使动物保持安静的觉醒状态。
EEG数据分析
使用所记录的EEG数据分析产生的SWD，并通过盲法进行所有的数据分析。对于20分钟的基线阶段以及对于在给药后的从10到90分钟的总共80分钟的期间，进行SWD分析。通过将80分钟分成20分钟间隔对其进行分析，并且分析SWD的发生次数和累积的SWD持续时间(SWD的累积持续时间)。
统计分析
结果表示为平均值±标准误差，并且使用Prism(graphpad)进行统计分析。对于SWD发生次数和随时间的SWD累积持续时间，使用双因素方差分析(2-way ANOVA)。对于与基线期间进行比较，与给药介质的阴性对照进行比较，以及与给药丙戊酸盐的阳性对照进行比较，使用Bonferroni的成对比较方法。关于药物给药后1小时的总效果，对于重复测量值，使用单因素方差分析(1-way ANOVA)，并且对于与给药介质的阴性对照进行比较以及与给药丙戊酸盐的阳性对照进行比较，使用Bonferroni的成对比较方法。统计显著性的标准定义为p<0.05。
测试结果
在对于EEG记录所使用的10只GAERS大鼠中的一只中，所产生的基线SWD的数目低，使得其不适合进行分析，并且从最终分析中排除了那一只的数据。
1)测试化合物对SWD的发生次数的效果
对于每20分钟单位间隔的测量值的双因素方差分析的结果如下。
-在任何时间点，作为阴性对照的介质给药组与基线相比没有显示出差异。
-作为阳性对照的丙戊酸盐给药组显示出通过丙戊酸盐给药降低SWD的发生次数的效果。与介质给药组相比，在给药后10-30分钟和30-50分钟间隔内，150毫克/千克给药组显示出SWD的发生次数的统计上显著地降低。另外，与阴性对照相比，在给药后的整个时间周期(10至90分钟之间)，200毫克/千克给药组显示出SWD的发生次数的显著降低。
-与介质给药组相比，剂量为10、20和30毫克/千克的测试化合物给药组显示出SWD的发生次数的显著降低。10毫克/千克剂量在给药后30至50分钟间隔内显示出显著性，20毫克/千克剂量在给药后30至90分钟间隔内显示出显著性，30毫克/千克剂量在给药后整个期间内显示出显著性。就效果持续时间而言，测试化合物显示出比作为阳性对照的丙戊酸盐更长的持续时间。
关于给药后1小时的总效果，单因素方差分析的结果表明，与介质给药组相比，20和30毫克/千克的剂量下测试化合物给药组显著降低了SWD的发生次数，并且显示出类似于150和200毫克/千克的剂量下丙戊酸盐给药组的效果的效果。
2)测试化合物对SWD的累积持续时间的效果
对于每20分钟单位间隔的SWD持续时间的累积值的双因素方差分析的结果如下。
-在任何时间点，作为阴性对照的介质给药组与基线相比没有显示出差异。
-作为阳性对照的丙戊酸盐给药组显示出通过丙戊酸盐给药的SWD的累积持续时间的降低效果。150毫克/千克给药组在给药后的10-30分钟，30-50分钟和50-70分钟的间隔中显示出显著降低，而200毫克/千克给药组与阴性对照相比在给药后在整个时间期间(10-90分钟)中显示出显著降低。
-与介质给药组相比，剂量为10、20和30毫克/千克的测试化合物给药组显示出SWD的累积持续时间的显著降低。10毫克/千克剂量在给药后在30-50分钟和50-70分钟间隔中显示出显著降低效果，20毫克/千克剂量在给药后在30-90分钟间隔中显示出显著降低效果，30毫克/千克剂量在给药后在整个期间中显示出显著降低效果。就效果持续时间而言，测试化合物显示出比作为阳性对照的丙戊酸盐更长的持续时间。
关于给药后1小时的总效果，单因素方差分析的结果表明，与介质给药组相比，20和30毫克/千克的剂量下测试化合物给药组显著降低了SWD的累积持续时间，并且显示出类似于150和200毫克/千克的剂量下丙戊酸盐给药组的效果的效果。

Claims (36)

1.用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的药物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 738430DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
2.根据权利要求1的药物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
3.根据权利要求1的药物，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 858833DEST_PATH_IMAGE002
。
4.根据权利要求1的药物，其中遭受失神发作或显示失神发作的癫痫的对象在脑电图(EEG)中显示出棘慢波放电(SWD)。
5.根据权利要求1的药物，其中显示失神发作的癫痫选自儿童型失神性癫痫，具有肌阵挛性失神的癫痫，少年型失神性癫痫，少年肌肉阵挛性癫痫，Jeavons综合征(具有失神的眼睑肌阵挛)，具有幻影失神的遗传性全身性癫痫和Lennox-Gastaut综合征。
6.根据权利要求1的药物，其中失神发作是典型的失神发作。
7.根据权利要求1的药物，其中失神发作是非典型的失神发作。
8.根据权利要求1-7中任一项的药物，其为哺乳动物给药而制备。
9.根据权利要求1-7中任一项的药物，其中治疗有效量的式1的氨基甲酸酯化合物是基于游离形式的50毫克至500毫克，每日给药一次。
10.用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的药物组合物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；以及进一步地一种或多种药学上可接受的载体：
[式1]
Figure 904149DEST_PATH_IMAGE003
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
12.根据权利要求10的药物组合物，其中式1的氨基甲酸酯化合物下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 375057DEST_PATH_IMAGE004
。
13.根据权利要求10的药物组合物，其中遭受失神发作或显示失神发作的癫痫的对象在脑电图(EEG)中显示出棘慢波放电(SWD)。
14.根据权利要求10的药物组合物，其中显示失神发作的癫痫选自儿童型失神性癫痫，具有肌阵挛性失神的癫痫，少年型失神性癫痫，少年肌肉阵挛性癫痫，Jeavons综合征(具有失神的眼睑肌阵挛)，具有幻影失神的遗传性全身性癫痫和Lennox-Gastaut综合征。
15.根据权利要求10的药物组合物，其中失神发作是典型的失神发作。
16.根据权利要求10的药物组合物，其中失神发作是非典型的失神发作。
17.根据权利要求10-16中任一项的药物组合物，其为哺乳动物给药而制备。
18.根据权利要求10-16中任一项的药物组合物，其中治疗有效量的式1的氨基甲酸酯化合物是基于游离形式的50毫克至500毫克，每日给药一次。
19.下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于制备用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的药物的用途：
[式1]
Figure 455009DEST_PATH_IMAGE005
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
20.根据权利要求19的用途，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
21.根据权利要求19的用途，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 480734DEST_PATH_IMAGE006
。
22.根据权利要求19的用途，其中遭受失神发作或显示失神发作的癫痫的对象在脑电图(EEG)中显示出棘慢波放电(SWD)。
23.根据权利要求19的用途，其中显示失神发作的癫痫选自儿童型失神性癫痫，具有肌阵挛性失神的癫痫，少年型失神性癫痫，少年肌肉阵挛性癫痫，Jeavons综合征(具有失神的眼睑肌阵挛)，具有幻影失神的遗传性全身性癫痫和Lennox-Gastaut综合征。
24.根据权利要求19的用途，其中失神发作是典型的失神发作。
25.根据权利要求19的用途，其中失神发作是非典型的失神发作。
26.根据权利要求19-25中任一项的用途，其中药物用于哺乳动物给药。
27.根据权利要求19-25中任一项的用途，其中治疗有效量的式1的氨基甲酸酯化合物是基于游离形式的50毫克至500毫克，每日给药一次。
28.用于在需要其的对象中预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的方法，其包括给予对象治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 13346DEST_PATH_IMAGE007
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
29.根据权利要求28的方法，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
30.根据权利要求28的方法，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 805722DEST_PATH_IMAGE008
。
31.根据权利要求28的方法，其中遭受失神发作或显示失神发作的癫痫的对象在脑电图(EEG)中显示出棘慢波放电(SWD)。
32.根据权利要求28的方法，其中显示失神发作的癫痫选自儿童型失神性癫痫，具有肌阵挛性失神的癫痫，少年型失神性癫痫，少年肌肉阵挛性癫痫，Jeavons综合征(具有失神的眼睑肌阵挛)，具有幻影失神的遗传性全身性癫痫和Lennox-Gastaut综合征。
33.根据权利要求28的方法，其中失神发作是典型的失神发作。
34.根据权利要求28的方法，其中失神发作是非典型的失神发作。
35.根据权利要求28的方法，其中用于给药的对象是哺乳动物。
36.根据权利要求28的方法，其中治疗有效量的式1的氨基甲酸酯化合物是基于游离形式的50毫克至500毫克，每日给药一次。
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