ES2334449T3 - Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. - Google Patents

Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. Download PDF

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Ahmed Abouabdellah
Regine Bartsch-Li
Christian Hoornaert
Antoine Ravet
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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; bien un grupo alquinileno-C2; Z representa un grupo de fórmula: **(Ver fórmula)** m representa un número entero que va de 1 a 5; p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5; n representa un número entero que va de 1 a 7; R1 representa un grupo R2 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3 y/o R4; R2 representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, 1-oxo-3,4-dihidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; R3 representa un grupo elegido entre los átomos de halógenos, grupos ciano, nitro, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, hidroxilo, tioalquilo-C1-6, fluoroalquilo-C1-6, fluoroalcoxi-C1-6, fluorotioalquilo-C1-6, NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5O2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, -O- (alquileno-C1-3) -O; R4 representa un grupo elegido entre los grupos fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C1-6 o bencilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6 y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, su preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima FAAH.
La invención tiene por objeto los derivados de aril y heteroaril-alquilcarbamatos, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Ya se conocen derivados de fenilalquilcarbamatos y de dioxan-2-alquilcarbamatos, descritos respectivamente en los documentos FR2850377 A y WO2004/020430 A2, inhibidores de la enzima FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase). WO02/087569 describe derivados de (4,5-difenil-imidazolil)alquil-carbamatos como inhibidores de la enzima FAAH.
Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH. Los compuestos de la invención responden a este objetivo.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
1
en la que
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo de fórmula:
2
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
n representa un número entero que va de 1 a 7;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, 1-oxo-3,4-dihidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los átomos de halógenos, grupos ciano, nitro, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, hidroxilo, tioalquilo-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, fluorotioalquilo-C_{1-6}, NR_{5}R_{6}, NR_{5}COR_{6}, NR_{5}CO_{2}R_{6}, NR_{5}SO_{2}R_{6}, COR_{5}, CO_{2}R_{5}, CONR_{5}R_{6}, SO_{2}R_{5}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, -O- (alquileno-C_{1-3}) -O;
\newpage
R_{4} representa un grupo elegido entre los grupos fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C_{1-6} o bencilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6};
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden por lo tanto comprender varios grupos A idénticos o diferentes entre sí.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
A se elige entre uno o varios grupos X y/o Y;
X representa un grupo metileno;
Y representa un grupo alquinileno-C_{2};
n representa un número entero que va de 1 a 5;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo o pirrolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los átomos de halógenos, más particularmente los átomos de cloro y flúor, grupos alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo, alcoxi-C_{1-6}, más particularmente metoxi, NR_{5}R_{6};
R_{4} representa un grupo elegido entre los grupos fenilo, naftalenilo o piridinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}; R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
A, X, Y, Z, m, p, q, n, R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son tales como se han definido en la fórmula general (I) o en el primer subgrupo tal como se ha definido anteriormente,
y R_{2} representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
A, X, Y, Z, m, p, q, n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido en la fórmula general (I) o en los subgrupos tales como se han definido anteriormente;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo.
\newpage
Entre los compuestos de los subgrupos definidos anteriormente, se pueden citar los compuestos siguientes:
- [(5-fenilpiridin-2-il)metil]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(5-fenilpiridin-2-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(2-fenilpirimidin-5-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(5-fenilpirimidin-2-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-[6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-[6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (2-isoquinolin-7-iletil)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (3-piridin-2-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-piridin-3-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-piridin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-pirimidin-5-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 3-[6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 3-[6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 3-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (3-quinolin-2-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-quinolin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-isoquinolin-1-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-isoquinolin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 3-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 3-[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]propilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo,
- 3-[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 3-[3-(4-fenil-fenil)-isoxazol-5-il)propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 3-[3-(naftalen-2-il)-isoxazol-5-il]propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (4-piridin-2-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-piridin-3-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-piridin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-pirimidin-5-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 4-[6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-[6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-[6-(4-clorofenil)-2-ciclopropil-pirimidin-4-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (4-quinolin-2-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-quinolin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-isoquinolin-1-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-isoquinolin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 4-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-[3-(4-fenil-fenil)-isoxazol-5-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-[3-(naftalen-2-il)-isoxazol-5-il]butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (5-piridin-2-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-piridin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-pirimidin-5-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-quinolin-2-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-quinolin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-isoquinolin-1-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-isoquinolin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-naftalen-1-ilprop-2-in-1-il)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-naftalen-1-ilprop-2-in-1-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- [5-(4-fluoro-naftalen-1-il)pent-4-in-1-il]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- [3-(piridin-3-il)-isoxazol-5-ilpropil]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- [3-(4-metoxinaftalen-1-il)-isoxazol-5-ilpropil]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), una subfamilia de compuestos está constituida por los compuestos que responden a la fórmula general (I'):
3
en la que
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo de fórmula:
4
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
n representa un número entero que va de 1 a 7;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, 1-oxo-3,4-dihidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los átomos de halógenos o los grupos ciano, nitro, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, hidroxilo, tioalquilo-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, fluorotioalquilo-C_{1-6}, NR_{5}R_{6}, NR_{5}COR_{6}, NR_{5}CO_{2}R_{6}, NR_{5}SO_{2}R_{6}, COR_{5}, CO_{2}R_{5}, CONR_{5}R_{6}, SO_{2}R_{5}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O;
R_{4} representa un grupo elegido entre los grupos fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C_{1-6} o bencilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6};
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I'), un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
A se elige entre uno o varios grupos X y/o Y;
X representa un grupo metileno;
Y representa un grupo alquinileno-C_{2}
n representa un número entero que va de 1 a 5;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos fenilo, más particularmente con un fenilo;
R_{2} representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo o pirrolopiridinilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}; R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7}, cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I'), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
A, n y R_{1} son tales como se han definido en el primer subgrupo definido anteriormente;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno;
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I'), se pueden citar los compuestos siguientes:
- [(5-fenilpiridin-2-il)metil]carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(5-fenilpiridin-2-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(6-fenilpiridacin-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(2-fenilpirimidin-5-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(5-fenilpirimidin-2-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (2-isoquinolin-7-iletil)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 2-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (3-piridin-2-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-piridin-3-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-piridin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-pirimidin-5-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-quinolin-2-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-quinolin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-isoquinolin-1-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-isoquinolin-4-ilpropil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 3-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 3-(1H-bencimidazol-1-il)propilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (4-piridin-2-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-piridin-3-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-piridin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-pirimidin-5-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-quinolin-2-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-quinolin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-isoquinolin-1-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (4-isoquinolin-4-ilbutil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 4-(1H-bencimidazol-1-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-(1H-indol-1-il)butilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 4-(1H-indol-1-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)butilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- 4-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- 4-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (5-piridin-2-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-piridin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-pirimidin-5-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-quinolin-2-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-quinolin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-isoquinolin-1-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-isoquinolin-4-ilpentil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-naftalen-1-ilprop-2-in-1-il)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (3-naftalen-1-ilprop-2-in-1-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
- (5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
- (5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o varios carbonos asimétricos. Dichos compuestos pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables farmacéuticamente, si bien las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por:
-
C_{t-z} en la que t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
-
alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo-C_{1-6} representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo o hexilo;
-
alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno-C_{1-3} representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno o propileno;
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-
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo-C_{3-7} representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo;
-
alquenileno, un grupo alifático de 2 carbonos, insaturado divalente, más particularmente etileno;
-
alquinileno-C_{2}, un grupo -C\equivC-;
-
alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
-
tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
-
fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
-
fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
-
fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor
-
átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
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Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos, ilustrados por los esquemas siguientes.
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Esquema 1
5
Un primer método (esquema 1) para la obtención de los compuestos de fórmula general (I), consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que R_{1}, A y n son tales como se han definido en la fórmula general (I), con un carbonato de fórmula general (III) en la que V representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R_{7} es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo. El carbamato-éster de fórmula general (IV) obtenido de esta manera se transforma en un compuesto de fórmula general (I), por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{8}NH_{2} en la que R_{8} es tal como se ha definido en la fórmula general (I). La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o etanol, o bien en una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano.
Otro método (esquema 2) para obtener los compuestos de fórmula general (I), consiste en hacer reaccionar un derivado de fórmula general (V) en la que R_{1}, n y A son tales como se han definido en la fórmula general (I) y W representa un grupo hidroxi, mesilato, tosilato, o un átomo de cloro, bromo o yodo, con una oxazolidin-diona de estructura general (VI) en la que R_{7} es tal como se ha definido en la fórmula general (I), para proporcionar el derivado oxazolidin-diona de estructura general (VII).
En el caso en el que W represente un grupo hidroxi, la reacción puede realizarse siguiendo las condiciones de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28), por ejemplo, por acción del azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo en presencia de trifenilfosfina. En el caso en el que W represente un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo mesilato o tosilato, la reacción puede realizarse en presencia de una base tal como 1,1,3,3-tetrametilguanidina, hidruro de sodio o terc-butóxido de sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y 80ºC. El derivado oxazolidin-diona de fórmula general (VII) obtenido de esta manera se transforma en un compuesto de fórmula general (I), por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{8}NH_{2} en la que R_{8} es tal como se ha definido en la fórmula general (I).
Esquema 2
6
Los compuestos de fórmula general (I), (IV) y (VII), en la que R_{1} representa un grupo de tipo arilo-arilo, arilo-heteroarilo, heteroarilo-arilo o heteroarilo-heteroarilo, pueden prepararse igualmente por reacción de los compuestos de fórmula general (I), (IV) o (VII) correspondientes, para las que R_{2} está sustituido con un átomo de cloro, bromo, yodo o con un grupo triflato en la posición en la que el grupo R_{4} debe introducirse, con un derivado del ácido aril o heteroaril-borónico siguiendo las condiciones de reacción de Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) o con un derivado de aril o heteroaril-tri-alquilestannano siguiendo las condiciones de reacción de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).
Los carbonatos de fórmula general (III) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOCHR_{5}COOR en la que R representa un grupo metilo o etilo con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general (II), (V) y (VI) así como las aminas de fórmula general R_{8}NH_{2}, cuando su modo de preparación no esté descrito, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía o pueden prepararse según diferentes métodos descritos en la bibliografía o conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IV) en la que n, A, R_{1} y R_{7} son tales como se han definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo son nuevos y forman parte igualmente de la invención, estando excluidos los compuestos siguientes:
- 2-[({[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino}carbonil)-oxi]propanoato de etilo;
- 2-[({[2-[5-(fenilmetoxi)-1H-indol-3-il]etil}amino)-carbonil]oxi]propanoato de etilo.
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Los compuestos de fórmula general (IV) son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (VII) en la que n, A, R_{1} y R_{7} son tales como se han definido en la fórmula general (I), son nuevos y forman parte igualmente de la invención, estando excluidos los compuestos siguientes:
- yoduro de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1-metilpiridinio;
- yoduro de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-5-etil-1-metilpiridinio;
- yoduro de 4-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1-metilpiridinio;
- hidrocloruro de 5-metil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- hidrocloruro de 5-metil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-(5-imidazo[12-a]piridin-5-ilpentil)-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-metil-4-tiazolil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(1H-pirrol-2-il)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[3-(2-tienil)propil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[4-(2-tienil)butil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-etil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(3-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-metil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-acetil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-bromo-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-2-tiofencarboxaldehído;
- 3-[3-(1-indolinil)propil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[3-(1-indolinil)propil]-5-metil-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-metil-2,4-oxazolidindiona;
- 5-etil-3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-isopropil-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-etil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-etil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-isopropil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-isopropil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona.
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Los compuestos de fórmula general (VII) son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos excluidos de las fórmulas generales (IV) y (VII) tales como se han definido anteriormente, se
divulgan en los documentos siguientes: EEUU3.876.661; EEUU3.054.794; EEUU2.866.734; WO95/35296;
JP60163881; JP60174766; JP59216885; Kobayashi, Michihiro et al, Yakugaku Zasshi, 1984, 104(6), 680-90.
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Un subgrupo de compuestos de fórmula general (VII) está constituido por los compuestos para los que:
n, A, R_{1} y R_{7} son tales como se han definido en la fórmula general (I) con la condición de que:
-
cuando R_{2} es un grupo pirrolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo o indolinilo entonces R_{2} está sustituido con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
-
cuando R_{2} es un grupo piridinilo, entonces R_{2} está sustituido con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4} en los que R_{3} es diferente de metilo o etilo;
-
cuando R_{2} es un grupo tienilo, entonces R_{2} está sustituido con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4} en los que R_{3} es diferente de bromo, metilo o de un grupo CHO o COCH_{3};
-
cuando R_{2} es un grupo tiazolilo sustituido con un grupo R_{3}, entonces R_{3} es diferente de metilo.
Los ejemplos que vendrán después ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no hacen más que ilustrar la invención. Los microanálisis, los espectros de IR y de RMN y/o los análisis por LC-MS (Cromatografía Líquida acoplada con Espectroscopía de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos.
PF (ºC) representa el punto de fusión en grados Celsius.
Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1a columna de la tabla siguiente.
Ejemplo 1 (compuesto nº3)
2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de (2-metilamino)-2-oxoetilo
7
1.1. 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de fenilmetilo
A una disolución de 4,5 g (25,60 mmoles) de etenilcarbamato de fenilmetilo (Org. Proc. Res. & Develop.; 2002, 6, 74-77) en 25 ml de tetrahidrofurano, enfriada a aproximadamente -10ºC, se añade gota a gota, bajo atmósfera inerte, una disolución de 3,12 g (12,80 mmoles) de 9-borabiciclo[3.3.1]nonilo (BBN) en 100 ml de tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura del medio de reacción inferior a -10ºC. Se continúa la agitación a -10ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se añaden 18 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio (3N) y se continúa la agitación durante 1 hora. Se añaden 4,0 g (17,1 mmoles) de 5-bromo-2-fenilpiridina y 2,12 g (2,6 mmoles) de PdCl_{2}(dppf).CH_{2}Cl_{2} (dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno). Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se enfría la mezcla de reacción con un baño de agua helada y se añaden gota a gota 40 ml de una mezcla 2/1 de una disolución tampón (pH=7) y de agua oxigenada al 30%. Se deja con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 2,9 g de producto en forma de sólido blanco. PF (ºC): 118ºC.
1.2. 2-(6-fenilpiridin-3-il)etanamina
A una disolución de 1,8 g (5,42 mmoles) de 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de fenilmetilo, preparado en la etapa 1.1., en 50 ml de diclorometano, enfriada a aproximadamente 0ºC, se añaden gota a gota 9 ml de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra bajo presión reducida y se recoge el resto con diclorometano y con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 0,86 g de producto en forma de aceite, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
1.3. ({[2-(6-fenilpiridin-3-il)etil]amino}carbonil)-oxiacetato de etilo
Se calienta a 60ºC durante 12 horas una disolución de 0,85 g (4,29 mmoles) de 2-(6-fenilpiridin-3-il)etanamina, preparada en la etapa 1.2., y de 1,25 g (5,58 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) en 40 ml de tolueno. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se separa el insoluble por filtración y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen así 1,06 g de producto en forma de aceite.
1.4. 2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución de 1,0 g (3,06 mmoles) de ({[2-(6-fenilpiridin-3-il)etil]amino}carbonil)oxiacetato de etilo, obtenido en la etapa 1.3., en 6 ml de metanol, se añaden 4,6 ml (9,17 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol. Se obtiene un sólido blanco que se recristaliza en acetato de etilo.
Se obtienen 0,510 g de producto en forma de sólido blanco. LC-MS: M+H = 314
PF (ºC): 130-132ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,85 (d, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 4,60 (s, 2H); 5,05 (s ancho, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 8,0 (d, 2H); 8,60 (s, 1H).
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Ejemplo 2 (compuesto nº 56)
4-(1H-indol-1-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
8
2.1. 1-(4-bromobutil)-1H-indol
A una disolución de 2 g (17,07 mmoles) de 1H-indol y 1,15 ml (51,22 mmoles) de 1,4-dibromobutano en 80 ml de dimetilformamida, enfriada con un baño de agua helada, se añaden en partes pequeñas 0,96 g (17,07 mmoles) de hidróxido de sodio. Se quita el baño y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se recoge el resto con agua y acetato de etilo. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1/99 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 3 g de producto en forma de aceite amarillo.
2.2. 3-[4-(1H-indol-1-il)butil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se lleva a reflujo durante 14 horas, bajo atmósfera inerte, una disolución de 3 g (11,90 mmoles) de 1-(4-bromobutil)-1H-indol, preparado en la etapa 2.1., de 2,41 g (23,80 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544) y de 2,74 g (23,80 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina, en 30 ml de tetrahidrofurano.
Se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto con acetato de etilo y agua, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio.
Después de evaporar el disolvente, el resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 10/90 y 20/80 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 2 g de producto en forma de sólido blanco.
2.3. 4-(1H-indol-1-il)butilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 0,90 g (3,31 mmoles) de 3-[4-(1H-indol-1-il)butil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenida en la etapa 2.2., y de 5 ml (9,93 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol, se obtienen 0,70 g de producto en forma de sólido blanco amorfo.
LC-MS: M+H = 304
PF (ºC): 64-67ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,50 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2, 80 (d, 3H); 3,20 (q, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,55 (s, 2H); 5,95 (s ancho, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,20 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
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Ejemplo 3 (compuesto nº 71)
(5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 
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9 
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3.1. 5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-ol
Bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota una disolución de 0,59 g (7 mmoles) de 4-pentin-1-ol en 3 ml de acetonitrilo a una suspensión de 1,78 g (7 mmoles) de 1-yodonaftaleno, de 1,48 ml (10,5 mmoles) de trietilamina, de 0,066 g (0,35 mmoles) de yoduro cuproso y de 0,147 g (0,21 mmoles) de dicloruro de di(trifenilfosfina)paladio (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} en 4 ml de acetonitrilo. Se agita 3 horas a temperatura ambiente, se añaden 4 g de sílice y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 80/20 y 60/40 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 1,22 g de producto en forma de aceite amarillo.
3.2. metanosulfonato de 5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-ilo
A una disolución de 1,2 g (5,71 mmoles) de 5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-ol obtenido en la etapa 3.1, y de 1,6 ml (11,4 mmoles) de trietilamina en 12 ml de diclorometano, enfriada con un baño de hielo, se añade gota a gota una disolución de 0,85 g (7,42 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo en 5 ml de diclorometano. Se agita 1 hora a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 25 ml de agua y 75 ml de diclorometano. Se decanta la fase orgánica, se lava con 25 ml de agua y con 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para obtener 1,68 g de producto en forma de aceite naranja, que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
3.3. 3-(5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se disuelven 1,64 g (5,70 mmoles) de metanosulfonato de 5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-ilo obtenido en la etapa 3.2, y 0,72 g (7,1 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona en 9 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 1,3 g (11,4 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina en disolución en 3 ml de tetrahidrofurano. Se calienta a reflujo durante una noche. Se añaden 25 ml de acetato de etilo y 6 g de sílice. Se evapora a sequedad. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10, 80/20 y 70/30 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 1,33 g de producto en forma de sólido blanco.
PF (ºC): 99-101ºC.
3.4. (5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Se disuelven 0,75 g (2,56 mmoles) de 3-(5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)-1,3-oxazolidin-2,4-diona obtenida en la etapa 3.3, en 18 ml de una disolución 7M de amoniaco (126 mmoles) en metanol. Se deja una noche a temperatura ambiente. Se añaden 3 g de sílice y se evapora a sequedad. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2, 96/4 y 94/6 de diclorometano y metanol. Se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para obtener 0,59 g de producto en forma de cristales blancos.
LC-MS: M+H = 311
PF (ºC): 105-108ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,33 (d, 1H); 7,85 (m, 2H); 7,70-7,40 (m, 4H); 5,90 (m ancho, 1H); 5,50 (m ancho, 1H); 5,20 (m ancho, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 1,95 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (compuesto nº29)
(3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
10
4.1. 3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propan-1-ol
Se añaden gota a gota 1,6 ml (11,5 mmoles) de trietilamina a una disolución de 1,18 ml (12,6 mmoles) de pent-4-in-1-ol y de 2,0 g (10,5 mmoles) de cloruro de 4-cloro-N-hidroxibencenocarboximidoilo (J.Med.Chem.19 98,41,4556-4566) en 30 ml de diclorometano enfriada con un baño de hielo. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente. Se añaden 50 ml de diclorometano y 70 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa 2 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan 2 veces con 70 ml de agua y 70 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 1,3 g (5,47 mmoles) de producto en forma de sólido blanco.
PF (ºC): 60-62ºC.
4.2. 3-{3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona
A una disolución de 1,30 g (5,47 moles) de 3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propan-1-ol, preparado en la etapa 4.1., y de 0,9 ml (7,11 mmoles) de trietilamina en 70 ml de diclorometano, enfriada con un baño de hielo, se añaden gota a gota 0,5 ml (6,0 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 70 ml de agua y se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa 2 veces con 70 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 100 ml de agua y 100 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Se redisuelve el resto en 60 ml de tetrahidrofurano y se añaden 0,9 g (8,9 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona y 1,1 ml (8,7 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina. Se calienta a 65ºC durante una noche. Se recoge en una mezcla de 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa 2 veces con 80 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 100 ml de agua y 100 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90,5/0,5 de diclorometano y metanol para obtener 1,0 g (3,1 mmoles) de producto en forma de sólido blanco.
4.3. {3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se disuelven 0,6 g (1,87 mmoles) de 3-{3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 4.2., en una mezcla de 8 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de metanol. Se añaden 2,8 ml de una disolución 2M de metilamina (5,6 mmoles) en tetrahidrofurano. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente y se evapora. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2, 95/5 y 90/10 de diclorometano y metanol. Se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y metanol para obtener 0,49 g (1,4 mmoles) de cristales blancos.
LC-MS: M+H = 352
PF (ºC): 158-160ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,75 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 5,00 (s ancho, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m+d, 5H); 2,05 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 5 (compuesto nº20)
(3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propil)carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
11
5.1. 1-(4-clorofenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hex-2-in-1-ol
A una disolución de 13,25 g (78,8 mmoles) de 2-(pent-4-in-1-iloxi)tetrahidro-2H-pirano en 130 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC bajo argón, se añaden gota a gota 61,5 ml de una disolución de n-butil-litio 1,6 M (98,4 mmoles) en hexano. Se continúa la agitación durante 1 hora a -78ºC y se añade gota a gota una disolución de 12,18 g (86,6 mmoles) de 4-clorobenzaldehído en 40 ml de tetrahidrofurano. Se continúa la agitación durante 2 horas a -78ºC, se vuelve a calentar la disolución a 0ºC y se vierte en 300 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae con 450 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 50 ml de agua y con 50 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 de n-hexano y acetato de etilo para obtener 16,64 g (53,38 mmoles) de producto en forma de aceite incoloro.
5.2. 1-(4-clorofenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hex-2-in-1-ona
Se añade gota a gota una disolución de 16,60 g (53,7 mmoles) de 1-(4-clorofenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hex-2-in-1-ol, preparado en la etapa 5.1., a una suspensión de 93 g (1,07 moles) de dióxido de manganeso en 500 ml de diclorometano enfriada con un baño de hielo. Se continúa la agitación durante 1,5 horas, se filtra sobre celite y se lava con diclorometano. Se evaporan los filtrados para obtener 16,3 g (53,1 mmoles) de producto en forma de aceite amarillento.
5.3 4-(4-clorofenil)-6-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]pirimidina
Se agita a 40ºC durante 5 horas una mezcla de 3,60 g (11,73 mmoles) de 1-(4-clorofenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hex-2-in-1-ona, preparada en la etapa 5.2., de 9,45 g (117 mmoles) de hidrocloruro de formamidina y de 25 g (234 mmoles) de carbonato de sodio en suspensión en 108 ml de acetonitrilo y 0,1 ml de agua. Se recoge con 600 ml de agua y 400 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se decanta la fase orgánica, se lava con 200 mL de agua y 200 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 de n-hexano y acetato de etilo para obtener 3,22 g (9,67 mmoles) de producto en forma de aceite amarillento.
5.4. 3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propan-1-ol
Se disuelven 3,22 g (9,67 mmoles) de 4-(4-clorofenil)-6-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]pirimidina, preparada en la etapa 5.3., en 32 ml de metanol y se añaden 16 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita 1,5 horas a temperatura ambiente y se añaden por partes 150 ml de una disolución acuosa semisaturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se extrae con 350 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 50 ml de agua y 50 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para obtener 2,33 g (9,36 mmoles) de producto en forma de sólido blanco.
PF (ºC): 75-76ºC.
5.5. 3-{3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona
A una disolución de 0,111 g (0,44 mmoles) de 3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propan-1-ol, preparado en la etapa 5.4., de 0,077 g (0,76 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona y de 0,235 g (0,89 mmoles) de trifenilfosfina en 4 ml de tetrahidrofurano, enfriada con un baño de hielo, se añaden 0,4 ml de una disolución al 40% de azodicarboxilato de dietilo (0,9 mmoles) en tolueno. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se recoge con una mezcla de acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol para obtener 0,117 g (0,35 mmoles) de producto en forma de sólido.
5.6. {3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propil}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se redisuelven 0,113 g (0,34 mmoles) de 3-{3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 5.5., en una mezcla de 4 ml de etanol, 1 ml de metanol y 1 ml de diclorometano. Se añaden 2 ml de una disolución 8M de metilamina (16 mmoles) en etanol. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se evapora. Se recoge el resto sólido con dietiléter para obtener 0,127 g (0,34 mmoles) de producto en forma de sólido blanco.
LC-MS: M+H = 363
PF (ºC): 147-149ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,15 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 6,15 (s ancho, 1H); 5,30 (s ancho, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m+d, 5H); 2,10 (m, 2H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En esta tabla:
-
\vtcortauna todos los compuestos están en forma de base libre,
-
\vtcortauna i-propilo, n-butilo y t-butilo representan respectivamente los grupos isopropilo, butilo lineal y butilo terciario.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
12
13
14
15
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la cuantificación del producto de hidrólisis (etanolamina [1-^{3}H]) de la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80ºC. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos con un Polytron en un tampón Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) que contiene NaCl 150 mM y EDTA 1 mM. Se efectúa a continuación la reacción enzimática en 70 \mul de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/ml). Se añaden sucesivamente los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida a 10 \muM con la anandamida fría y la preparación de membrana (400 \mug de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a 25ºC, se detiene la reacción enzimática por adición de 140 \muL de cloroformo/metanol (2:1). La mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500g. Se efectúa el recuento por centelleo líquido en una porción alícuota (30 \muL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-^{3}H].
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de CI_{50} (concentración que inhibe 50% de la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1 \muM.
Por ejemplo, el compuesto nº 68 de la tabla presenta una CI_{50} de 0,267 \muM.
Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención poseen una actividad inhibidora de la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratones macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, una media de 30 torsiones o contracciones durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral (p.o.) o por vía intraperitoneal (i.p.) en suspensión en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35% a 70% el número de estiramientos inducidos por PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto nº 48 de la tabla reduce el 53% y el 62% el número de estiramientos inducidos por PBQ, a la dosis 10 mg/kg p.o., respectivamente a 60 minutos y a 120 minutos.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y de ésteres de diferentes ácidos grasos, tales como N-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoil-etanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida ó 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores cannabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan el nivel tisular de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse de este modo en la prevención y el tratamiento de las patologías en las están implicados los cannabinonides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH.
Por ejemplo, se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes:
El dolor, principalmente los dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes;
dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable;
dolores agudos o crónicos periféricos;
vértigos, vómitos, náuseas, en particular las que son consecuencia de quimioterapia;
trastornos del comportamiento alimentario, en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas;
patologías neurológicas y psiquiátricas:
temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y de ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis;
enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas:
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a isquemia cerebral y a traumatismos craneales y medulares;
epilepsia;
trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño;
enfermedades cardiovasculares, en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas;
isquemia renal;
cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas);
trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades autoinmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjögren, espondilartritis anquilosante, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria;
enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto;
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma;
afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema;
enfermedades gastrointestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras,
diarreas;
incontinencia urinaria e inflamación vesical.
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La utilización de un compuesto de fórmula (I), en el estado de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención.
La invención tiene igualmente por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal, o también un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una sal, un hidrato, o un solvato aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables farmacéuticamente.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anteriormente descrito, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades citados anteriormente.
\newpage
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223, 75 mg
Croscaramelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Se pueden dar casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones mayores o menores, perteneciendo igualmente dichas dosificaciones a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración; el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (11)

1. Compuesto que responde a la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
16
en la que
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
n representa un número entero que va de 1 a 7;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, 1-oxo-3,4-dihidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los átomos de halógenos, grupos ciano, nitro, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, hidroxilo, tioalquilo-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, fluorotioalquilo-C_{1-6}, NR_{5}R_{6}, NR_{5}COR_{6}, NR_{5}CO_{2}R_{6}, NR_{5}O_{2}R_{6}, COR_{5}, CO_{2}R_{5}, CONR_{5}R_{6}, SO_{2}R_{5}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, -O- (alquileno-C_{1-3}) -O;
R_{4} representa un grupo elegido entre los grupos fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C_{1-6} o bencilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo_{ }alquilo-C_{1-6} y R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7}, o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque:
A se elige entre uno o varios grupos X y/o Y;
X representa un grupo metileno;
Y representa un grupo alquinileno-C_{2};
n representa un número entero que va de 1 a 5;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo o pirrolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los átomos de halógenos, los grupos alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, NR_{5}R_{6};
R_{4} representa un grupo elegido entre los grupos fenilo, naftalenilo o piridinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo-C_{1-6};
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}; R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque:
R_{2} representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:
R_{7} representa un átomo de hidrógeno;
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}; en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la etapa que consiste en transformar el carbamato-éster de fórmula general (IV)
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18 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, n, R_{1} y R_{7} son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo,
por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{8}NH_{2} en la que R_{8} es tal como se ha definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la etapa
19
que consiste en transformar el derivado oxazolidin-diona de fórmula general (VII)
en la que A, n, R_{1} y R_{7} son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1, por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{8}NH_{2}
en la que R_{8} es tal como se ha definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
7. Compuesto que responde a la fórmula general (IV),
20
en la que A, n, R_{1} y R_{1} son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo, estando excluidos los compuestos siguientes:
- 2-[({[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino}carbonil)-oxi]propanoato de etilo;
- 2-[({[2-[5-(fenilmetoxi)-1H-indol-3-il]etil}amino)-carbonil]oxi]propanoato de etilo.
8. Compuesto que responde a la fórmula general (VII),
21
en la que A, n, R_{1} y R_{7} son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1, estando excluidos los compuestos siguientes:
- yoduro de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1-metilpiridinio;
- yoduro de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-5-etil-1-metilpiridinio;
- yoduro de 4-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil]etil]-1-metilpiridinio;
- hidrocloruro de 5-metil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- hidrocloruro de 5-metil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-(5-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpentil)-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-metil-4-tiazolil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(1H-pirrol-2-il)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[3-(2-tienil)propil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[4-(2-tienil)butil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-etil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(3-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-metil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-acetil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-bromo-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-2-tiofencarboxaldehído;
- 3-[3-(1-indolinil)propil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[3-(1-indolinil)propil]-5-metil-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(2-piridinil)etil]-2,9-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-metil-2,4-oxazolidindiona;
- 5-etil-3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-isopropil-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-etil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-etil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-isopropil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 5-isopropil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- 3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona.
9. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el estado de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables farmacéuticamente.
10. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el estado de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente, para su utilización como medicamento.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el estado de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, náuseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.
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