ES2344454T3 - Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

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Ahmed Abouabdellah
Antonio Almario Garcia
Christian Hoornaert
Antoine Ravet
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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que n representa un número entero que va de 1 a 7; A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo alquileno C1-2 opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquileno C1-6; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C1-12, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7 alquileno-C1-6; bien un grupo alquinileno-C2; Z representa un grupo cicloalquilo C3-7, de fórmula: **(Ver fórmula)** m representa un número entero que va de 1 a 5; p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5; R1 representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, tioalquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4 o fluorotioalquilo C1-4; R2 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, tioalquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-4 o fluorotioalquilo C1-4, o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C1-4, hidroxi, alcoxi-C1-4, tioalquilo-C1-4, fluoroalquilo-C1-3, fluoroalcoxi-C1-3, fluorotioalquilo-C1-3, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(alquileno-C1-3)-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C1-3 o con un bencilo; R6 y R7 representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C1-3 o un fenilo y R3 representa un grupo de fórmula general CHR4CONHR5, en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-3 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-3, cicloalquilo-C3-5, o cicloalquil-C3-7-alquileno-C1-6. en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato; estando excluido el bencilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo.

Description

Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La invención tiene por objeto derivados de arilalquilcarbamatos, su preparación y su aplicación en terapéutica.
El documento de patente WO02/087569 se refiere a derivados de bisarilimidazolilo y a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados que inhiben la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos.
El documento de patente US 6,462,541 se refiere a inhibidores de la enzima hidrolasa de ácidos grasos que utilizan un farmacóforo heterocíclico.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
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en la que
n representa un número entero que va de 1 a 7;
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
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m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4}; tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-4}, fluoroalcoxi-C_{1-4}, fluorotioalquilo-C_{1-4},
o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6}.
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En todo el texto de la solicitud de patente, el siguiente compuesto no forma parte de la invención:
bencilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo.
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En el marco de la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden por lo tanto comprender varios grupos A idénticos o diferentes entre sí.
Entre los compuestos de fórmula general (I), una primera familia de compuestos preferidos está constituida por los compuestos para los que:
n representa un número entero que va de 1 a 7;
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
3
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6};
con la condición que si R_{1} y R_{2} representan un átomo de hidrógeno y A es un grupo X, siendo X un metileno, entonces n es diferente de 1.
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Entre los compuestos de fórmula general (I), una segunda familia de compuestos preferidos está constituida por los compuestos para los que:
\bullet cuando n es igual a 1:
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
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m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-9}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa
un átomo de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6};
\bullet cuando n representa un número entero que va de 2 a 7:
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
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m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6}.
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Entre los compuestos de fórmula general (I), una tercera familia de compuestos particularmente preferidos está constituida por los compuestos para los que:
n representa un número entero de 1 a 5; y/o
A se elige entre uno o varios grupos X y/o Z;
X representa un grupo alquileno-C_{1-2}, más particularmente metileno, opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo C_{1-3}, más particularmente metilo;
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
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m representa un número entero que va de 1 a 5, más particularmente igual a 1;
p y q representan números enteros y se definen tal que p+q sea un número que va de 1 a 5, más particularmente igual a 4; y/o
R_{1} representa un hidrógeno o un halógeno, más particularmente un cloro o un flúor, o un grupo alcoxi C_{1-4}, más particularmente un metoxi; y/o
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, más particularmente un cloro, un bromo o un flúor, o un grupo hidroxi, alquilo C_{1-4}, más particularmente metilo, alcoxi C_{1-4}, más particularmente metoxi, fluoroalquilo C_{1-4}, más particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxi C_{1-4}, más particularmente trifluorometoxi, o un grupo elegido entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, pirrolopiridinilo, feniloxi, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi o fenilpropoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, más particularmente un cloro o un flúor, un grupo ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, más particularmente metilo, etilo, isopropilo, butilo, tercbutilo, alcoxi C_{1-4}, más particularmente metoxi, etoxi, tioalquilo C_{1-4}, más particularmente tiometilo, fluoroalquilo C_{1-3}, más particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxi C_{1-3}, más particularmente trifluorometoxi, feniloxi, benciloxi, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno C_{1-3})-O-, más particularmente -O-(CH_{2})-O-; y/o
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo-C_{1-3}, más particularmente metilo; y/o
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, más particularmente metilo, etilo, cicloalquilo C_{3-5}, más particularmente ciclopropilo, cicloalquilo C_{3-7}-alquileno-C_{1-6}, más particularmente ciclopropilmetilo.
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Entre los compuestos de esta tercera familia de compuestos particularmente preferidos, son más particularmente preferidos los compuestos para los que:
n representa un número entero de 1 a 5; y/o
A representa un grupo alquileno C_{1-2}, más particularmente metileno; y/o
R_{1} representa un hidrógeno o un halógeno, más particularmente un cloro o un flúor; y/o
R_{2} representa un grupo elegido entre un fenilo, naftalenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilimidazol o pirrolopiridinilo, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, más particularmente un cloro o un flúor, un grupo ciano, alquilo C_{1-4}, más particularmente metilo, alcoxi C_{1-4}, más particularmente metoxi, fluoroalquilo C_{1-3}, más particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxi-C_{1-3}, más particularmente trifluorometoxi; y/o
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un hidrógeno y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, más particularmente metilo, etilo, cicloalquilo-C_{3-5}, más particularmente ciclopropilo, cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6}, más particularmente ciclopropilmetilo.
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Entre los compuestos de fórmula general (I), una cuarta familia de compuestos particularmente preferidos está constituida por los compuestos para los que:
n representa un número entero de 5 a 7; y/o
A representa un grupo alquileno C_{1-2}, más particularmente metileno; y/o
R_{1} y R_{2} representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo ciano, hidroxi, alquilo-C_{1-4}, alcoxi-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-4}, fluoroalcoxi-C_{1-4}; y/o
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un hidrógeno y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, más particularmente metilo, etilo, cicloalquilo-C_{3-5}, más particularmente ciclopropilo, cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6}, más particularmente ciclopropilmetilo.
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La invención tiene igualmente por objeto, entre los compuestos de fórmula general(I), compuestos que responden a la fórmula general (I'):
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en la que
n representa un número entero comprendido entre 1 y 6;
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa un grupo alquenileno C_{2} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
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m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3}, fluoroalquilo C_{1-3}, fluoroalcoxi C_{1-3} o fluorotioalquilo C_{1-3};
R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3}, fluoroalquilo C_{1-3}, fluoroalcoxi C_{1-3} o fluorotioalquilo C_{1-3},
o un grupo elegido entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6}.
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o varios carbonos asimétricos. Dichos compuestos pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales por adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman igualmente parte de la invención.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por:
\bullet
C_{t-z} donde t y z pueden tener los valores de 1 a 12, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
\bullet
alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo un grupo alquilo C_{1-3} representa una cadena carbonada de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metilo, etilo, propilo ó 1-metiletilo;
\bullet
alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno-C_{1-3} representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno o propileno;
\bullet
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico; por ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{3-5} representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 5 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
\bullet
alquenileno, un grupo alifático de 2 carbonos, insaturado divalente, más particularmente etileno;
\bullet
alquinileno-C_{2}, un grupo -C\equivC-;
\bullet
alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
\bullet
tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
\bullet
fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
\bullet
fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
\bullet
fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor
\bullet
átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
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Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos, ilustrados por los esquemas siguientes.
Así un primer método (esquema 1) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que R_{1}, R_{2}, n y A son tales como se han definido anteriormente, con un carbonato de fórmula general (III), en la que U representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R_{3} es tal como se ha definido anteriormente, en un disolvente tal como el tolueno o el dicloroetano, a una temperatura comprendida entre 0 y 80ºC.
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Esquema 1
9
Los carbonatos de fórmula general (III) se pueden preparar según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo por reacción de un alcohol de fórmula general HOR_{3} con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como la trietilamina o la diisopropiletilamina.
Otro método (esquema 2) de obtención de los compuestos de fórmula general (I), consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), al como se define anteriormente con un carbonato de fórmula general (IIIa) en la que V representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R_{4} es tal como se define anteriormente y R representa un grupo metilo o etilo. El carbamato-éster de fórmula general (Ia) así obtenido se transforma a continuación en compuesto de fórmula general (I), por aminolisis por medio de una amina de fórmula general R_{5}NH_{2} en la que R_{5} es tal como se define anteriormente. La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano.
Los carbonatos de fórmula general (IIIa) pueden prepararse de manera análoga a los carbonatos de fórmula (III).
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Esquema 2
10
Una variante de preparación (esquema 3) de los compuestos de fórmula general (I), consiste en hacer reaccionar un derivado de fórmula general (IIa) en la que R_{1}, R_{2}, n y A son tal como se definen anteriormente y W representa un grupo hidroxi, mesilato, tosilato, o un átomo de cloro, de bromo o de iodo, con una oxazolidina-diona de estructura general (IV) en la que R_{4} es tal como se define anteriormente para proporcionar el derivado oxazolidin-diona de estructura general (V).
En el caso en el que W represente un grupo hidroxi, la reacción puede realizarse siguiendo las condiciones de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28), por ejemplo, por acción del azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo en presencia de trifenilfosfina. En el caso en el que X represente un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo mesilato o tosilato, la reacción puede realizarse en presencia de una base tal como 1,1,3,3-tetrametilguanidina, hidruro de sodio o terc-butóxido de sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y 80ºC. El derivado oxazolidin-diona de fórmula general (V) así obtenido se transforma a continuación en compuesto de fórmula general (I), por aminolisis por medio de una amina de fórmula general R_{5}NH_{2} en la que R_{5} es tal como se define anteriormente.
Esquema 3
11
Cuando R_{2} representa un grupo de tipo arilo o heteroarilo en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II), (IIa) o (V), la introducción de R_{2} sobre el ciclo fenilo puede realizarse por reacción de un derivado de un compuesto de fórmula general (I), (Ia), (II), (IIa) o (V), en el que el ciclo fenilo lleva un átomo de cloro, de bromo, de iodo o un grupo triflato en la posición en que se desea introducir R_{2}, con un derivado de ácido borónico de arilo o de heteroarilo siguiendo las condiciones de reacción de Suzuki (Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483), o con un derivado tri-alquilestannoso de arilo o de heteroarilo siguiendo las condiciones de reacción de Stille (Angew. Chem. (1986), 25, 508-524).
Cuando R_{2} representa un grupo de tipo ariloxi o de tipo imidazolilo, pirrolopiridinilo o indolilo en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II), (IIa) o (V), la introducción de R_{2} sobre el ciclo fenilo puede realizarse por una reacción de O-arilación o de N-arilación siguiendo las condiciones de reacción de Buchwald (Angew. Chem. (2003), 42, 5400-5449).
Los compuestos de fórmulas generales (II), (IIa) y (IV), cuando no se ha descrito su modo de preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (Ia) en la que n, A, R_{1}, R_{2} y R_{4} son tales como se han definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo son nuevos y también forman parte de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (V) en la que n, A, R_{1} y R_{4} son tal como se definen en la fórmula general (I) y donde R_{2} representa un átomo de hidrógeno, de bromo, de iodo o de flúor, o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4}, fluorotioalquilo C_{1-4}-, o un grupo elegido entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo _{C1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo _{C1-3}, fluoroalcoxi C_{1-3}, fluorotioalquilo C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno C_{1-3})-O-, 4-piperacinilo opcionalmente sustituido con un alquilo C_{1-3} o con un bencilo; y
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo;
son nuevos y forman parte igualmente de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
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Los ejemplos que siguen a continuación ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitantes y solamente ilustran la invención. Los microanálisis, los espectros de IR y de RMN y/o los análisis por LS-MS (Cromatografía Líquida acoplada con Espectroscopía de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos. PF(ºC) representa el punto de fusión en grados Celsius.
Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1a columna de la tabla siguiente.
La nomenclatura IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada - IUPAC en inglés) se ha utilizado para la denominación de los compuestos en los ejemplos siguientes. Por ejemplo, para el grupo bifenilo, se ha respetado la numeración siguiente:
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12 
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Ejemplo 1 (Compuesto Nº1)
1,1'-bifenil-4-ilmetilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
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13 
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A 0,1 g (0,97 mmol) de N-metil-2-hidroxiacetamida, se añade gota a gota y a temperatura ambiente una disolución de 0,196 g (0,97 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 3 ml de cloruro de metileno y 0,166 ml (0,97 mmol) de N,N-diisopropilotilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min, después se añade gota a gota y a temperatura ambiente una disolución de 0,195 g (1,067 mmol) de 4-fenilbencilamina en 3 ml de cloruro de metileno y 0,166 ml (0,97 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, con una disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se separan las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se filtra, se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo.
Se obtienen 0,1 g de sólido blanco.
LC-MS: M+H = 299
PF (ºC): 189-190ºC
RMN _{1}H (DMSO-d^{6}) \delta (ppm): 7,90-7,35 (m, 11H); 4,40 (s, 2H); 4,30 (d, 2H); 2,65 (d, 3H).
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Ejemplo 2 (Compuesto Nº 125)
2-[4-(trifluorometil)fenil]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
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14 
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2.1. 3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona
A una disolución de 1,4 g (7,36 mmol) de 2-[4-(trifluorometil)fenil]etanol, de 2,22 g (8,47 mmol) de trifenilfosfina y de 0,82 g (8,1 mmol) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona (J. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543) en 25 ml de tetrahidrofurano, enfriado a aproximadamente -10ºC, se añade gota a gota, bajo atmósfera inerte, una disolución de 1,7 g (8,47 mmol) de diisopropilazidocarboxilato (DIAD) en 5 ml de tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura del medio de reacción entre -10ºC y 0ºC. Se mantiene la agitación a 0ºC durante 1 hora, después a 25ºC durante 20 horas.
Se concentra el filtrado a presión reducida, se recoge en residuo con diclorometano y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 5% (10 ml). Se separa la fase acuosa y se extrae 2 veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (1N), una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 1,5 g de oxazolidin-diona en forma de aceite.
2.2. 2-[4-(trifluorometil)fenil]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución de 0,75 g (2,74 mmoles) de 3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenida en la etapa 2.1., en 10 ml de metanol, se añaden 8 ml (16,47 mmol) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano. Se continúa con agitación a temperatura ambiente, durante 12 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol. Se obtiene un sólido blanco que se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter. Se obtienen 0,530 g del producto puro.
LC-MS: M+H = 305
PF (ºC): 140-142ºC
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,85 (d, 3H); 2, 95 (t, 2H); 3,50 (c, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,90 (s ancho, 1H); 6,15 (s ancho, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,60 (d, 2H).
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Ejemplo 3 (Compuesto Nº 150)
2-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
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15 
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3.1. 3-[2-(4-bromofenil)etil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se utiliza el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.1.). A partir de 4 g (19,89 mmoles) de 2-(4-bromofenil)etanol, de 6,3 g (23,87 mmoles) de trifenilfosfina, de 2,4 g (23,87 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona y de 4,8 g (23,87 mmoles) de diisopropilazodicarboxilato, se obtienen 4,6 g de producto puro en forma de sólido blanco, después de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano.
PF (ºC): 122-124ºC
3.2. 3-[2-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona
En un matraz de tres bocas de 250 ml, colocado en atmósfera inerte, se introducen 2 g (7,04 mmol) de 3-[2-(4-bromofenil)etil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenido en la etapa 3.1., 2,2 g (14,08 mmol) del ácido 4-clorofenilborónico, 6,5 g (28,16 mmol) de fosfato de potasio hidratado en suspensión en 100 ml de 1,2-dimetoxietano. A continuación se añaden 0,80 g (0,70 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina). La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante una noche.
Se separan las sales por filtración sobre celita, después se concentra el filtrado a presión reducida. El resto se recoge con acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano.
Se obtienen 1,22 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 182-184ºC
3.3. 2-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se opera como se describe en el ejemplo 2 (etapa 2.2.). A partir de 0,40 g (1,27 mmoles) de 3-[2-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenido en la etapa 3.2., y de 2,5 ml (5,07 mmol) de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, se obtienen 0,250 g de producto puro en forma de sólido blanco, después de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y de metanol.
LC-MS: M+H = 348
PF (ºC): 186-188ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,80 (d, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,90 (s ancho, 1H); 6,15 (s ancho, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,40-7,70 (banda ancha, 6H).
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Ejemplo 4 (Compuesto Nº 192)
2-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
16
4.1. 2-(4-bromofenil)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se opera como se describe en el ejemplo 2 (etapa 2.2.). A partir de 2,6 g (9,15 mmoles) de 3-[2-(4-bromofenil)etil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en el ejemplo 3 (etapa 3.1.) y de 18,3 ml (36,6 mmoles) de metilamina (2M) en tetrahidrofurano y después de recogerse en diisopropiléter, se obtienen 2,6 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 122-124ºC
4.2. 2-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se utiliza el método descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.2.). A partir de 0,820 g (2,6 mmoles) de 2-(4-bromofenil)-etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo obtenido en la etapa 4.1, de 0,4 g (2,86 mmoles) de ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico, de 2,86 ml (5,72 mmoles) de una disolución acuosa de carbonato de sodio (2 M), de 3 ml de etanol y de 0,15 g (0,13 mmol) de paladio tetraquis(trifenilfosfina), se obtienen 0,42 g de producto puro en forma de sólido blanco, después cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y de metanol, seguida de una recristalización en acetato de etilo.
LC-MS: M+H = 365
PF (ºC): 178-180ºC
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,80 (d, 3H); 2,90 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,90 (s ancho, 1H); 6,15 (s ancho, 1H); 7,10-7,30 (banda ancha, 3H); 7,40-7,55 (banda ancha, 3H); 7,65 (dd, 1H).
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Ejemplo 5 (Compuesto Nº 9)
(3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
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17 
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5.1. Ácido 3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-carboxílico
En atmósfera inerte, se introducen 5 g (21,2 mmoles) de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico, 2,96 g (23,3 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 31,8 ml (63,6 mmoles) de una disolución acuosa de carbonato de sodio (2M) en suspensión en 40 ml de tolueno. A continuación se añaden 0,80 g (0,70 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina). La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante una noche.
Se separan las sales por filtración sobre celita, después se concentra el filtrado a presión reducida. Se recoge el residuo con acetato de etilo y una disolución acuosa de ácido clorhídrico (4N). Se separa la fase orgánica, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentra el filtrado a presión reducida.
Se obtienen así 3,1 g ácido en forma de sólido beis utilizado tal cual en la etapa siguiente.
5.2. (3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metanol
A una disolución de 3,1 g (12,4 mmoles) de ácido 3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-carboxílico, preparado en la etapa 5.1., en 50 ml de tetrahidrofurano, se añaden gota a gota a temperatura ambiente 9,3 ml (18,56 mmoles) de una disolución (2M) de complejo borano-dimetilsulfuro en tetrahidrofurano. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se concentra a presión reducida y se recoge en residuo con acetato de etilo y 100 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N. Se separa la fase acuosa, a continuación se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 1,9 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 86-88ºC
5.3. 3-cloro-4-(clorometil)-4'-fluoro-1,1'-bifenilo
A una disolución de 1,9 g (8 mmoles) de (3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metanol, preparado en la etapa 5.2., en 20 ml de cloroformo, se añaden gota a gota a temperatura ambiente 2,3 ml (32 mmoles) de cloruro de tionilo. Se agita 18 horas a temperatura ambiente y se concentra el filtrado a sequedad a presión reducida. Se co-evapora el residuo obtenido con 50 ml de tolueno.
Se obtienen 2 g de cloruro en forma de un aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente.
5.4. 3-[(3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se lleva a reflujo durante 18 horas una disolución de 0,5 g (1,96 mmol) de 3-cloro-4-(clorometil)-4'-fluoro-1,1'-bifenilo, preparado en la etapa 5.3., de 0,240 g (2,35 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona y de 0,45 g (3,92 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina, en 10 ml de tetrahidrofurano.
Se deja que alcance la temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, el resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen 0,33 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 108-110ºC
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5.5. (3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se opera como se describe en el ejemplo 2 (etapa 2.2.). A partir de 0,33 g (0,9 mmol) de 3-[(3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona, obtenido en la etapa 5.4., y de 1,35 ml (2,7 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, se obtienen 0,21 g de producto puro en forma de sólido blanco, después de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y de metanol seguida de una recristalización en acetato de etilo.
LC-MS: M+H = 351
PF (ºC): 170-172ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90 (d, 3H); 4,50 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 5,40 (s ancho, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,40-7,70 (banda ancha, 5H).
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Ejemplo 6 (Compuesto Nº 141)
2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
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18 
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6.1. 3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-carboxaldehído
Se utiliza el método descrito en el ejemplo 3 (etapa 3.2.). A partir de 5,3 g (26 mmoles) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído, de 4 g (28,6 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, de 26 ml (52 mmoles) de una disolución acuosa de carbonato de sodio (2M) y de 0,9 g (0,78 mmol) de paladio tetraquis(trifenilfosfina), se obtienen 3,4 g de producto puro en forma de sólido blanco, después de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 10/90 de acetato de etilo y de ciclohexano.
PF (ºC): 98ºC
6.2. 3,4'-difluoro-4-[(Z/E)-2-nitrovinil]-1,1'-bifenilo
Se calienta a 50ºC durante una noche una suspensión de 3,4 g (15,6 mmoles) de 3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-carboxaldehído, preparado en la etapa 6.1., de 1,5 ml (27,3 mmoles) de nitrometano y de 0,9 g (11,7 mmoles) de acetato de amonio. Se deja que vuelva a la temperatura ambiente y se recoge con diclorometano y agua. Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, el resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 10/90 de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen así 2 g de producto puro en forma de aceite amarillo.
6.3. 2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etanamina
A una suspensión de 0,90 g (23,7 mmoles) de hidruro de litio y de aluminio en 20 ml de éter, enfriado a aproximadamente 0ºC, se añade gota a gota una disolución de 2 g (7,7 mmoles) de 3,4'-difluoro-4-[(Z/E)-2-nitrovinil]-1,1'-bifenil obtenido en la etapa 6.2., en 40 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y de éter (1/1). Se lleva a continuación la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se filtra sobre papel, a continuación se trata el filtrado con 0,9 ml de agua y 0,9 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% a continuación 2,7 ml de agua. Se deja con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recoge con acetato de etilo, se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3/0,3 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%.
Se obtienen 0,31 g de producto en forma de un aceite incoloro.
6.4. [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo
Se añaden lentamente a temperatura ambiente 32 mL (256 mmoles) de cloroformiato de fenilo a una disolución de 25 g (240 mmoles) de glicolato de etilo y 55 mL (315 mmoles) de diisopropiletilamina en 500 mL de tolueno. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se separa la sal formada y se concentra el filtrado a presión reducida.
Se obtienen 53,7 g de producto oleoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
6.5. (((2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil)-amino)carbonil)oxiacetato de etilo
Se calienta a 60ºC durante 18 horas, una disolución de 0,31 g (1,33 mmoles) de 2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etanamina, preparado en la etapa 6.3., y de 0,33 g (1,46 mmol) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, obtenido en la etapa 6.4., en 10 ml de tolueno.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se separa el insoluble por filtración y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se recoge el residuo con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano.
De esta manera se obtienen 0,33 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 73-75ºC
6.6. 2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se opera como en el ejemplo 2 (etapa 2.2.). A partir de 0,33 g (0,9 mmol) de (((2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil)amino)carbonil)oxiacetato de etilo, preparado en la etapa 6.5., y de 1,35 ml (2,7 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, se obtienen 0,210 g de producto puro en forma de sólido blanco, después recristalización en acetato de etilo.
LC-MS: M+H = 349
PF (ºC): 164-166ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,0 (t, 2H); 3,50 (c, 2H); 4,60 (s, 2H); 5,0 (s ancho, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 7,10-7,40 (banda ancha, 5H); 7,55 (dd, 2H).
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Ejemplo 7 (Compuesto Nº 145)
1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropilmetilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo 
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19 
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7.1. (4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)acetonitrilo
Se utiliza el método descrito en el ejemplo 3 (etapa 3.2.). A partir de 4,12 g (32,48 mmoles) de (4-bromofenil)-acetonitrilo, de 5 g (35,73 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, de 32,48 ml (64,96 mmoles) de una disolución acuosa de carbonato de sodio (2 M) y de 1,24 g (1,07 mmol) de paladio tetraquis(trifenilfosfina), se obtienen 3,3 g de producto puro en forma de sólido blanco, después de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 15/85 de acetato de etilo y de ciclohexano.
PF (ºC): 100-102ºC
7.2. 1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropano-carbonitrilo
A una suspensión de 3,1 g (14,7 mmoles) de (4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)acetonitrilo, preparado en la etapa 7.1., de 2,4 ml (29,4 mmoles) de 1-bromo-2-cloroetano y de 0,067 g (0,294 mmol) de cloruro de N-trietilbencilamonio, llevada a aproximadamente 50ºC, se añade gota a gota 6,7 g (102,8 mmoles) de una disolución acuosa de hidróxido de potasio al 60%. La agitación se continúa a 50ºC durante 18 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se separa el insoluble por filtración y se recoge en filtrado con acetato de etilo. Se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, el resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 10/90 de acetato de etilo y de ciclohexano.
De esta manera se obtienen 2,97 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 70-72ºC
7.3. 1-[1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropil]-metanamina
A una disolución de 2,5 g (10 mmoles) de 1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropilcarbonitrilo, preparado en la etapa 7.2., en 50 ml de tetrahidrofurano, enfriado a aproximadamente 0ºC, se añaden gota a gota 10 ml (10 mmoles) de una disolución de hidruro de litio y de aluminio (1M) en tetrahidrofurano. Se continúa la agitación a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se filtra sobre papel, a continuación se trata el filtrado con 0,4 ml de agua y 0,4 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% a continuación 1,2 ml de agua. Se deja con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recoge con acetato de etilo, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 2,1 g de producto en forma de sólido blanco utilizado tal cual en la etapa siguiente.
PF (ºC): 100-102ºC
7.4. 1-((((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropil)-metil)amino)carbonil)oxi)acetato de etilo
Se utiliza el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.4.). A partir de 2,4 g (10 mmoles) de 1-[1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropil]metanamina, preparado en la etapa 7.3., y de 2,7 g (12 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en el ejemplo 6 (etapa 6.2.), se obtienen 2,7 g de producto puro en forma de sólido blanco después de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 15/85 de acetato de etilo y de ciclohexano.
PF (ºC): 96ºC
7.5. 1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropilmetilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
A una disolución de 1,4 g (3,77 mmoles) de 1-((((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropil)metil)amino)carbonil)oxi)-acetato de etilo, obtenido en la etapa 7.4., en 10 ml de una mezcla 1/1 de metanol y de tetrahidrofurano, se añaden 11 ml (75 mmoles) de una disolución de amoniaco (7N) en metanol. Se continúa con agitación a temperatura ambiente, durante 12 horas.
Después de concentración a presión reducida, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y de metanol seguida de una recristalización en acetato de etilo.
Se obtienen 0,738 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 343
PF (ºC): 139-141ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,0 (s, 4H); 3,50 (d, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,90 (s ancho, 1H); 5,50 (s ancho, 1H); 5,90 (s ancho, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,30-7,70 (banda ancha, 6H).
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Ejemplo 8 (Compuesto Nº 197)
2-(3-feniloxifenil)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
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20
8.1. 2-(3-feniloxifenil)etanamina
Se disuelven 1,38 g (6,59 mmoles) de 3-fenoxifenilacetonitrilo y 1,57 g (6,59 mmoles) de cloruro de Cobalto (II) hexahidratado en 25 ml de metanol. Se enfría con un baño de agua helada y se añaden en porciones 1,74 g (46 mmoles) de borohidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra sobre papel y se lava 2 veces con 25 ml de metanol. Se concentra el filtrado a presión reducida y se recoge el residuo con 50 ml de ácido clorhídrico acuoso (1N) y 25 ml de éter. Se decanta. Se lava la fase acuosa con 3 veces 25 ml de éter. Se alcaliniza la fase acuosa con 10 ml de hidróxido de sodio acuoso al 36% y se extrae con 3 veces 50 ml de diclorometano. Se lavan los extractos con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado a presión reducida.
Se obtienen 0,67 g de producto en forma de aceite marrón-naranja que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
8.2. (((2-(3-feniloxifenil)etilamino)carbonil)oxi)-acetato de etilo
Se calienta a 60ºC durante una noche una mezcla de 0,66 g (3,09 mmoles) de 2-(3-feniloxifenil)etanamina obtenida en la etapa 8.1, y de 0,96 g (4,28 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, descrito en el ejemplo 6 en la etapa 6.4, en 15 ml de tolueno. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 85/15, después 70/30 de ciclohexano y de acetato de etilo.
Se obtienen 0,80 g de producto en forma de aceite, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
8.3. 2-(3-feniloxifenil)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se disuelven 0,70 g (2,30 mmoles) de (((2-(3-feniloxifenil)-etilamino)carbonil)oxi)acetato de etilo obtenido en la etapa 8.2, en una mezcla de 4,5 ml de una disolución (2M) de metilamina en tetrahidrofurano y de 4,5 ml de metanol. Se deja la noche a temperatura ambiente. Se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 después 96/4 de diclorometano y metanol. Se recristaliza a continuación en una mezcla de acetato de etilo y de diisopropiléter.
Se obtienen 0,51 g de cristales blancos finos.
LC-MS: M+H = 329
PF (ºC): 82-84ºC
RMN _{1}H (DMSO-d^{6}) \delta (ppm): 7,4-7,25 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,05-6,9 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 3,5 (q, 2H), 2,9-2,85 (m, 5H).
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Ejemplo 9 (Compuesto Nº 81)
4-piridin-2-ilbencilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
21
9.1. 3-(4-bromobencil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona
A una disolución de 1,50 g (6 mmoles) de bromuro de 4-bromobencilo y de 0,73 g (7,2 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona en 6 ml de tetrahidrofurano, se añade gota a gota una disolución de 1,39 g (12 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina en 6 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden 50 ml de ácido clorhídrico acuoso (1N) helado y 100 ml de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica y se lava sucesivamente con 25 ml de agua y con 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 80/20 de ciclohexano y acetato de etilo. Se obtienen 1,14 g de producto en forma de cristales blancos.
PF (ºC): 88-90ºC
9.2. 3-(4-piridin-2-ilbencil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona
En atmósfera de argón, se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de 0,59 g (2,18 mmoles) de 3-(4-bromobencil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona obtenido en la etapa 9.1, 1,60 g (4,35 mmoles) de piridin-2-tri-n-butilestannano, de 0,28 g (6,6 mmoles) de cloruro de litio y de 0,125 g (0,10 mmol) de paladio tetraquis(trifenilfosfina) en 15 ml de tolueno. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre papel y se lava sucesivamente con 10 ml de tolueno, 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de tolueno. Se concentran los filtrados a presión reducida. Se recoge el residuo en 50 ml de acetonitrilo y se lava 4 veces con 25 ml de n-hexano. Se concentra a presión reducida la fase acetonitrilo y se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30, después 60/40 de ciclohexano y de acetato de etilo.
Se obtienen 0,428 g de producto en forma de polvo blanco PF(ºC): 166ºC
9.3. 4-piridin-2-ilbencilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se disuelven 0,42 g (1,56 mmol) de 3-(4-piridin-2-ilbencil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona obtenido en la etapa 9.2, en una mezcla de 3,5 ml de una disolución (2M) de metilamina en tetrahidrofurano y de 3,5 ml de metanol. Se deja la noche a temperatura ambiente. Se añaden 1,5 g de sílice, se concentra a sequedad a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 94/6 a continuación 93/7 de diclorometano y de metanol. Se recristaliza el producto en una mezcla de isopropanol y de diisopropiléter.
Se obtienen 0,30 g de producto en forma de pepitas blancas.
LC-MS: M+H = 300
PF (ºC): 151-153ºC
RMN _{1}H (DMSO-d^{6}) \delta (ppm): 8,6 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,95-7,7 (m, 4H de los que 2 son intercambiables con D_{2}O), 7,35 (d, 2H), 7,3 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (d, 2H, s al intercambio de D_{2}O), 2,6 (d, 3H, s al intercambio de D_{2}O).
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Ejemplo 10 (Compuesto Nº 98)
4-isoquinolin-4-ilbencilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo 
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22 
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10.1. (4-isoquinolin-4-ilfenil)metanol
En atmósfera de argón, se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de 1,09 g (7,2 mmoles) de ácido (4-hidroximetil)fenilborónico, de 1,24 g (6 mmoles) de 4-bromoisoquinolina y de 0,28 g (0,24 mmol) de paladio tetraquis-(trifenilfosfina) en 50 ml de tolueno y 10 ml de una disolución acuosa (2M) de carbonato de sodio. Se concentra el filtrado a presión reducida y se recoge el residuo en 150 ml de acetato de etilo y 40 ml de agua. Se decanta y se lava la fase orgánica sucesivamente con 20 ml de agua y con 20 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 60/40 después 40/60 de ciclohexano y acetato de etilo. Se obtienen 1,12 g de sólido blanco.
PF (ºC): 130ºC
10.2. 3-(4-isoquinolin-4-ilbencil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se disuelven 1,10 g (4,67 mmoles) de (4-isoquinolin-4-il-fenil)metanol obtenido en la etapa 10.1, en 10 ml de cloroformo y se añaden gota a gota 1,4 ml (19 mmoles) de cloruro de tionilo. Se agita una noche a temperatura ambiente y se concentra el filtrado a sequedad a presión reducida. Se co-evapora el residuo 2 veces con 10 ml de dicloroetano. Se recoge el residuo en 15 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 0,56 g (5,54 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona, a continuación gota a gota una disolución de 1,60 g (13,9 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina en 5 ml de tetrahidrofurano. Se calienta a reflujo durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 20 mL de agua helada y 100 mL de acetato de etilo. Se decanta. Se lava la fase orgánica 3 veces con 10 ml de agua y 20 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 50/50 después 40/60 de ciclohexano y acetato de etilo. Se obtienen 0,84 g de producto en forma de una espuma amarilla sólida.
PF (ºC): 65ºC
10.3. 4-isoquinolin-4-ilbencilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Se disuelven 0,34 g (1,06 mmol) de 3-(4-isoquinolin-4-ilbencil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona obtenido en la etapa 10.2, en una mezcla de 6 ml de una disolución (7N) de amoniaco en metanol y de 6 ml de tetrahidrofurano. Se deja la noche a temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de diclorometano, 1 g de sílice, se concentra a sequedad a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 a continuación 92/8 de diclorometano y de metanol. Se recristaliza en una mezcla de isopropanol y de diisopropiléter.
Se obtienen 0,26 g de producto en forma de algodón blanco.
LC-MS: M+H = 336
PF (ºC): 181-183ºC
RMN _{1}H (DMSO-d^{6}) \delta (ppm): 9,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9-7, (m, 4H, del que 1 es intercambiable con D_{2}O), 7,5 (s, 4H), 7,3 (s, 1H, intercambiable con D_{2}O, 7,2 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,35 (d, 2H, s al intercambio de D_{2}O).
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Ejemplo 11 (Compuesto Nº 171)
2-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
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23 
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11.1. 4'-(2-hidroxietil)-3-bifenilcarbonitrilo
Se calienta a 100ºC en atmósfera de argón durante una noche, una mezcla de 3 g (14,92 mmoles) de 2-(4-bromofenil)etanol, 2,85 g (19,40 mmoles) de ácido 3-cianofenilborónico, 5,15 g (37,30 mmoles) de carbonato de potasio, 4,81 g (14,92 mmoles) de bromuro de tetra-n-butilamonio y de 0,067 g (0,30 mmoles) de diacetato de paladio en 15 ml de agua. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. Se purifica a continuación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 a continuación 50/50 de ciclohexano y de acetato de etilo para obtener 2,90 g de producto en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente.
11.2. 4'-[2-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil]-3-bifenilcarbonitrilo
A una disolución de 2,90 g (12,99 mmoles) de 4'-(2-hidroxietil)-3-bifenilcarbonitrilo, preparado en la etapa 11.1., de 2,7 ml (14,29 mmoles) de trietilamina y de 0,15 g (1,30 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 30 ml de diclorometano, enfriado con un baño de hielo, se añaden 1,1 ml (14,29 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 100 ml de diclorometano y 30 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 3,5 g de producto en forma de aceite.
Se redisuelve el producto en 60 ml de tetrahidrofurano y se añaden 1,40 g (13,94 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona y 2,87 ml (23,23 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina. Se calienta a 70ºC durante una noche. Se evapora a sequedad. Se recoge el residuo en una mezcla de acetato de etilo y de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 60/40 después 50/50 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 3,3 g de producto en forma de un sólido blanco.
Punto de Fusión (ºC): 121-123
11.3. 2-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se disuelven 2,0 g (6,53 mmoles) de 4'-[2-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil]-3-bifenilcarbonitrilo, preparado en la etapa 11.2., en una mezcla de 13 ml de metanol y de 9,8 ml de una disolución 2N de metilamina (19,6 mmoles) en tetrahidrofurano. Se deja reaccionar una noche, a continuación se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 96/4 a continuación 95/5 de diclorometano y de metanol. Se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y de diisopropileter para obtener 1,07 g de producto en forma de polvo blanco.
Punto de fusión (ºC): 157-159
LC-MS: M+H = 338
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,85 (s, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,65-7,50 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 6,05 (s ancho, 1H), 4,95 (s ancho, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,85 (d, 3H).
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Ejemplo 12 (Compuesto Nº 84)
[4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]metilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
24
12.1. [4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]metanol
Se disuelven en 20 ml de dimetilformamida 3,04 g (20 mmoles) de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico, 1,44 g (10 mmoles) de 4-fenilimidazol, 2,8 ml (20 mmoles) de trietilamina y 1,64 ml (20 mmoles) de piridina. Se añaden 2,72 g (15 mmoles) de diacetato de cobre y se agita 24 horas a temperatura ambiente. Se diluye con 200 ml de diclorometano y 200 ml de una disolución acuosa de amoniaco al 28%. Se decanta y se extrae la fase acuosa con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 50 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 después 95/5 de diclorometano y metanol. Se recristaliza en una mezcla de tolueno y de diisopropileter para obtener 1,82 g de producto en forma de cristales blancos.
Punto de Fusión (ºC): 137-139
12.2. [4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]metilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
A una disolución de 1,0 g (4 moles) de [4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]metanol, preparado en la etapa 12.1., de 0,485 g (4,80 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona y de 1,15 g (4,38 mmoles) de trifenilfosfina en 16 ml de tetrahidrofurano, enfriada por un baño de acetona y de hielo, se añaden gota a gota 0,80 g (4 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano. Se recalienta a continuación a temperatura ambiente y se agita una noche. Se extraen 9 ml de la disolución y se le añaden 12 ml de una disolución 7N de amoniaco (84 mmoles) en metanol. Se deja reaccionar durante una noche, se añaden 4 g de sílice y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 después 93/7 y 90/10 de diclorometano y metanol. Se recristaliza en una mezcla de metanol y de diisopropileter para obtener 0,429 g de producto en forma de cristales blancos.
Punto de Fusión (ºC): 200-203
LC-MS: M+H = 351
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (d+m,3H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7,20 (m, 7H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (d, 2H).
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Ejemplo 13 (Compuesto Nº 224)
2-[4-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil]etilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
25
13.1. 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil]etanol
Se calienta a 80ºC, con buena agitación y atmósfera de argón, durante una noche, una mezcla de 1,24 g (5 mmoles) de 2-(4-iodofenil)etanol, de 0,62 g (5,25 mmoles) de 7-azaindol, de 2,33 g (11,0 mmoles) de fosfato de potasio, de 0,082 g (1,0 mmoles) de N,N'-dimetilotilenediamina y de 0,095 g (0,50 mmoles) de ioduro cuproso en 4 ml de tolueno. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 150 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. Se decanta y se lava la fase orgánica con 25 ml de agua y con 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 después 60/40 y 50/50 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 1,05 g de producto en forma de aceite.
13.2. 3-{2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil]etil}-1,3-oxazolidina-2,4-diona
A una disolución de 1,0 g (4,20 mmoles) de 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil]etanol, preparado en la etapa 13.1., de 0,51 g (5,04 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona y de 1,21 g (4,62 mmoles) de trifenilfosfina en 16 ml de tetrahidrofurano, enfriada con un baño de acetona y de hielo, se añaden gota a gota 0,84 g (4,2 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano. Se recalienta a continuación a temperatura ambiente y se agita una noche. Se añaden 4 g de sílice y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 a continuación 60/40, 50/50 y 40/60 de ciclohexano y de acetato de etilo para obtener 1,52 g de producto en forma de sólido pegajoso utilizado tal cual en la etapa siguiente.
13.3. 2-[4-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil]etilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Se disuelven 0,80 g (2,49 mmoles) de 3-12-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)fenil]etil}-1,3-oxazolidina-2,4-diona, preparada en la etapa 13.2., en 6 ml de tetrahidrofurano y se añaden 12 ml de una disolución de amoniaco 7N (84 mmoles) en metanol. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente. Se añaden 2,5 g de sílice y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 a continuación 96/4 y 94/6 de diclorometano y de metanol. Se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y de diisopropileter para obtener 0,478 g de producto en forma de pepitas blancas.
Punto de Fusión (ºC): 110-112
LC-MS: M+H = 339
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,30 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,30 (d+m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,25 (t ancho, 2H), 2,80 (t, 2H).
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Ejemplo 14 (Compuesto Nº 196)
2-{4-[(4-clorofenil)oxi]fenil}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
26
14.1. 2-(4-[(4-clorofenil)oxi]fenil)etanol
Se calienta a 90ºC, con buena agitación y atmósfera de argón, durante 24 horas, una mezcla de 1,14 g (4,60 mmoles) de 2-(4-iodofenil)etanol, 0,88 g (6,89 mmoles) de 4-clorofenol, 2,99 g (9,20 mmoles) de carbonato de cesio, 0,14 g (1,38 mmoles) de N,N-dimetilglicina y 0,087 g (0,46 mmoles) de ioduro cuproso en 4 ml de dioxano. Se enfría a temperatura ambiente y se recoge con 150 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. Se decanta, se lava la fase orgánica con 25 mL de agua y 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 85/15 después 75/25 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 0,68 g de producto en forma de aceite.
14.2. 3-(2-(4-[(4-clorofenil)oxi]fenil)etil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona
A una disolución de 1,0 g (4,02 mmoles) de 2-(4-[(4-clorofenil)oxi]fenil)etanol, preparada siguiendo el ejemplo 14.1. y de 1,1 ml (7,89 mmoles) de trietilamina en 12 ml de diclorometano, enfriada por un baño de hielo, se añade una disolución de 0,60 g (5,24 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo en 2 ml de diclorometano. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. Se diluye con 25 ml de agua y 75 ml de diclorometano. Se decanta, se lava la fase orgánica con 25 ml de agua a continuación 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 1,32 g de producto en forma de aceite.
Se redisuelve el producto en 12 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 0,50 g (5 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona y una disolución de 0,92 g (8,0 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina en disolución en 4 ml de tetrahidrofurano. Se calienta a continuación a reflujo durante una noche. Se enfría con un baño de hielo y se añaden 25 ml de una disolución acuosa 0,1N de ácido clorhídrico y 100 ml de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava 2 veces con 25 mL de agua, después con 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 85/15 después 75/25 y 65/35 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 1,20 g de producto en forma de sólido blanco.
Punto de Fusión (ºC): 105-107
14.3. 2-{4-[(4-clorofenil)oxi]fenil}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se redisuelven 0,46 g (1,39 mmoles) de 3-(2-(4-[(4-clorofenil)oxi]fenil)etil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona, preparada en la etapa 14.2., en una mezcla de 3 ml de tetrahidrofurano y de 6 ml de metanol. Se añaden 3 ml de una disolución 2M de metilamina (6 mmoles) en tetrahidrofurano. Se deja reaccionar durante una noche a temperatura ambiente y luego se añaden 2 g de sílice y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 a continuación 96/4 y 94/6 de diclorometano y de metanol. Se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y de diisopropileter para obtener 0,40 g de producto en forma de polvo blanco.
Punto de Fusión (ºC): 133-135
LC-MS: M+H = 363
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 7,70 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,25 (d+m, 3H), 6,95 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,55 (d, 3H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
En esta tabla:
\bullet
todos los compuestos están en forma de base libre,
\bullet
i-propilo, n-butilo y t-butilo representan respectivamente los grupos isopropilo, butilo lineal y butilo terciario.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37 
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Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).
La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la cuantificación del producto de hidrólisis (etanolamina [1-^{3}H]) de la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80ºC. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos con un Polytron en un tampón Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) que contiene NaCl 150 mM y EDTA 1 mM. Se efectúa a continuación la reacción enzimática en 70 \mul de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/ml). Se añaden sucesivamente los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida a 10 \muM con la anandamida fría y la preparación de membrana (400 \mug de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a una temperatura de 25ºC, la reacción enzimática se detiene por adición de 140 \muL de cloroformo/metanol (2:1). La mezcla se agita durante 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500 g. Se efectúa el recuento por centelleo líquido en una porción alícuota (30 \muL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-^{3}H].
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de CI_{50} (concentración que inhibe 50% de la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1 \muM.
La tabla 2 siguiente presenta las CI_{50} de algunos compuestos según la invención.
TABLA 2
38
Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención poseen una actividad inhibidora de la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratones macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, una media de 30 torsiones o contracciones durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35% a 70% el número de estiramientos inducidos por PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg.
La tabla 3 siguiente presenta los resultados del ensayo de analgesia para algunos compuestos según la invención.
TABLA 3
39
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y de ésteres de diferentes ácidos grasos, tales como N-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoil-etanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida ó 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores cannabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta ruta de degradación y aumentan el nivel tisular de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse de este modo en la prevención y el tratamiento de las patologías en las están implicados los cannabinonides endógenos y/o cualquier otro substrato metabolizado por la enzima FAAH.
Por ejemplo, se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes:
El dolor, principalmente los dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes;
dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable;
dolores agudos o crónicos periféricos;
vértigos, vómitos, náuseas, en particular las que son consecuencia de quimioterapia;
trastornos del comportamiento alimentario, en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas;
patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y de ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis; enfermedades neuro-degenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a isquemia cerebral y a traumatismos craneales y medulares;
epilepsia;
trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño;
enfermedades cardiovasculares, en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas;
isquemia renal;
cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas);
trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades auto-inmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjögren, espondilartritis anquilosante, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias auto-inmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria;
enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto;
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares:
artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis; afecciones oculares:
hipertensión ocular, glaucoma;
afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema;
enfermedades gastro-intestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas;
incontinencia urinaria e inflamación vesical.
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La utilización de un compuesto de fórmula (I), en el estado de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención.
La invención tiene igualmente por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal, o también un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una sal, un hidrato, o un solvato aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables farmacéuticamente.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el profesional.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anteriormente descrito, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriormente citados.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
40
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Se pueden dar casos particulares en los que son apropiadas dosificaciones mayores o menores, perteneciendo igualmente dichas dosificaciones a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el medico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (13)

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
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41 
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en la que
n representa un número entero que va de 1 a 7;
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
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42 
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m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6}.
en forma de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato;
estando excluido el bencilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo.
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2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
n representa un número entero que va de 1 a 7;
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
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43 
\vskip1.000000\baselineskip
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6};
con la condición que si R_{1} y R_{2} representan un átomo de hidrógeno y A es un grupo X, siendo X un metileno, entonces n es diferente de 1;
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
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3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque:
- cuando n es igual a 1:
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
44
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa
un átomo de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{2-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6};
- cuando n representa un número entero que va de 2 a 7:
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
45
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido particularmente entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6};
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
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4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:
n representa un número entero de 1 a 5;
A se elige entre uno o varios grupos X y/o Z;
X representa un grupo C_{1-2}-alquileno, opcionalmente sustituido con un o varios grupos alquilo C_{1-3};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
46
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un hidrógeno o un halógeno, o un grupo alcoxi C_{1-4};
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, más particularmente un cloro, un bromo o un flúor, o un grupo hidroxi, alquilo C_{1-4}, más particularmente metilo, alcoxi C_{1-4}, más particularmente metoxi, fluoroalquilo C_{1-4}, más particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxi C_{1-4}, más particularmente trifluorometoxi, o un grupo elegido entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, pirrolopiridinilo, feniloxi, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi o fenilpropoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, más particularmente un cloro o un flúor, un grupo ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, más particularmente metilo, etilo, isopropilo, butilo, tercbutilo, alcoxi C_{1-4}, más particularmente metoxi, etoxi, tioalquilo C_{1-4}, más particularmente tiometilo, fluoroalquilo C_{1-3}, más particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxi C_{1-3}, más particularmente trifluorometoxi, feniloxi, benciloxi, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno C_{1-3})-O-, más particularmente -O-(CH_{2})-O-;
R_{6} y R_{7} representan independientemente entre sí un grupo alquilo C_{1-3};
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, cicloalquilo-C_{3-5}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6};
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
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5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque:
n representa un número entero de 1 a 5;
A representa un grupo alquileno(C_{1-2});
R_{1} representa un hidrógeno o un halógeno;
R_{2} representa un grupo elegido entre un fenilo, naftalenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilimidazol o pirrolopiridinilo, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, más particularmente un cloro o un flúor, un grupo ciano, alquilo C_{1-4}, más particularmente metilo, alcoxi C_{1-4}, más particularmente metoxi, fluoroalquilo C_{1-3}, más particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxi-C_{1-3}, más particularmente trifluorometoxi;
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un hidrógeno y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque:
n representa un número entero de 5 a 7;
A representa un grupo alquileno(C_{1-2});
R_{1} y R_{2} representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo ciano, hidroxi, alquilo-C_{1-4}, alcoxi-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-4}, fluoroalcoxi-C_{1-4};
R_{3} representa un grupo de fórmula general CHR_{4}CONHR_{5}, en la que
R_{4} representa un hidrógeno y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\newpage
7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa que consiste en transformar el carbamato-éster de fórmula general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, n, R_{1}, R_{2} y R_{4} son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo,
por aminolisis por medio de una amina de fórmula general R_{5}NH_{2}
en la que R_{5} es tal como se ha definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa que consiste en transformar el derivado oxazolidin-diona de fórmula general (V):
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, n, R_{1}, R_{2} y R_{4} son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,
por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{5}NH_{2} en la que R_{5} es tal como se ha definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto que responde a la fórmula general (Ia),
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49 
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en la que
n representa un número entero que va de 1 a 7;
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
\newpage
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno
o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno; y R representa un grupo metilo.
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10. Compuesto que responde a la fórmula general (V),
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51 
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en la que
n representa un número entero que va de 1 a 7;
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z;
X representa un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno varios grupos alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6};
Y representa bien un grupo alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo-C_{1-12}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7} alquileno-C_{1-6}; bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, de fórmula:
52
m representa un número entero que va de 1 a 5;
p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o fluorotioalquilo C_{1-4};
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, de bromo, de iodo o de flúor, o un grupo ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4}, fluorotioalquilo C_{1-4},
o un grupo elegido entre un fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilonilo, naftiletilonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinnolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benciloxi, feniletoxi, fenilpropoxi, naftaleniloxi, naftalenilmetoxi, naftaleniletoxi, naftalenilpropoxi, quinoleinoxi, isoquinoleinoxi, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-4}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, tioalquilo-C_{1-4}, fluoroalquilo-C_{1-3}, fluoroalcoxi-C_{1-3}, fluorotioalquilo-C_{1-3}, feniloxi, benciloxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR_{6}R_{7}, NHCOR_{6}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, SO_{2}R_{6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, 4-piperazinilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C_{1-3} o con un bencilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un grupo alquilo C_{1-3} o un fenilo; y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno; con la condición de que están excluidos los compuestos para los que el grupo
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representa un grupo bencilo, parametoxibenzilo, paranitrobenzilo y 1-metil-2-fenil-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable y eventualmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para su utilización como medicamento.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, náuseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastro-intestinales o incontinencia urinaria.
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