TWI330628B - Arylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapy - Google Patents

Arylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapy Download PDF

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TWI330628B
TWI330628B TW093101679A TW93101679A TWI330628B TW I330628 B TWI330628 B TW I330628B TW 093101679 A TW093101679 A TW 093101679A TW 93101679 A TW93101679 A TW 93101679A TW I330628 B TWI330628 B TW I330628B
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Ahmed Abouabdellah
Garcia Antonio Almario
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1330628 m表示範圍從1至5之整數； p與q表示整數，且係被界定以致使P+q為範圍從1至5之數目； 心表示氫或鹵原子或羥基、氰基、硝基、C^-燒基、Ck 燒氧基、Ci - 4 -硫基燒基、C丨-4 -氟炫基、Cl - 4 -氟基垸氧基或Ci - 4 _ 氟基硫基炫•基； R2表示 鹵原子或 氰基、硝基、羥基、CV4-烷基、（V4-垸氧基、Cm-硫基烷 基、CV4-氣燒基、Ci-4-轨基炫氧基、Α_4-氣基硫基燒基，或 選自以下之基團，特別是苯基、莕基、聯苯基、苯基次乙 基、莕基次乙基、Ρ比淀基、嘧淀基、峨畊基、塔畊基、三 17井基' 氫莽基、莽基、峻-林基、異4 Β林基、Ρ奎吐Ρ林基、峻 嗟°林基、吠17井基、哮Ρ林基、U塞吩基、吱喃基、峨ρ各基、咪 唑基、吡唑基、咩唑基、ρ塞唑基、異喝唑基、異噻唑基' 嘍二唑基、呤二唑基、三唑基、苯基咪唑基'苯并噻吩基 '苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基 '峭哚基、異吲哚基、啕唑基、苯并呤唑基、苯并異呤唑 基 '苯并。塞唑基、苯并異ρ塞唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡 啶基、呋喃并吡啶基、U塞吩并吡啶基、咪唑并吡啶基' „号 咬并Ρ比咬基、嗔峻并„比咬基、Ρ比嗅并峨淀基、異g吐并吨 哫基、異噻唑并吡啶基、四氫喳啉基、四氫異喹啉基、苯 基氧基、苯硫基、苯基磺醯基、苯曱醯基、苯基甲氧基、 苯基乙氧基、笨基丙氧基、萘氧基、莕基甲氧基、莕基乙 氧基'奈基丙氧基、喹啉氧基及異喹啉基，且視情況被— 90580 •Η- 1330628 烷氧基、Ck硫基烷基、C^4·氟烷基、Ci4_氟基烷氧基或Ci4_ 氟基硫基坡基； 尺2表示 氫或函原子或 氰基、硝基、羥基、Q·4-烷基、Ci 4-烷氧基、Ci 4硫基烷 基、Ck氟坑基、Ch-氟基燒氧基、Ciy_氟基硫基烷基，或 選自以下之基團’特別是苯基、莕基、聯苯基、苯基次乙 基、莕基次乙基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基' 嗒喷基 '三 畊基、氫茚基、茚基、喳啉基、異喹啉基、喳唑啉基、，奎 嗔啉基、吹畊基、嗱淋基、嘍吩基、呋喃基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、哼唑基、嘍唑基、異α号唑基、異噻唑基、 嘍二唑基、哼二唑基.、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基 、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基'苯并三唑基 、吲哚基、異⑷哚基、吲唑基、笨并呤唑基、苯并異噚唑 基、苯并4嗅基、苯并異嘍唑基、二氫丨哚基、吡咯并吡 啶基、呋喃并吡啶基、嘧吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、„号 唑并吡淀基、11塞唆并峨淀基、《7比吐并ρ比啶基、異ρ号吐并叶匕 啶基、異0塞唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹琳基、苯 基氧基、私私基、笨基續醯基、苯曱酿基、苯基曱氧某、 苯基乙氧基、苯基丙氧基、莕氧基、莕基曱氧基、茶基乙 氡基、莕基丙氧基、啥°林氧基及異啥琳基，且視情泥被一 或多個取代基取代，取代基選自自原子與氰基、硝基、Cl 4 _ 淀基、經基、CV4*·垸氧基、c^-硫基烷基、Ci 3•氟烷基、Ci 3_ 氟基炫> 氧基、CV3-氟基硫基燒基、苯基氧基、字氧基、二 90580 •16· 1330628 <竦狀碳基，更特別是環丙基、環丁基或環戊基； -次烯基為兩個碳之二價不飽和脂族基團，更特別是乙烯； -次块基為-CSC-基團； -烷氧基為-0垸基，具有飽和、線性或分枝狀脂族鏈； -硫基烷基為S-烷基，具有飽和、線性或分枝狀脂族鏈； -氟烷基為其中一或多個氫原子已被氟原子取代之烷基； _氟基烷氧基為其中—或多個氫原子已被氟原子取代之烷 氧基； & -氟基硫基燒基為丨巾__A多個氯原子已被敦原子取代之 硫基:基；及 •鹵原子為氟、氯、溴或碘。 本發明化合物可根據多種方法製備，其係藉由下文圖式說 明。 因此第種方法（圖式1)係包括使通式（Π)胺，其中Ri、R 、nM均如上文定義，與通式⑽碳酸醋，其中Μ示氣原2 子或硝基，且R3係如上文定義，纟溶劑中，譬如，苯或二 氯乙炫’於0與8(TC間之溫度下反應。 圖式1
⑴ 通式（ΠΙ)碳酸酯可根據文獻中所述之任何方法製備；例 ，經由使通式hor3醇與素甲酩贫s匕十σ 3吁/、軋Τ鉍奉g日或虱甲酸4硝基笨酯’ 90580 -23- l33〇628 於鹼譬如三乙胺或二異丙基乙胺存在下反應。 另一種獲得通式（I)化合物之方法（圖式2)係包括使如上文 定義之通式（II)胺與通式（Ilia)碳酸酯反應，其中v表示氯原 子或硝基，R4係如上文定義，且R表示甲基或乙基。接著， 使如此獲得之通式（la)胺基甲酸酯轉化成通式⑴化合物，其 方式是胺解’使用通式尺5 NH2胺，其中&係如上文定義。此 胺解反應可在溶劑中進行，譬如甲醇，或溶劑混合物，譬 如甲醇與四氫呋喃。通式（Ilia)碳酸酯可類似式（m)碳酸g旨製 成。 圖式2
通式（I)化合物之一種變型製備法（圖式3)係包括使通式（na) 衍生物，其中、A、η及A均如上文定義，且w表示羥基
90580 -24- 1330628 在W表示羥基之情況下，反應可根據Mitsimobu條件進行（合 成1981，1-28)，例如於三苯膦存在下，藉由偶氮二羧酸二乙 酯或二異丙酯之作用。在x表示氣、溴或碘原子或甲烷磺酸 酉θ或甲表％ 酯基之情況下，反應可於验存在下，譬如1 1 3 y 四甲基胍、氫化鈉或第三-丁醇鈉，在溶劑中，譬如四氯咬 喃、乙腈或二甲基甲醯胺’於〇°C與80°C間之溫度下進行。 接著’使如此獲仔之通式（V)四氫17号哇二酮衍生物轉化成通 式（Ϊ)化合物，其方式是胺解’使用通式RsNH2胺，其中心係 如上文定義。 圖式3
(V) 當在式（I)、（la)、（Π)、（Ila)或（V)化合物中，r2表示芳基或 雜芳基類型之基團時’ R2可被引進至笨環上，其方式是使 通式（I)、（la)、（Π)、（IIa)或〇〇化合物之衍生物，其中苯環帶 有氣、溴或破原子或三氟曱垸確酸酷基團，在其中期望引 90580 •25- 1330628 進&之位置上，與芳基-或雜芳基二羥基硼烷衍生物，根據
Suzuk!反應條件（CTzem•办V. (1995)，95, 24 57-2483)，或與芳基或雜 芳基三烷基錫衍生物，根據Stllle反應條件（如坪w (丨986)， 25, 508-524)反應。 當在式（I)、（la)、（II)、（Ha)或（V)化合物中’ &表示芳氧基 或咪唑基、吡咯并吡啶基或吲哚基時，引進心於苯環上， 可藉由0-芳基化或N-芳基化反應，根據Buchwaid反應條件 (也辟w. C/zem. (2003)，42, 5400-5449)進行。 通式（Π)、（IIa)及（IV)化合物，當未描述藉以製備彼等之方 法時，係為市購可得或描述於文獻中，或者可根據其中所 述或熟諳此藝者已知之方法製備。 通式（Ia)化合物’其中n、A、&、R2及R4均如關於通式（1) 之定義，iLR表示甲基或乙基’係4新穎的，且亦構成本發 明之一部份。其可作為用於製備通式(I)化合物之合成中^ 物。 通式（V)化合物，其中η、A 義，且其中R2表示 氫、漢 '碘或氟原子，或
Ri及R4均如關於通式（I)之定 基或Cl-4-氟基硫基烷基 氰基、硝基1基、Ch-燒基、Cw-垸氧基' Cl.4_硫基境 基 Ci·4氟丨元基' C〖_4-鼠基燒氧 或 一種基團，選自苯基1基、聯苯基、苯基次乙基、茶基 次乙基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、三畊基、氣 莽基、莽基、如林基、異料基、基、心若啦基二 90580 *26- 1330628 析法）係確認所獲得化合物之結構與純度。 m-p. (°c)表示熔點，以攝氏度數表示。 於實例標題中，在括派間所指示之數目，係相應於後文表 第1欄。 聰C(國際純化學和應用化學聯合會)命名法已被用以命 名下述實例中之化合物。例如，對聯苯基，下述編號已被 關切：
【實施方式】 實例1(化厶物η 1，Γ-聯苯-4-基曱基胺基曱酸2-(曱胺基）_2_g同基乙酯
使0.1克（0.97 φ莫耳）N-曱基-2-羥基乙醯胺於環境溫度下遂 滴與0.196克（0_97毫莫耳）氯甲酸4-硝基苯酯在3毫升二氯甲嫁 與〇_166毫升（0.97毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺中之溶液互混。 將混合物於環境溫度下攪拌45分鐘，然後於環境溫度下遂 滴添加0_195克（1.067毫莫耳）4-苯基苄胺在3毫升二氣甲烷與 0.166毫升（0.97毫莫耳）N，N_二異丙基乙胺中之溶液。將混含 物於環境溫度下攪拌1小時。將其以飽和氯化銨水溶液，以 10%碳酸納水溶液及以飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離液相’ 並將有機相以硫酸鈉脫水乾燥。過濾此系統，使濾液在減 90580 -28- 1330628 壓下濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，使用醋酸乙 g旨。 這獲得0.1克白色固體。
LC-MS ·· M+H = 299 熔點（°C): 189-190°C lHNMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 7.90-7.35 (m, 11H)； 4.40 (s, 2H)； 4.30 (d, 2H) ；2.65 (d,3H). 實例2 (化合物125) 2-[4-(三氟-甲基）苯基]乙基胺基甲酸2-(甲胺基)_2-酮基乙酯
2.1. 3-{2-[4-(二氟甲基）苯基]乙基}_ι，3_四氫U号吐_2,4_二酉同 將1.4克（7.36毫莫耳）2-[4-(三氟-甲基）苯基]乙醇、2.22克（8.47 毫莫耳）三苯膦及0.82克（8.1毫莫耳）1,3-四氫噚唑·2,4_二酮 (J. Med. Chem_ 1991，34, 1542-1543)在25毫升四氫呋喃中，經冷卻 至大約-10 C之落液，在惰性大氣下，與ι·7克（8.47毫莫耳）叠 氮基羧酸二異丙酯（DIAD)在5毫升四氫呋喃中之溶液，逐滴 互混，同時保持反應混合物之溫度在_10。〇與〇它之間。於Ot 下持續攪拌1小時，然後於25°C下20小時。 使濾液在減壓下濃縮，並使殘留物溶於二氯曱烷與5%氯 氧化麵水溶液（1〇毫升）中。分離水相，然後以二氯甲燒萃取 兩次。將有機相合併，並連續以鹽酸水溶液，然後是飽 和礙酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌。將有機相以 梳酸納脫水乾燥，並使濾液在減壓下濃縮。使如此獲得之 90580 -29· 1330628 殘留物於矽膠上藉層析純化’以醋酸乙酯與環己烧之2〇/8〇 混合物落離。這獲得1.5克呈油形式之四氫σ号吐二酮。 2_2· 2_[4_(二氟-甲基）苯基]乙基胺基曱酸2-(曱胺基)-2-酮基乙酉旨 使步驟2.1.中獲得之〇·75克（2.74毫莫耳）3-{2-[4-(三氟-甲基）苯 基]乙基}-1，3-四氫嘮唑-2,4-二酮，在1〇毫升甲醇中之溶液，與 f胺在四氫呋喃中之8毫升（16.47毫莫耳）溶液（2Μ)互混。於 環境溫度下持續攪拌12小時。在減壓下濃縮後，使所得之 殘留物於矽膠上藉層析純化’以二氣曱烷與甲醇之95/5混合 物溶離。獲得白色固體，其係自醋酸乙酯與二異丙基醚之 混合物再結晶。 這獲得0.530克純產物。
LC-MS * Μ+Η = 305 熔點（°C): 14(M42°C 1H NMR (CDC13) δ (ppm) ： 2.85 (d, 3H) ； 2.95 (t, 2H) ； 3.50 (q, 2H) ； 4.60 (s，2H) ; 4.90 (寬廣 s，ih) ; 6.15 (寬廣 s，1H) ; 7.35 (d，2H) ; 7_60 (d, 2H). 實例3(化合物 2-(4'-氣基-1，1'_聯苯_4_基）乙基胺基甲酸2_(曱胺基）_2_酮基乙酯
3-1· 3-[2-(4->臭本基）乙基]_ι，3_四氮U号咬_2,4-二嗣 使用實例2 (步驟2丄）中所述之程序；自4克（19.89毫莫耳）2-(4-漠苯基）乙醇、6.3克（23.87毫莫耳）三苯膦、2.4克（23.87毫莫 耳）丨，3-四氫σ号唑-2,4-二酮及4.8克（23.87毫莫耳）偶氮二羧酸二 90580 -30· 1330628 共丙酯開始，於矽膠上層析，以二氯甲烷溶離後，獲得4 6 克純產物，呈白色固體形式。 熔點（°C): 122-124T： 3.2. 3-[2-(4 -鼠基聯苯-4-基）乙基]_ι，3·四氫„号峻_2,4-二酮 在置於惰性大氣下之250毫升三頸圓底燒瓶中，裝填步驟3丄 中獲得之2克（7.04毫莫耳）3-[2-(4-溴苯基）乙基pu·四氫„号唑_ 2,4-一酮、2.2克（14.08毫莫耳）4-氯苯基二羥基硼烷及在1〇〇毫 升i，2-二甲氧基乙烷中呈懸浮之6.5克（28.16毫莫耳）磷酸鉀水 合物。接著’添加0.80克（0.70毫莫耳）肆（三苯膦）免。接著， 使反應混合物回流過夜。藉由在矽藻土上過濾，分離此等 鹽’然後使遽液在減壓下濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯與 水中。分離有機相’並以飽和氣化鈉水溶液洗滌。使遽液 在減壓下濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氣 甲烷溶離。 這獲得1.22克純產物，呈白色固體形式。
熔點（°C): 182-184°C 3·3. 2-(4-氣基-1，丨'-聯冬-4-基）乙基胺基甲酸2-(甲胺基）_2_嗣基 乙酯 重複貫例2 (步驟2.2.)中所述之程序。自步驟3.2.中獲得之 0.40克（1.27毫莫耳）3-[2-(4·-氯基-1，Γ-聯苯-4-基）乙基;μ，3_四氫噚 吐_2,4-二酉同與在四氫吱喃中之2.5毫升（5.07毫莫耳）曱胺（2Μ)開 始，在矽膠上層析’以二氯甲烷與甲醇之98/2混合物溶離之 後’獲得0.250克純產物，呈白色固體形式。 LC-MS ： Μ+Η = 348 90580 -31 - 1330628
熔點（°C): 186-188°C 1 H NMR (CDC13) δ (ppm) ： 2.80 (d, 3H) ； 2.95 (t, 2H) ； 3.55 (q, 2H) ； 4.60 (s, 2H) ; 4.90 (寬廣 s，1H) ; 6.15 (寬廣 s，1H) ; 7.33 (d, 2H) ; 7.40-7.70 (未解析多重峰，6H). 實例4 (化合物192) 2-(3'-氯基-4'-說基-1，1'-聯苯-4-基）乙基胺基曱酸2-(f胺基）-2-酮基 乙酯
4.1. 2-(4-溴苯基）乙基胺基甲酸2-(甲胺基）-2-酮基乙酯 重複實例2 (步驟2.2.)中所述之程序。自實例3 (步驟3.1.)製 成之2.6克（9.15毫莫耳）3-[2-(4-溴苯基）乙基]-l，3-四氫喝唑-2,4-二 酮與在四氫呋喃中之18.3毫升（36.6毫莫耳）甲胺（2M)開始，及 在產物已被溶於二異丙基醚中之後，獲得2.6克純產物，呈 白色固體形式。
熔點（°C): 122-124°C 4_2· 2-(3 -氣基-4 -氣基聯苯-4-基）乙基胺基甲酸2-(甲胺基）_ 2-嗣基乙g旨 使用實例2 (步驟2.2.)中所述之方法。自步驟4.1中獲得之 0.820克（2.6毫莫耳）2-(4-溴苯基）乙基胺基曱酸2-(曱胺基）-2-酮 基乙醋與0.4克（2.86毫莫耳）3-氯基-4-氟苯基二羥基硼烷、2.86 毫升（5.72毫莫耳）碳酸鈉水溶液（2M)、3毫升乙醇及〇 15克（〇 13 毫莫耳）肆（三苯膦）免開始，於碎膠上層析，以二氣甲燒與 90580 -32- 1330628 甲醇之95/5混合物溶離，接著自醋酸乙酯再結晶後，獲得0.42 克純產物，呈白色固體形式。
LC-MS ： Μ+Η = 365 熔點（°C): 178-180°C 1H NMR (CDC13) 5 (ppm) ： 2.80 (d, 3H) ； 2.90 (t, 2H) ； 3.55 (q, 2H) ； 4.60 (s，2H) ; 4.90 (寬廣 s，1H) ; 6.15 (寬廣 s，1H) ; 7.10-7.30 (未解析多 重峰，3H) ; 7.40-7.55 (未解析多重峰，3H) ; 7.65 (dd，1 Η). 實例5 (化合物9) (3-氣基-4'-氟基-1，Γ-聯苯-4-基）甲基胺基甲酸2-(甲胺基）-2-酮基 乙酯
5 η-ν· ο ΟΛ Ν丨Η 5.1. 3·軋基-4，-氟基-Ι,Γ-聯苯基-4-羧酸 在惰性大氣下，引進5克（21.2毫莫耳）4-溴基-2-氯苯甲酸、 2.96克（23_3毫莫耳）4-氟苯基二羥基硼烷及31.8毫升（63.6毫莫 耳）礙酸鈉水溶液（2Μ)在40毫升曱苯中之懸浮液。接著，添 加0.80克（0.70毫莫耳）肆（三苯膦）把。接著，使反應混合物回 流過夜。 藉由在矽藻土上過濾，分離此鹽，然後使濾液在減壓下濃 縮。使殘留物溶於醋酸乙酯與鹽酸水溶液（4Ν)中《分離有機 相，並以飽和氣化鈉水溶液洗滌，且使濾液在減壓下濃縮 。這獲得3.1克酸，呈米黃色固體形式，其係以本身使用於 下一步驟。 90580 -33- 1330628 5·2· (3-氯基-4’-氟基-1，Γ-聯苯-4_基）甲醇 外將步驟5丄中製成之3」克（12.4毫莫耳）3遗基卓氣基_u，•聯 本基-4遣酸在50毫升四氫啥喃中之溶液，於環境溫度下逐 馮與硼烷-甲硫醚複合物在四氫呋喃中之93毫升（1856毫莫 耳）溶液（2M)互混。於環境溫度下持續攪拌18小時。濃縮係 錢壓下進行’並使殘留物溶於醋酸乙自旨肖⑽毫升㈣鹽 暖水溶液中。分離水相，然後以醋酸乙§旨萃取兩次。合併 有機相’並連續以飽和碳酸氫納水溶液，然後是飽和氯化 鈞水溶液洗滌。將有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並使濾液在 減壓下濃縮。使如此獲得之殘留物於矽膠上藉層析純化，
以醋酸乙酯與環己烷之20/80混合物溶離。 這獲得1.9克純產物，呈白色固體形式。 熔點（°C) : 86-88°C 5·3· 3_氯基_4_(氣基甲基）-4'-氟基-1，1’_聯苯 將步驟5.2_中製成之^克(8毫莫耳)(3_氯基_4，_氟基_u，•聯苯_ 4-基）T醇在20毫升氯仿中之溶液，於環境溫度下逐滴與2·3 毫升（32毫莫耳）二氯化亞硫醯互混β將混合物於環境溫度下 攪拌18小時，並使濾液在減壓下濃縮至乾涸。使所得之殘 留物與50毫升甲苯共蒸發。這獲得2克氣化物，呈油形式； 其係以本身使用於下一步驟。 5Λ 3-[(3-氣基_4'_氟基-1，1’-聯苯冰基）甲基]·1，3-四氫哼唑_2,4 二酮 使步驟5.3•中製成之〇.5克（1.96毫莫耳）3_氯基(氯基甲基）_ 4·-氟基-1，1·-聯苯、0.240克（2.35毫莫耳）ι，3_四氣_2,4_二§同及 90580 •34· 1330628 0_45 克（3·92 毫莫耳）U，3,3-四 液回 甲基胍在10毫升四氫呋喃中之溶
縮。 氣甲 條， 物於 物溶離。 違獲彳于0.33克純產物，呈白色固體形式。
熔點（°C): 108-1UTC 5·5. (3_氯基-4_氟基-U’_聯苯-4-基）甲基胺基甲酸2·(甲胺基）_2_ 酮基乙酯
0.33克（0.9毫莫耳）3·[(3-氯基_4，·氟基_u，_聯苯_4_基）甲基]·^四 氫5唑-2,4-二酮與ι·35毫升（2.7毫莫耳）甲胺（2M)在四氫呋喃中 之溶液開始，於矽膠上層析，以二氣曱烷與曱醇之95/5混合 物溶離，接著自醋酸乙酯再結晶之後，獲得〇·21克純產物’ 呈白色固體形式。
LC-MS : Μ+Η = 351 熔點 fC): 170-172°C ^NMRCCDC^) δ (ppm) ： 2.90 (d, 3H) ； 4.50 (d, 2H) ； 4.60 (Sj 2H) ； 5.40 (寬廣 s，1H) ; 6.10 (寬廣 s，1H) ; 7.15 (t，2H) ; 7.40-7J0 (未解析多重 峰，5H). 實例6(化会物141、 2-(3,4’-二氟-1,1'-聯苯斗基）乙基胺基甲酸2-(曱胺基）-2-網基乙酯 90580 -35- 1330628 6.1. 3,4'-二
0 Λ I Η 氟-1，Γ-聯苯基-4-羧醛 0^υν·〇η3 使用實例3(步驟3_2.)中所述之方法。自53克（26毫莫耳）‘ 溴基-2-氟基苯〒醛、4克（28.6毫莫耳）4_氟苯基二羥基硼烷、 26毫升（52毫莫耳）碳酸鈉（2M)水溶液及〇9克（〇78毫莫耳）=
(三苯膦燴開始，於矽膠上層析，以醋酸乙酯與環己烷之卿 混合物溶離之後，獲得3.4克純產物，呈白色固體形式。 熔點（°C) : 98°C 6.2. 3,4-二氟-4-[(Z/E)-2-硝基乙烯基]_i，r_聯苯 將步驟6.1,中製成之3·4克（15.6毫莫耳）3,4，_二氟]，丨,_聯苯基_4· 羧醛、1.5毫升（27.3毫莫耳）硝基甲烷及〇·9克（117毫莫耳）醋 酸銨之懸浮液，在50°C下加熱過夜。使其回復至環境溫度， 並溶於二氯甲烷與水中。分離水相，並以二氯曱烷萃取兩 次，且將合併之有機相以飽和氣化鈉水溶液洗滌，並以硫 酸鈉脫水乾燥《在蒸發溶劑後，使所得之殘留物於矽膠上 藉層析純化，以醋酸乙酯與環己烷之1〇/9〇混合物溶離。 這獲得2克純產物，呈黃色油形式。 6,3· 2_(3,4'-二氟_1，1’-聯苯-4-基）乙胺 將0.90克（23_7毫莫耳）氫化經銘在2〇毫升醚中，經冷卻至大 約〇 c之懸浮液，逐滴與步驟6 2中獲得之2克（7 7毫莫耳）3,4，_ 二氣-4-(Z/E)-2-硝基乙埽基]-丨，聯苯在四氫呋喃與瞇（1/1)之4〇 笔升混合物中之溶液互混。接著，將反應混合物在6〇〇c下加 90580 -36- 1330628 熱2小時。使其回復至環境溫度，並在紙上過 炊 液以”升水物毫升⑽氫氧錢水溶液，接著 ^水處理。將其在環境溫度下撥拌1小時。使其溶於醋酸乙 酯中，分離水相，並以醋酸乙酯萃取三次，將合併之有機 相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，且使 濾視在減壓下濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉層析純化 ，以一氯甲烷、甲醇及28%氨水之97/3/0.3混合物溶離。 逞獲得0.31克產物，呈無色油形式。 6·4·[(苯基氧基羰基）氧基]醋酸乙酯 將25克（240毫莫耳）乙醇酸乙酯與55毫升（315毫莫耳）二異 丙基乙胺在500毫升甲苯中之溶液，慢慢地於環境溫度下與32 毫升（256毫莫耳）氯甲酸苯酯互混。於環境溫度下持續攪拌2 J寺刀離所形成之鹽，並使濾液在減壓下濃縮。這獲得53 7 克油性產物，其係以本身使用於下一步驟。 6·5. (((2-(3,4’—二氟- U’-聯苯-4-基）乙基）胺基）羰基）氧基醋酸乙酯 將乂驟6.3.中製成之〇 31克（丨33毫莫耳）2_(3,41_二氟-聯苯_ 4-基）乙胺與步驟6_4.中獲得之〇33克（146毫莫耳）[(苯基氧基羰 基）氧基]醋酸乙酯在1〇毫升〒苯中之溶液，於6〇。〇下加熱18 J時使其回復至環境溫度，藉過濾分離出不溶性物質， 並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物溶於二氯甲垸中，並將 合併之有機相以飽和氣化鈉水溶液洗滌，且以硫酸鈉脫水 乾燥。在蒸發溶劑後，使所得之殘留物於矽膠上藉層析純 化，以醋酸乙酯與環己烷之3〇/7〇混合物溶離。 這獲得0.33克純產物，呈白色固體形式β 90580 •37· 1330628
熔點（°C ) : 73-75°C 6·6. 2-(3,4'-二氟-1，1'-聯笨_4_基）乙基胺基甲酸2_(甲胺基）_2-酮 基乙酉旨 重複實例2 (步驟2.2.)之程序。自步驟6·5·中製成之o n克（〇.9 毫莫耳）（((2-(3,4’-二氟-1，Γ·聯苯_4_基）乙基）胺基）羰基）氧基-醋酸 乙酷與1.35毫升（2.7毫莫耳）甲胺（2Μ)在四氫呋喃中之溶液開 始，自醋酸乙酯再結晶後，獲得0.210克純產物，呈白色固 體形式。
LC-MS ： Μ+Η = 349 熔點（°C): 164-166°C 1H NMR (CDC13) 5 (ppm)： 2.90 (d, 3H)； 3.0 (t, 2H)； 3.50 (q, 2H)； 4.60 (s, 2H) ’ 5.0 (寬廣 s，1H) ; 6.10 (寬廣 s，1H) ; 7.10-7.40 (未解析多重峰，5H) ；7.55(dd,2H). 實例7 (化合物149 氟基-1，Γ-聯苯-4-基）環丙基甲基胺基甲酸2-胺基_2-酮基乙酯
7· 1. (4 -氣基-1，1聯苯-4-基）乙腊 使用貫例3 (步驟3,2,)中所述之方法。自4.12克（32.48毫莫耳） (4-溴苯基）乙腈、5克（35.73毫莫耳）4-氟苯基二羥基硼烷、32.48 毫升（64.96毫莫耳）碳酸鈉（2Μ)水溶液及ι·24克（1·〇7毫莫耳）肆（ 三苯膦）免開始，於矽膠上層析，以醋酸乙酯與環己烷之15/85 混合物溶離之後，獲得3_3克純產物，呈白色固體形式。 90580 -38· 1330628
熔點（°C): 100-102°C 7_2. Η#-氟基聯苯-4-基）環丙烷-甲腈 將步驟7丄中製成之3.丨克（14.7毫莫耳）(4L氟基_u，聯苯_4基） 乙腈、2.4毫升（29.4毫莫耳）丨漠基氣乙烷及〇 〇67克（〇 294毫 莫耳）N-三乙基芊基氯化銨，經加熱至大約5〇。〇之懸浮液， 逐滴與6.7克（102.8毫莫耳）60%氫氧化鉀水溶液互混。在5〇它 下持續攪掉18小時❶使混合物回復至環境溫度，藉過遽分 離出不溶性物質，並使濾液溶於醋酸乙酯中。分離水相， 並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機相以飽和氣化鈉水 溶液洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使所得 之殘留物於矽膠上藉層析純化’以醋酸乙酯與環己烷之1〇/9〇 混合物溶離。 這獲得2.97克純產物，呈白色固體形式。
熔點（°C ) : 70-72°C 7.3. 1_[丨_(4-氟基-1，Γ-聯苯-·4-基）環丙基]甲胺 將步驟7.2.中製成之2.5克（1〇毫莫耳）氟基_u，_聯苯_4•基） 環丙基甲腈在50毫升四氫呋喃中，經冷卻至大約〇。〇之溶液 ，逐滴與10毫升（10毫莫耳）氫化鋰鋁（1M)在四氫呋喃中溶液 互混。於0°C下持續攪拌1小時，然後於環境溫度下18小時。 將混合物在紙上過濾，然後將濾液以〇 4毫升水與〇4毫升15 %氫氧化納水溶液’接著以丨2毫升水處理。將混合物於環 境溫度下攪拌1小時。使其溶於醋酸乙酯中，分離水相，並 以醋酸乙醋萃取兩次’將合併之有機相以飽和氣化鈉水溶 液洗蘇’並以硫酸鈉脫水乾燥，且使濾液在減壓下濃縮。 90580 -39- 1330628 這獲得2.1克產物，呈白色固體形式，其係以本身使用於下 一步驟。 熔點（°C): 100-102°c 7·4· ι_((((((4'_氟基_1，1L聯苯·4-基）環丙基）甲基）胺基）羰基）氧基） 醋酸乙酯 使用貫例6 (步驟6.4.)中所述之程序。自步驟73中製成之 克（ίο毫莫耳）wi-(4'-氟基_u，-聯苯冬基）環丙基]曱胺與實例6 (步驟6.2.)中製成之2.7克（12毫莫耳）[(苯基氧基羰基）氧基]醋 酸乙酯開始，於矽膠上層析，以醋酸乙酯與環己烷之15/85 混合物落離之後，獲得2.7克純產物，呈白色固體形式。
熔點（°C): 96°C 7.5. 1-(4_氟基胃1，1'-聯苯-4·•基）環丙基甲基胺基甲酸2-胺基-2_ 酮基乙酯 將步驟7_4·中獲得之1.4克（3.77毫莫耳）^(((((^氟基丄丨，聯苯_ 4-基）環丙基）甲基）胺基）-羰基）氧基）醋酸乙酯在甲醇與四氫呋 喃之10耄升1/1混合物中之溶液，與Η毫升（75毫莫耳）氨（7N) 在甲醇中之溶液互混。在環境溫度下持續攪拌12小時。在 減壓下濃縮之後’使所得之殘留物於矽膠上藉層析純化， 以二氣甲燒與曱醇之97/3混合物溶離，接著自醋酸乙酯再結 晶。 這獲得0.738克純產物，呈白色固體形式。
LC-MS ： M+H = 343 熔點（°C): 139-141°C •HNMRCCDC^) 5 (ppm) ： 1.0(s,4H)； 3.50 (d, 2H) ； 4.55 (s, 2H) ； 4.90 90580 -40- 1330628 (寬廣 S，1H) ’ 5.50 (寬廣 s，1H) ; 5.90 (寬廣 s，1H) ; 7.15 (t，2H) ; 7.30-7.70 (未解析多重峰，6h) 化合物1QT> 2 (3-苯基氧基苯基）乙基_胺基甲酸2_(甲胺基）_2_酮基乙酯
8,1· 2-(3_苯基氧基苯基）乙胺 使1.38克（6.59毫莫耳）3-苯氧基苯基乙腈與157克（6 59毫莫耳;) 氣化鈷（II)六水合物溶於25毫升甲醇中。以冰水浴使溶液冷 卻’並分次添加1·74克（46毫莫耳）硼氫化鈉。將反應混合物 於裱境溫度下攪拌過夜。在紙上過濾，並以25毫升曱醇沖 洗兩次。使濾液在減壓下濃縮，並使殘留物溶於5〇毫升鹽 酸水溶液（1Ν)與25毫升醚中。在不同液相已分離開來之後， 使其分離。將水相以三次25毫升醚洗滌。將水相以1〇毫升36 %氫氧化鈉水溶液賦與驗性’並以三次5〇毫升二氯甲垸萃 取。將萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉脫水乾 燥，且使濾液在減壓下濃縮。這獲得〇.67克產物，呈褐橘色 油形式，其係以本身使用於下一步驟。 8-2· (((2_(3_苯基氧基苯基）乙胺基）-羧基）氧基）醋酸乙酯 將步驟8_1中獲得之0.66克（3.09毫莫耳）2-(3-苯基氧基苯基）乙 胺與實例6步驟6.4.中所述之0.96克（4_28毫莫耳）[(苯基氧基幾 基）氧基]醋酸乙酯在15毫升甲苯中之混合物加熱在6〇°c過夜 。使濾液在減壓下濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化 ’以環己烷與醋酸乙酯之85八5，然後是70/30混合物溶離。 90580 -41 - 1330628 這獲得0.80克產物，呈油形式，其係以本身使用於下一步 驟。 8.3· 2-(3-苯基氧基苯基）乙基胺基甲酸2-(甲胺基）-2-酮基乙酯 使步驟8.2.中獲得之〇.7〇克（2.30毫莫耳）(((2-(3-苯基氧基苯基） 乙胺基）羰基）氧基）醋酸乙酯，溶於4.5毫升（2M)甲胺在四氫吱 喃中之溶液與4.5毫升甲醇之混合物中。將此溶;液於環境溫 度下留置過夜。使濾液在減壓下濃縮，並使殘留物於矽膠 上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之98/2，然後是96/4混合 物溶離。接著，使產物自醋酸乙酯與二異丙基醚之混合物 再結晶。 這獲得0.51克微細白色結晶。
LC-MS ： M+H = 329 熔點（°C) : 82-84°C 1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm) : 7.4-7.25 (m，4H)，7.15 (t，1H)，7.05-6.9 (m， 3H), 6.85 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.5 (q, 2H), 2.9-2.85 (m, 5H). 會例9f化合物81) 4-吡啶-2-基胺基甲酸芊2-(甲胺基）-2-酮基乙酯
9.1. 3-(4-漠基辛基）-1,3-四氫·^号峻-2,4-二酮 將1.50克（6毫莫耳）4-溴基溴化苄與0.73克（72毫莫耳）丨，3四 氫哼唑-2,4-二酮在6毫升四氫呋喃中之溶液，逐滴與丨39克（12 90580 -42- 1330628 笔旲耳）1，1，3,3-四甲基胍在6毫升四氫p夫喃中之溶液互θ 昆合物於環境溫度下授拌過夜。添加5G毫升冰冷鹽 夜（1Ν)與100毫升醋酸乙醋。於沉降析出後，分離有機相^ ,連續以25毫升水與25毫升飽和氯化鈉水溶液洗鲦 酸：脫水乾燥，並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物於矽： 上藉層析純化，以裱己烷與醋酸乙酯之8〇/2〇混合物溶離。 獲^于1.14克產物’呈白色結晶形式。
熔點（°C ) : 88-90°C 9.2. 3_(4_吡啶-2-基苄基-1，3-四氫嘮唑_2,4_二酮 在氬大氣下，將步驟9.1.中獲得之〇 59克（2 18毫莫耳）3_⑷涘 基苄基）-1，3-四氫咩唑-2,4-二酮、L6〇克（4 35毫莫耳）吡啶_2基 三-正-丁基錫烷、〇_28克（6.6毫莫耳）氯化鋰及〇 125克（〇 1〇毫 莫耳）肆（三苯膦）鈀在15毫升甲苯中之混合物’於回流下加 熱過伙。使其冷卻至環境溫度，在紙上過濾，並連續以1〇 耄升曱苯、10毫升醋酸乙酯及1〇毫升甲苯沖洗。使濾液在 減恩下濃縮。使殘留物溶於50毫升乙腈中，並以四次25毫 升正-己烷洗滌。使乙.腈相在減壓下濃缩，並使殘留物於矽 膠上藉層析純化’以環己烷與醋酸乙酯之7〇/3〇，然後是6〇/4〇 混合物溶離。 這獲得0_428克產物’呈白色粉末形式。
熔點（°C): 166°C 9.3 · 4-17比淀基胺基甲酸苄2-(甲胺基）-2-酮基乙酯 使步驟9.2.中獲得之〇 42克（1.56毫莫耳）3-(4-吡啶-2-基芊基）· 1，3-四氫嘮唑-2,4-二酮溶於3·5毫升（2M)甲胺在四氫呋喃中之溶 90580 -43- 1330628 液與3_5毫升甲醇之混合物中。將此溶液於環境溫度下留置 過夜。添加L5克矽膠，並使混合物在減壓下濃縮至乾涸， 然後於矽膠上藉層析純化，以二氣甲烷與甲醇之94/6，然後 是93/7混合物溶離《產物係自異丙醇與二異丙基醚之混合物 再結晶。 這獲得0.30克產物，呈白色薄片形式。
LC-MS ： M+H = 300 熔點（°C) : 151-153°C 1H NMR (AMSO-d6) δ (ppm) ： 8.6 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7-95-7.7 (m, 4H, 包含 2 個可在 D2 O 中交換），7.35 (d，2H), 7.3 (m, 1H)，4.35 (s, 2H)，4.25 (d，2H，在DzO中交換時為s)，2.6 (d，3H，在D20中交換時為s). 實例10 (化合物98) 4-異喳啉-4-基胺基甲酸苄2-胺基-2-酮基乙酯
10.1. (4-異喹啉-4-基苯基）甲醇 在氬大氣下，將1.09克（7.2毫莫耳）(4-羥甲基）苯基二羥基硼 烷、1.24克（6毫莫耳）4-溴基異喹啉及0.28克（0.24毫莫耳）肆 (二苯膦）免在50宅升甲苯與1〇毫升竣酸納水溶液（2M)中之混 合物’於回流下加熱過夜。使濾液在減壓下濃縮，並使殘 留物溶於150毫升醋酸乙酯與4〇毫升水中。在液相已沉降且 被分離後’將有機相連續以20毫升水與2〇毫升飽和氯化納 水溶液洗滌。以硫酸鈉使其脫水乾燥，並使濾液在減壓下 90580 -44- l33〇628
濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以環己烷與醋酸乙 酯之60/40，然後是40/60混合物溶離。這獲得112克白色固體。 熔點 fC” 13〇°C 10.2. H4-異喳啉-4-基芊基）_i，3_四氫咩唑_2,4_二酮 使步驟10.1.中獲得之1.1〇克（4·67毫莫耳）(4_異喳啉_4·基苯基） 甲醇溶於10毫升氣仿中，並逐滴添加14毫升（19毫莫耳）二 氣化亞硫醯。將混合物於環境溫度下攪拌過夜，並使濾液 在減壓下濃縮至乾涸《使殘留物與兩次1〇毫升二氣乙烷共 备發。使殘留物洛於15毫升四氫呋喃中。添加〇 56克（5 54毫 莫耳）1,3-四A ρ号咬-2,4-二酮，接著逐滴添加[go克（ΐ3·9毫莫耳） U，3,3-四甲基胍在5毫升四氫呋喃中之溶液。使混合物於回 流下加熱過夜。使其冷卻至環境溫度。添加2〇毫升冰水與1〇〇 毫升醋酸乙酯。在其已沉降後，分離液相。將有機相以三 次1〇毫升水及20毫升飽和氣化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉脫 水乾燥，並使/慮液在減壓下濃縮。使殘留物於碎膠上藉只 析純化，以環己烷與醋酸乙酯之5〇/5〇，然後是4〇/6〇混合物 溶離。這獲得0.84克產物，呈固體黃色泡沫物形式。
熔點（°C ) : 65°C 10.3. 4-異喳啉-4-基胺基甲酸苄2_胺基_2_酮基乙酯 使步驟10.2.中獲得之〇_34克（ι·06毫莫耳）3-(4-異喳啉_4•基苄 基M，3-四氫啐唑-2,4-二酮溶於6毫升（7N)氨在甲醇中之溶液與 6堂升四氫呋喃之混合物中。使此溶液於環境溫度下留置過 攸。添加10毫升二氯曱烷與1克矽膠，並使混合物在減磬下 濃縮至乾涸’然後於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷與甲 90580 -45- 1330628 醇之95/5 ’然後是92/8混合物溶離。產物係自異丙醇與二異 丙基謎之混合物再結晶。 獲得0.26克產物，呈白色棉花狀物質形式。
LC-MS : M+H = 336 熔點（°C) : 18M83°C 1H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9-7 (m, 4H，包含1個可在ho中交換），7.5 (s，4H)，7 3 (s，m，可在D2〇中交 換），7.2 (s，1H)，4.4 (s，2H), 4.35 (d，2H，在 D2 0 中交換時為 s). 實例11 (化合物171) 2-(3-氰基-1，Γ-聯苯-4_基）乙基胺基甲酸2_(τ胺基）_2_酮基乙酯
1U. 4'-(2-經乙基）-3-聯苯基甲腈 將3克（14.92毫莫耳）2-(4-溴苯基）乙醇、2 85克（19 4〇毫莫耳）3_
下一步驟。
90580 -46- 1330628 將步驟1U.中製成之2·90克（12.99毫莫耳）4,_(2經乙基）3聯苯 基T腈、2.7毫升（14.29毫莫耳）三乙胺及〇15克（13〇毫莫耳）4_ 二甲胺基吡啶在30毫升二氣甲烷中，以冰浴冷卻溶液，與u 毫升（14.29毫莫耳）氯化甲垸續酿互混。接著，將混合物於環 境溫度下擾拌2小時。添加1〇〇毫升二氣甲燒與3。毫升飽和 氣化鈉水溶液。於沉降後，分離有機相，以硫酸鈉脫水乾 燥，並蒸發至乾·;固，獲得3.5克產物，呈油形式。使產 溶解於60毫升四氫呋喃中，並添加14〇克（13 94毫莫耳-四 氫。亏唑-2,4-二酮與2_87毫升（23.23毫莫耳）丨山3,3_四曱基胍。將 混合物在7(TC下加熱過夜。使其蒸發至乾涸。使殘留物溶於 酷酸乙醋與飽和氣化納水溶液之混合物中。於沉降後，分 離出有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留 物於矽膠上藉層析純化，以環己烷與醋酸乙酯之6嶋，然 後疋50/50 w合物落離，獲得3 3克產物，呈白色固體形式。 熔點（°C) : 121-123 113' 2-(3_氰基十1’-聯苯-4-基）乙基胺基f酸2_(〒胺基）·2_酮基 乙酉旨 使步驟11.2.中製成之2 〇克（6 53毫莫耳[以2,4_二酮基 四氫7唑y基）乙基]_3_聯苯基曱腈溶於13毫升甲醇與9 8毫升 2N甲胺(19.6¾莫耳)在四氫呋喃中之溶液之混合物内。使此 溶液留置反應過夜， 上藉層析純化，以二 然後蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠 氣甲烷與曱醇之96/4，然後是95/5混合 物令離。產物係自醋酸乙酯與二異丙基醚之混合物再結 ’獲仔1.07克產物，呈自色粉末形式。 90580 •47· 1330628 熔點（°C) : 157-159 LC-MS ： M+H = 338 1H NMR (CDCI3) 5 (ppm) ： 7.85 (s, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.35 (d，2H)，6.05 (寬廣 s, 1H)，4·95 (寬廣 s，1H), 4.60 (s, 2H), 3.55 (m，2H), 2.95 (t，2H)，2.85 (d, 3H). 實例12 (化合物84、 [4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）苯基]甲基胺基甲酸2-胺基-2-酮基乙酯
12.1. [4-(4·泰基-1H-味峻-1·基）苯基]甲醇 使3.04克（20毫莫耳）4-(羥甲基）苯基二羥基硼烷、1.44克（1〇 宅莫耳）4-苯基咪唑、2.8毫升（20毫莫耳）三乙胺及1.64毫升（20 毫莫耳）峨啶溶於20毫升二甲基甲醯胺中。添加2,72克（15毫 莫耳）二醋酸銅，並將混合物於環境溫度下攪拌24小時。將 其以200毫升二氯甲烷及200毫升28%氨水溶液稀釋。在液相 已沉降且被分離後，將水相以1〇〇毫升二氣曱烷萃取。將有 機相以50毫升飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥 ，並蒸發至乾涸。使產物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲 烷與甲醇之97/3 ’然後是95/5混合物溶離。產物係自甲苯與 一丹丙基随之混合物再結晶’獲得1.82克產物，呈白色結晶 形式。 熔點（°C): 137-139 12.2. [4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）苯基]甲基胺基甲酸2_胺基_2_酮 90580 -48 - 1330628 基乙酯 將步驟12.1·中製成之ι·〇克（4毫莫耳）[4-(4-苯基]H—咪唑小基） 笨基]甲醇、0.485克（4.80毫莫耳）1,3-四氫噚唑·2,4_二酮及U5 克（4.38耄莫耳）二苯膦在16毫升四氣咬喃中，藉由丙酮與冰 之浴液冷卻之落液，逐滴與〇.8〇克（4毫莫耳）偶氮二叛酸二 先丙自旨在2當升四氫唉喃中之溶液互混。接著，使混合物再 一次溫熱至環境溫度’並擅;拌過夜。採取9毫升此溶液，於 其中添加12毫升於甲醇中之7Ν氣溶液（84毫莫耳）^將混合物 留置反應過夜，與4克矽膠互混’並蒸發至乾涸。使產物於 矽膠上藉層析純化，以二氯甲院與甲醇之95/5，然後是93/7 及90/10混合物溶離。產物係自甲醇與二異丙基醚之混合物 再結晶，獲得0.429克產物，呈白色結晶形式。 熔點（°C ) : 200-203 LC-MS ： M+H = 351 1H NMR (DMSO) 5 (ppm) ： 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d+m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.45-7.20 (m, 7H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (d, 2H). 實例13 (化合物224) 2-[4-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基）苯基]乙基胺基曱酸2-胺基-2-酮 基乙酯
13.1. 2-[4-(1Η-吡咯并p，3-b]吡啶-1-基）-苯基]乙醇 將1.24克（5毫莫耳）2-(4-碘苯基）-乙醇、0.62克（5.25毫莫耳）7- 90580 -49- 1330628 氮吲哚、2.33克（11.0毫莫耳）磷酸鉀' 〇〇82克（1〇毫莫耳 二甲基乙二胺及0.095克（0.50毫莫耳）碘化亞銅在4毫升曱苯 中之混合物，在8CTC下加熱過夜，並於氬大氣下充分攪拌。 使混合物冷卻至環境溫度，並以15〇毫升醋酸乙酯與邓亳升 水稀釋。在液相已沉降且被分離後，將有機相以乃毫升水 與25毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉脫水乾燥，並 态發至乾涸。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以環己烷與 醋酸乙酯之70/30，然後是60/40及50/50混合物溶離，獲得五〇5 克產物，呈油形式。 13.2. 3-{2-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基）苯基]乙基}_丨，3_四氫呤 唑-2,4·二酮 將步驟13.L中製成之1.0克（4.20毫莫耳）2-[4-(1Η-吡咯并[2,3_b] 吡啶-1-基）苯基]乙醇、〇_51克（5.04毫莫耳）丨,3_四氫，号唑_2斗二 酮及1.21克（4.62毫莫耳）三苯膦在16毫升四氫呋喃中，藉由 丙酮與冰之浴液冷卻之溶液，逐滴與〇 84克（4 2毫莫耳）偶氮 二羧酸二異丙酯在2毫升四氫呋喃中之溶液互混。接著，將 混合物再一次加熱至環境溫度，並攪拌過夜。添加4克矽膠 ，並使混合物蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠上藉層析純化 ’以環己燒與酷酸乙酯之70/30，然後是60/40，然後是5〇/5〇 及40/60混合物溶離，獲得h52克產物，呈黏性固體形式，其 係以本身使用於下一步驟。 13.3. 2_[4-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基）苯基]乙基胺基甲酸2胺 基-2-酮基乙酯 使步驟13.2.中製成之〇.80克（2.49毫莫耳）3_{2_[4-(iH-吡咯并 90580 -50- 1330628 [2,3七]吡啶-1-基）苯基]乙基}-1，3-四氫哼唑-2,4-二酮溶於6毫升四 氫呋喃中’並添加12毫升7 N氨（84毫莫耳）在甲醇中之溶液 。使混合物於環境溫度下留置反應過夜。添加2.5克矽膠， 並使混合物蒸發至乾涸。使殘留物於碎膠上藉層析純化， 以二氯甲烷與甲醇之98/2，然後是96/4及94/6混合物溶離。產 物係自醋酸乙酯與二異丙基醚之混合物再結晶，獲得0.478 克產物，呈白色薄片形式。 熔點（°C) : 110-112 LC-MS ： M+H = 339 1H NMR (DMSO) 5 (ppm) ： 8.30 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d，2H)，7.30 (d+，m 3H)，7.25-7.10 (m，3H)，6.70 (d，1H)，4.30 (s，2H)，3.25 (寬 廣 t，2H), 2.80 (t，2H) 實例14 (化合物196、 2-{4-[(4-氯苯基）氧基]苯基}乙基胺基甲酸2_(曱胺基）_2—酮基乙酯
14.1. 2-(4-[(4-氯苯基）氧基]苯基）乙醇 使U4克（4.60毫莫耳）2-(4-碘苯基）乙醇、0.88克（6.89毫莫耳）4- 氣酚、2.99克（9.20毫莫耳）碳酸铯、〇14克（1 38毫莫耳）N，N-二 甲基甘胺叙及0.087克（0.46毫莫耳）破化亞銅在4毫升二氧陸 圜中之混合物，在9(TC下加熱24小時，並在氩大氣下充分攪 拌。使其冷卻至環境溫度，並溶於15〇毫升醋酸乙酯與5〇毫 升水中。在液相已沉降且被分離後，將有機相以25毫升水 與25毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，並 90580 -51 - 1330628 瘵發至乾涸。使殘留物於碎膠上藉層析純化，以環己燒與 醋酸乙酯之85/15，然後是75/25混合物溶離，獲得0.68克產物 ’呈油形式。 14.2. 3-(2-(4-[(4-氣苯基）氧基]苯基）乙基）-1，3-四氫p号吐_2,4_二酮 將根據實例14.1.製成之1.0克（4_〇2毫莫耳）2-(4-[(4-氣苯基）氧 基]苯基）乙醇與1.1毫升（7.89毫莫耳）三乙胺在12毫升二氯曱 烷中，藉由冰浴冷卻之溶液，與〇.6〇克（5.24毫莫耳）氣化曱 烷磺醯在2毫升二氯甲烷中之溶液互混。接著，將合併之溶 液於環境溫度下擾拌2小時。將其以25毫升水與75毫升二氯 甲’貌稀釋。在液相已沉降且被分離後，將有機相以25毫升 水’然後以25毫升飽和氣化鈉水溶液洗滌’以硫酸鈉脫水 乾燥’並蒸發至乾涸，獲得1.32克產物，呈油形式。使產物 再溶解於12毫升四氫呋喃中。添加〇 5〇克（5毫莫耳）丨，3•四氫 嘮唑_2,4·二酮，與0.92克（8.〇毫莫耳）1，1，3,3-四甲基胍溶解於4 笔升四氫吱喃中之落液。接著’使混合物於回流下加熱過 夜。將其以冰浴冷卻’並添加25毫升〇.1 n鹽酸水溶液與1〇〇 耄升醋酸乙酯。在液相已沉降後，分離有機相，並以兩次25 笔升水’然後以25毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠上藉層析純化 ’以竦己烷與醋酸乙酯之85/15，然後是75/25及65/35混合物 溶離’獲得1.20克產物，呈白色固體形式。 熔點（°C): 105-107 14_3. 2]4_((4-氣苯基）氧基]苯基}乙基胺基甲酸2-(甲胺基）-2-g同 基乙酯 90580 -52- 1330628 使步驟14_2·中製成之0·46克（1.39毫莫耳）3-(2-(4-((4-氯苯基）氧 基]苯基）乙基四氫今哇_2,4-二酮再溶解於3毫升四氫味喃 與6毫升甲醇之混合物中。添加3毫升2M曱胺（6毫莫耳）在四 氫呋喃之溶液。將混合物於環境溫度下留置反應過夜，然 後添加2克矽膠’並使混合物蒸發至乾涸。使殘留物於碎勝 上藉層析純化，以二氯甲烷與曱醇之98/2，然後是96/4及94/6 混合物溶離。產物係自醋酸乙酯與二異丙基醚之混合物再 結晶，獲得0.40克產物，呈白色粉末形式。 熔點（°C) : 133-135 LC-MS * M+H = 363 1H NMR (DMSO) ^ (ppm): 7.70 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (d+m, 3H), 6.95 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.55 (d, 3H) 下又表1係說明根據本發明一些化合物之化學結構與物理 性質。在此表中： -所有化合物均呈自由態鹼形式； -兴-丙基、正-丁基及第三-丁基係個別表示異丙基線性丁 基及第三丁基。 表1
3 (I) 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 (°C) 1. CH2 Η 4-苯基 CH2 CONHCH3 189-190 2. CH2 Η 3-苯基 CH2 CONHCH3 128-129 1 90580 -53- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 rc) 3. ch2 H 4-苯基 ch2 conh2 222-223 4. ch2 H 4-(2-F-苯基） ch2 conh2 176-177 5. ch2 H 3-(2-F-苯基） ch2 conh2 113-114 6. ch2 H 4-(3-F-苯基） ch2 conh2 201-202 7. ch2 H 3-(3-F-苯基） ch2 conh2 89-90 8. ch2 H 4-(4-F-苯基） ch2 conh2 226-227 9. ch2 2-C1 4-(4-F-苯基） ch2 conhch3 170-172 10. CH(CH3) H 4-(4-F-苯基） ch2 conh2 179-181 11. ch2 H 3-(4-F-苯基） ch2 conh2 100-101 12. ch2 H 4-(2-Cl-苯基） ch2 conh2 148-149 13. ch2 H 4-(3-Cl-苯基） ch2 conh2 187-188 14. ch2 H 4-(4-Cl-苯基） ch2 conh2 216-218 15. ch2 H 4-(2-CF3 -苯基） ch2 conh2 178-179 16. ch2 H 4-(3-CF3- 苯基） ch2 conh2 153-154 17. ch2 H 4-(4-CF3 -苯基） ch2 conh2 213-215 18. ch2 H 4-(2-CF3 0-苯基） ch2conh2 177-179 19. ch2 H 4-(3-CF3 0-苯基） ch2 conh2 167-168 20. ch2 H 4-(4-CF3 0-苯基） ch2 conh2 218-220 21. ch2 H 4-(4-CN- 苯基） ch2 conh2 221-222 22. ch2 H 4-(3-CN- 苯基） ch2 conh2 126-127 23. ch2 H 4-(2-CH3 CO-苯基） ch2 conh2 184-185 24. ch2 H 4-(3-CH3 CO-苯基） ch2 conh2 142-145
90580 -54- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 rc) 25. ch2 H 4-(4-CH3 CO-苯基） ch2conh2 231-233 26. ch2 H 4-(4-CH3 S02 -苯基） ch2 conh2 233-235 27. ch2 H 4-(4- ch3 conh- 苯基） ch2conh2 342* 28. ch2 H 4-(3- ch3 conh- 苯基） ch2conh2 189-190 29. ch2 H 3-(3- ch3 conh- 苯基） ch2 conh2 144-145 30. ch2 H 4-(3-CH3 -苯基） ch2 conh2 184-185 31. ch2 H 4-(4-CH3 -苯基） ch2 conh2 229-231 32. ch2 H 4-(4-C2 H5 -苯基） ch2 conh2 239-240 33. ch2 H 4 (3-異-丙基 -苯基） ch2 conh2 154-155 34. ch2 H 4-(4-異-丙基 -苯基） ch2 conh2 223-224 35. ch2 H 4-(4-第三- 丁基-苯基） ch2 conh2 189-190 36. ch2 H 4-(4-正-丁基-尽基） ch2 conh2 222-223 37. ch2 H 4-(3-苯基-苯基） ch2 conh2 182-183 38. ch2 H 4-(2-CH3 0-苯基） ch2 conh2 153-154 90580 -55 - 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 (°C) 39. ch2 H 4-(2-CH3 S-苯基） ch2 conh2 128-129 40. ch2 H 3-(2-CH3 0- 苯基） ch2 conh2 148-149 41. ch2 H 4(3-CH3 0-苯基） ch2 conh2 140-141 42. ch2 H 3-(3-CH3 0-苯基） ch2 conh2 315* 43. ch2 H 4-(4-CH3 0-苯基） ch2 conh2 229-230 44. ch2 H 3-(4-CH3 0-苯基） ch2 conh2 134-135 45. ch2 H 4-(3-C2H5 0-苯基） ch2 conh2 234-236 46. ch2 H 4-(4-C2H5 0-苯基） ch2 conh2 233-234 47. ch2 H 4-(3-芊氧基-苯基） ch2 conh2 175-176 48. ch2 H 4-(4-+ 氧基- 苯基） ch2 conh2 229-231 49. ch2 H 4-(2-F，5-F- 苯基） ch2 conh2 180-182 50. ch2 H 4-(3-F,4-F- 苯基） ch2 conh2 236-237 51. ch2 H 4-(3-F,5-F- 苯基） ch2 conh2 174-176 52. ch2 H 4-(2-Cl,3-Cl- 苯基） ch2 conh2 170-171 53. ch2 H 4-(2-Cl,4-Cl- 苯基） ch2 conh2 116-117 54. ch2 H 4-(2-Cl,5-Cl- 苯基） ch2 conh2 119-122 90580 -56- 1330628 編號 [A]n Ri r2 R3 熔點 (°C) 55. ch2 H 4-(3-Cl,4-Cl- 苯基） ch2 conh2 173-176 56. ch2 H 4-(3-Cl,5-Cl- 苯基） ch2 conh2 161-162 57. ch2 H 4-(2-F,3-. CH30-苯基） ch2 conh2 114-115 58. ch2 H 4-(3-F,4-CH3 0-苯基） ch2 conh2 225-226 59. ch2 H 4-(4-F,3-CH3 -苯基） ch2 conh2 201-202 60. ch2 H 4-(4-F，3-Cl- 苯基） ch2 conh2 158-159 61. ch2 H 4-(2,4- (ch3o)2- 苯基） ch2 conh2 166-167 62. ch2 H 4-(2,5-(CH3 0)2- 苯基） ch2conh2 132-133 63. ch2 H 4-(3,4- och2 0- 苯基） ch2 conh2 329* 64. ch2 H 4-(3,4-(CH3) 2-苯基） ch2conh2 190-191 65. ch2 H 4- (3-CF3， 5- CF3-苯基） ch2 conh2 176-177 66. ch2 H 4-(5-Cl, 2-CH3 0- 苯基） ch2 conh2 145-146 67. ch2 H 4-禾基乳基 CH2CONH2 166-168 68. ch2 H 4-苯基氧基 CH2 CONHCH3 128-130 69. ch2 H 4-(4-Cl- 苯基氧基） ch2 conh2 184-186
90580 -57- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 (°C) 70. ch2 H 4-(4-Cl-苯基氧基） ch2 conhch3 159-161 71. ch2 H 3-苯基氧基 ch2 conh2 106-107 72. ch2 H 3-苯基氧基 CH2 CONHCH3 100-102 73. ch2 H 3-(4-Cl-苯基 氧基） ch2 conh2 110-112 74. ch2 H 3-(4-Cl-苯基 氧基） CH2 CONHCH3 85-87 75. ch2 H 4-苯甲醯基 ch2 conh2 161-163 76. ch2 H 4-苯甲醯基 CH2 CONHCH3 149-151 77. ch2 H 3-苯甲醯基 CH2CONHCH3 91-93 78. ch2 H 4-苯基績縫基 ch2 conh2 88-90 79. ch2 H 4-苯基磺醯基 CH2 CONHCH3 363* 80. ch2 H 4-(p比淀-3-基） ch2 conh2 160-162 81. ch2 H 4-(p比淀-2-基） CH2 CONHCH3 151-153 82. ch2 H 4-(p比 11 井-2-基） CH2 CONHCH3 186-189 83. ch2 H 4-〇塞吩-3-基） ch2 conh2 311-312 84. ch2 H 4-苯基咪嗅-1-基 ch2 conh2 200-203 85. ch2 H 4-苯基咪吐-1-基 CH2 CONHCH3 191-193 86. ch2 H 3-苯基味吐-1-基 ch2 conh2 170-172 87. ch2 H 4-(4-CH3 - 口塞吩-2-基） ch2conh2 203-204 88. ch2 H 4-(苯并[b] 噻吩-3-基） ch2 conh2 144-145
90580 -58- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 (°C) 89. ch2 H 4-(3,5-(CH3)2-異吟唑-4-基） ch2conh2 164-165 90. ch2 H 4-(l，2,3-噻二 唑-4-基） ch2conhch3 185-187 91. ch2 H 4-(二苯并 [b，d]呋喃-2-基） ch2 conh2 194-195 92. ch2 H 4-(2-苯基-次 乙基-1-基） ch2 conh2 236-238 93. ch2 H 4-(萘-1-基） ch2 conh2 154-156 94. ch2 H 4-(4-CH3 -(奈- 1-基） ch2 conh2 114-115 95. ch2 H 4-(莕-2-基） ch2conh2 240-241 96. ch2 H 4-〇奎淋-8-基 ) ch2conh2 140-142 97. ch2 H 4-(異峻淋-1-基） ch2conh2 180-183 98. ch2 H 4-(異p奎p林-4-基） ch2 conh2 181-183 99. ch2 H 4-(異。奎淋-4-基） ch2 conhch3 187-189 100. ch2 H 4-(苯并咪吐 -1-基） ch2 conh2 208-211 101. ch2 H 4-(叶匕p各并 [2,3-b]吡啶 基） ch2 conh2 113-116 102. ch2 H 3-〇比p各并 [2,3-b]吡啶 基） ch2conh2 130-132 103. ch2 ch2 H Η ch2 conh2 130-131 104. (CH2)3 H Η ch2 conh2 113-114 105. (CH2)3 H 4-苯基 ch2 conh2 187-189 90580 -59- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 (°C) 106. (CH2 )3 H 3-本基 ch2 conh2 151-153 107. (CH2 )4 H H ch2 conh2 251* 108. (CH2 )4 H 4-苯基 ch2 conh2 171-173 109. (CH2 )4 H 3-苯基 ch2 conh2 127-129 110. (CH2 )5 H Η CH2 CONHCH3 86-88 111. (CH2)5 H 4-苯基 ch2 conh2 225-227 112. (CH2 )5 H 3-苯基 ch2 conh2 135-137 113. (CH2 )6 H Η ch2 conh2 109-111 114. (CH2 )6 H Η CH2 CONHCH3 70-72 115. (CH2 )v H Η CH2 CONHCH3 83-85 116. 4-環-己基 (CH2)2 H Η CH2CONH2 141-142 117. ch2 ch2 H 2-C1 ch2 conh2 89-90 118. ch2 ch2 H 3-C1 ch2conh2 79-80 119. ch2 ch2 H 4-C1 ch2 conh2 124-125 120. ch2 ch2 2-C1 4-C1 CH2CONH2 104-105 121. ch2 ch2 H 4-F ch2 conh2 132-133 122. ch2 ch2 H 4-CH3 ch2 conh2 159-160 123. ch2 ch2 H 4-Br ch2 conh2 162-163 124. ch2 ch2 H 3-CF3 CH2 CONHCH3 96-98 125. ch2 ch2 H 4-CF3 CH2 CONHCH3 140-142 126. ch2 ch2 H 4-CF3 0 CH2 CONHCH3 126-127 127. ch2 ch2 H 4-ΟΗ CH2 CONHCH3 98-99 128. ch2 ch2 H 4-CH3 0 ch2 conh2 133-134 129. ch2 ch2 H 4-CH3 0 CH2 CONHCH3 101-102 130. ch2 ch2 H 4-CH3 0 CH2CONHCH2CH3 95-96 131. ch2 ch2 H 3-CH3O ch2 conh2 86-87 132. ch2ch2 4-CH3 0 3-CH3O ch2conh2 110-111 133. ch2 ch2 5-CH3 0 2-CH3 0 ch2conh2 140-141 134. ch2 ch2 H 2-CH3 0 ch2 conh2 100-101 135. ch2 ch2 H 4-苯基 ch2 conh2 187-188 136. ch2 ch2 H 4-苯基 CH2 CONHCH3 158-159 137. ch2 ch2 H 4-苯基 CH2CONHCH2CH3 152-153 90580 -60- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 rc) 138. ch2 ch2 H 4-(2-F-苯基） ch2 conhch3 106-107 139. ch2ch2 H 4-(3-F-苯基） CH2CONHCH3 157-158 140. ch2 ch2 H 4-(4-F-苯基） CH2 CONHCH3 182-184 141. ch2ch2 2-F 4-(4-F-苯基） CH2 CONHCH3 164-166 142. ch2 ch2 2-C1 4-(4-F-苯基） CH2CONHCH3 141-143 143. C(CH3)2CH2 H 4-(4-F-苯基） ch2 conh2 134-136 144. C(CH3)2CH2 H 4-(4-F-苯基） ch2conhch3 112-114 145. C[CH2CH2] ch2 H 4-(4-F-苯基） ch2 conh2 139-141 146. C[CH2CH2] ch2 H 4-(4-F-苯基） CH2 CONHCH3 152-154 147. ch2 ch2 H 4-(2-Cl-苯基） CH2 CONHCH3 148-149 148. ch2 ch2 H 4-(3-Cl-苯基） CH2 CONHCH3 181-182 149. ch2 ch2 H 4-(4-Cl-苯基） CH2CONH2 198-200 150. ch2 ch2 H 4-(4-Cl-苯基） ch2conhch3 186-188 151. ch2 ch2 H 4-(2-CH3 -苯基） CH2 CONHCH3 108-109 152. ch2 ch2 H 4-(3-CH3 - 苯基） CH2 CONHCH3 126-127 153. ch2 ch2 H 4-(4-CH3 -苯基） CH2CONHCH3 171-172 154. ch2 ch2 H 4-(4-CH3 CH2 -苯基） CH2 CONHCH3 166-167 155. ch2 ch2 H 4-(3-異-丙基 -苯基） CH2CONHCH3 355* 156. ch2 ch2 H 4-(3-異-丙基 -苯基） ch2conhch2ch3 103-104 157. ch2 ch2 H 4-(4-正-丁基 -苯基） ch2conhch3 168-169 158. ch2 ch2 H 4-(4-第三-丁基-苯基） ch2conhch3 174-175 159. ch2 ch2 H 4-(2-CH3 S-苯基） CH2 CONHCH3 359* 90580 -61 - 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 (°C) 160. ch2 ch2 H 4-(2-CH3 0-苯基） ch2 conhch3 111-112 161. ch2 ch2 H 4-(3-CH3 0-苯基） CH2 CONHCH3 343* 162. ch2 ch2 H 4-(4-CH3 0-苯基） CH2 CONHCH3 182-183 163. ch2 ch2 H 4-(3-CH3CH20- 苯基） CH2 CONHCH3 105-106 164. ch2 ch2 H 4-(2-木基乳 基-苯基） CH2 CONHCH3 405* 165. ch2 ch2 H 4-(2-苄氧基-苯基） CH2CONHCH3 112-113 166. ch2ch2 H 4-(4-CF3 0-苯基） CH2 CONHCH3 170-171 167. ch2 ch2 H 4-(3-CF3- 苯基） CH2 CONHCH3 131-132 168. ch2 ch2 H 4-(4-CF3 -苯基） CH2 CONHCH3 198-199 169. ch2 ch2 H 4-(4-CN- 苯基） ch2 conh2 196-198 170. ch2 ch2 H 4-(3-CN- 苯基） ch2 conh2 184-186 171. ch2 ch2 H 4-(3-CN- 苯基） CH2 CONHCH3 157-159 172. ch2 ch2 H 4-(3-CH3 CO-苯基） CH2 CONHCH3 102-103 173. ch2 ch2 H 4-(4-CH3 〇2 C-苯基） CH2 CONHCH3 184-185 174. ch2ch2 H 4-(3-N〇2 -苯基） CH2 CONHCH3 163-164 175. ch2 ch2 H 4-(4-(CH3)2N- 苯基） CH2 CONHCH3 170-171 90580 -62- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 (°C) 176. ch2 ch2 H 4-(2-Cl,3-Cl- 苯基） CH2 CONHCH3 149-150 177. ch2 ch2 H 4-(2-Cl，4-Cl- 苯基） ch2 conh2 132-134 178. ch2 ch2 H 4-(2-Cl,4-Cl- 苯基） CH2 CONHCH3 147-149 179. ch2 ch2 H 4-(2-Cl,4-Cl- 苯基） CH2CONHCH2CH3 164-166 180. ch2 ch2 H 4-(3-Cl,4-Cl- 苯基） CH2 CONHCH3 163-164 181. ch2 ch2 H 4-(2-CH3 0,4-CH3 0-苯基） CH2 CONHCH3 134-135 182. ch2 ch2 H 4-(2-CH3 0,5-CH30-苯基） CH2 CONHCH3 373* 183. ch2 ch2 H 4-(2-CH3 0,6-CH302-苯基） CH2 CONHCH3 148-149 184. ch2 ch2 H 4-(3-CH3 0,4-CH30-苯基） ch2 conh2 108-109 185. ch2ch2 H 4-(3-CH3 0,4-CH30-苯基） CH2 CONHCH3 132-133 186. ch2 ch2 H 4-(3,4- (〇ch2 0)- 苯基） CH2 CONHCH3 165-166 187. ch2 ch2 H 4-(3-CH3, 4-CH3 -苯基） CH2CONHCH3 144-145 188. ch2ch2 H 4- (3-CF3, 5- CF3-苯基） ch2conhch3 136-137 189. ch2 ch2 H 4-(2-F, 3-CH3 0- 苯基） CH2 CONHCH3 130-131 190. ch2 ch2 H 4-(5-Cl,2-CH30-苯基） CH2 CONHCH3 106-107 90580 -63- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 溶點 CC) 191. ch2 ch2 H 4-(3-Cl,4-F- 苯基） ch2 conh2 151-153 192. ch2 ch2 H 4-(3-Cl,4-F- 苯基） ch2conhch3 178-180 193. ch2 ch2 H 4-(3-CH3, 4-F-苯基） ch2conhch3 155-156 194. ch2 ch2 H 4-苯基氧基 ch2 conhch3 111-113 195. ch2 ch2 H 4_(4_C1-苯基 氧基） ch2 conh2 156-158 196. ch2 ch2 H 4-(4-Cl-苯基 氧基） CH2 CONHCH3 133-135 197. ch2 ch2 H 3-苯基氧基 CH2 CONHCH3 82-84 198. ch2 ch2 H 4-(2-F-芊氧基) CH2 CONHCH3 112-113 199. ch2 ch2 H 4-(3-F-苄氧基) CH2 CONHCH3 127-128 200. ch2 ch2 H 4-(4-F-苄氧基) CH2 CONHCH3 129-130 201. ch2 ch2 H 4-(2-CH3 -苄氧基） CH2 CONHCH3 103-104 202. ch2 ch2 H 4-(3-CH3- 苄氧基） CH2 CONHCH3 112-113 203. ch2 ch2 H 4-(4-CH3 -芊氧基） CH2 CONHCH3 135-136 204. ch2 ch2 H 4-(2-CF3 -芊氧基） CH2 CONHCH3 110-111 205. ch2 ch2 H 4-(3-CF3 - 芊氧基） CH2 CONHCH3 103-104 206. ch2 ch2 H 4-(4-CF3 - 芊氧基） CH2 CONHCH3 127-128 207. ch2 ch2 H 4-(3-CH3 0-芊氧基） CH2 CONHCH3 92-93 208. ch2 ch2 H 4-(4-CH3 〇2 C-苄氧基） CH2 CONHCH3 145-146 209. ch2 ch2 H 4-(3-苯基丙 基-1-氧基） CH2 CONHCH3 110-111 90580 -64- 1330628 編號 [A]n Ri r2 r3 熔點 (°C) 210. ch2 ch2 H 4-(p比啶-2-基） ch2 conh2 140-142 211. ch2 ch2 H 4-(17比咬-3-基） ch2 conh2 134-136 212. ch2 ch2 H 4-(p比咬-4-基） ch2 conh2 206-208 213. ch2 ch2 H 4-(。密咬-5-基） ch2 conh2 240-242 214. ch2 ch2 H 4-(呋喃-2-基） CH2 CONHCH3 150-151 215. ch2 ch2 H 4七塞吩-2-基） CH2 CONHCH3 157-158 216. ch2 ch2 H 4十塞吩-3-基） CH2 CONHCH3 174-175 217. ch2 ch2 H 4-(苯并[b] 嘧吩-3-基） CH2 CONHCH3 124-125 218. ch2 ch2 H 4-(2-CH3 0， 4-CH3 0-p密淀-5·基） CH2 CONHCH3 142-143 219 ch2 ch2 H 4-(喹啉-2-基） ch2 conh2 214-216 220 ch2 ch2 H 4十奎°林-4-基） ch2 conh2 181-183 221 ch2 ch2 H 4-(喹啉-8-基） CH2 CONHCH3 130-131 222 ch2 ch2 H 4-(異峻淋-1_ 基） ch2 conh2 138-140 223 ch2 ch2 H 4-(異？奎淋_4- 基） ch2conh2 193-195 224 ch2 ch2 H 4-〇比洛并 [2,3-b> 比淀 基） ch2 conh2 110-112 225 ch2 ch2 H 4-(p比p各并 [2,3七>比咬 基） CH2 CONHCH3 124-126 * M+H (LC-MS) 使本發明化合物接受藥理學試驗，允許測定其對於酵素 FAAH (脂肪酸醯胺水解酶）之抑制作用。 抑制活性係在以度量安南酿胺（anandamide)[乙醇胺I-3 H]被 FAAH之水解產物（乙醇胺[1-3H])為基礎之放射酶學測定法中 90580 -65 - 1330628 U f [生命科學期刊（1995), 56, 1999-2005與藥理學與實驗治療學 廣办"卯7乂 2<53, 729-7W)。因此，將老鼠腦部（減去小腦）移除並 儲存於-80°C下。細胞膜勻漿係於使用時，經由使組織在 Polytron 中，於含有 150 mM NaCl 與 1 mM EDTA 之 10 mM Tris HC1 緩 衝劑（pH 8.0)中均化而製成。接著，在含有牛血清白蛋白而無 脂肪酸（1毫克/毫升）之70微升緩衝劑中進行酵素反應。連續 添加待測化合物，在不同濃度下，安南驢胺（anandamide)[乙醇 胺1JH](比活性：15-20 Ci/毫莫耳），以冷安南酿胺（anandamide) 稀釋至10 Μ Μ，與細胞膜製劑（每一檢測400微克冷凍、组織） 。於25°C下15分鐘後，藉由添加140微升氯仿/甲醇（2 : 1)， 使酵素反應終止。將混合物攪拌10分鐘，然後在3500克下離 心15分鐘。將含有乙醇胺[1-3H]之水相液份（30微升）藉由液體 閃爍計數。在此等條件下，最具活性之本發明化合物係顯示 IC5〇值（抑制達FAAH之對照酵素活性50%之濃度）在0.001與1 // Μ之間。下表2說明根據本發明一些化合物之IC5 〇。 表2 化合物編號 IC5〇 192 0.102 βΜ 171 0.108 /iM 194 0.142 βΜ 150 0.063 //Μ 178 0.140 因此，得以顯易，根據本發明之化合物對於FAAH酵素具有 抑制作用。 本發明化合物之活體内活性係在止痛試驗中評估。因此， 90580.doc -66- 1330628 PBQ (笨基苯醌，2毫克/公斤，在含有5%乙醇之0.9%氣化鈉 溶液）對體重25至30克雄性OF1老鼠之腹膜腔内（i.p.)投藥，會 造成腹部伸縮’於注射後’在5至15 分鐘期間，平均30次扭轉或收縮。待測化合物係在PBQ投 藥之前60分鐘或120分鐘，懸浮於Tween 80中，於0.5%下，以 經口方式投藥。在此等條件下，本發明之最有效化合物係在 1與30毫克/公斤間之劑量範圍内，使藉由PBQ所引致之伸縮 次數減少達35至70%。下表3提出根據本發明一些化合物之止 痛試驗結果。 表3 化合物編號 伸縮次數之減少（％ ) 192 -43% ⑷ 171 -51% ⑻ 194 -55% (b) 150 -57% (b) 178 -53% (b) ⑷1毫克/公斤，口服，在PBQ投藥之前2小時； (b) 3毫克/公斤，口服，在PBQ投藥之前1小時 酵素FAAH (腐#之化學與#湮，（2000), 108, 107-121)係催化各 種脂肪酸類之醯胺類與酯類内源衍生物之水解作用，譬如N-花生四晞St基乙醇胺（安南酿胺（anandamide))、N-综櫚酿基乙醇 胺、N-油酿基乙醇胺、油酿胺或2-花生四晞臨基甘油。此等 衍生物係經由特別是與類大蔴甞及類香草素受體之交互作 用，施加各種藥理學活性。 本發明化合物會阻斷此降解途徑，並增加此等内源物質之 組織含量。其可被使用於預防與治療病理學疾病方面，其 90580.doc -67- I係涉及被ΚΛΑΗ酵素生物代謝之内 其他受質。可浐Ψ去4, 淋甘及/或任何 扣出者為例如下列疾病與症狀· 經二：=神：性類型之急性或慢性疼痛：偏頭痛，神 ㈣與㈣病毒及與糖尿病有關聯之形式 =聯:急性或慢性疼痛：關節炎、風濕性關
脊椎炎、痛風、脈管炎、克隆氏病、刺 激性腸徵候蔟； 弟J 急性或慢性末梢疼痛； 眩暈。區吐、惡心’尤其是化學療法後續者； 進食病症’尤其S食慾缺之與不同種類之惡病質； 神經病與精神病學病理疾病：搖動、運動困難、肌緊張不 足、痙攣狀態、強迫觀念與強迫行為、杜萊德氏徵候簇， 任何種類與原因之抑豢與焦慮之所有形式，心情病症、精 神病； 急性與It性神經變性疾病：巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾 病老年癡呆症、亨丁頓氏舞蹈症，與腦部絕血及與頭顱 及與髓質創傷有關聯之損害； 癲癇； 睡眠病症，包括睡眠窒息； 與血€疾病’尤其是南血壓、心節律不齊、動脈硬化、 心臟病發作、心臟絕血； 腎絕血； 癌症：良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤與腦部腫瘤、前列腺腫瘤 腦部腫瘤（神經膠質母細胞瘤 '神經上皮瘤、神經管胚細 905β0 -68- 1330628 胞瘤、神經胚細胞瘤、肢胎來源之腫瘤、星細胞瘤、星母 i‘、立言膜‘、暴樹突膠質瘤、神經叢腫瘤、神經上 皮瘤、骺腫瘤、室管膜胚細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡 性黑色素瘤、神經鞘瘤）； 免疫系統病症，尤其是自身免疫疾病；牛皮癬、狼瘡紅斑 病、結缔組織疾病或膠原疾病、Sjogren氏徵候簇、關節黏連 椎關筇炎、未鑒別椎關節炎、Behcet氏疾病、溶血自身免疫 貧血^發性硬化、肌萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、移 植排斥、影嚮漿細胞系之疾病； 過敏性疾病·互即或遲發過敏性、過敏性鼻炎或結合膜炎 、接觸性皮膚炎； 寄生、病毒或細菌傳染性疾病： S腩膜火，炎性疾病，尤其是關節疾病：關節炎'風 濕性關節炎、骨關節炎' 脊椎炎、痛風、脈管炎、克隆氏 病、刺激性腸徵候簇、t質疏鬆症；眼睛症狀；眼晴高血 壓、青光眼； ^狀呼吸道疾病、枝氣管痙攣、咳漱、氣喘、慢性枝 氣s太、呼吸道之慢性阻塞、氣腫； 胃腸疾病：刺激性腸徵候蔟、腸炎性病症、潰癌、腹滨； 尿失禁與膀胱發炎。 物： 物&鹼'鹽、水合物或藥學上可接受之溶劑合 ，二 備欲供治療上文所提及病理學疾病之醫藥產物 <用途’係構成本發明之一個完整部份。 發月另外關於醫藥產物，其包含式(1)化合物，或式⑴化 90580 -69- 1330628 合物之鹽或者水合物 藥產物係被採用於療 病之治療上。 或藥學上可接受之溶劑合物❶此等醫 '套中’特別是在上文所提及病理學疾 枨蘇本發明 71 万面’其係關於醫藥組合物，己含主少 一種根據本發明之化厶 物’作為活性成份。此等醫藥組合 物含有有效劑量之根墟 發明化合物或該化合物之鹽或水 合物或藥學上可接受女〜 /谷劑合物，及視情況選用之一或多 種樂學上可接受之賦形劑。 該賦形劑係根據醫藥形式 形制# ^ 飞及所要之投樂杈式，選自習用賦 y Μ，其係為熟諸此蔽I p 4 β者所已知。在供口腔、舌 '肌内、靜脈内、局部、 反7 Λ 稍内、鼻内、經由 眼晴或直腸投藥之本f g +赞明醫藥組合物中，上文 份或其鹽、溶劑合物戋水八 弋（）活性成 劑里投藥形式，作成盥習 了以早 物與人類，以預防或治療上述病症或疾病。 投予動 適當之單位劑量投藥形式包括口 硬明膠膠囊、粉末、顆粒、 /如片劑、軟或 !舌下、面頻：氣管内、眼球内及鼻内投藥之f， 猎由吸人《投柒，供皮下、肌内或 ；及供 供直腸或陰道投藥之形式。對局部塗敷形式，及 之化合物可被使用於乳膏、軟膏錢劑卜° #據本發明 一舉例言之，根據本發明化合物在片劑 樂形式，可包含下列成份· <早一劑量投 根據本發明之化合物 5〇·〇毫克 90580 甘露醇 223.75毫克 6.0毫克 15.0毫克 2.25毫克 交聯羧甲基纖維素鈉 玉米殿粉 羥丙甲基纖維素 硬脂酸鎂 ^ ~ . , 3.0 毫克 及早一劑型含有允許 ^ ,,, 斤重 < 母日投藥為0.01至20毫 克活性成份之劑量，依醫藥形式而定。 :乂有特疋情況’其中較高或較低劑量係為適當的；此種 :::亦歸屬於本發明。根據習用實務’對每位病患適當之 劑量，係由醫生根據投藥方法’該病患之體重盥回庳作決 & 〇 根據本發明之另一方面，其亦關於治療上文所示病理學疾 病又万法，其包括投予有效劑量之根據本發明化合物，其 策予上可接受鹽之一，或該化合物之容劑合物或水合物。 90580 -71 ·

Claims (1)

  1. 拾 101679號專利申請案 請專利範圍替換本(99年2月）申請專利範圍： 99ΓΈ7ΊΤ8 年月日修正本 1. 一種式（I)化合物
    其中 η表示範圍從1至7之整數； Α係選自一或多個基團X及/或Ζ ; 2-烧基、C3 X表示Cl · 2-伸院基，視情況被一或多個C〗 環烧基或Cw環烷基-C丨_6-伸烷基取代； ζ表示下式c3_7-環烷基：
    m表示範圍從1至5之整數； P與q表示整數，且係被界定以致使p+q為範 § ； Ri表示氫或鹵原子或羥基、氰基、硝基、c 烷氧基、C]_4-硫基烷基、C丨-4-氟烷基、 C1 - 4 _鼠基硫基炫基， r2表示 氣或_原子或 90580-990208.doc 圍從1至5之數 1 -4-燒基、Ci _4- •氟基烷氧基或 1330628 氰基、硝基、羥基、c丨·4-烷基、<:丨_4-烷氧基、c丨-4-硫基烷 基、Ci-4_氟烧基、Ci-4-氟基烧氧基、C1-4-氣基硫基烧基， 或 選自以下之基團，特別是苯基、苯基、聯苯基、苯基次乙 基（phenylethylenyl)、莕基次乙基、p比。定基、。密咬基、ρ比17井 基、嗒畊基、三畊基、氫茚基、茚基、喳啉基、異喹啉基 、口奎。坐淋基、邊嗓P林基、吹p井基、。幸淋基、P塞吩基、P夫喃 基、P比0各基、σ米α坐基、说α坐基、17号σ坐基、屬D坐基、異崎。坐 基、異屬。坐基、57塞二α坐基、P号二σ坐基、三α坐基、苯基哺°坐 基、苯并屬吩基、苯并吱喃基、二苯并咬喃基、苯并咪唑 基、苯并三唾基、丨11朵基、異Μ丨嗓基、Μ丨。坐基、苯并0号。坐 基、苯并異ρ号。坐基、苯并Ρ塞。坐基、苯并異遠嗤基、二氫1丨嗓 基、ρ比17各并17比σ定基、吱喃并峨17定基、ρ塞吩并ρ比17定基、味。坐 并Ρ比α定基、。号。坐并咐π定基、喧。坐并Ρ比α定基、？比。坐并峨。定基 、異Ρ号。坐并ρ比Π定基、異ρ塞嗤并ρ比咬基、四氫Ρ奎Ρ林基、四氫 異喳啉基、苯基氧基、苯硫基、苯基磺醯基、苯曱醯基、 苯基甲氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、莕氧基、莕基甲 氧基、莕基乙氧基、莕基丙氧基、喳啉氧基及異喳啉基， 且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子或氰 基、石肖基、C丨_ 4 -烧基、經基、C丨-4-烧氧基、C】-4 -硫基烧基 、C〗_3-氟烷基、C丨_3-氟基烷氧基、C丨-3-氟基硫基烷基、苯 基氧基、卞氣基、六氮。比。定基、四氯p比11各基、嗎福p林基、 NR6R7、NHCOR^、COR^、C02R6、S02R6、-O-CCu-伸烷基）-0-或4-六氫吡畊基，視情況被<^_3-烷基或被苄基取代； 90580-990208.doc -2- 1330628 心與R?互相獨立表示Ci-3-烷基或苯基；且 尺3表示通式CHF^CONHR^之基團，其中 心表示氫原子或c]_3-烷基，及 h表示氫原子或Cl-3-烧基、c3_5_環烷基或C3-7-環烷基_Cl 6_ 伸烷基， 呈鹼、酸加成鹽、水合物或溶劑合物之形式； 惟事基胺基曱酸2-胺基-2-酮基乙酯除外。 2·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其特徵在於： η表示範圍從1至7之整數； Α係選自一或多個基團X及/或ζ ; X表示Cu-伸烷基’視情況被一或多個（^·12_烷基、c3_7_ 環院基或C3-7-環烷基-Cy伸烷基取代； Z表示下式C3-7-環烷基：
    m表示範圍從1至5之整數； P與q表示整數，且係被界定以致使ρ+q為範圍從丨至5之數 目； Ri表示氫或鹵原子或羥基、氰基、硝基、4烷基、c 烷氧基、C卜4-硫基烷基、Cl-4_氟烷基、。卜4_氟基烷氧基或 C!-4-氟基硫基烧基； R2表示 90580-990208.doc 1330628 氫或齒原子或 氛基、硝基、輕基、Cl _ 4 -烧基、Cl - 4 _烧氧基、C] - 4 _硫基烧 基、Ci _4_氣烧基、C! ·4-氟基烧氧基、Ci-4_鼠基硫基烧基， 或 選自以下之基團，特別是苯基、莕基、聯苯基、苯基次乙 基、茶基次乙基、说11定基、°密17定基、？比P井基、塔P井基、三 p井基、氫節基、辟基、p查基、異峻p林基、峻。全p林基、峻 喏啦基、吹畊基、咩11林基、p塞吩基、咬喃基、11比11各基、咪 哇基、？比。坐基、3号α坐基、邊。坐基、異号。坐基、異^塞α坐基、 喧二。坐基、ρ号二11坐基、三α坐基、苯基咪σ坐基、苯并ρ塞吩基 、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基 、'^丨ρ朵基、異< 11朵基、丨。坐基、苯并11号。坐基、苯并異。号唾 基、苯并嘧唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡 α定基、ρ夫喃并Ρ比D定基、ρ塞吩并11比咬基、°米。坐并11比σ定基、ρ号 α坐并Ρ比σ定基、ρ塞β坐并ρ比π定基、ρ比。坐并ρ比σ定基、異Ρ号。坐并ρ比 啶基、異遠°坐并卩比D定基、四氫ρ奎ρ林基、四氫異ρ查ρ林基、苯 基氧基、苯硫基、苯基石黃驢基、苯曱酸基、苯基曱氧基、 苯基乙氧基、苯基丙氧基、莕氧基、莕基曱氧基、萘基乙 氧基、菩基丙氧基、4琳氧基及異峻琳基，且視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與氰基、硝基、C! _4-烧基、輕基、Cl. 4 _烧氧基、Cl-4-硫基烧基、Cl _3_氣烧基、 Ci _3_氟基烧氧基、C!_3_氣基硫基院基、苯基氧基、节氧基 、六氫卩比σ定基、四氫17比p各基、嗎福17林基、NR^ R7、NHCOR^ 、（:OR^、C02R6、S02R6、-O-CCh-伸烷基）-0-或 4-六氫吡畊 90580-990208.doc -4 - 1330628 基’視情況被c丨·3 -烷基或被苄基取代； Re與&互相獨立表示C卜3-烷基或苯基；且 &表示通式CHR4CONHR5之基團，其中 R4表示氫原子或C!-3-烷基，及 R5表不氫原子或C!-3-烷基、Ch-環烷基或c3 環烷基_Ci 6· 伸烷基； 其附帶條件是，若Rl與匕表示氫原子，且A為基團X，X 為亞曱基，則η不為1 ; 呈鹼、酸加成鹽、水合物或溶劑合物之形式。 3·根據申請專利第…項之式⑴化合物，其特徵在於·· -當η為1時： Α係選自一或多個基團χ及/或ζ ; X表示CW伸烧基，視情況取代被一或多個hr院基、 C3_7_環烧基或C3·7·環烷基-伸烷基； Z表示下式C3 - 7 -環烷基：
    m表示範圍從1至5之整數，· 範圍從1至5之數 P # q &不整數’且係被界定以致使内為 3 ； R!表示氫或鹵原子或_其 ^ λ尹工暴、亂基、碎基、& *烷基、c丨_4_ 烧氧基、C卜4 -硫基燒美、 « « & Cy氟烷基' c丨.4-氟基烷氧基或 90580-990208.doc 1330628 Cj-4_氟基硫基烧基； R>2表不 鹵原子，或 鼠基 '硝基、經基、Ci-4 _烧基、C! - 4 _烧氧基、C] - 4 _硫基烧 基、C]_4-氟烷基、（^-4-氟基烷氧基、氟基硫基烷基， 或 選自以下之基團，特別是苯基、莕基、聯苯基、苯基次乙 基、莕基次乙基、p比α定基、。密σ定基、p比P井基、。荅P井基、三 ρ井基、氫莽基、印基、p查p林基、異邊4基、峻也淋基、峻 。若p林基、吹p井基、σ幸p林基、吩基、吱喃基、p比p各基、°米 。坐基、P比。坐基、崎σ坐基、P墓。坐基、異σ号α坐基、異。塞。坐基、 魂二β坐基、崎二β坐基、三D坐基、苯基咪D坐基、苯并Ρ塞吩基 、苯并吱喃基、二苯并吱喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基 、叫丨15朵基、異'^丨11朵基、4。坐基、苯并3号。坐基、苯并異°号。坐 基、苯并遠。坐基、苯并異遠η坐基、二氫吲p朵基、P比。各并P比 α定基、吱喃并咕σ定基、p塞吩并P比。定基、咪。坐并P比11定基、崎 。坐并Ρ比咬基、Ρ塞。坐并Ρ比咬基、U比吐并Ρ比唆基、異ρ号。坐并U比 咬基、異遠°坐并咐α定基、四氫峻π林基、四氫異ρ奎淋基、苯 基氧基、苯硫基、苯基磺醯基、苯曱醯基、苯基曱氧基、 苯基乙氧基、苯基丙氧基、荅氧基、莕基甲氧基、莕基乙 氧基、莕基丙氧基、喳啉氧基及異喹啉基，且視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與氰基、硝基、C! -4-炫基、經基、Ci-4_烧氧基、C]_4-硫基炫基、Ci_3_鼠炫基、 Ci- 3_氟基烧氧基、A _3_氟基硫基烧基、苯氧基、节氧基、 90580-990208.doc -6- 1330628 六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基、Nl^R7、NHCOR6、 COR^、CC^I^、S02R6、-〇-(C 卜 3-伸烧基）-〇-或 4-六氫 1>比 p井基 ，視情況被烷基或被苄基取代； 心與R7互相獨立表示C] - 3 -烧基或苯基；且 R3表示通式CH4 CONHR5之基團，其中 R4表示氫原子或q - 3 -烧基，及 尺5表示氫原子或C】_3 -烧基、c3 · 5 -環烷基或c3 _ 7 _環烷基_c i · 6 _ 伸烷基； -當η表示範圍從2至7之整數時： Α係選自一或多個基團X及/或ζ ; X表示C卜2 -伸烷基，視情況被一或多個c丨· 12 _烷基、& _ 7 _ 環烧基或C3_7-環烷基-Cm-伸烷基取代； z表示下式c3.7-環烷基；
    m表示範圍從1至5之整數； P與q表示整數，且係被界定以致使p+q為範圍從1至5之數 g ; 心表示氫或鹵原子或羥基、氰基、硝基、c] 4烷基、C 烧氧基、Ch-硫基烷基' Cl-4 Cl-4-氟基硫基烷基； -氟烧•基、cw_氟基烷氧基或 90580-990208.doc 1330628 氫或鹵原子或 氧基、硝基、輕基、C丨-4 _烧基、C】_ 4 _院氧基、C〗-4 _硫基烧 基、Ci-4-氣烧基、C]-4_氣基炫《氧1基、Ci—4 _鼠基琉基烧基’ 或 選自以下之基團，特別是苯基、莕基、聯苯基、苯基次乙 基、萘基次乙基、σ定基、。密σ定基、p比P井基、D荅11井基、三 P井基、氫印基、印基、峻11林基、異峻D林基、峻。坐p林基、p奎 π若p林基、吹P井基、°幸11林基、11塞吩基、p夫喃基、p比。各基、11 米 σ坐基、p比σ坐基、P号σ坐基、p塞σ坐基、異号σ坐基、異？塞。坐基、 Ρ塞二唾基、ρ号二β坐基、三。坐基、苯基咪D坐基、苯并魂吩基 、苯并吱喃基、二苯并吱喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基 、吲p朵基、異吲嗓基、Θ丨峻基、苯并号。坐基、苯并異11号。坐 基、苯并嘧唑基、苯并異嘧唑基、二氫 < 哚基、吡咯并吡 α定基、P夫喃并17比σ定基、遠吩并17比咬基、咪。坐并p比11定基、P号 。坐并P比咬基、P塞唾并P比Π定基、p比α坐并p比σ定基、異CT号嗤并p比 17定基、異Ρ塞。坐并Ρ比。定基、四氫峻淋基、四氫異峻林基、苯 基氧基、苯硫基、苯基磺醯基、苯曱醯基、苯基曱氧基、 苯基乙氧基、苯基丙氧基、莕氧基、莕基曱氧基、莕基乙 氧基、莕基丙氧基、喳啉氧基及異喳啉基，且視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與氰基、硝基、Q-4-烧基、發基、匚]-4_烧氧基、匚1-4-硫基炫<基、匚1-3_亂烧基、 Ci _3_氟基烧氧基、C!-3_氟基硫基炫•基、苯基氧基、宇氧基 '六氫卩比D定基、四氫卩比π各基、嗎福17林基、R7、NHCOR^ 、CO%、C02R6、S02R6、-CKCu-伸烷基）-0-或 4-六氫吡畊 90580-990208.doc 1330628 基’視情況被(^_3-烷基或被芊基取代； 心與R7互相獨立表示C丨-3-烷基或苯基；且 R3表示通式CHR4CONHR5之基團，其中 · R4表示氫原子或(^_3-烷基，及 R5表示氫原子或C, - 3 -烧基、C3 _ 5 -環娱•基或C3 - 7 _環烧基_C3 _ 6- . 伸烷基； » 呈驗、酸加成鹽、水合物或溶劑合物之形式。 4.根據申請專利範圍第1或2項之式①化合物，其特徵在於 η表示1與5間之整數； Α係選自一或多個基團X及/或ζ ; X表示C】―2·伸烷基’視情況被一或多個Ci _3·烷基取代； Z表示下式c3_7-環烷基：
    m表示範圍從1至5之整數； 表示整數’且係被界定以致使p+q4範圍從⑴之數 Rl表示氫或鹵素或(^.4-烷氧基； -4-烷氧基，Cn ’選自苯基、莕 、吡σ井基、4^林 R2表示氫或鹵原子，或羥基，Ci-4-烷基，C] 氟烷基，或（^_4-氟基烷氧基，或一種基圑 基馬p本基、本基次乙基、p比咬基、嘴咬基 90580-990208.doc -9- 1330628 基、異喹啉基、嘍吩基、呋喃基、異嘮唑基、噻二唑基、 苯基咪唑基、苯并嘧吩基、二苯并吱喃基、苯并咪唑基、 吡咯并吡啶基、苯基氧基、苯磺醯基、苯甲醯基、苄氧基 或苯基丙氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵原子，或氰基，硝基，或Ci 4_烷基，Ci 4^氧基，c^_ 硫基烷基，Cu-氟烷基，（:丨_3-氟基烷氡基，苯基氧基或芊 氧基、Nl^R?、NHCORg、COh、COA、SOA 或-O-CCn 伸烷基; 與尺7互相獨立表示c丨_3-烷基； R·3表示通式CHR4CONHR5之基團，其中 R·4表示氫原子或C!-3-烧基，及 心表示氫原子或Ch-院基、c3_5-環烷基或c3_7-環烷基-Ch-伸烷基； 呈驗、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式。 5.根據申請專利範圍第4項之式⑴化合物，其特徵在於： η表示1與5間之整數； Α係選自一或多個基團X及/或ζ ; X表示CK2-伸烷基，視情況被一或多個C,.3-烷基取代； Z表示下式C3_7-環烷基：
    m表示範圍從1至5之整數； 90580-990208.doc •10· 1330628 P與q表示整數，且係被界定以致使p+qA q马軏圍從丨至5之數 @ ； Rl表示氫或齒素或Ci-4-烷氧基； ’R2表示氫或氣、溴或氟原子，或羥基，甲基，甲氧兵 一 氟曱基，或三氟曱氧基基團，或一種基團，選自苯基、莕 基、聯苯基、苯基次乙基m、。密π定基、七井基”奎啦 基、異喳啉基、喳吩基、呋喃基、異唠唑基、嘧二唑基、 苯基咪唑基、苯并嘧吩基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、 吡咯并吡啶基、苯基氧基、苯續醯基、笨甲醯基' 芊氧基 或笨基丙氧基，其視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自氯或氟原子，或氰基，硝基，曱基、乙基、異丙基、 丁基或第二-丁基，曱氧基或乙氧基，硫基曱基，三氟曱 基，三氟曱氧基，苯基氧基或芊氧基、NR6R7、Nhc〇R6 、COR6、C02R6、S02R6或-〇_(ch2)-0-基團； R·6與R·7互相獨立表示Cn烧基； R3表示通式CHR4CONHR5之基團，其中 R·4表示氫原子或CN3-烧基，及 R5表不氫原子或Cu-烷基、c3_5_環烷基或（：3 7_環烷基_Ci 6_ 伸烧基； 呈驗、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式。 6.根據申請專利範圍第丨或2項之式⑴化合物，其特徵在於 90580-990208.doc -11 · n表示整數1至5 ; A表示C!-2-伸烷基； Ri表示氫或鹵素； h表不一種基團，選自苯基、莕基、笨基氧基、苄氧基、 吡啶基'喳啉基、異喳啉基、苯基咪唑或吡咯并吡啶基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子，氰基 ，Cl·4-烷基，CH_烷氧基，C卜r氟烷基，Ch-氟基烷氧基 > Rs表示通式CHR4CONHR5之基團，其中 4表示氫，且表示氫原子或Ci_3_烷基、環烷基或 C3-7-環烷基-Ch-伸烷基； 呈驗、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式。 根據申請專利範圍第6項之式⑴化合物，其特徵在於： n表示整數1至5 ; A表示CN2-伸烷基； Ri表示氫或鹵素； I表示一種基團’選自苯基、莕基、苯基氧基、芊氧基、 咐σ疋基、σ奎·#基、異4 p林基、苯基味唾或P比π各并峨σ定基， 其視情況被一或多個取代基取代’取代基選自氯或氟原子 ’氰基’曱基’甲氧基，三氟曱基，三氟曱氧基； R3表示通式CHR4CONHR5之基團，其中 R·4表示氩’且R5表示氫原子或Ci_3_烧基、Cy環坑基或 -12- 90580-990208.doc 1330628 C3-7-環烷基-CN6-伸烷基； 呈驗、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式。 8.根據申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物， : ^徵在於 n表示整數5至7; Α表示Ci-2-伸烷基； Ri與&互相獨立表示氫或鹵原子或氰基、羥基、匚… 、匚卜4·烷氧基' c卜厂氟烷基或q·4·氟基烷氧基丨4 ’元基 R3表示通式CHR4CONHR5之基團，其十 :=且化表示氯原子或Μ基〜環燒基或 L3-7-^烷基-C卜6-伸烷基； 王驗、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式。 9·—種製備根據申請專利範圍第i至8項中 人 π τ床項之式（I)化 α物之方法，其包括使通式（Ia)胺基▼酸酯轉化之步驟
    、n、Rl、&及心均如根據申請專利範圍第i項之式 (1)之定義’且R表示甲基或乙基， 其方式是胺解，使用通式R5NH2之胺，其中R5係如關於根 據申請專利範圍第1項之式⑴之定義。 i0. -種製備根據申請專利範圍第i至8項中任一項之式①化 90580-990208.doc •13· 合物之方法 之步驟 其包括使通式（v)四氫嘮唑二酮衍生物轉化
    n、、R2及R4均如根據申請專利範圍第1項之式 (1)之定義， 甘方十 日 ” x疋胺解’使用通式R5NH2之胺，其中R5係如根據申 °月專利範圍第1項之式（I)之定義。 1L 一種通式（la)化合物
    其中 n表示範圍從1至7之整數； A係選自一或多個基團X及/或z ; X表示C丨·2 -伸烧基，視情況被一或多個c丨-】2 _炫基、C3 -7 -環烷基或A ·7-環烷基·6-伸烷基取代； Ζ表示下式C3 - 7 -環烷基·· 90580-990208.doc -14- 1330628
    m表示範圍從1至5之整數； 圍從1至5之數
    P與q表示整數，且係被界定以致使p+q為範 i ； 、C! ·4-烧基 ' Cp4. c】·4-氟基烷氧基或 Ri表示氫或鹵原子或經基、氰基、硝基 烧氧基、Ck硫基烷基、Ck氟烷基、 Cl-4-氟基硫基烧基； R2表示 氫或_原子或 氛基、硕基、經基、Ch-烧基、Cl·4戈氡基、Ci-4_硫基烷 基C1_4·氟院基、基烧氧基、氟基硫基烷基， 或
    一種基團，選自苯基、莕基、聯苯基、苯基次乙基、萘基 次乙基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒喑基、三嗜基、气 茚基、茚基、喳啉基、異喹啉基、4唑啉基、喳喏啉基、 呔畊基、唓啉基、嘧吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡 唑基、嘮唑基'嘧唑基、異咩唑基、異嘍唑基、嘧二唑基 、％ —唑基、二唑基、笨基咪唑基、笨并嘍吩基、苯并呋 喃基、二苯并呋喃基、笨并咪唑基、笨并三唑基、吲哚基 、異啕哚基、吲唑基、笨并嘮唑基、苯并異呤唑基、苯并 嘧唑基、苯并異噻唑基、二氫4哚基、吡咯并吡啶基、呋 喃并吡啶基、嘧吩并吡啶基'咪唑并吡啶基、嘮唑并吡啶 90580-990208.doc -15· 1330628 基、喳唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異$唑并吡啶基、異 噻唑并吡啶基、四氫喳啉基、四氫異喹啉基、苯基氧基、 . 苯硫基、苯基磺醯基、苯甲醯基、苯基曱氧基、苯基乙氧 基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、莕基乙氧基、萘 , 基丙氧基、喹啉氧基及異喹啉基，且視情況被一或多個取 代基取代’取代基選自鹵原子或氰基、石肖基、q _ 4 -烧基經 基、c!·4·烷氧基、cv4-硫基烷基、Cu-氟基烷基、Ci_3-氟基烷氧基、氟基硫基烷基、苯基氧基、芊氧基、六 • 氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基、NR6R7、NHCOR6、CO% ' C02R6、SC^R^、-〇-(C卜3-伸烷基）-〇-或4-六氫吡畊基，視 情況被C! _3 -院基或被苄基取代； R6與R7互相獨立表示Cu-烷基或苯基；且 R4表示氫原子或Cn烧基；及 R表示曱基或乙基； 2-乙氧基-2-酮基乙基-胺甲醯苄酯除外。 12. —種通式（v)化合物，
    其中 η表示範圍從1至7之整數； 90580-990208.doc -16· A iT、選自—或多個基團X及/或Z ; 1表不Cl·2·伸烷基’視情況被一或多個Ci-12-烷基、C3 %烷基或C3·7·環烷基-Ch-伸烷基取代； 2表示下式C3_7·環烷基：
    111表示範圍從1至5之整數； P，、q表不整數，且係被界定以致使p+q為範圍從1至5之數 Ci -4_氟基院氧基或 Ri表示氫或鹵原子或羥基心 炫氧基、c】_4-硫基烷基、Ci 4_氣烷基 Cim-I基硫基烷基； R_2表示 氮，臭、磁或氣原子’或氰基、硝基 '羥基、C] _4 -院基、 Cm-烷氧基、Cl_4_硫基烷基、烷基、〇14_氟基烷氧 基' C]-4 -氟基硫基烧基，或 一種基團’選自苯基、莕基、聯苯基、苯基次乙基、莕基 次乙基、P比咬基、。密咬基、p比畊基、塔畊基、三„井基、氣 知基、雖基、4 p株基、異峻淋基、U套嗤淋基、0奎嗜。林基、 呔啩基、唓啉基、嘍吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、峨 唑基、号唑基、噻唑基、異。号唑基、異p塞唑基、ρ塞二σ坐基 、噚二唑基、三。坐基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并吱 90580-990208.doc -17- 1330628 鳴基、m南基、笨并㈣基、苯并三唾基”㈣基 、異啕p木基、吲唑基、笨并„号唑基、苯并異哼唑基、苯并 違唾基、苯并異❹基、二氫啊基”㈣并❹基、咬 。南并㈣基”t吩并#基、^并㈣基、十坐并^定 基”畫唾并峨咬基”比唾并p比絲、異十坐并p比咬基 '異 嘧唑并吡啶基、四氫喳啉基、四氫異喹啉基、苯基氧基: 苯硫基'苯基_基' 基、苯基甲氧基、苯基乙乳
    基、苯基丙氧基、茶氧基、審基甲氧基、萬基乙氧基、茶 基丙氧基、料氧基及異4 ♦基，且視情況被―或多個取 代基取代，取代基選自i原子或氰基、石肖基、Ch_烧基、 羥基、Cl_4-烷氧基、Cl_4_硫基烷基、c] 3_a烷基、Ciy 氟基烷氧基、C^3-氟基硫基烷基、苯基氧基、芊氧基、六 氫吡啶基、四氳吡咯基、嗎福啉基、C〇& 、（:〇2心、S〇2R6、-CKC卜3 _伸烷基）_〇_或4_六氫吡畊基，視 情況被C】·3 -烧基或被苄基取代； ^與心互相獨立表示C卜3_烷基或苯基；及 Ri R2- R4表示氫原子’其限制條件為排除基團 代表卞基、對曱氧基芊基、對硝基苄基及卜甲基_2_苯基_ 乙基的化合物 13· —種醫藥組合物，其包含至少一種根據申請專利範圍第工 至8項中任一項之式（I)化合物，呈鹼、鹽、水合物或藥學 上可接夂之溶劑合物形式，及視情況選用之一或多種藥學 90580-990208.doc •18· 上可接受之賦形劑。 種根據中清專利範圍第1至8項中任-項之式(I)化合物 作為西樂產物之用途，其係呈鹼、鹽、水合物或藥學上可 接受之溶劑合物形式。 15·—種根據中請專利範圍第1至8項中任-項之式⑴化合物 之用途，6亥化合物係呈鹼、鹽、水合物或藥學上可接受之 溶劑合物形式，其係用於製備醫藥產物’欲供預防或治療 其中涉及被FAAH酵素生物代謝之内源類大蔴甞及/或任何 其他受質之病理學疾病。 16·種根據申請專利範圍第i至8項中任—項之式⑴化合物 用k °玄化合物係呈驗、鹽、水合物或藥學上可接受之 /合J a物形式，其係用於製備醫藥產物，欲供預防或治療 急性或慢性疼痛、眩暈、嘔吐、惡心、進食病症、神經病 學與精神病學病理疾病、急性或慢性神經變性疾病、癲癇 睡眠病症〜與血，管疾病、腎絕血、癌症、免疫系統病 症、過敏性疾病，寄生、病毒或細菌傳染性疾病，炎性疾 病、骨質疏鬆症、眼睛症狀、肺症狀、胃腸疾病或尿失禁 90580-990208.doc 19·
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
ME02222B (me) 2004-12-30 2016-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Amid derivati piperidin-i piperazin-1-karboksilne kiseline te povezani spojevi kao modulatori amid hidrolaze masnih kiselina (faah) za liječenje tjeskobe, boli i drugih stanja
US20070155707A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
WO2008063714A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
TW200948805A (en) * 2008-03-07 2009-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Enol carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase
CN101537006B (zh) * 2008-03-18 2012-06-06 中国科学院上海药物研究所 哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
CA2843265C (en) 2010-07-28 2019-09-17 The Regents Of The University Of California Peripherally restricted faah inhibitors
EP2744778B1 (en) 2011-08-19 2019-01-16 The Regents of The University of California Meta-substituted biphenyl peripherally restricted faah inhibitors
JP6499076B2 (ja) 2012-08-30 2019-04-10 アセネックス インコーポレイテッド タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としてのｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
ES2908240T3 (es) 2014-04-07 2022-04-28 Univ California Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos
CA3120152A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Bayer Aktiengesellschaft A2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists for the treatment of sleep apnea

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2909467A (en) * 1958-07-09 1959-10-20 Us Vitamin Pharm Corp 3-(d-alpha-methylphenethyl)-5-methyl-1, 3-oxazolidine-2, 4-dione
IT649883A (zh) * 1960-05-24
US3742022A (en) * 1967-05-08 1973-06-26 A Verbiscar Carbamate esters of physiologically active ph enenthylamines
DE3003653A1 (de) * 1980-02-01 1981-08-06 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-substituierten oxazolindionen-(2,4)
JP2616989B2 (ja) * 1989-04-03 1997-06-04 株式会社トクヤマ ２，４―オキサゾリジンジオン化合物
EP0545478A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
GB9210744D0 (en) * 1992-05-20 1992-07-08 Pfizer Ltd Antiviral peptides
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CA2445294A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
AU2003210824A1 (en) * 2002-02-08 2003-09-02 Bristol-Myers Squibb Company (oxime)carbamoyl fatty acid amide hydrolase inhibitors

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