KR970006890B1 - 페닐카르복시산 유도체 및 그 염 - Google Patents

페닐카르복시산 유도체 및 그 염 Download PDF

Info

Publication number
KR970006890B1
KR970006890B1 KR1019890701126A KR890701126A KR970006890B1 KR 970006890 B1 KR970006890 B1 KR 970006890B1 KR 1019890701126 A KR1019890701126 A KR 1019890701126A KR 890701126 A KR890701126 A KR 890701126A KR 970006890 B1 KR970006890 B1 KR 970006890B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
amino
propoxy
acid
Prior art date
Application number
KR1019890701126A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890701542A (ko
Inventor
세쓰로 후지
히로유끼 가와무라
신니찌 와다나베
Original Assignee
오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤
오스카 아끼히꼬
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤, 오스카 아끼히꼬 filed Critical 오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR890701542A publication Critical patent/KR890701542A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR970006890B1 publication Critical patent/KR970006890B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/44—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/46—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용없음.

Description

페닐카르복시산 유도체 및 그 염
본 발명은 새로운 페닐카르복시산 유도체 및 그것의 염에 관한 것으로, 좀더 상세하게 말하자면, 혈중지질저하작용을 갖는 의약으로 유용한 상기 화합물에 관한 것이다.
혈중지질저하작용을 갖는 화합물로서는, 예를 들면, 미합중국 특허 제4,073,935, 4,109,013, 4,144,351호 및 영국 특허 제1,516,747호 등에 기재되어 있는 1,3-2치환 프로판올유도체가 알려져 있으나, 본 발명은, 이들 화합물과는 구조가 다르며, 특히 의약으로 유용한 문헌등에 나타나 있지 않는 새로운 페로센유도체 및 그 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따르면, 일반식
Figure kpo00001
[상기 식가운데, R1및 R2는 각각 수소원자, 할로겐 원자, 저감알킬기, 할로겐 원자를 갖는 저급알킬기, 저급 알카노일기, 시클로(저급)알킬기, 니트로기, 아미노기, -O-D-R5(여기서, D는 저급 알킬렌기, R5는 수소원자, 아미노기, 모르폴리노기, 카르복시기, 프탈이미도기, 페닐기, 또는
Figure kpo00002
를 나타냄), 페닐고리상에 치환기로서 할로겐 원자 또는, 저급알킬기를 선택적으로 갖는 페녹시기, 페닐고리상에 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 선택적으로 갖는 페닐(저급)알킬아미노기, 또는 카르복시기를 갖는 저급 알케닐기를 나타내거나, 또는 양자가 인접탄소원자에 결합하는 저급 알킬렌디옥시기를 나타낸다.
R3은 수소원자, -E-R6(여기서, E는 저급 알킬렌기를, R6은 수소원자, 카르복시기, 시아노기, 수산기, 페닐(저급)알콕시기, 할로겐 원자를 갖는 페닐기, 또는 할로겐 원자를 갖는 페닐카르바모일기를 나타냄), -CO-G-R7(G는 저급알킬렌기를, R7은 수소원자, 카르복시기, 또는 할로겐 원자를 갖는 페닐카르바모일기를 나타냄), 페닐고리상에 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기, 할로겐 원자 또는, 저급알킬기를 선택적으로 갖는 벤조일기, 저급알케닐기, 카르바모일기, 페닐기, 또는 할로겐 원자를 갖는 페닐기를 나타낸다.
R4는 수소원자 또는, 저급알킬기를 나타낸다.
A는 저급알킬렌기, 시클로알킬고리가 축합된 저급 알킬렌기, 또는 저급 알케닐렌기를 나타낸다.
B는 저급 알킬렌기 또는, 저급 알케닐렌기를 나타내고, ℓ은 0 또는, 1을 나타낸다.]로 표시되는 페닐카르복시산 유도체 및 그것의 염이 제공된다.
상기 알반식(1)로 표시되는 본 발명의 화합물 및 그 염은, 투여 후 생체내에서 CoA화되어, 콜레스테롤 및 지방산 생합성계 효소를 보다 강력하게 저해하는 것으로 생각되며, 지방산 합성저해작용 및 콜레스테롤 합성저해작용을 갖고 있으며, 생체내에서의 흡수성이 좋고, 약효 지속시간이 길고, 그리고, 안정성이 높으며, 흡수, 배출성도 우수하고, 독성이 낮은 특징을 갖고 있다.
따라서, 이들 화합물은, 항지혈증상치료제, 동맥경화예방 및 치료제, 비만증 치료제, 당뇨병 치료제등의 의약품으로 유용하다.
상기한 일반식(1) 가운데의 R1∼R4, A 및 B로 규정되는 각종 작용기 및 본 발명의 명세서상의 다른 부분에 기재된 각종 작용기는 보다 구체적으로 이야기하자면, 다음과 같다.
할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
저급 알킬리로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형의 알킬기를 들 수 있다.
할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기로는, 예를 들면, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 4-클로로부틸, 5-메틸헵틸, 6-클로로헥실, 3-클로로-2-메틸프로필기 등의 1∼3개의 할로겐 원자를 갖는 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형의 알킬기를 들 수 있다.
저급 알카노일기로는, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일기등의 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형의 알카노일기를 들 수 있다.
시클로(저급)알키기로는, 예를 들면, 시클로프로필, 시크로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등의 탄소수 3∼8의 시클로알킬기를 들 수 있다.
저급 알킬렌기로는, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2,2-디메틸트레메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌기 등의 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형 알킬렌기를 들 수 있다.
페닐고리상에 치환기로서 할로겐 원자 또는, 저급 알킬기를 선택적으로 갖는 페녹시기로는, 페녹시기외에, 예를 들면 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-브로모페녹시, 3-브로모페녹시, 4-브로모페녹시, 2-요오도페녹시, 3-요오도페녹시-4-요오도페녹시기 등의 페닐고리상에 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 페녹시기 또는, 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2-에틸페녹시, 3-프로필페녹시, 4-이소프로필페녹시, 4-t-부틸페녹시, 2-펜틸페녹시, 3-헥실페녹시, 4-헥실페녹시기 등의 페닐고리상에 치환기로서 탄소수 1∼6의 알킬기를 갖는 페녹시기를 들 수 있다.
페닐고리상에 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 선택적으로 갖는 페닐(저급)알킬아미노기로는, 예를 들면, 벤질아미노, 2-페닐에틸아미노, 3-페닐프로필아미노, 1-페닐에틸아미노, 4-페닐부틸아미노, 5-페닐펜틸아미노, 6-페닐헥실아미노, 2,3-메틸렌디옥시벤질아미노, 3,4-메틸렌디옥시벤질아미노, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸아미노, 2,3-에틸렌디옥시벤질아미노, 3,4-에틸렌디옥시벤질아미노, 6-(2,3-에틸렌디옥시페닐)헥실아미노, 2,3-트리메틸렌디옥시벤질아미노, 3,4-트리메틸렌디옥시벤질아미노, 3-(3,4-트리메틸렌디옥시페닐)프로필아미노, 2,3-테트라메틸렌디옥시벤질아미노, 3,4-테트라메틸렌디옥시벤질아미노, 1-(3,4-테트라메틸렌디옥시페닐)에틸아미노기 등의 알킬기부분이 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형인 페닐고리상에 탄소수 1∼4의 알킬렌디옥시기를 선택적으로 갖는 페닐알킬아미노기를 들 수 있다.
카르보닐기를 갖는 저급알케닐기로는, 예를 들면, 2-카르복시비닐, 3-카르복시알릴, 2-카르복시프로페닐, 3-카르복시-2-부테닐, 4-카르복시-4-메틸-3-부테닐, 2-카르복시-1-펜테닐, 4-카르복시-3-헥세닐기 등의 치환기로서 카르복시기를 갖는 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형의 알케닐기를 들 수 있다.
저급알킬렌디옥시기로는, 예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시기를 들 수 있다.
페닐(저급)알콕시기로는, 예를 들면, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 1,1-디메틸-2-페닐부톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시기 등의 알콕시부분이 탄소수 1∼6의 곧은사슬 또는 곁사슬형인 페닐알콕시기를 들 수 있다.
할로겐 원자를 갖는 페닐기로는, 예를 들면, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오포페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오드페닐, 3-요오드페닐, 4-요오드페닐기 등의 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 페닐기를 들 수 있다.
할로겐 원자를 갖는 페닐카르바모일기로는, 예를 들면, 2-클로로페닐카르바모일, 3-클로로페닐카르바모일, 4-클로로페닐카르바모일, 2-플루오로페닐카르바모일, 3-플루오로페닐카르바모일, 4-플루오로페닐카르바모일, 2-브로모페닐카르바모일, 3-브로모페닐카르바모일, 4-브로로페닐카르바모일, 2-요오도페닐카르바모일, 3-요오도페닐카르바모일, 4-요오도페닐카르바모일기 등의 페닐고리상에 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 페닐기를 들 수 있다.
페닐고리상에 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기, 할로겐 원자 또는, 저급알킬기를 선택적으로 갖는 벤조일기로는, 예를 들면, 2,3-메틸렌디옥시벤조일, 3,4-메틸렌디옥시벤조일, 2,3-에틸렌디옥시벤조일, 3,4-에틸렌디옥시벤조일, 2,3-트리메틸렌디옥시벤조일, 3,4-트리메틸렌디옥시벤조일, 2,3-테트라메틸렌디옥시벤조일, 3,4-테트라메틸렌디옥시벤조일, 2-클로로벤조일, 3-클로로벤조일, 4-클로로벤조일, 2-브로모벤조일, 3-브로모벤조일, 4-브로모벤조일, 2-플루오로벤조일, 3-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2-요오도벤조일, 3-요오도벤조일, 4-요오도벤조일, 2-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-메틸벤조일, 2-에틸벤조일, 3-프로필벤조일, 4-이소프로필벤조일, 4-t-부틸벤조일, 2-펜틸벤조일, 3-헥실벤조일, 4-헥실벤조일 등의 페닐고리상에 치환기로서 탄소수 1∼4의 알킬렌디옥시기, 할로겐 원자 또는, 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형 알킬기를 선택적으로 갖는 벤조일기를 들 수 있다.
알케닐기로서, 예를 들면, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 4-펜테닐, 2-에틸알릴, 3-헥세닐기 등의 탄소수 2∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형 알케닐기를 들 수 있다.
시클로알킬고리가 축합된 저급알킬렌기로는, 예를 들면 1,2-시클로프로필렌, 1,2시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,2-시클로헵틸렌, 1,3-시클로헵틸렌, 1,4-시클로헵틸렌, 1,2-시클로옥틸렌, 1,3-시클로옥틸렌, 1,4-시클로옥틸렌, 1,5-시클로옥틸렌, 5-메틸렌시클로옥틸, 4-에틸렌시클로헵틸, 3-트리메틸렌시클로헥실, 2-테트라메틸렌시클로헵틸, 2-펜타메틸렌시클로부틸, 2-메틸렌시클로프로필, 2-에틸렌시클로프로필메틸, 2-메틸렌시클로헵틸, 4-메틸렌시클로헥실메틸기 등의 탄소수 3∼8의 시클로알킬고리가 축합된 탄소수 2∼6의 알킬렌기를 들 수 있다.
저급 알킬렌기로는, 예를 들면, 비닐렌, 프로필렌, 1-메틸비닐렌, 2-부테닐렌, 3-펜테닐렌, 2-헥세닐렌등의 탄소수 2∼6의 곧은 사슬 또는, 곁사슬형 알케닐렌기를 들 수 있다.
본 발명의 앞서 기술한 일반식(1)로 표시되는 페닐카르복시산 유도체는 각종 화합물을 원료로 하여, 각종 방법으로 제조할 수 있다.
구체적인 예를, 반응공정식을 들어서 설명하겠다.
[반응공정식-1]
Figure kpo00003
(상기 식 가운데, R1, R2, R3, R4, A, B 및 1은 앞서 기술한 바와 같음. X는 할로겐 원자, 치환기를 선택적으로 갖는 저급 알칸술포닐옥시기 또는, 치환기를 선택적으로 갖는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다.)
상기 반응공정식-1에 따르면, 일반식(2)로 표시되는 화합물과 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 적당한 불활성용매중에, 염기성 화합물의 존재하에 반응시켜 원하는 일반식(1)로 나타나는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있게 된다.
상기 일반식(2)의 화합물에 있어서, X로 표시된 할로겐 원자로는, 앞서 예시한 것과 같은 것을, 치환기를 선택적으로 갖는 저급 알칸술포닐옥시기로는, 예를 들면, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼6의 알칸술포닐옥시기를 또는, 치환기를 선택적으로 갖는 아릴술포닐옥시기로는, 예를 들면, 벤젠술포닐옥시, 툴루엔술포닐옥시, P-클로로벤젠술포닐옥시, P-니트로벤젠술포닐옥시기 등의 탄소수 1∼6의 알킬기, 할로겐 원자 또는, 니트로기로 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐옥시기를 각각 들 수 있다.
상기 반응공정식-1에 나타난 방법에 있어서, 사용된 불활성 용매로는, 반응에 악영향을 주기 않는 각종의 것들, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올들의 알코올류, 디메틸포롬아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸술폭사이드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 등의 비양성자성극성용매 또는, 이황화탄소 등을 들 수 있다.
또한, 염기성 화합물로는, 예를 들면, 트레에틸아민, 피리딘 등의 3급아민류 등의 유기염기성 화합물 및, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산수소염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리금속 등의 무기염기성화합물을 들 수 있다.
일반식(2)로 표시되는 화합물에 대한 일반식(3)으로 표시되는 화합물의 사용비율은, 통상 1∼5배 몰량정도, 바람직하게는 1∼2배 몰량정도로 하는 것이 좋고, 염기성 화합물은, 상기 일반식(2)로 나타나는 화합물에 대하여, 통상 1∼100배 몰량정도, 바람직하게는 1∼3배 몰량정도 사용하는 것이 적당하다.
상기 반응은, 일반적으로 0∼200℃ 정도, 바람직하게는 실온∼120℃ 정도의 온도조건하에 20분∼72시간정도, 바람직하게는 30분∼24시간 정도를 소요하면서 진행한다.
그밖에, 상기 화합물(3)에 있어서, 반응하는 질소원자가, R3와 아미드결합하는 경우에는, 염기성 화합물로서 알칼리금속 또는, 수소화 알칼리금속 등을 사용하여, 미리 이들 염기성 화합물과 상기 화합물(3)을 반응시킨 다음, 생성되는 화합물을 화합물(2)와 반응시키는 것이 매우 바람직하다.
[반응 공정식-2]
Figure kpo00004
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, B 및 1은 앞서 기술한 바와 같으며, A1은 주사슬의 탄소수가 1개 적은 A를 나타낸다.)
상기 반응공정식-2에 따르면, 일반식(4)로 표시되는 화합물과 일반식(3a)로, 표시되는 화합물을, 적당한 불활성 용매중에, 탈수제의 존재하에, 또는 탈수제 없이 반응시켜 시프염기(schiff's base)를 제조하고, 이들을 환원하면, 원하는 일반식(1a)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 사용되는 불활성 용매로는, 반응에 악영향을 주지 않는 각종의 것들, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포롬 등의 할로겐화 탄화소수류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 등이 에테르류, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 초산에틸, 초산메틸 등의 초산에스테르류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성극성용매 등을 들 수 있다.
또한, 탈수제로는, 널리 사용되는 각종 탈수제를 사용할 수 있는데, 예를 들면, 분자체, 실리카겔, 염화칼슘, 황산나트륨, 황산마그네슘 등의 용매의 탈수에 사용되는 건조제 또는, 무수 염화알루미늄, 염화제2주석, 4염화티탄, 3염화붕소, 3플루오르화 붕소-에틸에테르 착물, 염화아연 등의 루이스산(Lewis acid), 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, 초산 등의 유기산, 그외에 산형태의 이온교환수지 등을 들 수 있다.
상기 시프염기를 제조하는 반응에 있어서, 일반식(4)로 표시되는 화합물에 대한 일반식(3a)로 표시되는 화합물의 사용비율은, 통상 1∼3배 몰량정도, 바람직하게는 같은 몰량정도로 하는 것이 좋고, 이 반응은, 일반적으로 -20∼180℃ 정도, 바람직하게는 실온∼100℃정도의 온도조절하에서 10분∼24시간 정도, 바람직하게는 30분∼3시간 정도로 진행한다.
또한, 연이은 환원반응은, 통상의 방법, 예를 들면, 적당한 환원제를 사용하는 방법 또는, 통상의 접초환원방법 등에 따라 실시할 수 있다.
상기의 적당한 환원제를 사용하는 방법에 있어서, 사용되는 환원제로는, 예를 들면, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄 리튬 등의 금속수소화물, 보란 등을 들 수 있다.
이들 환원제는 원료화합물인 일반식(4)로 표시되는 화합물에 대하여, 통상 0.1∼100배 몰량 정도, 바람직하게는 0.25∼50배 몰량 정도 사용하는 것이 적당하며, 이 환원제를 사용한 환원반응은, 일반적으로 ∼20∼180℃정도, 바람직하게는 0∼60℃ 정도의 온도 조건하에서 10분∼24시간 정도, 바람직하게는 30분∼3시간 정도로 수행한다.
그밖에, 접촉환원 방법은, 적당한 촉매를 사용하여 불활성 용매중에서 실시할 수 있다.
여기서, 사용되는 접촉환원 촉매로는, 예를 들면, 산화배금, 백금흑분, 백금선 백금판, 스폰지형 백금, 콜로이드형 백금등의 백금촉매, 팔라듐 흑분, 염화팔라듐, 산화팔라듐, 팔라듐-탄소, 팔라듐-황산바륨, 팔라듐-탄소바륨-스폰지형 팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 환원니켈, 산화니켈, 라니(Raney)니켈 등의 니켈촉매, 환원코발트, 라니코발트 등의 코발트 촉매, 환원철, 라니철 등의 철촉매, 환원동, 라니동 등의 동촉매를 들 수 있다.
또한, 불활성 촉매로는, 반응에 나쁜 영향을 주기 않는 각종의 것들, 예를 들면, 디메틸에테르, 디에틸에테르, THF, 다이옥산, 아니솔 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포롬, 4염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 피리딘, 피페리딘, 트리메틸아민 등의 아민류, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 초산에틸, 초산메틸등의 초산에스테르류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성극성용매 또는, 이황화탄소 물, 또는 물과 상기 각종 유기용매의 혼합용매 등을 들 수 있다.
원료화합물인 일반식(4)의 화합물에 대한 상기 접촉환원 촉매의 사용량은, 통상은 0.1∼10배량 정도, 바람직하게는 0.1∼1배량 정도로 하는 것이 좋다.
반응온도로는, 통상은 0∼200℃정도, 바람직하게는 0∼100℃ 정도의 조건으로 하며, 반응은 통상 30분∼48시간 정도, 바람직하게는 30분∼6시간 정도로 완결한다.
[반응공정식-3]
Figure kpo00005
[상기 식가운데, R1, R2, A, B 및 1은 앞서 기술한 바와 같으며, R3a는 -CO-G-R7(여기서, G 및 R7은 앞서 기술한 바와 같음) 또는, 페닐고리상에 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기, 할로겐 원자 또는 저급알킬기를 선택적으로 갖는 벤조일기를 나타내며, R4a는 저급 알킬기를 나타낸다.]
상기 반응공정식-3에 따르면, 일반식(1b)로 표시되는 아민화합물과 일반식(5)로 표시되는 카르복시산 화합물 또는, 그 카르복시기가 활성화된 화합물을, 통상의 아미도결합생성반응에 따라 반응시켜 원하는 일반식(1c)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 아미도 결합생성반응에는, 아래에 나타난 바와 같은 각종 아미도결합생성반응방법을 용이하게 적용할 수 있다.
(a) 축합제를 사용하는 방법, 즉 카르복시산 화합물(5)와 아민화합물(1b)를 축합제의 존재하에 반응시키는 방법.
(b) 혼합산무수물법, 즉 카르복시산 화합물(5)에 알킬할로카르복시산을 반응시켜 혼합산무수물로 만들고, 여기에 아민화합물(b)를 반응시키는 방법.
(c) 활성에스테르법, 즉 카르복시산 화합물(5)를 P-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르 등의 활성에스테르로 만들고, 여기에 아민화합물(1b)를 반응시키는 방법.
(d) 카르복시산무수물법, 즉 카르복시산 화합물(5)를 무수초산 등의 탈수제로 카르복시산 무수물로 만들고, 여기에 아민화합물(1b)를 반응시키는 방법.
(e) 고온고압법, 즉 카르복시산 화합물(5)와 저급 알코올의 에스테르에 아미화합물(1b)를 고압고온하에서 반응시키는 방법.
(f) 산할라이드법, 즉 카르복시산화합물(5)를 산할로겐화물, 즉 카르복시산할라이드로 만들고, 여기에 아민(1b)를 반응시키는 방법 등.
상기 산무수물법에 대하여 상술하자면, 이 방법은 일반식(1b)로 표시되는 화합물을, 적당한 용매중에, 그 화합물에 도입할 수 있도록 R3a기에 대응하는 산무수물(분자내 산무수물 포함)과 반응시켜 수행한다.
여기서, 산무수물은 일반식(1b)의 화합물에 대하여 적어도 같은 몰량정도, 바람직하게는 1∼3배 몰량정도 사용하는 것이 적당하다.
또한, 촉매로는, 이러한 종류의 반응에 널리 사용되는 불활성촉매의 어느 것이라도 사용 가능한데, 구체적으로는 메틸렌클로라이드, 클로로포롬, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 다이옥산, THF, 디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, HMPA, 아세토니트릴, 프리딘 등을 사용할 수 있다.
이 반응은, 통상 -30∼100℃ 정도, 바람직하게는 실온 ∼80℃정도로 실시하고, 약 20분∼20시간 정도로 하여 완결한다.
그밖에, 상기 반응은, 염기성화합물의 존재하에 유리하게 수행된다.
이 염기성 화합물로는, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 제3급 아민류 등의 유기 염기 또는, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 또는, 초산나트륨 등을 사용할 수 있다.
또한, 앞서 기술한 산할라이드법에 대하여 상술하자면, 이 반응은, 일반식(1b)로 표시되는 화합물에, R3a-Y(여기서, R3a는 앞서 기술한 바와 같으며, Y는 할로겐 원자를 나타냄)로 표시되는 아실할라이드를, 할로겐 수소이탈제의 존재하에 적당한 용매중에 진행시킬 수 있다.
여기서, 할로겐 수소이탈제로는 일반적으로 잘 알려져 있는 것들, 예를 들면, 탄화수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다.
용매로도 일반적으로 널리 사용되는 것들, 예를 들면, 벤젠, 클로로포롬, 메틸렌클로라이드, 다이옥산, THF 등을 사용할 수 있다.
상기 반응에 있어서의 아실할라이드의 사용량은, 일반식(1b) 화합물에 대하여, 일반적으로는 적어도 같은 몰량정도, 바람직하게는 1∼3배 몰량정도로 하는 것이 적당하다.
반응온도는 -30∼100℃, 바람직하게는 실온 ∼80℃ 정도로 하고, 반응은 통상 20분∼20시간 정도로 종료한다.
[반응공정식-4]
Figure kpo00006
[상기 식 가운데, R1, R2, R4a, A, B 1 및 X는 앞서 기술한 바와 같으며, R3b는 -E-R6(여기서, E 및 R6은 앞서 기술한 바와 같음) 저급알케닐기 또는, 할로겐 원자를 갖는 페닐기를 나타낸다.)
상기 반응공정식-4에 의하면, 일반식(1b)로 표시되는 화합물과 일반식(6)으로 표시되는 화합물의 반응으로 원하는 일반식(1b)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-1에 나타난 화합물(2)와 화합물(3)의 반응과 같은 형태로 수행할 수 있다.
[반응공정식-5]
Figure kpo00007
(상기 식 가운데, R1, R2, R3, R4, A, B 1 및 X는 앞서 기술한 바와 같음)
상기 반응공정식-5에 따르면, 앞서 기술한 반응공정식-1에 나타난 화합물(2)와 화합물(3)의 반응과 같이하여, 일반식(7)에 표시되는 화합물과 일반식(8)로 표시되는 화합물을 반응시켜 원하는 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응공정식-6]
Figure kpo00008
(상기 식 가운데, R1, R2, R3, R4, A, B 및 1은 앞서 기술한 바와 같음)
상기 반응식-6에 따르면, 일반식(1e)로 표시되는 본 발명의 화합물의 탈에스테르화 반응으로 일반식(1f)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
이 탈에스테르화 반응은, 적당한 불활성 용매중에서, 일반식(1e)의 화합물에 산성화합물 또는, 염기성 화합물을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 반응공정식-6에 나타난 방법에 있어서, 불활성 용매로는, 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 각종의 것들, 예를 들면, 앞서 기술한 반응공정식-2의 접촉환원반응에 나타난 것과 같은 것을 사용할 수 있다.
또한, 사용되는 산성화합물로는, 예를 들면, 무수염화알루미늄, 염화제2주석, 4염화티탄, 3염화붕소, 3플루오르화 붕소-에틸에스테르착물, 염화아연 등의 루이스산, 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, 초산 등의 유기산, 산형태의 이온교환수지 등을 들 수 있고, 사용되는 염기화합물로는, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등의 트리알킬아민류, 피리딘, 피콜린, 1,5-디아자 비시클로[4.4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)등의 유기염산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산수소염 등의 무기염기를 들 수 있다.
상기 산성화합물 및 염기성화합물의 사용량은, 통상 일반식(1e)의 화합물에 대하여 1∼100배 몰량정도, 바람직하게는 1∼20배 몰량정도로 하는 것이 좋다.
상기 반응온도는 통상 -20∼80℃정도, 바람직하게는 -10∼60℃ 정도의 온도조건하에, 30분∼48시간 정도, 바람직하게는 1∼24시간 정도로 실시한다.
상기 각 반응공정식에 나타난 방법에 따라, 원하는 화합물을 제조할 수 있다.
이렇게 하여 얻게 되는 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물은, 이들을 통상의 반응에 따라서 그가 갖는 기 R1, R2, R3및 B를, 앞서 기술한 일반식(1)에 나타나 범위에서 여러가지로 변화시킬 수 있다.
예를 들면, R1및/또는, R2가 니트로기인 경우, 이들은 환원반응에 의하여 아미노기로 변환할 수 있다.
이 환원반응은, 통상의 방법, 예를 들면, 앞서 기술한 반응공정식-2에 나타난 촉매 환원방법 또는, 적당한 환원제를 사용하는 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
또한, 예를 들면, R1및/또는, R2가 아미노기인 경우, 이들 아미노가 갖는 본 발명의 화합물에, 페닐고리상에 저급 알킬렌디옥시기를 선택적으로 갖는 페닐(저급)알칸알을 반응시켜 시프염기로 만든 후, 이것을 환원 반응시켜 R1및/또는, R2가 페닐고리상에 저급 알킬렌디록시기를 갖는 페닐(저급)알킬아미노기인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-2에 나타난 화합물(4)와 화합물(3a)의 반응과 같은 조건하에 실시할 수 있다.
그밖에, 예컨대 R1및/또는 R2가 프탈이미도기를 갖는 경우, 이들을 용매없이 또는, 불활성 용매중에서, 하이드라진 또는, 하이드라진유도체와 반응시키는 하이드라진 분해반응시켜 아미노기롤 변환시킬 수 있다.
또한, 예를 들면, R3가 벤질옥시기를 갖는 경우, 이것을 촉매환원반응에 의하여, 수산기를 변환할 수 있다.
이 환원반응은 통상의 방법, 예를 들면, 앞서 기술한 반응공정식-2에 나타나 접촉환원 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
그리고, 예를 들어 R3이 카르복시기를 갖는 경우, 이것은 할로겐 원자를 갖는 아닐린과 반응시켜, 할로겐원자를 갖는 페닐카르모일을 변환시킬 수 있다.
이 아미도결합생성반응은, 통상의 방법, 예를 들면, 앞서 기술한 반응공정식-3에 나타난 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
그외에, 예컨대 B가 알케닐렌기인 경우, 이것은 환원반응에 의하여 알킬렌기로 변환시킬 수 수다.
이 환원반응은, 통상방법, 예를 들어 앞서 기술한 반응공정식-2에 나타난 접촉환원방법 또는, 적당한 환원제를 사용하는 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
그밖에, 본 발명의 화합물(1b)에 특수한 R3기를 도입하는 방법으로는, 다음과 같은 각종 방법을 사용할 수 있다.
예를 들자면, 일반식(1b)로 표시되는 화합물과 시안산염을, 적당한 불활성 용매중에, 산성화합물의 존재하에 반응시켜, R3이 카르바모일기인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 불활성 용매로는, 반응에 나쁜 영향을 끼치지 않는 각종의 것들, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 디크로로에탄, 클로로포롬, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, 다이옥산 등의 에테르류, 헥산, 헵탄 등의 지방족탄화수소류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성극성용매 등을 들 수 있다.
산성화합물로는, 예를 들면, 트리플루오로초산, 트리클로로초산, 메탄술폰산, 초산 등의 유기산, 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 무수염화 알루미늄, 염화제2주석, 4염화티탄, 3염화붕소, 3플루오프화붕소-에틸에테르착물, 염화아연 등의 루이스산, 산성형태의 이온교환수지 등을 들 수 있다.
그리고, 사용되는 시안산염으로, 예를 들면, 시안산나트륨, 시안산칼륨 등을 들 수 있다.
상기 반응에서 일반식(1b)로 표시되는 화합물에 대한 시안산염의 사용비율은, 통상 1∼30배 몰량정도, 바람직하게는 1∼3배 몰량정도로 하는 것이 좋고, 산성화합물은, 일반식(1b)로 표시되는 화합물에 대하여 통상 1∼30배 몰량정도, 바람직하게는 1∼3배 몰량정도로 하는 것이 적당하다. 반응은, 일반적으로 0∼100℃ 정도, 바람직하게는 실온 -60℃ 정도의 온도조건하에, 30분∼24시간 정도, 바람직하게는 1∼3시간 정도로 진행한다.
그밖에, 예를 들어 일반식(1b)로 표시되는 화합물의 α,β-불포화카르복시산 또는 그것의 에스테르롤, R3가 카르복사시를 갖는 저급 알킬기인 호합물을 제조할 수가 있다. 여기서, 사용되는 불활성용매로는, 예를 들면 반응에 악영향을 주지 않는 각종의 것들, 예를 들자면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메닐렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 타환수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, DMF, DMSC, HMPA 등의 비양성자성 극성용매 등을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서, 일반식(1b)로 표시되는 화합물에 대한 α,β-불포화카르복시산 또는 그것의 에스테르의 사용비율은, 통상 1∼100배 몰 정도, 바람직하게는 1∼10배 몰정도로 하는 것이 좋고, 반응은, 일반적으로 0∼200℃, 바람직하게는 실온∼150℃ 정도의 온도조건하에, 30분∼48시간, 바람직하게는 1∼24시간 정도로 진행한다.
상기 반응 공정식-1∼반응공정식-6에 나타난 각종 방법에 있어서, 출발원료로 사용되는 일반식(2), (3), (3a), (4), (7) 및 (8)로 표시되는 각종 화합물은, 일부 신규화합물을 포함하고 있으며, 이들 각 화합물은, 각각 예를 들면 하기 반응공정식-7∼반응공정식-11에 나타난 방법으로 제조할 수 있다.
[반응공정식-7]
Figure kpo00009
(상기 식에서, R4, A, B, l 및 X는 앞서 기술한 바와 같음. X1및 X2는 각각 표시되는 기를 나타냄.)
상기 반응공정식-7에 따르면, 일반식(8)의 화합물과 일반식(9)의 화합물의 반응으로 일반식(2)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-1에 나타난 화합물(2)와 화합물(3)의 반응과 같이하여 실시할 수 있다.
[반응 공정식-8]
Figure kpo00010
(상기 식에서, R1, R2, R3, A, X1, X2및 X는 앞서 기술한 바와 같음)
상기 반응공정식-8에 따르면, 일반식(3)의 화합물과 일반식(9)의 화합물의 반응으로 일반식(7)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-7에 나타난 바와 같은 조건 하에서 실시할 수 있다. 또한, 일반식(7)의 화합물은, 하기에 나타난 특수한 방법으로도 제조할 수 있다.
일반식(7)의 화합물을 합성하는 특수한 방법으로는, 예를 들자면 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 α,β-불포화카르복시산 또는 그 에스테르의 반응과 같은 조건하에서 반응시켜, 여기서 얻은 카르복시산 유도체를 통상의 환원반응으로 수산기를 갖는 화합물로 변환시키고, 또 통상의 반응으로 수산기를 X기로 변환하여 일반식(7)의 화합물을 합성하는 방법을 들 수 있다.
카르복시산 유도체로부터 대응되는 수산기를 갖는 화합물로의 환원반응은, 통상의 방법, 예를 들면 반응공정식-2에 나타난 적당한 환원제를 사용하는 방법과 같은 조건하에서 실시할 수 있다.
수산기를 갖는 화합물로부터 대응하는 X기를 갖는 화합물로의 반응은, 촉매의 존재하에, 수신기를 갖는 화합물에, 술폰산화합물 또는 그 술포기에 있어서의 반응성유도체, 또는 할로겐화제를 반응시켜 진행할 수 있다.
수산기를 갖는 화합물과 술폰산 화합물 또는 그 술포기에 있어서의 반응성유도체의 반응은, 촉매의 존재하에, 수산기를 갖는 화합물에 상기 X의 술포닐옥시기에 대응하는 술폰산화합물 또는 그 술포기에 있어서 반응성유도체(예를 들자면 클로라이드, 브르마이드 등의 할라이드류, 산무수물 등)을 반응시켜 수행한다. 이 반응에서 사용되는 용매로는, 예를 들자면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 등의 에스테르류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성용매, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
수산기를 갖는 화합물에 대한 상기 술폰산 화합물 또는 그 술폰기에 있어서의 반응성 유도체의 사용 비율은, 적어도 같은 몰량, 바람직하게는 1∼1.5배 몰량정도로 하는 것이 좋다.
이 반응은, 바람직하게는 염기성화합물의 존재하에 진행된다. 염기성 화합물로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리금속탄산염 또는 탄산수소염 등의 무기 염기, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데센-7(DBU) 등의 유기염기를 들 수 있으며, 이들 가운데 유기염기가 바람직하다.
또한 이 반응은, 통상 -10∼100℃정도, 바람직하게는 0℃∼실온 정도로 하여 1∼20시간, 바람직하게는 1∼10시간 정도로 완료한다.
X기를 갖는 화합물에 있어서, X가 할로겐 원자인 화합물은, 수산기를 갖는 화합물에 할로겐화제를 반응시켜 얻는다. 이 반응에 사용되는 할로겐화제로는, 예를 들자면 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드 등의 티오닐할라이드 등을 들 수 있다. 이 반응은, 통상의 반응용매 중에서 수행되며, 용매로는, 예를 들자면 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 테트라하이드로 퓨란, 다이옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 수산기를 갖는 화합물에 대한 할로겐화제의 사용량은, 수산기를 갖는 화합물에 대하여, 할로겐화제를 적어도 갖는 몰량, 바람직하게는 1∼2배 몰량정도 사용한다. 이 반응은, 통상 -10∼100℃ 정도, 바람직하게는 0∼50℃ 정도에서 1∼20시간, 바람직하게는 1∼10시간 정도로 완결짓는다.
그밖에, 예를 들어 일반식(3a)로 표시되는 화합물과 카르복시기를 갖는 말단이 카르복시산 또는 그 에스테르형인 화합물을, 앞서 기술한 반응 공정식-2에 나타난 방법과 같은 조건으로 반응시켜 시프염기를 만든 후, 환원한 다음 생성된 화합물 말단의 카르복시산 또는 그 에스테르를 앞서 기술한 환원방법으로 환원하여 수산기를 만든 후, X기로 앞서 기술한 방법을 사용하여 변환시켜 일반식(7)의 화합물을 합성할 수 있다.
[반응공정식-9]
Figure kpo00011
(상기 식에서, Y는 할로겐 원자를, R8은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다)
상기 반응공정식-9에 따르면, 일반식(10)의 화합물과 일반식(11)의 화합물을, 불활성용매 중에, 염기성화합물의 존재하에 반응시키고(에테르결합 생성 반응), 이렇게 하여 얻은 일반식(12)의 화합물을 환원반응시켜 일반식(3b)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화합물(10)과 화합물(11)의 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-5에 나타난 화합물(7)과 화합물(8)의 반응과 같이 진행시킬 수 있다.
그밖에, 위에서 얻은 화합물(12)의 환원반응은, 예를 들자면 앞서 기술한 반응공정식-2에 나타난 각종 방법과 같이 하거나 또는 환원 촉매로 염화제1주석 등을 사용하여 실시할 수 있고, 그때의 조건 등도 동일한 조건하에서 실시할 수 있다.
[반응공정식-10]
Figure kpo00012
(상기 식 가운데, R9는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)
상기 반응공정식-10에 따르면, 일반식(13)의 화합물을, 일반식(14)의 지방족카르복시산무수물 및 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염과 동시에 가열하여 반응(파킨슨반응, Parkinson reaction)시켜 일반식(8a)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에서, 화합물(14) 또는 그 염은, 화합물(13)에 대하여, 통상 1∼100배 몰량정도, 바람직하게는 1∼20배 몰량정도 사용된다. 반응온도는 0∼200℃, 바람직하게는 실온∼150℃정도, 반응시간은 30분∼96시간 정도, 바람직하게는 1∼48시간 정도로 진행시킨다.
[반응공정식-11]
Figure kpo00013
(상기 식에서, R4a, Al, B, l 및 X는 앞서 기술한 바와 같으며, R10은 저급 알킬기를 나타낸다)
상기 공정 반응식-11에 따르면, 일반식(15)의 화합물과 일반식(16)의 화합물을 반응시켜 일반식(17)의 화합물을 얻는 다음, 이 화합물(17)을 탈아세탈반응시켜 일반식(4a)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화합물(17)의 제조 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-5에 나타난 화합물(7)과 화합물(8)의 반응과 같이하여 실시할 수 있다.
상기에 계속되는 화합물(17)의 탈아세탈반응은, 적당한 불활성용매중에, 산성 화합물의 존재하에 진행된다. 여기서 불활성용매로는, 예를 들자면 디메틸에테르, THF, 다이옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 저급알코올류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족탄화수소류, 초산메틸, 초산에틸 등의 초산에스테르류, DMF, DMSO HAPA 등의 비양성자성극성용매, 2황화탄소, 물, 또는 물과 상기 각 유기용매의 혼합용액 등을 들 수 있다. 또한 산성화합물로는, 예를 들자면 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, 초산 등의 유기산, 산 형태의 이온교환수지 등을 들 수 있다.
화합물(17)에 대한 산성화합물의 사용 비율은, 통상 1∼100배 몰량정도, 바람직하게는 1∼10배 몰량정도로 한다. 반응온도는 -30∼150℃ 정도, 바람직하게는 -10∼100℃ 정도, 반응시간은 20분∼24시간 정도, 바람직하게는 30분∼12시간 정도로 한다.
[반응공정식-12]
Figure kpo00014
(상기 식 가운데, R5, D 및 X는 앞서 기술한 바와 같음)
상기 반응공정식-12에 따르면, 일반식(18)의 화합물과 일반식(19)의 화합물을 반응시켜, 생성되는 일반식(20)의 화합물을 환원시켜 일반식(3c)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화합물(18)과 화합물(19)의 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-1에 나타난 화합물(2)와 화합물(3)의 반응과 같이 하여 실시할 수 있다.
그리고, 상기로부터 얻게 되는 화합물(20)의 환원반응은, 예를 들자면 앞서 기술한 반응공정식-2에 나타난 각종 방법과 같이 하거나 환원 촉매로 염화제1주석 등을 사용하고 반응조건도 동일하게 하여 진행시킬 수 있다.
[반응공정식-13]
Figure kpo00015
(상기 식에서, R9및 R4a는 앞서 기술한 바와 같음.)
상기 반응공정식-13에 따르면, 일반식(21)의 화합물과 일반식(14)의 화합물을 반응시켜, 얻게 되는 일반식(22)의 화합물을 에스테르화시킨 다음, 환원시켜 일반식(3d)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화합물(21)과 화합물(14)의 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-10에 나타난 반응과 같이하여 실시할 수 있다.
그리고, 일반식(22)의 화합물의 에스테르화 반응은 통상의 방법으로 실시할 수 있으며, 그 후의 환원반응도 반응공정식-9에 나타난 통상의 환원반응과 같은 조건하에 실시할 수 있다.
[반응공정식-14]
Figure kpo00016
(상기 식에서 R1, R2및 R3a는 앞서 기술한 바와 같음.)
상기 반응공정식-14에 따르면, 일반식(3a)의 화합물과 일반식(5)의 화합물의 반응으로부터 일반식(3e)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-3에 나타난 바와 같은 조건하에서 실시할 수 있다.
[반응 공정식-15]
Figure kpo00017
(상기 식에서 R1, R2, R3b및 X는 앞서 기술한 바와 같음)
상기 반응공정식-15에 따르면, 일반식(3a)의 화합물과 일반식(6)의 화합물의 반응으로부터, 일반식(3f)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은, 앞서 기술한 반응공정식-4에 나타난 바와 같은 조건하에서 실시할 수 있다.
[반응 공정식-16]
Figure kpo00018
(상기 식에서 R9, R10및 Y는 앞서 기술한 바와 같음.)
상기 반응공정식-16에 따르면, 일반식(19)의 화합물과 일반식(23)의 화합물을 염기성 화합물의 존재하에 반응시킨 다음, 여기에 일반식(24)의 화합물을 반응시켜 일반식(3g)의 화합물을 제조한다.
상기 화합물(19)와 화합물(23)의 반응에 있어서, 사용되는 염기성 화합물로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속수산화염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리금속 등의 무기염기성 화합물 등을 들 수 있다.
화합물(19)에 대한 염기성 화합물의 사용량은, 통상 3∼15배 몰량정도, 바람직하게는 4∼7배 몰량정도로 하는 것이 좋다. 또한 화합물(19)에 대한 화합물(23)의 사용량은, 통상 2∼100배 몰량정도, 바람직하게는 5∼15배 몰량정도로 하는 것이 좋다.
이 반응용액에 첨가되는 화합물(24)의 양은, 화합물(19)에 대하여 통상 1∼10배 몰량정도, 바람직하게는 1∼1.5배 몰량정도로 하는 것이 좋다. 이 반응은, 일반적으로 10∼180°정도, 바람직하게는 50∼120°정도의 온도 조건하에, 15분∼4시간 정도, 바람직하게는 30분∼8시간 정도로 하여 수행된다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 테닐카르복시산 유도체 가운데, 염기성기를 갖는 화합물은, 의약적으로 허용되는 산을 적용시켜 용이하게 산부가염으로 만들 수 있다. 이 산으로는, 예를 들자면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트로산, 벤조산, 초산, P-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
그밖에, 본 발명의 페닐카르복시 유도체 가운데, 산성기를 갖는 화합물은, 의약적으로 허용되는 염기성 화합물을 작용시켜 용이하게 염을 만들 수 있다. 이 염기성 화합물로는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리금속탄산염 또는 중탄산염 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 얻은 본 발명의 화합물은, 통상적인 분리법으로 용이하게 분리, 정제할 수 있다.
이 분리법으로는, 예를 들자면, 용매추출법, 희석법, 재결정법, 관 크로마토그래피, 예비얇은막(preparative thin layer) 크로마토그래피 등을 들 수 있다.
그리고, 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물에는, 광학이성체의 형태를 취할 수 있는 것이 존재하고 있고, 본 발명은 이러한 이성체도 당연히 포함하는 것이다. 이러한 이성체는, 일반적으로 사용되는 분해법, 예를 들면 광학분해제를 사용하는 방법으로 용이하게 분리할 수 있다.
본 발명의 유도체 및 그 염은, 통상, 일반적인 의약제제의 형태로 사용된다. 제제는, 통상 사용되는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다. 이 의약제로는 각종의 형태가 치료목적에 따라 선택될 수 있고, 그 대표적인 것으로는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다.
정제로 형태로 성형할 때는, 담체로서, 예를 들어 젖당, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀락(shellac), 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란(laminaran)분랄, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 비방산 에스테르류, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 젖당 등의 붕해제, 백설탕, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕해억제제, 제4급 암모늄염기, 라우링 황산 나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 습윤제, 전분, 젖당, 카오린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산염 등의 흡착제, 정제탈크, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제 등을 사용할 수 있다.
그밖에, 정제는 필요에 따라 통상의 피포정(coated tablet)을 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용정, 필름코팅 정제, 또는 2중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 하는 때는, 담체로 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카오린, 탈크등의 부형제, 아라비아 고무분말, 트라가칸트분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란, 한천 등의 붕해제등을 사용할 수 있다. 좌제의 형태로 성형하는 때에는, 담체로서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오버터, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다. 캡슐제는 통상적인 방법에 따라 통상 본 발명의 화합물을 상기에 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 등으로 충진하여 제조한다. 주사제로서 제조하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균하고, 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들의 형태로 성형하는 때에, 희석제로는 예를 들면 물, 유산수용액, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
이 경우, 등장성의 용액에 제조하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약제제중에 함유하여도 좋고, 또는 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가하여도 좋다. 그밖에 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 기호제, 감미제 등 또는 다른 의약품을 의약제제중에 함유시켜도 좋다. 페이스트, 크림 및 겔의 형태로 제조하는 때는, 희석제로서 예를 들면 백색바세린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.
상기 의약제제중에 함유되어야 하는 본 발명이 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 염(유효성분 화합물)의 량으로는, 특별히 한정되지 않고, 광범위하게 적절하게 선택되나, 통상 의약제제중에 1∼70중량%로 하는 것이 좋다.
상기 의약제제의 투여방법은 특별하게 제한되지 않고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별 그외의 조건, 질환의 조건 등에 따라 결정된다.
예를 들자면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여한다. 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상적인 보조액과 혼합하여 동맥내 투여하고, 또 필요에 따라서 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여한다. 좌제는 직장내 투여한다.
상기 의약제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 환자의 정도 등에 따라 적당하게 선택할 수 있으나, 통상 유효성분으로 하는 본 발명의 화합물 량이 1일에 체중 1kg당 약 0.5∼100㎎ 정도, 바람직하게는 2∼20㎎ 정도로 하는 것이 좋고, 이 제제는 1일에 1∼4회로 나누어 투여할 수 있다.
이제, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 원료 화합물의 제조예를 참고예로서 들고, 그런 다음, 본 발명의 화합물의 제조예를 실시예로서 들고, 또, 본 발명의 화합물에 대하여 행하여진 약리실험 예를 들어서 본 발명을 좀더 상세하게 설명하겠다.
[참고예 1]
P-하이드록시벤조산메틸 40g과 탄산칼륨 54.5g을 N,N-디메틸포름 알데히드 200㎖ 중에서, 100℃로 1시간 동안 간열교반시킨 후, 40℃로 냉각시킨 다음, 1-브로모-3-클로로프로판 28.5㎖를 가하고, 60℃로 2시간동안 반응시켰다.
반응혼합물을 냉각한 다음, 물과 초산메틸을 가하여 층을 나누고, 유기층을 물로 3회 수세한 다음, 감압농축했다.
생성된 유상물(油狀物)에 소량의 초산에틸과 n-헥산을 가하여 방치한 다음, 석출되는 결정을 여과하고, 다시 감압농축하여 4-(3-클로로 프로폭시)벤조산메틸 결정 56.92g을 얻었다. 녹는점 52∼55℃.
[참고예 2]
P-하이드록시벤조산메틸 10g, 브로모 아세도 알데히드 디에틸아세탈 15.9㎖ 및 탄산칼륨 16.0g을 N,N-디메틸 포름아미드 50㎖ 중에서, 100℃로 24시간 가열교반시킨 다음, 4℃로 냉각하고, 물과 초산에틸을 가하여 층을 나누고, 유기층을 물로 2회 세정했다.
이것을 감압농축한 다음, 실리카 겔 관 크로마토그래피에 걸어서, 클로로포름으로 용출시키고, 유상의 4-(2,2-디에톡시에톡시)벤조산메틸 15.31g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δppm : 7.90(d, J=9.0Hz, 2H), 7.06(d, J=9.0Hz, 2H), 4.82(t, J=5.3Hz, 1H), 4.04(d, J=5.3Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.77-3.49(m, 4H), 1.14(t, J=7.0Hz, 6H)
[참고예 3]
4-(2,2-디에톡시에톡시)벤조산메틸 36.29g을 다이옥산 100㎖에 용해하고, 2N 황산 200㎖를 가하여 70℃에서 6시간동안 가열 교반시켰다.
약 반정도의 양까지 감압농축한 다음, 물로 2배로 희석시키고, 다시 감압농축하여 석출되는 침전을 모으고, 탄산수소나트륨 용액, 물의 순서로 세정하여 4-포르밀메톡시 벤조산메틸 24.39g을 얻었다. 녹는점 58∼60℃.
[참고예 4]
P-클로로페닐 7g, P-니트로브로모벤젠 11.0g 및 탄산칼륨 9.02g을, 디메틸 술폭사이드 35㎖ 중에서, 120℃로 24시간동안 가열교반시킨 다음, 냉각시키고, 물에 투입하여 생성되는 침전을 모으고 수세했다.
이것을 메탄올/물 4 : 1(v/v) 혼합용매 중에서 가열한 다음, 방냉하고, 여과하여 4-(4-클로로페녹시)니트로벤젠 12.92g을 얻었다. 그런 다음, 이것을 에탄올 20㎖에 현탁시킨 후, 진한염산 45㎖를 가하고, 염화제1주석, 1수화물 38.55g의 에탄올 40㎖ 용액을, 반응액온도를 30℃ 이하로 유지하면서, 교반하에 약 2시간으로 적하시켰다. 실온에서 19시간 반응한 후, 염화제1주석, 1수화물, 43.18㎖을 고체상태로 소량씩 추가하고, 또 실온에서 24시간 교반을 계속했다. 반응혼합물을 일단 감압농축한 다음, 물을 가하여 다시 농축하여, 생성된 침전을 모으고, 수세한 다음, 1N 염산, 물 1N 수산화 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세정하여 4-(4-클로로페녹시)아닐린 9.16g을 얻었다. 녹는점 97∼98℃.
[참고예 5]
P-하이드록시 벤조산메틸 17.6g에 N,N-디메틸 포름아미드(DMF) 70㎖와 무수탄산칼륨 16g을 가하여, 90∼100℃에서 1시간동안 교반시켰다.
반응액을 50℃까지 냉각시킨 다음, 1,4-디브로모부탄 25g을 가하고, 50∼60℃로 40분 동안 교반시켰다. 얼음냉각시킨 다음, 물 200㎖와 이소프로필 에테르 150㎖를 반응혼합물에 가하고, 10분간 교반한 다음 여과했다.
여과액을 물 100㎖로 3회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에서 농축하여 4-(4-브로모부톡시)벤조산 메틸 22을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.98(d, J=8.79Hz, 2H), 6.89(d, J=9.01Hz, 2H), 4.04(t, J=5.72Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.50-3.41(m, 2H), 2.09-1.96(m, 4H)
[참고예 6]
4-하이드록시 벤조알데히드 40g, 프로피온산 나트륨 104g 및 무수프로피온산 190㎖의 혼합액을 135∼140℃에서 40시간 동안 교반시켰다. 방냉시킨 다음, 물 600㎖를 반응혼합액에 가하고, 얼음냉각하에 2∼3시간동안 교반시켰다.
석출물을 여과하여 모윽, 물로 충분히 수세했다. 그런 다음, 얼음냉각 교반하에 물 800㎖에 수산화나트륨 60g을 가하여 완전하게 용해시킨 다음, 상기의 석출물을 이것에 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반시켰다. 불용물을 여과하고, 여액을 얼음냉각하에 5N 염산으로 산성으로 만들고, 석출물을 여과하여 모은 다음 물로 충분히 세척하여, 4-하이드록시-α-메틸신남산 66g을 얻었다. 녹는점 204∼205℃.
[참고예 7]
4-하이드록시-α-메틸신남산 55g에 무수메탄올 400㎖와 진한황산 100㎖를 가하여 12시간 동안 환류시켰다.
방냉시킨 다음, 반응액을 감압하에 농축하고, 잔유물에 물 300㎖를 가하고, 얼음냉각 교반하에 탄산수소나트륨으로 중화시킨 다음, 석출물을 여과하여 모으고, 수세한 다음 초산에틸-n-헥산으로 재결정하여, 4-하이드록시-α-메틸신남산메틸 53g을 얻었다. 녹는점 103∼104℃.
[참고예 8]
4-하이드록시-α-메틸신남산 메틸 16.3g, DMF 50㎖와 무수탄산칼륨 11.7㎖를 가하고, 90℃에서 1시간 교반시켰다.
반응액을 50℃까지 방냉시키고, 1-브로모-3-클로로프로판 8.4㎖를 가하고, 같은 온도로 1시간 교반시켰다.
반응혼합물에 물 200㎖를 가하고, 에테르 150㎖로 추출하고, 물 150㎖로 2회 세정한 다음, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 에테르층을 감압하에 농축하여, 4-(3-클로로프로폭시)-α-메틸신남산메틸 20g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.63(s, 1H), 7.37(d, J=8.79Hz, 2H), 6.91(d, J=8.79Hz, 2H), 4.14(t, J=5.93Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.74(t, J=6.15Hz, 2H), 2.37-2.10(m, 2H), 2.13(d, J=1.31Hz, 3H)
[참고예 9]
참고예 2와 동일하게 하여 아래의 화합물을 얻었다.
4-(3-프탈이미도프로폭시)-니트로벤젠, 녹는점 186∼188℃.
4-[2-(N-모르폴리노)에톡시]니트로벤젠, 녹는점 88∼89℃.
[참고예 10]
참고예 6과 같이하여 4-니트로-α-메틸 신남산을 얻었다. 녹는점 202∼205℃.
[참고예 11]
참고예 7과 같이하여 4-니트로-α-메틸 신남산 에틸을 얻었다. 녹는점 78∼79℃.
[참고예 12]
참고예 8과 같이하여 4-(3-클로로프로폭시)신남산메틸을 얻었다. 녹는점 58∼59℃.
[참고예 13]
4-이소프로필페놀 16.3g, 4-클로로니트로벤젠 15.8g, 디메틸 술폭사이드 150㎖ 및 수산화 칼륨, 5.6g의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 얼음물 500㎖에 가하고, 초산에틸 250㎖로 추출하고, 수세(3회)후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축하여 4-(4-이소프로필 페녹시)니트로벤젠 29.6g을 얻었다. 그런 다음, 이것을 에탄올 300㎖에 용해하고, 5% 필라듐/탄소 2.9g을 가하고, 실온하에서 18시간동안 접촉환원시켰다.
촉매를 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하여, 4-(4-이소프로필 페녹시)아닐린 24.6g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.24-6.67(m, 8H), 4.45(br, 2H), 2.95-2.79(m, 1H), 1.23(d, J=6.82Hz, 6H)
[참고예 14]
4-니트로-α-메틸 신남산 에틸 11g을 빙초산 150㎖에 용해하고, 실온하에서 교반했다. 그런다음, 아연분말 12g을 약 1시간에 걸쳐 상기 용액에 첨가했다.
실온하에서 하루동안 교반했다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 잔유물을 초산에킬에 용해한 다음, 물 포화탄화수소 나트륨수, 물의 순서로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 농축하고 4-아미노-α-메틸신남산에틸 9g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.59(br, 1H), 7.27(d, J=8.35Hz, 2H), 6.66(d, J=8.57Hz, 2H), 4.25(q, J=7.03Hz, 2H), 3.81(br, 3H), 2.13(d, J=1.32Hz, 3H), 1.33(t, J=7.03Hz, 3H)
[참고예 15]
4-니트로페놀 10g을 아세톤 58㎖에 용해하고, 수산화나트륨 16.7g을 가하여 교반하에 환류시켰다.
그런다음 클로로포름 7.5㎖를 상기 용액에 20분간에 걸쳐 적하한 다음, 또다시 5시간 교반하에 환류시켰다.
방냉후, 용매를 감압하에 농축하여, 잔유물에 물 100㎖를 가하고, 진한염산으로 산성화 한 다음, 클로로포름 250㎖로 추출하여, 물로 충분히 세정(3회)했다. 이 클로로포름용액을 포화 탄산수소나트륨 300㎖로 추출하고, 진한 염산으로 산성으로 한 채로 초산에틸로 추출하고, 수세한 다음, 무수황산 마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하고, 4-니트로페녹시 이소부티르산 10.7g을 얻었다. 녹는점 119∼121℃.
[참고예 16]
참고예 7과 같이하여 4-니트로페녹시 이소부티르산 에틸을 얻었다.
그런다음, 4-니트로 페녹시 이소부티르산 에틸 12g에 에탄올 150㎖ 및 팔라듐/탄소 1g을 가하고, 실온하에서 하루저녁 접촉환원시켰다. 촉매를 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여 4-아미노 페녹시 이소부티르산에틸 10.5g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 6.76(d, J=9.01Hz, 2H), 6.61(d, J=9.01Hz, 2H), 4.22(q, J=7.03Hz, 2H), 4.10(br, 2H), 1.51(s, 6H), 1.27(t, J=7.03Hz, 3H)
[참고예 17]
참고예 16과 같이하여 4-(3-프탈이미도 프로폭시)아닐린을 얻었다. 녹는점 95∼96℃.
[참고예 18]
P-클로로 요오드 벤젠 14g, P-클로로아닐린 11.23g, 탄산칼륨 12.15g 및 염화제1동 1.16g을 디메틸 술폭사이드 15㎖에 현탁시키고, 180∼190℃에서 3시간 40분 동안 가열교반시킨다. 반응혼합물을 냉각시킨 다음, 초산 에틸을 가하고, 진한암모늄수로 2회, 식염수로 3회 세정한 다음, 감압농축하여 생성된 잔유물을 실리카겔관 크로마토그래피에 걸고, 클로로포름-n-헥산 1 : 2(v/v) 혼합용매로 추출하여, 4',4'-디클로로디페닐아민 4.89g을 얻었다.
MASS : m/e=237(M')
NMR(CDCl3) δppm : 7.19(d, J=9.0Hz, 4H), 6.94(d, J=9.0Hz, 4H)
[참고예 19]
P-클로로아닐린 8g, 메탄술폰산 2-벤질옥시에틸 에스테르 12.2g 및 탄산수소나트룸(이하 중탄산 나트륨이라 칭한다) 8.97g을 다이옥산 35㎖에 용해하고, 현탁시켜 24시간 동안 가열교반했다.
감압 농축한 다음, 무과 초산에틸을 가하여 층을 나누고, 유기층을 2회 수세한 다음, 다시 감압농축하여, 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸어서 클로로포름-헥산 2 : 1(v/v) 혼합용매로 추출하여 4-클로로-N-(2-벤질옥시 에틸)아닐린 4.63g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.33(s, 5H), 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.52(d, J=8.8Hz, 2H), 4,54(s, 2H), 3.69(t, J=5.3Hz, 2H), 3.27(t, J=5.3Hz, 2H)
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 염산염.
P-클로로아닐린 25.5g, 4-(3-클로로프로폭시)벤조산에틸 22.85g 및 중탄산 나트륨 16.8g을, DMF 130㎖에 용해하고, 현탁시킨 후, 100℃로 20시간 동안 가열교반했다.
반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 교반하에 물에 투입하여 생성된 침전을 모으고, 수세한 다음, 약 10% 함수메탄올 중에서 가열처리했다. 냉각시킨 다음, 침전을 다시 여과하고 세정한 다음 결정을 얻었다.
그런다음, 이것을 메탄올에 현탁시키고, 진한염산 8.7㎖를 가한 다음, 감압하에 메탄올을 날려보냈다. 생성된 잔유물을 초산 에틸 중에서 잘 분쇄하고, 여과, 세정한 다음, 원하는 물질 22.5g을 얻었다. 녹는점 130∼132℃.
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
4-[3-[N-(4 클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 염산염 9.75g을, 1N 수산화 나트륨 수용액 80㎖에 현탁시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 수세하여 원하는 물질 8.71g을 얻었다. 녹는점 111∼112℃.
(3) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸. 염산염 22.5g을 메탄올 200㎖에 현탁시키고, 수산화나트륨 10.11g을 물 50㎖에 용해하여 첨가하고, 60℃에서 14시간 동안 가열교반시켰다. 반응혼합물을 냉각시킨 다음, 진한염산 22.0㎖를 가하여 중화시키고, 감압농축한 다음, 잔유물을 물에 현탁시킨 다음, 여과하여 원하는 물질 19.1g을 얻었다. 녹는점 153∼155℃.
[실시예 2∼4]
실시예 1과 같은 방법으로, 적당한 출발원료로 사용하여 아래의 실시예 2∼4의 각종 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
(1) 4-[3-[N-(4-플루오로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸. 염산염.
녹는점 130∼133℃.
(2) 4-[3-[N-(4-플루오로페닐)아미노]프로폭시]벤조산
녹는점 148∼151℃.
[실시예 3]
(1) 4-[3-[N-(4-메톡시페닐)아미도]프로폭시]벤조산메틸. 염산염. 녹는점 163∼165℃.
(2) 4-[3-[N-(4-메톡시페닐)아미노]프로폭시]벤조산. 녹는점 234∼236℃.
[실시예 4]
(1) 4-[4-[N-(4-클로린페닐)아미노]부톡시]벤조산메틸, 염산염 녹는점 153∼155℃.
(2) -[4-[N-(4-클로린페닐)아미노]부톡시]벤조산 녹는점 184∼185℃.
[실시예 5]
(1) 4-[5-[N-(4-클로로페닐)아미노]펜틸-1-옥시]벤조산메틸. 염산염.
P-하이드록시 벤조산메틸 3g과 탄산칼륨 4.09g을, DMF 30㎖ 중에서, 100℃로 1시간 가열교반시킨 다음, 40℃로 냉각시키고, 그 다음, 1.5-디브로모펜탄 2.94㎖를 첨가한 후에, 60℃로 2시간 반응시켰다. 이 반응용액중에, P-클로로아닐릴 5.03g 및 중탄산 나트륨 3.32g을 가하고, 또, 100℃에서 4시간 30분 동안 반응시킨 다음, 냉각하고 물에 넣었다. 생성되는 고무형 물질을 데칸데이션(decantataion)으로 분리하고, 여러번 수세한 다음, 메탄올 처리하여 침전물을 얻었다. 침전물을 수세하고, 메탄올중의 진한염산 1.2㎖를 가하여 감압건조하여, 잔유물을 초산에틸에 현탁시킨 다음, 여과하여 원하는 물질 1.71g을 얻었다. 녹는점 119∼122℃.
(2) 4-[5-[N-(4-클로로페닐)아미노]펜틸-1-옥시]벤조산.
4-[5-[N-(4-클로로페닐)아미노]펜틸-1-옥시]벤조산메틸, 염산염 1.5g을, 메탄올 20㎖에 현탁시키고, 수산화 나트륨 0.63g을 물 5㎖에 용해하고, 환류하게 8시간 동안 가열교반시켰다. 반응혼합물을 냉각시킨 다음, 진한 염산 1.37㎖을 가하여 중화시키고, 감압농축한 다음, 잔유물을 물에 현탁시킨 다음, 여과하여 원하는 물질 1.29g을 얻었다.
녹는점 179∼180℃.
[실시예 6]
실시예 5와 같은 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여 아래의 실시예 6의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[6-N-(4-클로로페닐)아미노]헥실-1-옥시벤조산메틸, 염산염, 녹는점 138∼141℃.
(2) 4-[6-N-(4-클로로페닐)아미노]헥실-1-옥시벤조산, 녹는점 167∼169℃.
[실시예 7]
(1) 4-[6-[N-(4-클로로페닐)아미노]헥실-1-옥시벤조산메틸.
P-t-부틸아닐린 3.19㎖, 4-(3-클로로 프로폭시)벤조산메틸 4.14g 및 중탄산나트륨 3.38g을, DMF 10㎖중에서, 100℃로 22시간 동안 가열교반한 다암, 감압농축했다.
잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸고, 클로로포름-메탄올 20 : 1(v/v)혼합용매로 용출하여 유상의 원하는 물질 3.5g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.98(d, J=9.0Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=9.0Hz, 2H), 6.58(d, J=8.4Hz, 2H), 4.13(t, J=5.9Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.34(t, J=6.6Hz, 2H), 2.36-1.97(m, 2H), 1.27(s, 9H)
(2) 4-[3-[N-(4-t-부틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 염산염.
4-[3-[N-(4-t-부틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.67g을 메탄올 20㎖에 용해하고, 수산화나트륨 0.79g을 물 4㎖에 용해하여 가하고, 60℃로 26시간 가열교반시켰다.
반응액을 염산으로 중화시킨 다음 감압농축하여, 잔유물을 여과하여 물로부터 모으고, 수세한 다음 메탄올중의 같은 당량의 진한염산을 가하여 염으로 만들었다.
이 용액을 일단 감압건조시킨 다음, 메탄올-초산에틸 혼합용매에서 재결정하여 원하는 물질 0.58g을 얻었다. 녹는점 193∼194℃.
[실시예 8]
실시예 7과 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 실시예 8의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[3-[N-(4-메틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 105∼106℃.
(2) 4-[3-[N-(4-메틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산 염산염, 녹는점 237∼239℃.
[실시예 9]
(1) 4-[3-[N-(1,4-벤조디옥산-6-일)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
6-아미노벤조디옥산 2.18g, 4-(3-클로로프로폭시), 벤조산메틸 3.0g 및 중탄산나트륨 4.41g을 DMF 15㎖ 중에서, 100℃로 22시간 동안 가열교반시킨 후, 냉각하고, 물과 초산에틸을 가하여 층을 나눈후, 유기층을 물로 3회 세정한 다음, 감압 농축했다. 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸고, 클로로포름으로 용출시켜 유상의 원하는 물질을 3.86g 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.98(d, J=9.0Hz, 2H), 6.95-6.64(m, 3H), 6.23-6.12(m, 2H), 4.19(bs, 4H), 4.12(t, J=5.9Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.28(t, J=6.6Hz, 2H), 2.23-1.95(m, 2H)
(2) 4-[3-[N-(1,4-벤조디옥산-6-일)아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(1,4-벤조디옥산-6-일)아미노]프로폭시]벤조산 메틸 3.86g을, 메탄올 40㎖에 용해하고, 수산화 나트륨 1.35g을 물 10㎖에 용해하여 가하고, 60℃에서 20시간 동안 가열 교반시켰다.
반응액을 감압농축시킨 후, 수용액으로 만든 다음, 에테르로 2회 세정을 하고, 물츨을 진한염산으로 중화시킨 다음, 석출되는 침전을 모은 다음, 얼음물로 세정하여 결정을 모았다. 이것을 에탄올-초산에틸 혼합용매에 용해한 다음, 실리카겔을 가하여 감압건조하고, 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸어서, 클로로포름-메탄올, 25 : 1(v/v)혼합용매로 용출하여 원하는 물질 1.76g을 얻었다. 녹는점 171∼173℃.
[실시예 10]
(1) 4-[3-[N-(3,4-메틸렌디옥시 페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
3,4-메틸렌 디옥시아닐렌 1.80g, 4-(3-클로로프로폭시)벤조산메틸 2.0g 및 중탄산 나트륨 1.47g을, 톨루엔 20㎖ 중에서, 환류하여 29시간동안 가열교반시켰다. 반응액을 감압농축한 후, 물과 같은양의 진한염산을 가하여, 석출되는 침전을 여과하여 모으고, 수세한 다음, 함수메탄올로부터 재결정하여 원하는 물질 2.17g을 얻었다. 녹는점 124∼127℃.
(2) 4-[3-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.5g을, 메탄올 20㎖에 현탁하고, 수산화 나트륨 0.55g을 물 5㎖에 용해하여 가하고, 60℃로 13시간동안 가열 교반시켰다.
반응액을 감압농축한 다음, 잔유물을 에테르로 여러번 세정하고, 물과 중화량의 진한염산을 가하여 석출결정을 여과하여 원하는 물질 0.99g을 얻었다. 녹는점 164∼167℃(분해).
[실시예 11]
실시예 10과 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 실시예 11의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[3-[N-(4-니트로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 140∼142℃.
(2) 4-[3-[N-(4-니트로 페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 213∼214℃.
[실시예 12]
4-[3-[N-(4-이소프로필 페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
P-이소프로필 아닐린 1.79㎖, 4-(3-클로로프로폭시)벤조산 메틸 1.5g 및 중탄산나트륨 1.10g을 DMF 5㎖중에서, 100℃로 19시간 동안 가열교반시킨 다음, 냉각하고, 물과 초산 에틸을 가하여 층을 나누고, 유기층을 물로 2회 세정했다.
같은 당량의 진한 염산을 가하여 유기층을 감압건조하여, 잔유물을 초산에틸로부터 여과하여 모으고, 세정한 다음, 염산염을 얻었다.
그런 다음, 염산염을 메탄올 20㎖에 현탁시키고, 수산화나트륨 1.05g을 물 5㎖에 용해하여 가하고, 60℃에서 16시간 동안 가열 교반했다. 반응액을 감압농축한 다음, 잔유물을 에테르로 여러번 세정하고, 물과 중화량의 진한염산을 가하여 석출결정을 여과하여 모으고, 함수 메탄올에서 재결정하여, 원하는 물질 1.17g을 얻었다. 녹는점 188∼194℃(분해).
[실시예 13∼16]
실시예 12와 같이하여, 적당한 출발의 원료를 사용하여 아래의 실시예 13∼16의 화합물을 얻었다.
[실시예 13]
4-[3-[N-(3,4-디클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산. 녹는점 160∼161℃.
[실시예 14]
4-[3-[N-(4-시클로헥실페닐)아미노]프로폭시 벤조산. 녹는점 157∼161℃.
[실시예 15]
4-[3-[N-(4-클로로페녹시페닐)아미노]프로폭시 벤조산. 녹는점 12∼14℃.
[실시예 16]
4-[3-[N-(3-클로로-4-메틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산. 녹는점 160∼164℃.
[실시예 17]
(1) 4-[2-[N-(4-클로로페닐)아미노]에톡시]벤조산 메틸.
P-클로로아닐린 0.99g 및 4-포르밀메톡시벤조산 메틸 1.5g을, 무수메탄올 10㎖에 용해하여, 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 수소화 시아노 붕소나트륨 0.24g의 고체를 30분간 가하고, 또 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 물과 클로로포름을 가하여 층을 분리하고, 유기층을 감압농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고, 클로로포름으로 용출하고 원하는 물질 0.42g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.98(d, J=9.0Hz, 2H), 6.96(m, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=9.0Hz, 2H), 6.58(d, J=8.4Hz, 2H), 4.13(t, J=5.9Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.34(t, J=6.6Hz, 2H), 2.36-1.97(m, 2H), 1.27(s, 9H)
(2) 4-[2-[N-(4-클로로페닐)아미노]에톡시]벤조산, 염산염.
4-[2-[N-(4-클로로페닐)아미노]에톡시]벤조산메틸 0.4g을, 메탄올 20㎖에 현탁하고, 수산화 나트륨 0.16g을 물 5㎖에 용해하여 가하고, 60℃에서 3시간 가열교반시켰다.
반응혼합물을 냉각하고, 염산으로 중화시킨 다음, 감압농축하여 생성된 잔유물에 대해 물을 가하여 분쇄하고, 여과하여, 결정을 얻었다.
이것을 메탄올 중에서, 같은 당량의 염산을 가한후, 감압건조하여 염으로 만들고, 메탄올-에테르 혼합용매에 현탁시킨 다음, 여과하여 원하는 물질 0.31g을 얻었다. 녹는점 190∼193℃.
[실시예 18]
4-[3-[N-[4-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)페닐]아미노]프로폭시]벤조산.
(1) 5% 팔라듐/탄소 0.7g에 메탄올 200㎖와 4-[3-[N(4-니트로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 6.9g을 가하여, 실온으로 하루저녁 접촉환원시켰다.
촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔유액에 이소프로필 에테르를 가하고, 불용물을 여과하여 모아서, 4-[3-[N-(4-아미노페닐)아미노]프로폭시]벤조산 메틸 5.5g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.98(d, J=9.01Hz, 2H), 6.90(d, J=8.79Hz, 2H), 6.70-6.48(m, 4H), 4.12(t, J=5.93Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.50-3.15(br, 4H), 2.25-1.95(m, 2H).
(2) 상기에서 얻은 화합물(아미노 화합물) 2.6g에, 벤젠 100㎖, P-톨루엔, 술폰산 0.3g 및 3,4-에틸렌디옥시벤즈 알데히드 1.4g을 가하고, 딘 스탁(Dean-Stark)장치를 사용하여 하루저녁 환류시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔유물에 에탄올 100㎖와 테트라 하이드로퓨란 30㎖을 가하고, 실온하에서 교반한 다음, 수소화 붕소나트륨 0.33g을 천천히 가하고, 같은 온도에서 하루저녁 교반시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하여, 잔유물에 물 100㎖를 가한 다음, 1N 염산으로 중화시켰다.
불용물에 여과하여 모으고, 물 및 초산에틸로 세정하여, 4-[3N-[4-(3,4-에틸렌 디옥시벤질 아미노)페닐]아미노]프로폭시]벤조산메틸 2.1g을 얻었다. 녹는점 185∼188℃.
(3) 4-[3-[N-(3,4-에틸렌 디옥시벤질 아미노)페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 2.1g에, 메탄올 100㎖, 테트라하이드로퓨란 20㎖ 및 2N 수산화나트륨 12㎖를 가하여, 45∼50℃에서 하루저녁 교반했다. 반응혼합물에 물 150㎖을 가하고, 2N 염산으로 중화한 후, 석출물을 여과하여 모으고, 물과 에탄올로 세정하여, 4-[3-[N-[4-(3,4-에틸렌 디옥시 벤질아미노)페닐]아미노]프로폭시]벤조산 0.4g을 얻었다. 녹는점 246∼247℃.
[실시예 19]
4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]-α-메틸신남산.
(1) 4-(3-클로로프로폭시)-α-메틸신남산메틸 1g에, 탄산수소나트륨 3.5g, 4-클로로아닐린 10.45g 및 DMF 50㎖를 가하고, 100℃로 하루저녁 교반시켰다.
반응혼합물을 방냉한 후, 물 200㎖를 가하여, 실온하에서 30분간 교반시켰다. 불용물을 여과하여 모으고, 충분히 수세한 다음, 차가운 메탄올 20㎖를 가하여 교반하여, 석출된 결정을 여과하여, 모아서, 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]-α-메틸신남산 메틸 8g을 얻었다. 녹는점 62∼64℃.
(2) 상기 화합물 2g에, 메탄올 50㎖와, 2N 수산화나트륨 14㎖를 가하고, 40∼50℃로 하루저녁 교반시켰다.
반응혼합물에 감압하에 농축하고, 잔유물에 물 5㎖를 가하여, 얼음냉각 교반하에 2N-염산으로 중화했다.
석출된 결정을 여과하여 모으고, 물 및 에탄올의 순서로 세정하여, 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]-α-메틸신남산 1.7g을 얻었다.
녹는점 188∼193℃.
[실시예 20]
(1) 4-[3-[N-(4-t-부틸페닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노]프로폭시]벤조산 메틸.
4-[3-[N-(4-t-부틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.80g 및 트리에틸아민 3.65㎖를 THF 40㎖에 용해한 다음, 얼음냉각시키고, 피페로닐크로라이드 1.46g을 가한 다음 실온으로 16시간 교반시켰다. 반응액을 감압농축한 다음, 물과 초산에틸을 가하여 층을 나누고, 유기층을 물로 3회 세적한 다음, 건조시킨 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸어서, 클로로포름으로 용출하여 원하는 물질 2.01g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.96(d, J=9.01Hz, 2H), 7.26-6.82(m, 10H), 4.09(t, J=6.3Hz, 4H), 3.87(s, 3H), 2.32-2.02(m, 2H), 1.25(s, 9H).
(2) 4-[3-[N-(4-t-부틸페닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(4-t-부틸페닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노]프로폭시]벤조산메틸 2.0g을, 메탄을 40㎖에 용해하고, 수산화나트륨 0.33g을 물 10㎖에 용해하여 가하고, 60℃로 23시간 가열 교반했다. 반응액을 냉각한 후, 진한 염산으로 pH4∼5로 만들고, 물로 희석하여, 침전을 여과하여 모은 다음, 수세했다.
초산에틸-헥산으로 재결정하여 원하는 물질 1.57g을 얻었다. 녹는점 199∼203℃.
[실시예 21∼24]
실시예 20과 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 아래의 실시예 21∼24의 각종 화합물을 얻었다.
[실시예 21]
(1) 4-[3-[N-(4-t-부틸페닐)-N-(4-클로로벤조일)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CDCl3) δppm : 7.96(d, J=9.01Hz, 2H), 7.26-6.82(m, 10H), 4.09(t, J=6.3Hz, 4H), 3.87(s, 3H), 2.32-2.02(m, 2H), 1.25(s, 9H).
(2) 4-[3-[N-(4-t-부틸페닐)-N-(4-클로로벤조일)아미노]프로폭시]벤조산.
녹는점 207∼209℃
[실시예 22]
(1) 4-[3-[N-(4-t-부틸벤조일)-N-(4-클로로벤조일)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CDCl3) δppm : 7.96(d, J=9.01Hz, 2H), 7.24-7.14(m, 6H), 6.97(d, J=9.0Hz, 2H), 4.09(t, J=6.3Hz, 4H), 3.88(s, 3H), 2.31-2.01(m, 2H), 1.24(s, 9H).
(2) 4-[3-[N-(4-t-부틸벤조일)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
녹는점 201∼203℃
[실시예 23]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CDCl3) δppm : 7.96(d, J=9.0Hz, 2H), 7.21(d, J=9.0Hz, 2H), 7.01-6.53(m, 7H), 5.91(s, 2H), 4.15-3.99(m, 4H), 3.88(s, 3H), 2.31-2.01(m, 2H).
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노]프로폭시]벤조산.
녹는점 182∼184℃
[실시예 24]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로벤조일)-N-(3,4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
녹는점 119∼120℃
(2) 4-[3-[N-(4-클로로벤조일)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
녹는점 169∼171℃
[실시예 25]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-에틸아미노]프로폭시]벤조산메틸.
4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.2g 및 중탄산나트륨 1.58g을, DMF 10㎖에 용해, 현탁하고, 요오드화에틸 1.52㎖를 가하여, 100℃로 11시간 가열교반한 후, 냉각하고, 물과 초산에틸을 가하여 층을 나누었다. 유기층을 물로 2회 세정한 다음, 감압농축하여, 유상의 원하는 물질 1.38g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8Hz, 2H), 6.91(d, J=8.8Hz, 2H), 6.61(d, J=9.0Hz, 2H), 4.05(t, J=5.9Hz, 2H),3.88(s, 3H), 3.54-3.22(m, 4H), 2.20-1.91(m, 2H), 1.13(t, J=7.0Hz, 3H).
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-에틸아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-에틸아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.37g을, 메탄올 20㎖에 용해하고, 수산화나트륨 0.48g을, 물 8㎖에 용해하여 가하여, 60℃에서 13시간 동안 가열 교반시켰다. 반응혼합물을 냉각한 다음, 중화할 수 있는 양의 진한 염산을 가하여 감압농축하고, 잔유물을 물에 현탁시킨 후, 여과하여 모은 다음 수세하여 원하는 물질 1.20g을 얻었다. 녹는점 146∼149℃
[실시예 26∼28]
실시예 25와 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 아래의 실시예 26∼28의 각종 화합물을 얻었다.
[실시예 26]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CDCl3) δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.13(d, J=9.0Hz, 2H), 6.90(d, J=9.0Hz, 2H), 6.62(d, J=9.0Hz, 2H), 4.04(t, J=5.8Hz, 2H),3.88(s, 3H), 3.52(t, J=6.6Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 2.20-1.91(m, 2H).
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]프로폭시]벤조산.
녹는점 173∼174℃
[실시예 27]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-이소프로필아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CDCl3) δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.16(d, J=9.0Hz, 2H), 6.93(d, J=9.0Hz, 2H), 6.73(d, J=9.0Hz, 2H), 4.12-3.96(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.34(t, J=6.6Hz, 2H), 2.16-1.87(m, 2H),1.16(d, J=6.6Hz, 6H).
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-이소프로필아미노]프로폭시]벤조산.
녹는점 136∼137℃
[실시예 28]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-에톡시카르보닐메틸아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CDCl3) δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.13(d, J=9.0Hz, 2H), 6.91(d, J=9.0Hz, 2H), 6.57(d, J=9.0Hz, 2H), 4.27-4.01(m, 6H), 3.89(s, 3H), 3.61(t, J=6.9Hz, 2H), 2.26-1.97(m, 2H),1.23(t, J=7.0Hz, 3H).
(2) 4-[3-[N-카르복시메틸-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
녹는점 153∼155℃ 분해
[실시예 29]
(1) 4-[3-[N-아세틸-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
4-[3-[N-아세틸-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.2g을 피리딘 15㎖에 용해하고, 무수초산 0.71㎖를 가하여, 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 감압농축했다. 잔유물을 초산에틸과 희석한 염산으로 층을 나눈 다음, 유기층을 물, 포화중 탄산나트륨 및 물의 순서로 세정하고, 감압농축하여 원하는 물질 1.39g을 얻었다.
녹는점 68∼69℃
(2) 4-[3-[N-아세틸-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-아세틸-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산 1.20g을, 메탄올 20㎖에 용해하고, 수산화나트륨용액 4.99㎖를 가하여, 60℃에서 27시간 동안 가열 교반했다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 진한 염산을 가하여 PH 4∼5로 만들고, 감압농축한 다음, 물을 가하여 침전물을 여과하고 모으고, 수세하여 원하는 물질 1.09g을 얻었다.
녹는점 16∼171℃
[실시예 30]
(1) 4-[3-(N-(4-카르복시프로피오닐)-N-클로로페닐)아미노)프로폭시]벤조산매틸.
4-[3-(N-(4-클로로페닐)아미노)프로폭시)벤조산메틸 2.4g을 피리딘 25㎖에 용해하고, 무수숙신산 3.01g을 가하여, 60℃에서 15시간 교반한 후, 반응액에 물을 가하고, 감압농축했다. 잔유물에 물을 가하여 침전을 분쇄하고, 여과하고, 수세하여 원하는 물질 3.17g을 얻었다.
녹는점 125∼127℃
(2) 4-[3-(N-(4-카르복시프로피오닐)-N-(4-클로로페닐)아미노)프로폭시]벤조산.
4-[3-(N-(3-카르복시프로피오닐)-N-(4-클로로페닐)아미노)프로폭시]벡조산메틸 1.0g을, 피리딘 20㎖에 용해하고, IN 수산화나트륨 수용액 5.25㎖를 가하여 60℃에서 24시간 가열 교반했다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 진한 염산을 가하여 PH 4∼5로 만들고, 감압농축한 다음, 물을 가하여 침전을 분쇄하고, 여과하고 모아서, 수세하여 원하는 물질 0.97g을 얻었다.
녹는점 155∼158℃
[실시예 31∼40]
실시예 1과 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 아래의 실시예 31∼40의 각종 화합물을 얻었다.
[실시예 31]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-메틸렌프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 54∼56℃
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-메틸렌프로폭시]벤조산, 녹는점 134∼136℃
[실시예 32]
(1) 4-[4-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-부텐-1-일옥시]벤조산메틸, 염산염, 녹는점 138∼143℃(분해).
(2) 4-[4-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-부텐-1-일옥시]벤조산, 녹는점 187∼189℃(분해).
[실시예 33]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]신남산메틸, 염산염, 녹는점 176∼177℃.
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]신남산, 녹는점 174∼180℃(분해).
[실시예 34]
(1) 4-[3-[N-[4-(4-이소프로필레녹시)페닐]아미노]프로폭시]벤조산메틸, 염산염, 녹는점 163∼164℃.
(2) 4-[3-[N-[4-(4-이소프로필페녹시)페닐]아미노]프로폭시]벤조산, 염산염, 녹는점 239∼240℃.
[실시예 35]
(1) 4-[3-[N-(3-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 105∼106℃.
(2) 4-[3-[N-(3-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 215∼218℃.
[실시예 36]
(1) 4-[3-[N-(4-아세틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 염산염, 녹는점 158∼160℃.
(2) 4-[3-[N-(3-아세트페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 197∼198℃.
[실시예 37]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 염산염, 녹는점 173∼175℃.
(2) 4-[3-[N-(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 189∼191℃.
[실시예 38]
(1) 4-[3-[N-(2,4-디클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 92∼93℃.
(2) 4-[3-[N-(2,4-디클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 168∼170℃.
[실시예 39]
(1) 4-[3-[N-(4-브로모페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 177∼178℃.
(2) 4-[3-[N-(4-브로모페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 155∼157℃.
[실시예 40]
(1) 4-[3-[N-4-[2-(N-모르폴리노)에톡시]페닐]아미노]프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 95∼96℃.
(2) 4-[3-[N-[4-[2-(ㅜ-모르폴리노)에톡시]페닐]아미노]프로폭시]벤조산 2염산염, 녹는점 210∼215℃.
[실시예 41]
적당한 출발원료를 사용하여, 실시예 18의 (1)과 같은 방법으로 접촉 환원하여 아래의 화합물(1)을 얻은 다음, 실시예 1과 같이하여 화학물(2)을 얻었다.
(1) 3-[4-[3-[N-4(클로로페닐)아미노]프로폭시]페닐]프로피온산메틸, 염산염, 녹는점 135∼137℃.
(2) 3-[4-[3-[N-4(클로로페닐)아미노]프로폭시]페닐]프로피온산, 녹는점 89∼91℃.
[실시예 42]
적당한 출발원료를 사용하여, 실시예 7과 같은 방법으로 아래의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[3-[N-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]아미노]프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 105∼106℃.
[실시예 43]
적당한 출발원료를 사용하고, 실시예 7과 같은 방법으로 아래의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[3-[N-[4-(4-이소프로폭시페닐)아미노]프로폭시 벤조산메틸.
NMR(CDCl3) δppm : 7.98(d, J=9.01Hz, 2H), 6.90(d, J=9.01Hz, 2H), 6.78(d, J=9.23z, 2H), 6.56(d, J=9.23Hz, 2H), 4.41-4.07(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.38-3.23(m, 2H), 2.25-1.95(m, 2H), 1.28(d, J=6.15Hz, 6H).
(2) 4-[3-[N-이소프로폭시페닐]아미노]프로폭시 프로폭시]벤조산, 염산염.
NMR(CMSO-d6) δppm : 10.65(br, 1H), 7.89(d, J=8.79Hz, 2H), 7.20-6.83(m, 6H), 4.57-4.44(m, 1H), 4.23-4.10(m, 2H), 3.39-3.19(m, 3H), 2.20-2.04(m, 2H), 1.25(d, J=5.93Hz, 6H).
[실시예 44]
적당한 출발원료를 사용하여, 실시예 7과 같은 방법으로 아래의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[N-[3-(4-메톡시카르보닐페녹시)프로필]아미노]페녹시이소부티르산 메틸.
NMR(CDCl3)δppm : 7.98(d, J=9.01Hz, 2H), 6.90(d, J=9.01Hz, 2H), 6.78(d, J=9.23z, 2H), 6.50(d, J=9.01Hz, 2H), 4.34-4.07(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.38-3.23(m, 2H), 2.20-2.02(m, 2H), 1.50(s, 6H), 1.28(d, J=7.04Hz, 3H).
(2) 4-[N-[3-(4-카르보닐페녹시)프로필]아미노]페녹시이소부티르산, 녹는점 198∼199.
[실시예 45]
적당한 출발원료를 사용하여, 실시예 18의 (1)과 같은 방법으로 접촉환원한 후, 실시예 12와 같이 하여 아래의 화합물을 얻었다.
(1) 3-[4-[3-[N-[4-클로로페닐)아미노]프로폭시]페닐]-2-메틸프로피온산, P-톨루엔술폰산염, 녹는점 109∼111℃.
[실시예 46]
적당한 출발원료를 사용하여, 실시예 19과 같은 방법으로 아래의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[3-[N-[4-벤질옥시페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 녹는점 115∼117℃.
(2) 4-[3-[N-[4-벤질옥시페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
NMR(CMSO-d6)δppm : 7.85(d, J=8.57Hz, 2H), 7.35(s, 5H), 6.82(d, J=8.79Hz, 2H), 6.52(d, J=9.0Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 4.08(t, J+6.15Hz, 2H), 3.13(t, J+6.6Hz, 2H), 2.05-1.98(m, 2H).
[실시예 47]
4-[3-[N-[4-(3-아미노 프로폭시)페닐]아미노]프로폭시]벤조산.
(1) 적당한 출발원료를 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 아래의 화합물을 얻었다.
4-[3-[N-[4-(3-프탈이미도프로폭시)페닐]아미노]프로폭시]벤조산메틸, 염산염, 녹는점 180∼181℃.
(2) 그 다음, 상기 화합물 4g에 에탄올 140㎖와 1N-수산화나트륨 수용액 7.75㎖를 가하여, 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 하이드라진 1수화물 0.38g을 가하고 하루 동안 환류시켰다.
방냉시킨 후, 석출된 결정을 여과하여 모아, 아래의 화합물 3.1g을 얻었다.
4-[3-[N-[4-(3-아미노프로폭시)페닐]아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CMSO-d6)δppm : 7.89(d, J=10.76Hz, 2H), 7.02(d, J=9.01Hz, 2H), 6.70(d, J=9.01Hz, 2H), 6.50(d, J=9.01Hz, 2H),, 4.84(br, 2H), 4.20-4.05(m, 2H), 3.95-3.81(m, 2H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.10-1.60(m, 4H).
(3) 그 다음, 상기 화합물 1g에 메탄올 50㎖와 2N 수산화 나트륨 수용액 7㎖를 가하여, 60℃에서 18시간 교반시켰다.
방냉시킨 후, 용매를 감압하여 제거하여 농축하고, 잔유물에 물 20㎖를 가하고, 얼음냉각 교반하에 2N 염산으로 중화시키고, 석출된 결정을 여과, 수세한 다음, 메탄올로 재결정하여 원하는 물질 0.5g을 얻었다.
NMR(CMSO-d6)δppm : 8.32(br, 2H), 7.88(d, J=8.79Hz, 2H), 7.00(d, J=8.79Hz, 2H), 6.74(d, J=9.01Hz, 2H), 6.53(d, J=9.01Hz, 2H), 4.22-3.89(m, 4H), 3.21-2.85(m, 4H), 2.15-1.85(m, 4H).
[실시예 48]
4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]프로폭시]신남산.
(1) 4-클로로-N-메틸아닐린 2.5g에 DMF 25㎖, 탄산수소나트륨 1.8g 및 4-(3-클로로프로폭시)신남산메틸 5g을 가하여 100℃에서 3일간 교반했다.
방냉시킨 다음, 반응액에 물 150㎖를 가하고, 초산에틸 150㎖로 추출하고, 수세(3회)한 다음, 용매를 감압하에 농축했다.
잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸고, 클로로포름으로 용출하여, 유상의 4-[3-[N-(4-클로로페닐)N-메틸아미노]프로폭시]신남산메틸 3.6g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm : 7.65(d, J=15.83Hz, 1H), 7.47(d, J=6.59Hz, 2H), 7.12(d, J=7.9Hz, 2H), 6.89(d, J=6.59Hz, 2H), 6.72(d, J=7.91Hz, 2H), 6.30(d, J=15.83Hz, 1H) 4.01(t, J=5.93Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.59-3.44(m, 2H), 2.91(s, 3H), 1.12-1.97(m, 2H).
(2) 상기 화합물 3.6g에 메탄올 50㎖, THF 20㎖ 및 2N 수산화나트륨 수용액 12.5㎖를 가하여 60℃에서 18시간동안 교반했다.
방냉시킨 다음, 반응액을 감압하에 농축하여, 잔유물에 물 100㎖를 가하고, 얼음냉각 교반하에, 2N 염산으로 산성으로 만들고, 석출된 결정을 여과하여 모으고, 수세한 다음, 메탄올로 세정하여, 원하는 물질 1.3g을 얻었다.
녹는점 165∼167℃.
[실시예 49]
실시예 48과 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 아래의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[N-[3-(4-메톡시카르보닐페녹시)프로필]아미노]-α-메틸신남산 에틸, 녹는점 91∼92℃.
(2) 4-[N-[3-(4-카르복시페녹시)프로필]아미노]-α-메틸신남산 , 녹는점 226∼229℃.
[실시예 50∼53]
실시예 25와 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 아래의 화합물을 얻었다.
[실시예 50]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-이소틸아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CDCl3)δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.12(d, J=9.0Hz, 2H), 6.90(d, J=9.0Hz, 2H), 6.60(d, J=9.0Hz, 2H), 4.03(t, J=5.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.53(t, J=7.0Hz, 2H), 3.05(d, J=7.3Hz, 2H), 2.18-1.90(m, 3H), 0.90(d, J=6.4Hz, 6H).
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-이소틸아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 123∼125℃.
[실시예 51]
(1) 4-[3-[N-알릴-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸. 염산염.
NMR(CDCl3)δppm : 7.91(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14(d, J=6.5Hz, 2H), 7.04(d, J=6.5Hz, 2H), 6.68(d, J=9.0Hz, 2H), 5.99-5.63(m, 1H), 5.17-4.99(m, 2H), 4.11(t, J=5.9Hz, 2H), 3.92(d, J=4.8Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.47(t, J=7.0Hz, 2H), 2.14-1.84(m, 2H).
(2) 4-[3-[N-알릴-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 131∼132℃.
[실시예 52]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-메탈릴 아미노]프로폭시]벤조산 메틸.
NMR(CDCl3)δppm : 7.99(d, J=8.8Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 6.57(d, J=9.0Hz, 2H), 4.79(d, J=8.4Hz, 2H), 4.06(t, J=5.8Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.76(bs, 2H), 3.53(t, J=7.1Hz, 2H), 2.22-1.94(m, 2H), 1.70(bs, 3H).
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-메탈릴 아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 146∼148℃
[실시예 53]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸, 염산염, 녹는점 111∼115℃.
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 164∼166℃.
[실시예 54]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-시아노메틸아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.2g을 DMF 10㎖에 용해하고, 90℃에서 가열교반하에 중탄산나트륨 7.6g과 클로로아세토니트릴 6.63g를 각각 8∼10회로 나누어 7일 간에 걸쳐 첨가했다.
반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물과 초산에틸을 가하여 층을 분리하고, 유기층을 식염수로 세정한 다음, 감압농축했다.
잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸어서, 클로로포름으로 용출하여, 유상의 원하는 물질 1.00g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.24(d, J=9.0Hz, 2H), 6.96-6.75(m, 4H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.89(s, 3H), 3.58(t, J=6.9Hz, 2H), 2.26-1.99(m, 2H).
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-시아노메틸아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-시아노메틸아미노]프로폭시]벤조산메틸 0.99g을 다이옥산 15㎖에 용해하고, 여기에 수산화나트륨 0.33g을 물 4㎖에 용해하여 가하고, 실온으로 20시간 교반시켰다.
반응 혼합물에 진한 염산 0.72㎖를 가하여 중화시킨 다음, 감압 건조시키고, 에탄올-클로로포름 혼합용매에 용해시켜, 여과한 다음, 다시 감압조건하여 잔유물을 얻었다.
이 잔유물은 THF 20㎖에 용해하고, 피리딘 0.85㎖를 가한 다음, 얼음냉각 교반하에 무수 트리폴루오르 초산 1.47㎖를 10분간에 걸쳐 적하하고, 또 실온으로 2시간 교반했다.
반응 혼합물에 소량의 물을 가한 다음, 감압농축하고, 잔유물을 물에 현탁시킨 다음, 여과하여 모으고, 약4% 함수 메탄올에서 재결정하여 원하는 화합물 0.81g을 얻었다.
녹는점 154∼157℃.
[실시예 55]
(1) 3-(4,4'-디클로로 디페닐아미노)프로판올.
4,4'-디클로로디페닐아민 4.80g에 아크릴산 9.67㎖을 가하여, 130℃에서 19시간 가열 교반한 다음, 과잉의 아크릴산을 감압제거하고, 잔유물에 물 60㎖ 가운데의 수산화나트륨 8g을 가하여 60℃에서 1시간 처리했다.
반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물로 희석하여, 에테르로 여러번 세정하고, 중화할 수 있는 양의 진한 염산을 가하고, 초산 에틸로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 감압농축하여 유상의 물질 5.81g을 얻었다.
수소화 리튬 알루미늄 2.13g을 THF 120㎖에 얼음냉각하에 현탁시키고, 여기에 상기 유상의 물질의 THF용액 약 20㎖를 천천히 가한 다음, 실온하에 19시간 교반시켰다.
반응 혼합물에 초산에틸과 소량의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 과잉의 환원제를 분해한 다음, 여과하고 감압농축하여, 유상의 원하는 물질 3.24g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm : 7.19(d, J=9.0Hz, 4H), 6.94(d, J=9.0Hz, 4H), 3.38-3.62(m, 4H), 2.04-1.42(m, 2H).
(2) 4-[3-(4,4'-디클로로디페닐아미노)프로폭시]벤조산 메틸.
3-(4,4'-디클로로디페닐아미노)프로판올 5.44g 및 트리에틸아민 7.63㎖를 메틸렌클로라이드 60㎖에 용해하고, 얼음냉각시킨 다음, 메탄술포닐클로라이드 1.99㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반하고, 감압농축했다.
잔유물에 물과 초산 에틸을 가하여 층분리하고, 유기층을 물로 2회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 유상의 메실 화합물 6.19g을 얻었다.
이것을 DMF 100㎖을 용해하고, ρ-하이드록시벤조산메틸 2.52g 및 탄산칼륨 6.85g을 가하여 90℃에서 17시간 가열 교반했다.
반응 혼합물을 냉각한 다음, 물과 초산에틸을 가하여 층분리하고, 유기층을 3회 수세한 다음, 감압농축하고 잔유물을 실리카겔 관 크로마토 그래피에 걸어서, 클로로포름으로 용출하여 유상의 원하는 물질 6.09g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 4H), 6.95-6.83(m, 6H), 4.12-3.82(m, 7H), 2.26-1.96(m, 2H).
(3) 4-[3-(4,4'-디클로로디페닐아미노)프로폭시]벤조산.
4-[3-(4,4'-디클로로 디페닐아미노)프로폭시]벤조산 메틸 6.08g을, 메탄올 100㎖에 용해하고, 수산화나트륨 1.70g을 물 20㎖에 용해하여 가하고, 60℃에서 14시간 가열 교반시켰다.
반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진한 염산 3.70㎖를 가하여 감압농축하여 잔유물에 물을 가하여 분쇄한 다음, 여과하고, 초산에틸-η-헥산 2 : 5(V/V) 혼합용매로 재결정하여 원하는 물질 3.93g을 얻었다.
녹는점 118∼120℃.
[실시예 56∼57]
실시예 55와 같이하여, 적당한 출발원료로부터 다음의 화합물을 얻었다.
[실시예 56]
(1) 3-디페닐아미노프로판올.
NMR(CDCl3)δppm : 7.34-6.92(m, 10H), 3.93-3.66(m, 4H), 2.04-1.67(m, 2H).
(2) 4-(3-디페닐아미노프로폭시)벤조산 메틸.
NMR(CDCl3)δppm : 7.97(d, J=9.0Hz, 2H), 7.34-6.83(m, 12H), 4.14-3.88(m, 7H), 2.30-2.01(m, 2H).
(3) 4-(3-디페닐아미노프로폭시)벤조산, 녹는점 196∼199℃.
[실시예 57]
(1) 3-[N-(2-벤질옥시에틸)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로판올.
NMR(CDCl3)δppm : 7.31(s, 5H), 7.13(d, J=9.0Hz, 2H), 6.63(d, J=9.0Hz, 2H), 4.51(s, 5H), 3.74-3.36(m, 8H), 1.95-1.65(m, 2H).
(2) 4-[3-[N-(2-벤질옥시에틸)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산 메틸.
NMR(CDCl3)δppm : 7.98(d, J=8.8Hz, 2H), 7.29(bs, 5H), 7.12(d, J=9.0Hz, 2H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 6.62(d, J=9.0Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 4.02(t, J=5.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.61-3.47(m, 6H), 2.21-1.91(m, 2H).
(3) 4-[3-[N-(2-벤질옥시에틸)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 76∼81℃.
[실시예 58]
4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(2-벤질옥시에틸)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산 3.5g을 에탄올 60㎖와 초산에틸 15㎖의 혼합용매에 용해하고, 여기에 진한 염산 0.7㎖ 및 10% 팔라듐/탄소 0.35g을 가하여, 상압수소분위기하에서 실온으로 27시간 교반시켰다.
반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 여과하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 감압농축하였다.
잔유물을 수세하고, 약 50% 함수 메탄올로부터 결정화하여, 여과해서 모으고, 또 다시 초산에틸-η-헥산 1 : 10(V/V) 혼합용매로 재결정하여 원하는 물질 1.20g을 얻었다.
녹는점 120~122℃.
[실시예 59]
(1) 4-[3-[N-(2-카르복시에틸)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸.
4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 2.0g을 톨루엔 6㎖에 용해하고, 아크릴산 2.24㎖를 가하여 100℃에서 24시간 가열교반한 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 물로 1회 각각 세정하고, 감압농축했다.
잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸어서, 클로로포름-메탄올 60 : 1(V/V) 혼합용매로 용출하여 유상의 원하는 물질 1.64g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.98(d,J=8.8Hz, 2H), 7.15(d,J=9.2Hz, 2H), 6.90(d,J=8.8Hz, 2H), 6.66(d,J=9.2Hz, 2H), 4.03(t,J=5.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.42(m, 4H), 2.60(t,J=7.0Hz, 2H), 2.20-1.90(m, 2H)
(2) 4-[3-[N-(2-카르복시에틸)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(2-카르복시에틸)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.37g을 메탄올 20㎖에 용해하고, 수산화나트륨 0.42g을 물 4㎖에 용해하여 가하고, 60℃에서 23시간 동안 가열 교반했다.
반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 중화할 수 있는 량의 진한 염산을 가하여 감압농축하고, 잔유물을 PH 약 4.5의 물에 방치하고, 석출되는 결정을 여과, 수세한 다음, 약 30% 함수 메탄올로부터 재결정하여, 원하는 물질 0.87g을 얻었다.
녹는점 132~133℃
[실시예 60]
(1) 4-[3-[N-카르바모일-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산 메틸.
4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 2.5g 및 시안산 나트륨 1.02g을 벤진 7.5㎖에 용해하고, 현탁시켜, 40℃로의 가열교반하에, 트리플루오로초산 1.19㎖을 적하했다.
3시간 후, 반응액을 감압농축하고, 잔유물에 물을 가하여 분쇄하고, 여과하여 원하는 물질 2.82g을 얻었다.
녹는점 141~142℃
(2) 4-[3-[N-카르바모일-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산 메틸.
4-[3-[N-(4-카르바모일-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.5g을 다이옥산 30㎖에 용해하고, 수산화나트륨 0.33g을 물 6㎖에 용해하여 첨가하고, 실온에서 22시간 동안 교반했다.
반응 혼합물에 진한 염산 0.7㎖를 가하여 중화한 다음, 감압농축하고, 잔유물을 함수 메탄올중에서 분쇄한 후, 여과하여 원하는 물질 1.27g을 얻었다.
녹는점 172~174℃.
[실시예 61]
(1) 4-[3-[N-[-(4-클로로페닐카르바모일)프로피오닐]-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산 메틸.
4-[3-[N-(3-카르복시프로피오닐)-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산메틸 1.6g, ρ-클로로아닐린 0.54g, DCC 0.87g 및 4-디메틸아미노피리딘 47㎎을 메틸렌클로라이드 40㎖에 용해하여, 실온에서 52시간 교반한 후, 감압농축하고, 잔유물을 소량의 DMF에 용해한 다음, 여과했다.
이 여과액에 물과 초산에틸을 가하여 충분리하고, 유기층을 물로 3회 세정한 다음, 감압농축했다.
생성된 유상물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸어서, 클로로포름-메탄올 30 : 1(V/V) 혼합용매로 용출한 후, 감압농축하고, 잔유물을 함수 메탄올 중에서 분쇄한 다음, 여과하여 원하는 물질 1.70g을 얻었다.
녹는점 128~130℃.
(2) 4-[3-[N-[3-[4-클로로페닐카르바모일)프로피오닐]-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-[3-(4-클로로페닐카르바모일)프로피오닐]-N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산 메틸 1.50g을 메탄올 20㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 4.83㎖를 가하여 60℃에서 42시간 가열 교반했다.
반응 혼합물을 냉각한 후, 중화할 수 있는 양의 진한 염산을 가하여 감압농축하고, 10% 함수 메탄올을 가하여 현탁시킨 다음, 여과하여 원하는 물질 1.04g을 얻었다.
녹는점 197-201℃.
[실시예 62]
실시예 61과 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 다음 화합물을 얻었다.
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-[2-(4-클로로페닐카르바모일)에틸]아미노]프로폭시]벤조산메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.96(d, J=9.0Hz, 2H), 7.33-7.12(m, 6H), 6.86(d, J=8.8Hz, 2H), 6.71(d, J=9.0Hz, 2H), 4.01(t, J=5.9Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.69(t, J=5.9Hz, 2H), 3.50(t, J=5.9Hz, 2H), 2.57(t, J=5.9Hz, 2H), 2.19-1.88(m, 2H)
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-[2-[(4-클로로페닐카르바모일)에틸]아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 212~213℃.
[실시예 63]
(1) 3-(4-클로로페닐아미노)-2-메틸프로판올, ρ-클로로아닐린 4g과 메타크릴산 5.40㎖를 100℃에서 6시간 30분간 교반하에 가열하여 용융시킨 다음, 반응액중에 수산화나트륨 3.76g과 물 20㎖를 가하여, 60℃에서 다시 1시간 가열 교반했다.
반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 에티르로 2회 세정하고, 진한 염산 8.2㎖를 가하여 중화시키고, 초산에테르로 추출했다.
유기층을 물로 2회 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 감압농축하여 유상물 7.24g을 얻었다.
수소화 리늄 알루미늄 3.86g을 THF 140㎖에 얼음냉각하에 현탁시키고, 여기에 상기 유상물의 THF 용액 약 30㎖를 천천히 가한 다음, 실온하에 14시간 교반했다.
반응 혼합물에 초산에스테르와 소량의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 과잉의 환원제를 분해한 다음, 여과하고 감압농축하여 유상의 원하는 물질 5.97g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.54(d, J=8.8Hz, 2H), 3.66-3.58(m, 2H), 3.13-3.05(m, 2H), 1.89-1.58(m, 1H), 0.97(d, J=6.8Hz, 3H)
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산 메틸.
3-(4-클로로페닐아미노)-2-메틸프로판올 3.74g 및 트리에틸아민 3.90㎖을 메틸렌클로라이드 60㎖에 용해하고, 얼음냉각한 후, 메탄술포닐클로라이드 2.03㎖를 가하여, 실온에서 15시간 교반하고, 감압 농축했다.
잔유물에 초과 초산에틸을 가하여 충분리하고, 유기층을 물로 2회 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 다음, 감압농축하여 유상의 메실화합물 5.4g을 얻었다.
이것을 DMF 100㎖에 용해하고, ρ-하이드록시벤조산메틸 2.85g 및 탄산칼륨 7.76g을 가하여, 90℃에서 16시간 가열 교반했다.
반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 물과 초산에틸을 가하여 층을 나누고, 유기층을 3회 수세한 다음, 감압농축하고, 잔유물을 실리카겔 관 크로마토 그래피에 걸어서, 크로로포름-메탄올 100 : 1(V/V) 혼합 용매로 용출하여, 유상의 원하는 물질 2.80g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 6.91(d, J=9.0Hz, 2H), 6.52(d, J=9.0Hz, 2H), 3.96(d, J=5.9Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.42-3.00(m, 2H), 2.48-2.12(m, 1H), 1.12(d, J=6.8Hz, 3H)
(3) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산.
4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산메틸 2.80g 을 메탄올 30㎖에 용해하고, 수산화나트륨 1.00g을 물 8㎖에 용해하여 가하고, 60℃에서 15시간 가열 교반했다.
반응 혼합물을 냉각한 후, 진한 염산 2.20㎖를 가하여 감압농축하고, 잔유물에 물을 가하여 분쇄한 다음, 여과하고, 이것을 일단 메탄올에 용해한 다음, 여과하고, 여과액에 약 절반 정도의 양의 물을 천천히 가하여 석출되는 결정을 원하는 물질 2.16g을 얻었다.
녹는점 148~150℃.
[실시예 64~67]
실시예 63과 같은 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여 다음 화합물을 얻었다.
[실시예 64]
(1) 3-(4-클로로페닐아미노)-1-부탄올.
NMR(CDC13)δppm : 7.11(d, J=8.8Hz, 2H), 6.55(d, J=8.8Hz, 2H), 3.86-3.58(m, 3H), 1.85-1.67(m, 2H), 1.19(d, J=5.9Hz, 3H).
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]부틸-1-옥시]벤조산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.96(d, J=9.0Hz, 2H), 7.47-7.21(m, 4H), 6.84(d, J=9.0Hz, 2H), 4.19-3.57(m, 6H), 2.52-1.92(m, 2H), 1.41(d, J=6.4Hz, 3H)
(3) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]부틸-1-옥시]벤조산, 녹는점 136~137℃
[실시예 65]
(1) 3-(4-클로로페닐아미노)-2-메틸-1-부탄올.
NMR(CDC13)δppm : 7.10(d,J=8.8Hz,2H), 6.55(d,J=8.8Hz,2H), 3.99(bs,2H), 3.69-3.46(m,1H), 1.90-1.50(m,1H), 1.21-0.86(m,6H)
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-메틸부틸-1-옥시]벤조산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.12-6.84(m, 2H), 6.51(d, J=8.7Hz, 2H), 4.02-3.88(m. 5H), 3.79-3.53(m, 1H), 2.35-2.05(m, 1H), 1.24-1.01(m, 6H)
(3) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-메틸부틸-1-옥시]벤조산, 녹는점 129-132℃.
[실시예 66]
(1) 3-(4-클로로페닐아미노)-1-펜틸알코올.
NMR(CDC13)δppm : 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.55(d, J=8.8Hz, 2H), 3.85-3.35(m, 3H), 1.86-1.20(m, 4H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H)
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]펜틸-1-옥시]벤조산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.97(d, J=9.0Hz, 2H), 7.05(d, J=8.8Hz, 2H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 6.50(d, J=9.0Hz, 2H), 4.11(t, J=6.2Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 3.67-3.30(m, 1H), 2.30-1.23(m, 4H), 1.04-0.88(m, 3H)
(3) 4-[3-[N-(4-클로로페닐]아미노]펜틸-1-옥시]벤조산, 녹는점 112~113℃.
[실시예 67]
(1) 3-(4-클로로페닐아미노)-1-헥산올.
NMR(CDC13)δppm : 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.54(d, J=8.8Hz, 2H), 3.85-3.49(m, 3H), 1.90-1.18(m, 6H), 0.90(t, J=6.4Hz, 3H)
4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]헥실-1-옥시]벤조산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.97(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(d, J=9.0Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.50(d, J=9.0Hz, 2H), 4.10(t, J=5.9Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.23(ㅡ, 1ㅗ), 2.30-1.74(m, 2H), 1.66-1.20(m, 4H), 0.98-0.81(m,, 3H)
(3) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]헤ㅐㄱ실-1-옥시]벤조산, 녹는점 112-114℃
[실시예 68]
(1) 2-(4-클로로페닐아미노)-1-시클로펜탄카르복시산에틸.
ρ-클로로아닐린 4g, 2-옥소시클로펜탄카르복시산 에틸, 4.66㎖ 및 ρ-톨루엔술폰산 수화물 0.66g을, 벤젠 80㎖에 용해하고, 환류하게 24시간 동안 탈수축합 반응시킨 다음, 방냉하고, 불용물을 제거하고, 감압농축하여 유상물을 얻었다.
이것을 무수 메탄올 60㎖에 용해하고, 실온으로 교반하면서 수소화 시아노붕소 나트륨 13.2g을 10회로 나누어서 11일간에 걸쳐 첨가했다.
반응 혼합물을 얼음냉각하고, 진한 염산 21㎖를 가하고, 감압농축한 다음, 물과 초산에틸을 가하여 충분히라고, 유기층을 물로 3회 세정하고 다시 감압 농축했다.
잔유물을 실리카겔 관 크로마토 그래피에 걸고, 클로로 포름-메탄올 100 : 1(V/V) 혼합용매로 용출하여, 유상의 원하는 물질 3.76g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.58-6.46(m, 2H), 4.24-3.87(m, 3H), 2.31-1.45(m, 7H), 1.30-1.01(m, 3H)
(2) 2-(4-클로로페닐아미노)-1-시클로펜탄메탄올, 수소화 리튬 알루미늄 1.60g을 THF 70㎖에 얼음냉각하에 현탁시키고, 2-(4-클로로페닐아미노-1-시클로펜탄 카르복시산 에틸의 THF 용액 약 16㎖를 천천히 가한 다음, 실온에서 14시간 교반했다.
반응 혼합물에 초산에틸과 소량의 1N 수산화 나트륨 수용액을 가하여, 과잉의 환원제를 분해한 다음, 여과하고, 감압농축하여, 유상의 원하는 물질 3.24g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 6.56(d, J=9.0Hz, 2H), 3.87-3.44(m, 3H), 2.47-1.17(m, 7H)
(3) 4-[2-[N-클로로페닐)아미노]시클로펜탄-1-일메톡시]벤조산 메틸.
2-(4-클로로페닐아미노)-1-시콜로펜탄메탄올 3.46g 및 트리에틸아민 6.37g을 메틸렌클로라이드 35㎖에 용해하고, 얼음냉각한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 1.66㎖를 가하고, 실온에서 22시간 교반하고, 감압농축했다.
잔유물에 물과 초산에틸을 가하여 층분리하여, 유기층을 물로 2회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하여 유상의 메실화합물 4.22g을 얻었다.
이것을 DMF 90에 용해하고, ρ-하이드록시 벤조산 메틸 2.11g 및 탄산칼륨 5.76g을 가하여, 90에서 24시간 가열교반했다.
반응 혼합물을 냉각한 다음, 물과 초산에틸을 가하여 층분리하고, 유기층을 물로 3회 세정한 다음, 감압 농축하여, 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸고, 클로로포름--헥산 1 : 1(V/V)로 용출하여, 유상의 원하는 물질 2.58g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.97(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.55(d, J=9.0Hz, 2H), 4.01(d, J=5.9Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.77-3.51(m, 1H), 2.37-1.27(m, 7H)
(4) 4-[2-[N-(4-클로로페닐)아미노]시클로펜탄-1-일메톡시]벤조산.
4-[2-[N-(4-클로로페닐)아미노]시클로펜탄-1-일메톡시]벤조산 메틸 2.57g을 메탄올 40㎖에 용해하고, 수산화 나트륨 0.86g을 물 8㎖에 용해하여 가하고, 60℃에서 14시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 진한 염산 1.87㎖을 가하여, 감압농축하고, 잔유물을 수세한 다음 약 50%함수 메탄올을 가하여 가열한 다음, 방치하여 생성되는 결정을 여과하여 모아서, 원하는 물질 1.72g을 얻었다.
녹는점 153~156℃.
[실시예 69~71]
실시예 1과 같은 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여 다음의 각종 화합물을 얻었다.
[실시예 69]
(1) 4-[3-[N-(4-트리플로오로메틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산 메틸, 염산염, 녹는점 118~123℃.
(2) 4-[3-[N-(4-크리플루오로메틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 150~153℃.
[실시예 70]
(1) 4-[3-[N-(4-요오드페닐)아미노]프로폭시]벤조산 메틸, 녹는점 152~154℃.
(2) 4-[3-[N-(4-요오드페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 154~155℃.
[실시예 71]
(1) 4-[3-(N-페닐아미노)프로폭시]벤조산 메틸, 녹는점 100~102℃.
(2) 4-[3-[N-페닐아미노)프로폭시]벤조산, 녹는점 147~148℃.
[실시예 72]
실시에 12와 같은 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 다음의 화합물을 얻었다.
4-[3-[N-(4-에틸페닐)아미노]프로폭시]벤조산.
녹는점 162~165℃.
[실시예 73]
실시예 63과 같은 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 다음의 각종 화합물을 얻었다.
(1) 3-(4-브로모페닐아미노)-2-메틸프로판올.
NMR(CDC13)δppm : 7.24(d, J=8.8Hz, 2H), 6.50(d, J=8.8Hz, 2H), 3.68-3.60(m, 2H), 3.15-3.06(m, 2H), 2.12-1.82(m, 1H), 0.98(d, J=6.8Hz, 3H).
(2) 4-[3-[N-(4-브로모페닐)아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.98(d, J=9.0Hz, 2H), 7.22(d, J=9.0Hz, 2H), 6.48(d, J=9.0Hz, 2H), 3.96(d, J=6.2Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.41-2.92(m, 2H), 2.49-2.12(m, 1H), 1.11(d, J=6.8Hz, 3H).
(3) 4-[3-[N-(4-브로모페닐)아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산, 녹는점 164~167℃.
[실시예 74~75]
실시예 2와 같은 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 다음의 화합물을 얻었다.
[실시예 74]
(1) 4-[3-[N-(4-브로모페닐)-N-메틸아미노]프로폭시]벤조산 메틸, 녹는점 105~107℃.
(2) 4-[3-[N-(4-브로모페닐)-N-메틸아미노]프로폭시]벤조산, 녹는점 175~176℃.
[실시예 75]
(1) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.98(d, J=9.0Hz, 2H), 7.12(d, J=9.2Hz, 2H), 6.89(d, J=9.0Hz, 2H), 6.60(d, J=9.2Hz, 2H), 3.93-3.88(m, 5H), 3.63-3.10(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.57-2.18(m, 1H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H)
(2) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-2-메틸프로폭시]벤조산, 녹는점 154~155℃.
[실시예 76]
(1) 2-(4-클로로페닐카르바모일)부티르산에틸.
2-에틸말론산 디에틸 8.76㎖와 ρ-클로로 아닐런 4g을 130℃에서 11시간 가열 용융한 다음, 냉각하고, 초산 에틸에 용해하여, 1N 연산, 중탄산 나트륨 수용액, 물의 순서로 세정하고, 감압농축했다.
생성된 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피에 걸고, 클로로포름으로 용출하여 원하는 물질 6.66g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.51(d, J=8.8Hz, 2H), 7.28(d, J=8.8Hz, 2H), 4. 25(t, J=7.0Hz, 2H), 3.29(t, J=7.6Hz, 1H), 2.22-1.90(m, 2H), 1.31(t, J=7.0Hz, 3H), 1.01(t, J=7.3Hz, 3H)
(2) 3-(4-클로로페닐아미노)-2-에틸프로판올.
수소화리튬 알루미늄 2.81g을 THF 60㎖에 얼음 냉각하에 현탁하고, 2-(4-클로로페닐 카르바모일)부티르산 에틸 6.65g의 THF용액 약 40㎖를 천천히 가한 다음, 실온에서 20분간 교반하고, 또 다시 환류하에 6시간 동안 가열 교반했다.
반응 혼합물에 초산에틸과 소량의 1N 수산화 나트륨 수용액을 가하여, 과잉의 환원제를 분해한 다음, 일단 감압 농축하여, 잔유물에 초산 에틸을 가하여 추출, 여과한 다음, 다시 감압 농축하여, 유상의 원하는 물질 3.84g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.10(d, J=8.7Hz, 2H), 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 4.23-3.97(m, 1H), 3.87-3.54(m, 2H), 2.20-2.02(m, 2H), 1.87-1.61(m, 1H), 1.56-1.15(m, 2H), 0.97(t, J=6.8Hz,3H)
상기의 화합물을 사용하여, 실시예 63-(2) 및 63-(3)과 같이하여 각각 다음의 화합물을 얻었다.
(3) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-아미노]-2-에틸프로폭시]벤조산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.91(d, J=8.8Hz, 2H), 6.52(d, J=9.0Hz, 2H), 4.16-3.98(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.27-1.81(m, 1H), 1.74-1.30(m, 2H), 1.10-0.93(m, 3H)
(4) 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]-2-에틸프로폭시]벤조산, 녹는점 119~120℃
[제제예 1]
Figure kpo00019
주사용 증류수에, 실시예 2의 화합물 및 포도당을 용해한 후, 5㎖ 암푸울에 주입하고, 질소치환한 다음, 121℃에서 15분간 가압멸균하여 상기의 조성의 주사제를 얻었다.
[제제예 2]
Figure kpo00020
실시예 3의 화합물, 아비셀, 옥수수전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합연마한 다음, 당의(Sugar Coating Rlomm)의 파운더(Pounder)포 정제화 했다.
이렇게 해서 얻은 정제를 Tc-5, 폴리에틸렌글리콜-6000, 아주까리 기름 및 에탄올로된 필름 코팅제조하여, 상기 조성의 필름코팅제를 제조한다.
[제제예 3]
Figure kpo00021
표백밀랍을 가온하여 액상으로 만들고, 그런다음 실시예 4의 화합물, 정제라놀린 및 백색 바세린을 가하고, 액상으로 될때까지 가온한 다음, 고체화 될때까지 교반하여 상기 조성의 연교제를 얻는다.
[약리 시험예 1]
쥐의 간절편을 사용한 스페롤 및 지방산 생합성계에 대한 작용효과 시험.
이 시험에는, 위스터(Wister)계 숫놈쥐(체중 200g 정도)를 죽인 다음 간장을 꺼내어, 차가운 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 중탄상 완충액(이하, KRB라 칭함)으로 뿌리고, 세편(Small Slice)으로 만든 간세편을 이용하여, 다음 문을 참고로 하여 아래의 조작에 따라 실시했다.
보르츠와 스틸, 바이오킴, 바이오피직, 액타(Bortz. W.M and Steele. L.A. (1973), Biochin, Biophys, Acta. 306, 85~94) 쓰지타, 구로다, 시마다, 탄자와, 아리이, 가네꼬, 다나까, 마쓰다, 다루미, 와타나베 및 후지, (TsuJita, Y., Kuroda, M., Shimada, Y., Tanzawa, K., Arai, M., Kaneko, I., Tanaka, M., Masuda, H., Tarumi, C., Watanabe, Y. and FuJiu, S. (1986)), 바이오킴, 바이오피직, 액타 877, 50~60.
즉, 상기 간세편 100mg을 무게를 재고, [1-14C] 초산(2μCi/2μmal) 및 소정농도로 된 량의 시험화합물을 포함한 KRB1중에 가하여, 95% O2/5% CO2, 기체상하에서 37℃하에서 2시간 진탕 반응을 했다. 그런 다음, 15% 수산화 칼륨, 에탄올액(1㎖)를 가하여, 또 다시 75℃에서 2시간 가열했다.
냉각시킨 다음, 석유 에테르 2㎖를 가하여 진탕, 분리조작을 하고, 석유 에테르층(상층)을 추출했다.
이것을 농축건조한 다음, 디기토닌 용액(1㎖)를 가하여, 스테롤을 침전분획으로 모으고, 이 분획을 디에틸에테르로 세정한 다음, 초산 1㎖에 용해시키고, 방사능을 측정하여, 스테롤 생합성 활성을 구했다.
시험 화합물을 사용하지 않는 대조(조절)에는, 상기와 동일한 조작을 하여 얻게 되는 값을 기준으로서, 그 스테롤 생합성 활성을 50% 저해하는 각 시험화합물의 사용농도(μM)를, 50% 저해 농도로 구했다.
한편, 상기 방법에 있어서, 석유 에테르 추출로 인해 얻게 되는 아래층에 염산을 가하고, 이것을 석유 에테르 추출하고, 추출액을 농축한 다음 같은 방법으로 방사능을 측정하여, 지방산 합성활성을 구했다.
또, 같은 방법으로 대조(조절)의 지방산 합성 활성값을 기준으로 하여, 각 시험 화합물의 지방산 합성 활성 50% 저해 농도를 구했다.
그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure kpo00022
[약리 시험예 2]
정상 토끼에 대한 향지혈증 효과시험.
일반적으로, 콜레스테롤 생합성 저해를 기초로 하는 화합물은, 항지혈 효과시험으로서, 토끼나 개 등으로 시험하는 것이 바람직하다[엔도, 쓰지타, 구로다 및 탄자와, 바이오킴, 바이오피직, 액타(Endo, A., TsuJita, Y., Kuroda, M., and Tanazawa., K, ; Biochim, Biophys, Acta), 575, 266~276(1979) 참조] 여기서, 본 발명에 있어서도, 항지혈 효과 판정으로서 토끼를 사용하여 시험했다.
이 시험에는, 숫놈인 일본 백색종 토끼(체중 1.9~2.1kg)을 2주일간 예비 사육시킨 후, 이용했다.
시험 화합물을 클로로포름-메탄올(3 : 1)에 용해하고, CR-2 고체사료(나쁜 클리어사 제품)에 0.25% 비율로 균일하게 혼합한 다음, 용매를 제거했다.
토끼들을 나눈(각 군에 3마리씩) 다음, 1마리당 100~120g(100g/2.5kg 체중이하, 110g/2.5~3.0kg 체중, 120g/3.0kg 체중이하)의 먹이를 매일아침 9시에 주고, 2주일간 사육했다. 급식 전에 시간의 경과에 따라 귀의 정맥으로부터 체혈함과 동시에 체중 및 먹이 섭취량을 측정했다.
혈정 지질은 자동 분석 장치에서 효소법으로 측정했다.
시험화합물로서 실시예 1(3)의 화합물을 사용하여, 2주일간 투여한 다음의 토끼 혈청 지질의 변화율을 구했다.
그 결과, 콜레스테롤의 변화율은 -27.1%, 트리글리세라이드의 변화율은 -17.7%였다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 정상 토끼에 대하여 부터, 본 발명의 화합물은 정상 토끼에 대하여 항지혈 작용을 갖는 것이 명백하다.

Claims (14)

  1. 일반식
    Figure kpo00023
    [식 중, R1및 R2는 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, 할로겐원자를 갖는 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, 니트로기, C1-C|6알콕시기, 또는 할로겐원자의 치환기를 갖는 페녹시기이거나, R1및 R2가 인접하는 탄소원자에 결합하는 C1-C|4알킬렌디옥시기를 형성한다. R3는 수소원자, 카르복시기로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, 또는 C2-C6알케닐기이다. R4는 수소원자 또는 C1-C6알킬기이다. A는 C1-C6알킬렌기 또는 C2-C6알케닐렌기이다. B는 C1-C6알킬렌기 또는 C2-C6알케닐렌기이다. 1은 0또는 1이다.]로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염.
  2. 일반식 :
    Figure kpo00024
    [식 중, A, B, R4및 1은 제1항에 기재한 바와 같으며, X는 할로겐원자, 치환기를 임의적으로 갖는 C1-C6알칸술포닐옥시기, 또는 치환기를 임의적으로 갖는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다.]으로 표시되는 화합물을 염기성 화합물의 존재하에 일반식 :
    Figure kpo00025
    [식중, R1, R2및 R3은 제1항에 기재한 바와 같음]으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 제1항에 기재된 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법.
  3. 제1항에 기재한 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는 혈중지질저하용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, A가 C3-C4알킬렌기이고, R1이 수소원자, 그리고 R2가 염소원자 또는 브롬원자인 화합물 또는 약제학적으로 허용도는 그 염.
  5. 제4항에 있어서, 1이 0인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염.
  6. 제5항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염.
  7. 제5항에 있어서, R3이 C1-C6알킬기인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염.
  8. 제4항에 있어서, 1이 1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R3가 수소원자인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염.
  10. 제4항에 있어서, 다음 화합물들 4-[3-[N-(4-클로로페닐)아미노]프로폭시]벤조산, 4-[3-[N-(4-클로로패닐)아미노]프로폭시]-α-메틸신남산, 4-[3-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]프로폭시]벤조산, 및 4-[3-[N-(4-브로모페닐)아미노] 프로폭시]벤조산으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염.
  11. 일반식 :
    Figure kpo00026
    [식 중, R4, B 및 1은 제1항에서 정의한 바와 같으며, A'는 주사슬의 탄소수가 1개 적은 점을 제외하고는 제1항에 정의한 A와 같음]으로 표시되는 화합물을 일반식 :
    Figure kpo00027
    [식 중, R1및 R2는 제1항에 기재한 바와 같음]으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 일반식 :
    Figure kpo00028
    [식 중, R1, R2, R4, B 및 1은 제1항에 정의한 바와 같으며, A'는 위에서 정의한 바와 같음]으로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법.
  12. 일반식 :
    Figure kpo00029
    [식 중, R1, R2, A, B 및 1은 제1항에 정의한 바와 같으며, R4a는 C1-C6알킬기를 나타냄]으로 표시되는 화합물을 일반식 :
    R3b-X
    [식 중, R3b는 카르복시기로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, 또는 C2-C6알케닐기이며, X는 수소원자, 치환기를 임의적으로 갖는 C1-C6알칸술포닐옥시기, 또는 치환기를 임의적으로 갖는 아릴술포닐옥시기이다]으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 일반식 :
    Figure kpo00030
    [식 중, R1, R2, A, B 및 1은 제1항에 정의한 바와 같으며, R3b및 R4a는 위에서 정의한 바와 같다]으로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법.
  13. 일반식 :
    Figure kpo00031
    [식 중, R1, R2, R3및 A는 제1항에 정의한 바와 같고, X는 수소원자, 치환기를 임의적으로 갖는 C1-C6알칸술포닐옥시기, 또는 치환기를 임의적으로 갖는 아릴술포닐옥시기이다]으로 표시되는 화합물을 일반식 :
    Figure kpo00032
    [식 중, R4, B 및 1은 제1항에 정의한 바와 같음]으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 제1항의 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법.
  14. 일반식 :
    Figure kpo00033
    [식 중, R1, R2, R3, A, B 및 1은 제1항에 정의한 바와 같으며, R4a는 C1-C6알킬기이다]으로 표시되는 화합물을 탈에스테르화 반응시키는 것으로 이루어지는 일반식 :
    Figure kpo00034
    [식 중, R1, R2, R3, A, B 및 1은 제1항에 정의한 바와 같다]으로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법.
KR1019890701126A 1987-10-20 1988-10-20 페닐카르복시산 유도체 및 그 염 KR970006890B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP???62-264744? 1987-10-20
JP62-264744 1987-10-20
JP26474487 1987-10-20
JP63-45339 1988-02-26
JP???63-45339? 1988-02-26
JP4533988 1988-02-26
PCT/JP1988/001065 WO1989003819A1 (en) 1987-10-20 1988-10-20 Phenylcarboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890701542A KR890701542A (ko) 1989-12-20
KR970006890B1 true KR970006890B1 (ko) 1997-04-30

Family

ID=26385313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019890701126A KR970006890B1 (ko) 1987-10-20 1988-10-20 페닐카르복시산 유도체 및 그 염

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4999378A (ko)
EP (1) EP0394440B1 (ko)
KR (1) KR970006890B1 (ko)
DE (1) DE3889545T2 (ko)
WO (1) WO1989003819A1 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504105A (en) * 1990-03-23 1996-04-02 Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Co. Ltd. Pharmaceutical compositions containing ipriflavone, process for the preparation thereof and relative therapeutic use
DE4114733A1 (de) * 1991-05-06 1992-11-12 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur herstellung von substituierten malonesteraniliden und malonsaeure-monoaniliden
GB9207855D0 (en) * 1992-04-09 1992-05-27 Ici Plc Therapeutic amines
KR0146931B1 (ko) * 1992-04-30 1998-08-17 고바야시 유끼오 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5741926A (en) * 1997-02-12 1998-04-21 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Aniline derivatives having antihyperglycemic activity
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
JP2005521721A (ja) 2002-03-27 2005-07-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 酸およびエステル化合物ならびにその使用方法
AU2003226094A1 (en) 2002-03-27 2003-10-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US7247748B2 (en) 2002-03-27 2007-07-24 Smithkline Corporation Amide compounds and methods of using the same
EP1490047B1 (en) 2002-03-27 2009-12-30 SmithKline Beecham Corporation Certain pharmaceutically useful substituted aminoalkyl heterocycles
JP2005533007A (ja) * 2002-03-27 2005-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｌｘｒ調節因子を用いる治療方法
EP1517882A1 (en) * 2002-06-19 2005-03-30 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP1611088B1 (en) * 2003-04-07 2009-06-17 Pharmacyclics, Inc. Hydroxamates as therapeutic agents
RU2446796C2 (ru) 2006-12-26 2012-04-10 Фармасайкликс, Инк. Способ использования ингибиторов гистондеацетилазы и мониторинга биомаркеров в комбинированной терапии
CA2677000A1 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Pharmacyclics, Inc. Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors
US20100274022A1 (en) * 2007-04-26 2010-10-28 Pharmafrontier Co., Ltd. G protein-coupled receptor inhibitor and pharmaceutical product
US8318781B2 (en) 2007-04-26 2012-11-27 Japan Science And Technology Agency G-protein-conjugated receptor agonist
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
MX365393B (es) 2011-09-13 2019-05-31 Pharmacyclics Llc Formulaciones de inhibidor de histona deacetilasa en combinación con bendamustina y usos de las mismas.
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
CN105541648B (zh) * 2015-12-11 2018-03-06 苏州大学 一种超临界co2用蒽醌型活性分散染料前驱体的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2642432A (en) * 1951-09-05 1953-06-16 Sterling Drug Inc Lower alkyl 4-substituted-2-(tertiary-aminoalkoxy) benzoates and their preparation
US3738999A (en) * 1970-05-28 1973-06-12 Squibb & Sons Inc 2,3,4,5-tetrahydro-2-phenyl-1,4-benzothiazepine, hydrochloride
US3857873A (en) * 1974-02-11 1974-12-31 Warner Lambert Co 3-hydroxy-5-(3-(substituted-amino)-2-hydroxypropoxy)-benzyl alcohols
US4144351A (en) * 1974-12-20 1979-03-13 Klinge Pharma Gmbh & Co. Substituted propanol-(2) derivatives and their preparation and use as hypolipemic drugs
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
US4094991A (en) * 1975-06-17 1978-06-13 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Substituted n-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives
US4260816A (en) * 1975-12-09 1981-04-07 American Cyanamid Company Naphthyloxyalkylaminobenzoic acids, salts and esters thereof
GB1551416A (en) * 1976-08-27 1979-08-30 Beecham Group Ltd Long chain dioxy hypolipidaemics
DE3718765A1 (de) * 1986-06-11 1987-12-17 Nippon Shinyaku Co Ltd Benzoesaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0394440B1 (en) 1994-05-11
EP0394440A1 (en) 1990-10-31
US4999378A (en) 1991-03-12
EP0394440A4 (en) 1990-12-27
WO1989003819A1 (en) 1989-05-05
DE3889545D1 (en) 1994-06-16
KR890701542A (ko) 1989-12-20
DE3889545T2 (de) 1994-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR970006890B1 (ko) 페닐카르복시산 유도체 및 그 염
JP5057273B2 (ja) イソインドリン−１−ワン誘導体
JP2771328B2 (ja) Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法
CA1077957A (en) Hypolipidemic 4-(monoalkylamino) benzoic acid derivatives
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
US20080234199A1 (en) Chemical Compounds
US20080255078A1 (en) Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Receptor Modulators
US20080306036A1 (en) Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Modulators
US20080319078A1 (en) Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Receptor Modulators
EP3765439B1 (en) Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
CZ20032534A3 (cs) N-Fenpropylcyklopentylem substituované glutaramidové deriváty jako NEP inhibitory pro FSAD
KR20020063281A (ko) 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)페닐의(ｒｒ,ｓｓ)-2-하이드록시벤조에이트로부터 유래된 신규에스테르
TWI330628B (en) Arylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapy
US4328155A (en) Meta-sulfonamido-benzamides
CZ163196A3 (en) N-acyl-2-arylcycloalkylmethylamine derivatives and pharmaceutical compositions based thereon
CN101272774B (zh) 取代的丙烯酰胺衍生物和包含其的药物组合物
KR900005018B1 (ko) 1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산과 그의 에스테르 및 제조방법
US6403814B1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
FI78898C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat.
EP0267024B1 (en) Hydrofluorene derivatives
JPH0667882B2 (ja) フェニルカルボン酸誘導体
US6392032B1 (en) Heavily fluorinated sugar analogs
JP2004531474A (ja) 対称的に二置換された芳香族化合物及びポリ（ａｄｐ−リボース）グリコヒドロラーゼを阻害するための医薬組成物、及びそれらの使用方法
JP2681258B2 (ja) ベンジルアミン誘導体
JPH0224813B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee