JP2005533007A - Lxr調節因子を用いる治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はニューロンの変性、損傷、可塑性の低下を特徴とする疾患または症状の新規な治療法、特にニューロンの成長および/または修復を促進する方法に関する。
神経変性の過程は、脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷などの急性疾患、ならびにアルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆(タウオパシー)、末梢ニューロパシー、パーキンソン病・レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含む慢性疾患を包含する、多くの神経学的疾患において重要な要素である。神経保護に働く薬品、炎症反応の緩和または機能的回復の促進に働く薬品はこうした疾患の治療に有用である可能性がある。現在、そのような中枢神経系の疾患によるニューロンの損傷後に再生を促進するのに有効な治療法はない。
機能的回復の基礎にある機構は今のところ知られていない。機能的回復を促進すると考えられる機構として、損傷を受けたあるいは無傷の軸索の出芽、シナプス可塑性の促進、内因性の幹細胞の分化、余剰な(神経)回路の活性化、ニューロンやグリア細胞の受容体の分布または興奮性の変化が挙げられる。
脳卒中を発症した後、多くの患者においてある程度の自発的な機能的回復は観察されるが、これは脳には障害を受けた後、修復や再構築を行う能力があることを示唆している。それゆえにこの回復を促進する可能性を有する薬剤は、脳虚血の起こった後、介入をずっと(可能な限り、数日)遅らせることができる。したがって、傷害後の軸索の出芽を惹起する治療は、慢性や急性の神経変性疾患における中枢神経系の変性による機能的なシナプス結合の損失を回復する上で価値がある可能性がある。
シュミットらは5−テトラデシルオキシ−2−フランカルボン酸(TOFA)や22(R)−ヒドロキシコレステロールのようなLXRβアクチベーターが、ラットの褐色細胞腫細胞において、AP−1またはNF−KB転写因子結合領域の支配下にあるプロモーターからの転写を刺激し、ニューロンの分化を誘導することを見いだした。
LXRアゴニストの投薬が、海馬や大脳皮質のニューロンの初代培養における神経突起の成長を促進し、小神経膠細胞における炎症反応を制限し、グリア細胞のLXR標的遺伝子の発現をアップレギュレートする。LXRアゴニストの投薬はまた、星状膠細胞の初代培養細胞からのコレステロールの流出の増加をもたらし、従ってシナプス可塑性を促進する可能性がある。
LXR標的遺伝子ABCA1、ApoE、ABCG1、SREBP1cは中枢神経系で発現していることが知られている。インビボにおけるLXRアゴニストの中枢神経系への投薬が、中枢神経系におけるある種のLXR標的遺伝子の遺伝子発現を増大させることが判明した。
一つの態様において、本発明は、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状の治療および/または予防のための医薬製造におけるLXRアゴニストの使用を提供する。
もう一つ別の側面において、本発明は、脳卒中、アルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症からなる群より選ばれる疾患に罹患している患者の治療法であって、有効量のLXR調節因子を担体と組み合わせて該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
さらにもう一つ別の態様において、本発明は少なくとも一つの星状膠細胞におけるコレステロールの流出を促進する方法であって、コレステロール流出を促進する有効量のLXR調節因子を担体と共に、少なくとも一つの該星状膠細胞と接触させる工程を含む方法を提供する。
図1は、LXRαのmRNA濃度が、手術の1、2週後で偽手術の対照群と比較してtMCAOの動物の脳において上昇したことを示す。このmRNA濃度の上昇が見られる時期は、ラットにおいてMCAOの後である程度の自発的回復がみられる回復期と一致する。
図2は、LXRアゴニスト(実施例1)がLPS/INF−γで刺激された小神経膠細胞からの炎症性メディエーター(IL−6、PGE2、TNF−αおよびNO)の分泌を阻害しうることを示す。
図3は、遺伝子バンク、受入れ番号NM_005693からの、ヒトのLXRα(配列番号:1)のヌクレオチド配列を示す。
図4は、遺伝子バンク受入れ番号NP_005684からの、ヒトのLXRα(配列番号:2)の推定アミノ酸配列を示す。
図5は、遺伝子バンク受入れ番号XM_046419からの、ヒトのLXRβ(配列番号:3)のヌクレオチド配列を示す。
図6は、遺伝子バンク受入れ番号XP_046419からの、ヒトのLXRβ(配列番号:4)の推定アミノ酸配列を示す。
本発明の好ましい態様において、LXRアゴニストは国際特許出願WO01/54759(Tularik Inc.米国)、PCT/US01/27622(SmithKline Beecham plc 英国)、WO 01/41704(Merck&CO.INC)およびWO97/28137(Merck&CO.INC)に開示されているアゴニストより選択される。
国際特許出願WO01/54759(Tularik Inc.米国)は式(I):
Arはアリール基を表し;
R1は−OH、−O−(C1−C7)アルキル、−OC(O)−(C1−C7)アルキル、−O−(C1−C7)ヘテロアルキル、−OC(O)−(C1−C7)ヘテロアルキル、−CO2H、−NH2、−NH(C1−C7)アルキル、−N((C1−C7)アルキル)2または−NH−S(O)2−(C1−C5)アルキルであり;
R2は(C1−C7)アルキル、(C1−C7)ヘテロアルキル、アリールまたはアリール(C1−C7)アルキルであり;
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、各々独立して、H、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)ヘテロアルキル、F、Clである;ただしX1からX6までの三つだけがH、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C5)ヘテロアルキルであり;
で示される化合物がLXRアゴニストとして有用であり、それらがコレステロール輸送を逆転し、アテローム硬化性心臓血管病やその関連疾患を治療するための医薬処方にて有用であると開示する。
本明細書で用いられている「LXR調節因子」という用語は、LXRαとLXRβの生物学的活性を調節する小さな分子を意味する。より明確に言うと、そのようなLXR調節因子はLXRの生物学的活性を促進するか、あるいは抑制する。もしそのような調節因子が部分的にあるいは完全にLXRの生物学的活性を促進するならば、それはそれぞれLXRの部分的アゴニストまたは完全アゴニストである。逆に、もしそのような調節因子が部分的にあるいは完全にLXRの生物学的活性を抑制するならば、それはそれぞれLXRの部分的アンタゴニストまたは完全アンタゴニストである。
式(I)の他の化合物は、置換されたアニリン(iv)(またはiii)を、アミド(vii)、カルバマート(viii)および尿素(ix)を形成するのに適した試薬によって処理することで形成することができる。様々な試薬が上記のスキームにおいて有用であり、例えば、March、Advanced Organic Chemistry 第4版、John Wiley&Sons、ニューヨーク NY(1992)で見られる。
XはOHまたはNH2であり;
pは0ないし6であり;
R1およびR2は、各々、同一または異なっており、それぞれH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびC1−8チオアルキルからなる群から独立して選択され;
ZはCHまたはNであり;
ZがCHのとき、kは0ないし4であり;
ZがNのとき、kは0ないし3であり;
R3は、各々、同一または異なっており、ハロ、−OH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、−S(O)aR6、−NR7R8、−COR6、COOR6、R10COOR6、OR10COOR6、CONR7R8、−OC(O)R9、−R10NR7R8、−OR10NR7R8、5−6員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択され;
aは0、1または2であり;
R6はH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびC2−8アルケニルからなる群から選択され;
R7およびR8は、各々、同一または異なっており、それぞれH、C1−8アルキル、C2−8アルケニルとC3−8アルキニルからなる群から独立して選択され;
R9はH、C1−8アルキルおよび−NR7R8からなる群から選択され;
R10はC1−8アルキルであり;
nは2ないし8であり;
qは0または1であり;
R4はH、C1−8アルキル、C1−8アルケニルおよびアルケニルオキシからなる群から選択され;
環AはC3−8シクロアルキル、アリール、4ないし8員の複素環および5ないし6員のヘテロアリールからなる群から選択され;
環Bは、各々、同一または異なっており、C3−8シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される]
で示される化合物
が、LXRアゴニストとして有用であり、それらがコレステロール輸送を逆転し、アテローム硬化性心臓血管病やその関連疾患を治療するための医薬処方にて有用であると開示する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つで三つまでの炭素間二重結合を含む、脂肪族の直鎖あるいは分枝鎖不飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられている「アルケニル」基の例としては、それだけには限定されないが、エチルとプロペニルがある。「アルケニル」という用語はまた置換されたアルケニルも意味し、その置換基はハロ、−OR7と−SR7からなる基から選ばれ、R7はHまたはC1−8アルキルである。
「アルコキシ」という用語はO−Ra基を意味し、Raは上記と同意義の「アルキル」である。
「アルケニルオキシ」という用語はO−Rb基を意味し、Rbは上記と同意義の「アルケニル」である。
一般に、a)固体相結合アミン(式(II)の化合物中のXがNH2である場合)またはアルコール(式(II)の化合物中のXがOHである場合)を式(x)の化合物およびカップリング試薬を反応させて、式(xi)の固体相結合化合物を生成し、b)R15が保護基である具体例において、式(xi)の化合物を調製するために、固体相結合化合物を脱保護化し、c)式(xi)の固体相結合化合物を式(xii)のアルコールでアルキル化して式(xiii)の固体相結合化合物を生成し、d)式(xiii)の固体相結合化合物を式(xiv)の化合物と反応させて、式(xv)の固体相結合化合物を生成し、e)式(xv)の固体相結合化合物を還元的アミノ化条件下で式(xvi)の化合物と反応させて、式(II)の固体相結合化合物を生成することによって、反応は進む。本方法は、所望によりさらに、弱酸による処理のような従来の技法を用いて式(II)の固体相結合化合物から固体相を切断する工程を含めてもよい。
式(II)の化合物は市販されているか、または欧州特許第303742号に記載されているような従来の技法を用いて調製できる。
XはC1−C8アルキル、ハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−CONR14R15、−N(R17)COR13、−N(R17)CONR14R15、−N(R17)COOR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R17)SO2R16あるいは5または6員の複素環基より選択されるか;
またはXと付近のR3がそれらが結合している原子と一緒になってアルキレンジオキシ部分を形成し;
ZはCH、CR3またはNであり、ここでZがCHまたはCR3である場合、kは0ないし4、tは0または1であり、ZがNである場合、kは0ないし3、tは0であり;
Yは−O−、−S−、−N(R10)−または−C(R4)(R5)−から選択され;
nは2ないし8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2の各々はH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SR10、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR1とR2はそれらの結合している炭素と一緒になって3ないし5員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、N、OまたはSから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そのいずれのC1−C6アルキルも置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R8およびR9は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R10はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R13はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R17はH、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetである]
で示される化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和物が、2002年3月27日出願の米国仮出願09/368427、60/368425および60/368426に記載されている。
XはCHまたはNであり;
YはN(R10)、OまたはSであり、ここでYがN(R10)またはOの時にはtは0または1であり、YがSの時にはtは0であり;
Uはハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−OCOR13、−CONR14R15、−N(R14)COR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R14)SO2R16あるいは5または6員の複素環基から選ばれ;
Aはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでAがフェニル縮合環部分である場合、kは0ないし3であってtは0または1であり、Aがピリジル縮合環部分である場合、kは0ないし2であってtは0であり;
nは2ないし8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2の各々はH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SR10、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR1とR2はそれらの結合している炭素と一緒になって3ないし5員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、N、OまたはSから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、その該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
R6およびR7はそれぞれ、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R8およびR9はそれぞれ、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R10はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R13はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R17はH、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物が、2002年3月27日出願の、米国仮出願60/368415に記載されている。
(a)式:HY1−(CR4R5)n−L
[式中、Y1は−O−、−S−、−NHまたは保護された−NHであり、Lはハロゲン(ヨウ化物、臭化物または塩化物)、スルホン酸塩(トシレート、メシレート、トリフレートなど)のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基(例えばアルコール)である]
で示されるアルコールを、式:
で示されるアルコールと反応させて、式:
(d)所望により工程(b)で形成された化合物をそのN−酸化物に酸化する工程;
を含む。
(a)式:R’O−(CR4R5)n−1−C≡CH
[式中、R’はヒドロキシル保護基である]
を有するアセチレンを、式:
を有するハロゲンを含む芳香族化合物と触媒の存在下で反応させて、式:
(e)所望により、工程(b)で形成された化合物をそのN−酸化物に酸化する工程;
を含む。
(a)式:L’−(CR4R5)n−L
[式中、L’とLは、同一でも異なっていてもよいが、ハロゲン(ヨウ化物、臭化物または塩化物)、スルホン酸塩(トシレート、メシレート、トリフレートなど)のような脱離基であるかまたは脱離基に転換する基(例えばアルコール)である]
を有するアルコールを、式:
を有する化合物と反応させて、式:
(c)いずれの保護基も除去する工程;
(d)所望により、工程(b)または工程(c)で形成された化合物を、そのN−酸化物に酸化する工程;
を含む。
(a)式:
を有する化合物を、ヒドラジドまたはアジドと反応させて、式:
(c)工程(b)で形成された化合物を、式:L’−(CR4R5)n−L
[式中、L’とLは、同一でも異なっていてもよいが、ハロゲン(ヨウ化物、臭化物または塩化物)、スルホン酸塩(トシレート、メシレート、トリフレート等)のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基(例えばアルコール)である]
を有する化合物と反応させて、式:
(a)式:R’O−(CR4R5)n−1−C≡C−H
[式中、R’はヒドロキシル保護基である]
を有するアセチレンを、式:
を有するハロゲンを含む芳香族化合物と触媒の存在下で反応させて、式:
(d)いずれの保護基も除去する工程;
(e)所望により、工程(c)または工程(d)で形成された化合物を、そのN−酸化物に酸化する工程;
を含む。
(a)式:HO−(CR4R5)n−L
[式中、Lはハロゲン(ヨウ化物、臭化物または塩化物)、スルホン酸塩(トシレート、メシレート、トリフレート等)のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基(例えばアルコール)である]
を有するアルコールを、式:
(d)R10はHではない時は、所望により工程(c)で形成された化合物を、R10がHである本発明の化合物に変換する工程;
を含む。
(a)式:HO−(CR4R5)n−L
[式中、Lはハロゲン(ヨウ化物、臭化物または塩化物)、スルホン酸塩(トシレート、メシレート、トリフレート等)のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基(例えばアルコール)である]
を有するアルコールを、式:
を含む。
(a)式:HO−(CR4R5)n−L
[式中、Lはハロゲン(ヨウ化物、臭化物または塩化物)、スルホン酸塩(トシレート、メシレート、トリフレート等)のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基(例えばアルコール)である]
を有するアルコールを、式:
(c)R10はHではない時は、所望により工程(b)で形成された化合物を、R10がHである本発明の化合物に変換する工程;
を含む。
(a)アセチレンを、式:
を有するフェノールと、金属触媒の存在下で結合させ、式:
を有する化合物を形成する工程;
(d)所望により、工程(c)で形成された化合物をそのN−酸化物に酸化する工程;
を含む。
(a)アセチレンを、式:
を有するフェノールと、金属触媒の存在下で結合させ、式:
(d)所望により、工程(b)由来の式(IV)の化合物を、他の式(IV)の化合物に変換する工程;
(e)所望により、工程(b)または(c)で形成された化合物をそのN−酸化物に酸化する工程;
によって調製されてもよい。
の化合物、式(IV):
の化合物の使用と、国際特許出願WO 97/28137(Merck&CO.、INC)に記載された通りの製法に付随する関連化合物の使用と、コレステロール輸送を逆転し、アテローム硬化性心臓血管病やその関連疾患を治療するための医薬処方におけるその使用を開示する。
本発明はまた、有効で無毒な医薬上許容される量の(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)および(VI)または医薬上許容されるその誘導体のようなLXRアゴニストを、それを必要とする対象に投薬することからなる方法であって、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または障害に罹患している患者の治療または予防のための医薬の調製におけるLXR調節因子の使用を提供する。
本発明はまた、有効で無毒な医薬上許容される量の(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)および(VI)またはその医薬上許容される誘導体のようなLXRアゴニストの投薬からなる方法であって、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状におけるニューロンの成長および/または修復を促進する方法も提供する。
適当な疾患または症状は、ニューロンの損傷を特徴とするものである。
適当な疾患または症状は、可塑性の低下を特徴とするものである。
適当な疾患または症状は、中枢神経系の炎症を特徴とするものである。
ニューロンの変性および/または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状には、統合失調症やうつ病のような精神医学的疾患を含める。
ニューロンの損傷を特徴とする特定の疾患または症状には、外傷を含めた頭部または脊髄に関する疾患を含める。
従って、本発明はまた、LXRアゴニストと医薬上許容されるその担体からなる組成物であり、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状におけるニューロンの成長および/または修復を促進するための医薬組成物を提供する。
適当な医薬上許容される塩には、例えばアルミニウムのような金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム、置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、2−ヒドロキシエチルアミンやビス−(2−ヒドロキシエチル)−アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、N−ベンジル−b−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N、N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、ピリジンやコリジンやキニンまたはキノリンのようなピリジン型の塩基を有するものを含める。
LXRアゴニストの塩および/または溶媒和物は一般的操作、例えば上記した特許公報に開示されている操作に従って調製し、単離してもよい。
上記した方法において、LXRアゴニストはそれ自体を投薬するかまたは、好ましくは、医薬上許容されるその担体も含む医薬組成物として投薬してもよい。
本明細書で用いられている「医薬上許容される」という用語は、人間への使用と獣医学上の使用両方を目的とする化合物、組成物および原料を包含する:例えば、「医薬上許容される塩」は、獣医学上許容される塩も包含する。
組成物は、必要とあれば、手書きのまたは印刷された説明書を添えたパッケージの形態であってもよい。
特に経口投与に適した組成物は、錠剤、カプセルのような単位投与形態である。小袋中に入れた粉末のような、他の一定の単位投与形態を用いてもよい。
慣例的な薬務に従うと、担体は希釈剤、充填剤、分解剤、浸潤剤、潤滑剤、着色剤、香味剤、または他の慣例的な補薬からなってもよい。
典型的な担体には、例えば微結晶セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム塩またはスクロースがある。
固体の経口用の組成物は、混合、充填、錠剤化という慣例的な方法で調製してよい。繰り返し混合操作は、大量の充填剤を使用した組成物全体に有効成分を分散させるのに用いてもよい。そのような操作はもちろん当該分野では慣例的である。錠剤は標準的薬務でよく知られている方法に従って、特に腸被覆によってコーティングされていてよい。
組成物は、投与方法に応じて0.1重量%から99重量%、好ましくは10から60重量%の有効成分を含んでいてよい。
組成物は、必要とあれば、手書きのまたは印刷された説明書を添えたパッケージの形態であってもよい。
組成物は、例えば英国および米国薬局方、Remington’s Pharmaceutical Science(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(ロンドン、The Pharmaceutical Press)およびHarry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)のような標準参考文献に開示されている慣例的な方法に従って処方される。
本発明の組成物または方法について、上記した投薬量の範囲では有害な毒物学的効果は予想されない。
次の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない;本発明は添付した特許請求の範囲で特定される。
1HNMR(CDCl3):δ7.52(J=8.6Hz,2H)、6.72(d,J=8.6Hz,2H)、4.10(bs,1H)、3.80(q,J=8.5Hz,2H)、3.31(bs,1H)。MS(ES+):342(M+H、100)。
上記から得た12.1bの試料(1.87g、5.48ミリモル)を、10日間室温でピリジン(10ml)中のベンゼンスルホニル塩化物(1.18g、6.68ミリモル)で処理した。EtOAcで希釈された反応混合物を、水性のNaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4によって乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製の生成物をSiO2上のクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン:EtOAcが4:1)によって精製し、1.65g(62%)の化合物12.を得た。
1HNMR(CDCl3):δ7.78(J=8.8Hz,2H)、7.61(t,J=7.6Hz,1H)、7.58(d,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=Hz,2H)4.24(q,J=8.2Hz,2H)3.41(s,1H)。MS(ES−):480(M−H、100)。C17H12F9NO3Sの元素分析:計算値:C、42.42;H、2.51;N、2.91;S、6.66.実測値:C、42.70;H、2.55;N、2.84;S、6.61。
20℃での(S)−1、3−ブタネジオール(1.0g、0.01ミリモル)およびトリエチルアミン(1.39g、0.014ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に、p−トルエンスルホニル塩化物を滴下して加え、混合物を2時間攪拌した。それから反応混合物を室温まで温め、一晩中攪拌した。反応混合物を冷水(20ml)に注ぎ、ジクロロメタンを用いて3回抽出した。有機抽出物をそれから食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して2.6g(収率96%)の標記化合物を油状物質として得た。MS(ESI)244.8(M+)。未精製のトシレートはさらなる精製をせずに用いられた。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミン(160mg、0.409モル)とトルエン−4−スルホン酸−(S)―3−ヒドロキシ−ブチルエステル(100mg、0.409ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、固体のK2CO3(170mg、1.23ミリモル)とNaI(184mg、1.23モル)を加えた。反応混合物を加熱して還流し、一晩中攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、その濾過液を濃縮した。未精製の生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75X30mm、25mL/min、アセトニトリル:H2O、UV254nmで検出)によって精製し、110mg(58%の収率)の標記化合物を油状物質として得た。MS(ESI)462.0(M+H+)。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(36mg、0.217ミリモル)の無水トルエン(5mL)中攪拌溶液に、(S)−4−[N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミノ]−ブタン−2−オールを加えた。ついで、ポリマーの結合したトリフェニルホスフィン(115mg、0.346ミリモル、3ミリモル/g、Fluka Chemie)を加え、混合物を15分間攪拌した。ついで、反応混合物を0℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(54mg、0.269ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を次に濾過し、残存した固体をトルエンで洗浄した。濾過液を濃縮し、未精製の生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75X30mm、25mL/min、A:アセトニトリル B:H2O、A:10分間で85〜100%、UV254nmで検出)によって精製し、56mg(42%の収率)の標記化合物を油状物質として得た。MS(ESI)610.0(M+)。
0℃での3−(3−ベンジルオキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラゾール(2.12g、7.96ミリモル)のDMF(40ml)中攪拌溶液に、NaH(0.38g、9.55ミリモル)を加えた。この混合物にクロロメチルエチルエーテル(0.81ml、8.75ミリモル)を加えて、その溶液を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を水(120ml)中に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出した。酢酸エチル抽出物をNa2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、標記化合物を薄黄色油状物質(1.39g、55%)である構造異性体の混合物として得た。MS(ESI)324.8(M+)。
5−(3−ベンジルオキシ−ベンジル)−エトキシメチル−1,2,3,4−テトラゾール(構造異性体の混合物、0.23g、0.71ミリモル)のMeOH(5ml)中攪拌溶液に、炭素上パラジウム(20mg)を加えた。混合物をH2ガス中で7時間攪拌し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75X30mm、25mL/min、アセトニトリル:H2O、UV254nmで検出)によって精製し、所望のフェノールを透明な油状物質(0.14g、84%)として得た。MS(ESI)235.0(M+H+)。
5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−エトキシメチル−1,2,3,4−テトラゾール(構造異性体の混合物、132mg、0.56ミリモル)の無水トルエン(5ml)中溶液を、3−ブロモ−プロパノール(117mg、0.84ミリモル)で処理した。ついで、ポリマーと結合したトリフェニルホスフィン(0.56mg、1.7ミリモル、3ミリモル/g、Fluka Chemie)を加え、混合物を15分間攪拌した。ついで、反応混合物を0℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(166μl、0.84ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、濾過し、その濾液を真空内で濃縮し、200mg(100%の収率)の標記化合物の1:1の混合物を黄色油状物質として得た。MS(ESI)356.8(M+2H+)。
(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−{3−[3−(エトキシメチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−フェノキシ]―プロピル}−アミン(構造異性体の混合物、0.2g、0.56ミリモル)と(2,2−ジフェニルエチル)−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミン(0.43g、1.12ミリモル)のアセトニトリル(10ml)中溶液を、固体の炭酸カリウム(0.23g、1.7ミリモル)とNaI(0.25g、1.7ミリモル)で処理した。反応物を加熱して還流し、一晩中攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75X30mm、25mL/min、アセトニトリル:水、UV254nmで検出)によって精製し、125mg(33%の収率)の標記化合物を粘性の油状物質として得た。MS(ESI)664.2(M+)。
(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−{3−[3−(エトキシメチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−フェノキシ]―プロピル}−アミン(構造異性体の混合物、125mg、0.19ミリモル)のジクロロメタン(11ml)中攪拌溶液に、トリエチルシラン(116mg、1.08ミリモル)を加えた。反応混合物をTFA(3ml)で処理し、ついで、一晩中攪拌した。溶媒を除去し、残留物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75X30mm、25mL/min、アセトニトリル:水、UV254nmで検出)によって精製し、50mg(44%の収率)の標記化合物を黄色油状物質として得た。MS(ESI)607.0(M+H+)。
(S)−2−フェニルプロピラミン(0.5g、3.7ミリモル)の乾燥ジクロロメタン中溶液に、酢酸を、続いて2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.1g、5.5ミリモル)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、7.4ミリモル)を加えた。生じた混合物を室温で1.5時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空内で濃縮した。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン/25:75)によって精製し、標記化合物を油状物質として得た(0.55g、45%)。MS(ESI)327.6(M+H)+。
(3−{3−ブロモ−プロポキシ}―フェニル)酢酸メチルエステル(0.55g、1.5ミリモル)および(S)−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−プロピル)−アミン(0.55g、1.6ミリモル)のアセトニトリル(10ml)中溶液を、固体の炭酸カリウム(0.4g、2.4ミリモル)で処理した。反応物を加熱して還流し、48時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾過液を真空内で濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン/20:80)によって精製し、標記化合物を油状物質として得た(0.6g、67%)。MS(ESI)534.6(M+H)+。
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル(0.6g、1.1ミリモル)のTHF(9ml)および水(6ml)中溶液を、水性のLiOH(1.0N、1.0ml、1.0ミリモル)で処理した。室温で2時間攪拌した後、さらにLiOH(1.0ml、1.0ミリモル)を加え、2時間攪拌を続けた。反応物を酢酸で中和し、水と酢酸エチルに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空内で濃縮した。未精製の混合物をHPLCによって精製し、標記化合物を油状物質として得た(0.4g、75%)。MS(ESI)520.2(M+H)+。
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)−酢酸のエチルエーテル中溶液に、HClのジエチルエーテル溶液(1.0M)を加えた。懸濁液を濾過して乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た(99%)。NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.0(d,j=4.0Hz,1H)、7.9(d,J=4.0Hz,1H)、7.7−7.3(m,7H)、7.1(d,J=8.0Hz,1H)、6.8(m,2H)、4.1−3.4(m,11H)、2.3(m,2H)、1.5(d,J=4.0Hz,3H)。
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)酢酸・塩酸塩(50mg、0.1ミリモル)のジクロロメタン中溶液に、1,2−ジクロロエタン(EDC、19.2mg、0.1ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、13.6mg、0.1ミリモル)、トリエチルアミン(Et3N、14μl、0.1ミリモル)およびアンモニア(ジオキサン中1.0M、0.24ml)を加えた。生じた混合物を室温で一晩中攪拌した後、0.1NHCl、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4によって乾燥させ、真空条件下で濃縮した。残留物を未精製の生成物をHPLCによって精製し、標記化合物を明黄色油状物質として得た(30mg、収率60%)。MSm/e 19.0(M+H)+。
0℃の(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(5.0g、0.033モル)の水性NH2OH(100mlNH2OH(水性)と50mlH2O)中溶液に、固体のKI(7.6g、0.36モル)とI2(6.0g、0.030モル)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、ついで水に注いだ。水性の混合物をEt2Oで3回抽出し、有機抽出物を集めた。エーテル抽出物をNa2SO4によって乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製の生成物をMeOH(100mL)に溶解し、濃HCL(2mL)を加え、その混合物を加熱して一晩中還流した。反応物を室温まで冷却して濃縮した。未精製のメチルエステルをEtOAcに溶解し、水(50ml)で2回洗浄した。EtOAc層をNa2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75X30mm、25mL/min、アセトニトリル:H2O、UV254nmで検出)によって精製し、2.67g(29%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)292.8(M+)。
(3−ヒドロキシ−4−ヨード−フェニル)−酢酸メチルエステル(1.04g、0.0035モル)および3−ブチル−1−オール(0.5g、0.007モル)のトルエン/Et3N(3:1)(25mL)中攪拌溶液に、PPh3(70mg、0.26ミリモル)、CuI(68mg、0.35ミリモル)およびPd(PPh3)2Cl2(50mg、0.07ミリモル)を加えた。混合物を118℃に1時間加熱し、ついで室温まで冷却した。反応混合物にフロリシル(2g)を加えて、その混合物をガラス漏斗によって濾過した。未精製のベンゾフランを濃縮し、40%EtOAc:ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル(シリカゲル60、EM Science)によるカラムクロマトグラフィーに付し、0.59g(71%の収率)の標記化合物を油状物質として生じた。MS(ESI)235.0(M+H)+。
0℃の2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゾフラン]酢酸メチルエステル(0.33g、0.0014モル)のCH2Cl2(15ml)中溶液に、Et3N(0.21mL、0.0015モル)およびメタンスルホニル塩化物(0.12mL、0.0015モル)を加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。ついで、混合物を冷水に注ぎ、CH2Cl2(30mL)で二回抽出した。CH2Cl2抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。(上記調製の)未精製のメシラートをCH3CN(25mL)に溶解し、次の試薬をその溶液に加えた。:固体のK2CO3(194mg、1.41ミリモル)とN−2,2−ジフェニルエチルアミン(0.55g、0.0014モル)。反応混合物を88℃で一晩中加熱した。混合物をガラス漏斗によって濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75X30mm、25mL/min、アセトニトリル:H2O、UV254nmで検出)によって精製し、125mg(15%の収率)の標記化合物を粘性の油状物質として得た。MS(ESI)400.0(M+H+)。
2−{2−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(160mg、0.39ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(81mg、0.39ミリモル)のCH2Cl2(4mL)中攪拌溶液に、トリアセトオキシ水素化ホウ素ナトリウム(91mg、0.43ミリモル)と2滴の氷酢酸を加えた。混合物を4時間攪拌し、EtOAc(10mL)で希釈した。混合物を飽和水性NH4Cl、飽和水性NaHCO3、飽和水性NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、10%EtOAc:ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル(シリカゲル60、EM Science)によるカラムクロマトグラフィーに付し、0.15g(64%の収率)の標記化合物を油状物質として得た。MS(ESI)606.2(M+)。
0℃での2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(150mg、0.25ミリモル)のH2O/THF(4:1)(3mL)中攪拌溶液に、LiOH−H2O(23mg、0.55ミリモル)を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮してTHFを除去し、H2O(5mL)で希釈した。その水溶液を1NのHCl(10mL)で酸性化し、EtOAcで3回抽出した。EtOAc抽出物をNa2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた三級アミンをEt2Oに溶解し、Et2O中で1NのHClで酸性化した。溶液を20分間攪拌し、ついで濃縮して、122mg(78%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)592.0(M+)。
tMCAO:一過性(90分)の限局性脳虚血は、それぞれ体重が300〜350gの間である雄のSprague Dawleyラットにおいて誘発された。その動物を最初にハロセンが5%、亜酸化窒素が60%と酸素が30%の混合物を用いて麻酔し、フェイスマスク上に置き、麻酔後1.5%のハロセンで維持した。中大脳動脈閉塞(MCAO)は、以前に記載された(Zea Longaら、1989)血管内縫合法を用いて起こされた。動物の平行群(各グループn=3匹)は、MCAの閉塞術もしくは偽手術(糸を挿入しない動物は外科手術の間中平熱を維持するということ以外は同一の手順に従う)を受け、個別に収容される前に1時間保育器で回復させた。閉塞術の1時間後の神経学的スコアが3である動物のみが本研究に用いられた。(5点の点数方式を用いて評価された:0、機能欠損なし;1、対側反射;2、握力低下;3、員形運動;4、運動不能;5、死亡)動物は4週間まで飼育された。
LXRα左のプライマー:AGTGTTTGCACTTCGCCTGC
LXRα右のプライマー:GTAAGCTTCAGCTGCGTGGC
海馬のニューロン:妊娠18日目のラットの胚の海馬を剖出し、トリプシン中で培養し(0.08%、37℃で30分)、機械的に分離した。海馬細胞を、B27、抗酸化剤1mMのグルタミン、25μMのグルタミン酸、1mMのピルビン酸を補った神経基本培地に再び懸濁した。(神経突起の)成長のアッセイについて、前もってポリ−D−リシン、続いて10%FCSで表面を覆った96ウェルのディッシュに、ウェルあたり3000個の密度で細胞をまき、48時間培養した。
大脳皮質ニューロン:妊娠18ないし20日目のラットの胚から大脳皮質を氷上のHBSSに集めた。細胞を海馬のニューロンについて記載したようにして分離した。細胞を海馬のニューロンについて記載したようにして培地に投げ込み(200g、5分)、再び懸濁した。細胞をウェルあたり6000個の細胞をまき、24時間培養した。
試験化合物をDMSOに可溶性にし、細胞を蒔くときに1:1000の希釈度で培養用の培地に加えた。無処理の対照群の培養用培地にその培養液のみを加えた(1:1000)。細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、氷上に1時間置き、PBSで洗浄して、クマシで染色した。KS300画像解析システム(Imaging Associates、イギリス)を用いてアッセイを定量化した。測定したそれぞれの細胞について、最も長い神経突起のへりから先端までの長さをそれぞれの処理のウェルあたり100個の細胞について三回測定した。全てのデータは三回の独立した実験の平均値及び標準誤差である。結果は培養液単独で処理された細胞の神経突起の長さに対するパーセンテージで表されている。
NTW8マウスの小神経膠細胞を、10%FCS、2mMのグルタミン、10ng/mlの基本繊維芽細胞成長因子(R&Dsystems)、N−2(Gibco)を補ったDMEM中で、96ウェルプレートにウェルあたり2x105個の密度でまいた。翌日、細胞を10μg/mlのLPSと20U/mlのIFN−γを含むDMEM中で、DMSOに可溶性にした濃度の上昇している試験中の化合物の存在下で24時間刺激した。24時間後培養液を取り除き、ELISAによって分泌されたIL−6、TNF−α(R&Dsystems)、PGE2(Amersham)を、またはGreiseアッセイによって一酸化窒素(NO)を解析した。細胞の生育能力は、MTTアッセイ(Promega)によって評価した。全てのデータは二回の独立した実験の平均値及び標準誤差である。結果はLPS/INF−γで刺激されたDMSO単独処理の対照群の細胞に対するパーセンテージで表されている。 図2は、実施例1がLPS/INF−γで刺激された小神経膠細胞からの炎症性メディエーター(IL−6、PGE2、TNF−αおよびNO)の分泌を抑制したことを示している。
星状膠細胞がコレステロールリポタンパク粒子を分泌することによってシナプス可塑性を増加させることが最近報告されている(22)。これらの粒子はニューロンによって取り込まれ、シナプスの数と効力の増加を起こす。それ故に、星状膠細胞のコレステロール流出を刺激する化合物はシナプス形成を促進し、従って神経の再生を助ける可能性がある。
完全なRNAをTRIゾル試薬(GibcoBRL)を用いて培養試料の組織と細胞から単離した。簡潔にいうと、組織試料を50mgの組織あたり1mlのTRIゾル中で直接溶解し、ポリトロンで均一化した。核酸の回復を促進するため、100μgのグリコーゲン(Ambion)を加えた。培養細胞をウェルあたり100μgのグリコーゲンを含む1mlTRIゾルで分解した。それから試料をクロロホルムで抽出して、4℃11000xで15分間回転させた。水層を回収し、イソプロパノールの付加によってRNAを沈殿させた。それから試料を4℃11000xで15分間回転させて、小球を75%エタノールで洗浄し、乾燥させて水に溶解した。試料は使用するまで−70℃で保存した。
大人の雄のC57B1/6マウスに、経口胃管栄養法によってLXRアゴニストの実施例1、T0901317またはビヒクル(0.5%メチルセルロース)を投与した。実施例1は1日2回10mg/kg加え、一方T0901317は1日1回50mg/kg投与した。3日または7日の治療後、動物を殺し、その脳を切除した。小脳と両海馬を剖出し、RNA単離のために液体窒素中で瞬間冷凍した。完全なRNAを海馬と小脳(黒質)から調製しQRT−PCR(上記と同意義)を用いて遺伝子の発現パターンを解析した。それぞれの組織のそれぞれの遺伝子の発現レベルは、培地群において平均発現レベルに標準化した。両方のLXRアゴニストが、3日間の治療後小脳で最も言明されている効果によって培地群に関するABCA1の発現を促進した。
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上の記載は本発明の化合物をどのようにして作り、どのようにして使うのかを十分に開示している。しかしながら、本発明は本明細書で上記したような特定の具体例だけに限定されず、添えた請求書の範疇にあるあらゆる修飾とそれに相当するものを含める。当業者は、日常的な実験法を通して、本発明の範疇から外れずに様々な変化や修飾ができるということが分かるであろう。本明細書で引用された雑誌、特許、特許出願からの様々な参考文献を出典明示により本明細書の一部とする。
Claims (27)
- 脳卒中、アルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症からなる群より選ばれる疾患に罹患している患者の治療法であり、有効量のLXR調節因子を担体と組み合わせて該患者に投与する工程を含む方法。
- 該LXR調節因子が、LXRアゴニストとLXRアンタゴニストからなる群から選ばれるところの、請求項1記載の方法。
- 少なくとも一つの星状膠細胞におけるコレステロールの流出を促進する方法であって、少なくとも一つの該星状膠細胞を、担体と一緒にコレステロール流出を促進する有効量のLXR調節因子と接触させる工程を含む、方法。
- 該LXR調節因子が、LXRアゴニストとLXRアンタゴニストからなる群から選ばれるところの、請求項3記載の方法。
- ニューロンの変性、CNSの炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または障害に罹患している患者の治療法であり、有効量のLXR調節因子を担体と組み合わせて該患者に投与する工程を含む、方法。
- 該LXR調節因子が、LXRアゴニストとLXRアンタゴニストからなる群から選ばれるところの、請求項5記載の方法。
- 疾患が統合失調症やうつ病のような精神医学的傷害から選ばれるところの、請求項1または請求項4記載の方法。
- 疾患が、外傷を含む、頭部または脊髄損傷に伴う症状から選ばれるところの、請求項1または請求項4記載の方法。
- LXR調節因子が、式(I):
[式中:
Arはアリール基を表し;
R1は−OH、−O−(C1−C7)アルキル、−OC(O)−(C1−C7)アルキル、−O−(C1−C7)ヘテロアルキル、−OC(O)−(C1−C7)ヘテロアルキル、−CO2H、−NH2、−NH(C1−C7)アルキル、−N((C1−C7)アルキル)2または−NH−S(O)2−(C1−C5)アルキルであり;
R2は(C1−C7)アルキル、(C1−C7)ヘテロアルキル、アリールまたはアリール(C1−C7)アルキルであり;
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、各々独立して、H、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)ヘテロアルキル、F、Clである;ただしX1からX6までの三つだけがH、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C5)ヘテロアルキルであり;
Yは−N(R12)S(O)m−、−N(R12)S(O)mN(R13)−、−N(R12)C(O)−、−N(R12)C(O)N(R13)−、−N(R12)C(S)−または−N(R12)C(O)O−であり、ここでR12およびR13は、各々独立して、水素、(C1−C7)アルキル、(C1−C7)ヘテロアルキル、アリールまたはアリール(C1−C7)アルキルであり、Yが−N(R12)S(O)m−または−N(R12)S(O)mN(R13)−である場合、R12はそれぞれArまたはR2との共有結合を介してArまたはR2に縮合した5、6または7員環を形成してもよく、上記のY基中の下付文字mは1ないし2の整数である]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の方法。 - LXR調節因子が、式(II):
[式中:
XはOHまたはNH2であり;
pは0ないし6であり;
それぞれのR1とR2は同一または異なっており、それぞれH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびC1−8チオアルキルからなる群から独立して選ばれ;
ZはCHまたはNであり;
ZがCHのとき、kは0ないし4であり;
ZがNのとき、kは0ないし3であり;
それぞれのR3は同一または異なっており、ハロ、−OH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、−S(O)aR6、−NR7R8、−COR6、COOR6、R10COOR6、OR10COOR6、CONR7R8、−OC(O)R9、−R10NR7R8、−OR10NR7R8、5−6員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選ばれ;
aは0、1または2であり;
R6はH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびC2−8アルケニルからなる群から選ばれ;
R7およびR8の各々は同一または異なっており、それぞれH、C1−8アルキル、C2−8アルケニルとC3−8アルキニルからなる群から独立して選ばれ;
R9はH、C1−8アルキルおよび−NR7R8からなる群から選ばれ;
R10はC1−8アルキルであり;
nは2ないし8であり;
qは0または1であり;
R4はH、C1−8アルキル、C1−8アルケニルおよびアルケニルオキシからなる群から選ばれ;
環AはC3−8シクロアルキル、アリール、4ないし8員の複素環および5ないし6員のヘテロアリールからなる群から選ばれ;
環Bの各々は同一または異なっており、C3−8シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項1ないし8のいずれか一項記載の方法。 - LXR調節因子が、式(III):
[式中:
XはC1−C8アルキル、ハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−CONR14R15、−N(R17)COR13、−N(R17)CONR14R15、−N(R17)COOR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R17)SO2R16あるいは5または6員の複素環基より選択されるか;
またはXと付近のR3がそれらが結合している原子と一緒になってアルキレンジオキシ部分を形成し;
ZはCH、CR3またはNであり、ここでZがCHまたはCR3である場合、kは0ないし4、tは0または1であり、ZがNである場合、kは0ないし3、tは0であり;
Yは−O−、−S−、−N(R10)−または−C(R4)(R5)−から選ばれ;
W1は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選ばれ、ここで該C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、およびHetは置換されていないかまたは、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
W2は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選ばれ、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arおよび−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルのC3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
W3は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
QはC3−C8シクロアルキル、ArまたはHetから選ばれ、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
pは0ないし8であり;
nは2ないし8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2の各々はH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SR10、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれるか、またはR1とR2はそれらの結合している炭素と共に3ないし5員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、N、OまたはSから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そのいずれのC1−C6アルキルも置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
R3は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選ばれ、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
それぞれのR4とR5は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれ;
R6とR7はそれぞれ、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれ;
R8とR9はそれぞれ、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれ;
R10はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選ばれ;
各R11と各R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれるか、またはR11とR12はそれらの結合している窒素と共に、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、4ないし7員の複素環式環を形成し;
R13はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選ばれ;
R14とR15はそれぞれH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−O−Het、−C0−C6アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル−、−C0−C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)x−Het、−C0−C6アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−NH−Het、−C0−C6アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル(xは0、1または2である。)から独立して選ばれるか、またはR14とR15はそれらの結合している窒素と共に4ないし7員の、N、OまたはSから選ばれる一つもしくはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい複素環式環を形成し、ここで該C1−C6アルキルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)または−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)基から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R16はC1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetであり;
R17はH、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetである]
で示される化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和物を含むところの、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の方法。 - LXR調節因子が、式(IV):
[式中:
XはCHまたはNであり;
YはN(R10)、OまたはSであり、ここでYがN(R10)またはOの時にはtは0または1であり、YがSの時にはtは0であり;
Uはハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−OCOR13、−CONR14R15、−N(R14)COR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R14)SO2R16あるいは5または6員の複素環基から選ばれ;
Aはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでAがフェニル縮合環部分である場合、kは0ないし3であってtは0または1であり、Aがピリジル縮合環部分である場合、kは0ないし2であってtは0であり;
W1は、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選ばれ、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
W2は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選ばれ、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arと−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルの該C3−C7シクロアルキル、ArとHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
W3は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
Qは、C3−C8シクロアルキル、ArまたはHetから選ばれ、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、または、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
pは0ないし8であり;
nは2ないし8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2の各々はH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SR10、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれるか、またはR1とR2はそれらの結合している炭素と共に3ないし5員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、N、OまたはSから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、その該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
R3は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選ばれ、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
R3およびR4の各々は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれ;
R6およびR7はそれぞれ、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれ;
R8およびR9はそれぞれ、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれ;
R10はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選ばれ;
各R11および各R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選ばれるか、またはR11およびR12はそれらの結合している窒素と共に、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、4ないし7員の複素環を形成し;
R13はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選ばれ;
R14およびR15はそれぞれH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−O−Het、−C0−C6アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル−、−C0−C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)x−Het、−C0−C6アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−NH−Ar、−C0−C6アルキル−NH−Het、−C0−C6アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル(xは0、1または2である。)から独立して選ばれるか、またはR14とR15はそれらの結合している窒素と共に4ないし7員の、N、OまたはSから選ばれる付加的な一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい複素環を形成し、ここで該C1−C6アルキルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)または−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)基から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R16はC1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetであり;
R17はH、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含むところの、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の方法。 - LXR調節因子がLXRアゴニストであるところの、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の方法。
- 脳卒中、アルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症の治療または予防のための、有効量のLXR調節因子を担体と組み合わせて患者に投与する工程を含む医薬の調製におけるLXR調節因子の使用。、
- ニューロンの変性、CNSの炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状の治療または予防のための医薬の調製におけるLXR調節因子の使用。
- 疾患が統合失調症やうつ病のような精神医学的疾患から選ばれるところの、請求項16または請求項17記載の使用。
- 疾患が、外傷を含む、頭部または脊髄損傷に付随する病態から選ばれるところの、請求項16または請求項17記載の使用。
- 該LXR調節因子が、LXRアゴニストおよびLXRアンタゴニストからなる群から選ばれるところの、請求項16または請求項17記載の使用。
- LXR調節因子が、式(I):
[式中:
Arはアリール基を表し;
R1は−OH、−O−(C1−C7)アルキル、−OC(O)−(C1−C7)アルキル、−O−(C1−C7)ヘテロアルキル、−OC(O)−(C1−C7)ヘテロアルキル、−CO2H、−NH2、−NH(C1−C7)アルキル、−N((C1−C7)アルキル)2または−NH−S(O)2−(C1−C5)アルキルであり;
R2は(C1−C7)アルキル、(C1−C7)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C7)アルキルであり;
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、各々独立して、H、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)ヘテロアルキル、F、Clである;ただしX1からX6までの三つだけがH、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C5)ヘテロアルキルであり;
Yは−N(R12)S(O)m−、−N(R12)S(O)mN(R13)−、−N(R12)C(O)−、−N(R12)C(O)N(R13)−、−N(R12)C(S)−または−N(R12)C(O)O−であり、ここでR12およびR13は、各々独立して、水素、(C1−C7)アルキル、(C1−C7)ヘテロアルキル、アリールまたはアリール(C1−C7)アルキルであり、Yが−N(R12)S(O)m−または−N(R12)S(O)mN(R13)−である場合、R12はそれぞれArまたはR2との共有結合を介してArまたはR2に縮合した5、6または7員環を形成してもよく、上記のY基中の下付文字mは1ないし2の整数である]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項16ないし20のいずれか一項に記載の使用。
- LXR調節因子が、式(II):
XはOHまたはNH2であり;
pは0ないし6であり;
R1およびR2は、各々、同一または異なっており、それぞれH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシまたはC1−8チオアルキル基から独立して選択され;
ZはCHまたはNであり;
ZがCHのとき、kは0ないし4であり;
ZがNのとき、kは0ないし3であり;
R3は、各々、同一または異なっており、ハロ、−OH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、−S(O)aR6、−NR7R8、−COR6、COOR6、R10COOR6、OR10COOR6、CONR7R8、−OC(O)R9、−R10NR7R8、−OR10NR7R8、5−6員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択され;
aは0、1または2であり;
R6はH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびC2−8アルケニルからなる群から選択され;
R7およびR8は、各々、同一または異なっており、それぞれH、C1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC3−8アルキニルからなる群から独立して選択され;
R9はH、C1−8アルキルおよび−NR7R8からなる群から選択され;
R10はC1−8アルキルであり;
nは2ないし8であり;
qは0または1であり;
R4はH、C1−8アルキル、C1−8アルケニルおよびアルケニルオキシからなる群から選択され;
環AはC3−8シクロアルキル、アリール、4ないし8員の複素環および5ないし6員のヘテロアリールからなる群から選択され;
環Bは、各々、同一または異なっており、C3−8シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項16ないし20のいずれか一項に記載の使用。 - LXR調節因子が、式(III):
[式中:
XはC1−C8アルキル、ハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−CONR14R15、−N(R17)COR13、−N(R17)CONR14R15、−N(R17)COOR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R17)SO2R16あるいは5または6員の複素環基より選択されるか;
またはXと付近のR3がそれらが結合している原子と一緒になってアルキレンジオキシ部分を形成し;
ZはCH、CR3またはNであり、ここでZがCHまたはCR3である場合、kは0ないし4、tは0または1であり、ZがNである場合、kは0ないし3、tは0であり;
Yは−O−、−S−、−N(R10)−または−C(R4)(R5)−から選ばれ;
W1は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていないか、または、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
W2は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arおよび−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルのC3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
W3は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
QはC3−C8シクロアルキル、ArまたはHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
pは0ないし8であり;
nは2ないし8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2の各々はH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SR10、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR1とR2はそれらの結合している炭素と一緒になって3ないし5員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、N、OまたはSから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そのいずれのC1−C6アルキルも置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
R3は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
各R4とR5は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R6およびR7は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R8およびR9は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R10はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R11および各R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR11およびR12はそれらの結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、4ないし7員の複素環式環を形成し;
R13はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R14およびR15は、各々、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−O−Het、−C0−C6アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル−、−C0−C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)x−Het、−C0−C6アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−NH−Het、−C0−C6アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル(xは0、1または2である。)から独立して選択されるか、またはR14とR15はそれらの結合している窒素と一緒になって4ないし7員の、N、OまたはSから選択される一つもしくはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい複素環式環を形成し、ここで該C1−C6アルキルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)または−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)基から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R16はC1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetであり;
R17はH、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetである]
で示される化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和物を含むところの、請求項16ないし20のいずれか一項に記載の使用。 - LXR調節因子が、式(IV):
XはCHまたはNであり;
YはN(R10)、OまたはSであり、ここでYがN(R10)またはOの時にはtは0または1であり、YがSの時にはtは0であり;
Uはハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−OCOR13、−CONR14R15、−N(R14)COR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R14)SO2R16あるいは5または6員の複素環基から選ばれ;
Aはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでAがフェニル縮合環部分である場合、kは0ないし3であってtは0または1であり、Aがピリジル縮合環部分である場合、kは0ないし2であってtは0であり;
W1は、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選ばれ、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
W2は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arと−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルの該C3−C7シクロアルキル、ArとHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
W3は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
Qは、C3−C8シクロアルキル、ArまたはHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、または、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
pは0ないし8であり;
nは2ないし8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2の各々はH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SR10、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR1とR2はそれらの結合している炭素と一緒になって3ないし5員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、N、OまたはSから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、その該C1−C6アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
R3は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく;
R3およびR4の各々は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R6およびR7はそれぞれ、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R8およびR9はそれぞれ、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R10はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R11および各R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR11およびR12はそれらの結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、4ないし7員の複素環を形成し;
R13はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R14およびR15はそれぞれH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−O−Het、−C0−C6アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル−、−C0−C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)x−Het、−C0−C6アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−NH−Ar、−C0−C6アルキル−NH−Het、−C0−C6アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル(xは0、1または2である。)から独立して選択されるか、またはR14とR15はそれらの結合している窒素と一緒になって4ないし7員の、N、OまたはSから選択される付加的な一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式環を形成し、ここで該C1−C6アルキルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)または−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)基から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R16はC1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetであり;
R17はH、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含むところの、請求項16ないし20のいずれか一項に記載の使用。
- LXR調節因子がLXRアゴニストであるところの、請求項16ないし26のいずれか一項に記載の使用。
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