MX2014001526A - Inhibidores suaves novedosos de pde4. - Google Patents

Inhibidores suaves novedosos de pde4.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de fosfodiesterasa, más específicamente, a inhibidores suaves de PDE4, a composiciones, en particular composiciones farmacéuticas, que comprenden dichos inhibidores, y a los usos de esos inhibidores en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades. En particular, la presente invención se refiere a nuevas composiciones inhibidoras de PDE4, en particular composiciones farmacéuticas, que comprenden esos inhibidores, y a los usos de esos inhibidores en el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades. Además, la invención se refiere a métodos de tratamiento y al uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para aplicación a numerosas indicaciones terapéuticas, incluyendo enfermedades inflamatorias.

Description

INHIBIDORES SUAVES NOVEDOSOS DE PDE4 Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos inhibidores suaves de fosfodiesterasa; más específicamente, a inhibidores suaves de PDE4, a composiciones, en particular composiciones farmacéuticas, que comprenden esos inhibidores, y a los usos de tales inhibidores en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades. En particular, la presente invención se refiere a nuevas composiciones inhibidoras suaves de PDE4, en particular composiciones farmacéuticas, que comprenden esos inhibidores, y a los usos de tales inhibidores en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades.
Además, la invención se refiere a métodos de tratamiento y uso de tales compuestos en la fabricación de un medicamento para la aplicación de varias indicaciones terapéuticas, incluyendo enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la Invención Las enzimas fosfodiesterasa de nucleótido cíclico (PDE) son una superfamilia de enzimas intracelulares . En los humanos, se conocen 21 genes de PDE, que pertenecen a 11 familias PDE. Sin embargo, se sabe que muchos más de 21 productos de proteína de ARNm son transcritos a partir de esos 21 genes, ya que existen sitios iniciales de transcripción alternativa y como división alternativa de moléculas precursoras de ARNm. Por consiguiente, las 11 familias PDE abarcan más de 60 isoformas.
Las PDE degradan los nucleótidos cíclicos, en particular el 3 ' , 5 ' -monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el 3 5 ' -monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) . AMPc y GMPc son segundos mensajeros intracelulares que tienen un papel clave en las respuestas celulares mediadoras a varias hormonas y varios neurotransmisores . Los niveles de AMPc y GMPc están regulados estrictamente por su síntesis (por las enzimas adenilato y guanilato ciclasa) así como su degradación (por las PDE) . Las PDE producen la capacidad de generar y conformar los gradientes de AMPc o GMPc dentro de la célula.
Las 11 diferentes familias PDE tienen diferentes afinidades para AMPc y GMPc y, por lo tanto, cada familia está involucrada en la degradación de uno o ambos nucleótidos cíclicos mencionados. Cualquier tipo de célula individual puede expresar varias PDE diferentes y la naturaleza y la localización intracelular de estas PDE es un regulador importante de concentraciones locales de AMPc y GMPc dentro de la célula. La regulación de los niveles de nucleótido cíclico intracelular por las PDE es un juego mutuo complejo entre las múltiples isoformas de PDE. Si bien puede haber cierta redundancia entre las diferentes isoformas de PDE, se sabe que la mayoría de las isoformas diferentes de PDE tienen papeles fisiológicos específicos.
Las 11 familias PDE se designan PDE1 a PDE11; donde el número se refiere a la familia de gen particular. Para indicar el gen dentro de la familia, se puede añadir una letra mayúscula a este nombre. Otros números que especifican la variante pueden ser añadidos también al nombre.
Adicionalmente, con frecuencia se añade un código de la especie que precede al nombre; por ejemplo, Hs representa a Homo sapiens. Un ejemplo de un nombre PDE de acuerdo con esta nomenclatura seria HsPDElA2. En un sistema de anotación alternativo, se escriben las PDE en letras cursivas minúsculas cuando se refieren a un gen, y en letras mayúsculas no cursivas cuando se refieren a una proteína; y se añade una letra "v" precediendo el número de la variante. Un ejemplo de un nombre de gen PDE y el nombre correspondiente de la proteína PDE, de acuerdo con esta nomenclatura, sería Pdela_v2 y PDE1A-V2, respectivamente.
Cuando se analizan datos cristalográficos, se ha encontrado que los dominios catalíticos de PDE están formados por una disposición compacta de 16 hélices alfa, dispuestas en tres subdominios . El sitio activo está localizado en la intersección de estos tres subdominios. De los 16 aminoácidos no variantes a través de los 21 genes PDE, 11 están localizados en el sitio activo. Dos iones metálicos, en particular magnesio y/o zinc, están coordinados cada uno por seis residuos encontrados en el fondo del sitio activo. Esos residuos están localizados en cada uno de los tres subdominios. Como se necesitan dos iones metálicos, se ha sugerido un mecanismo catalítico binuclear para la división del grupo fosfato cíclico de AMPc o GMPc. Para acomodar el sustrato, residuos aromáticos conservados en la parte superior del sitio activo permiten una disposición de apilamiento con el nucleótido cíclico, un residuo hidrófobo en la parte inferior o fondo del sitio activo permite la interacción hidrofóbica, y otras ligaduras hidrógeno son formadas con la glutamina del sitio activo conservado; finalmente, el grupo fosfato interactúa con los dos iones metálicos directamente o por medio de una molécula de agua. La glutamina de sitio activo conservada, que también se denomina conmutador de glutamina, es un determinante clave de la especificidad del nucleótido cíclico. El conmutador de glutamina estabiliza la unión del anillo purina del nucleótido cíclico en el sitio activo. Para acomodar la unión tanto de AMPc como de GMPc, se requiere la rotación libre de este residuo glutamina conservado. En las PDE que son selectivas para uno de los nucleótidos cíclicos, la rotación libre del residuo glutamina conservado es restringida por los residuos vecinos a una orientación que favorece sólo la unión de AMPc, o a una orientación que favorece sólo la unión de GMPc.
La familia PDE4, codificada por cuatro genes (PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D) y que contiene más de 20 isoformas identificadas, es la mayor de las 11 familias PDE. PDE4 es una fos fodiesterasa específica para AMPc; por lo tanto, su nombre original es AMPc-PDE. Las isoformas de PDE4 están distribuidas ampliamente y se las puede encontrar en la mayoría de los tipos de tejidos y de células, incluyendo el músculo liso de las vías respiratorias, el cerebro y los tejidos cardiovasculares. Por lo tanto, los inhibidores de PDE4 pueden apuntar a múltiples tipos de células. La mayoría de las isoformas de PDE4 tienen expresión específica para un tipo de tejido y de célula. Como las isoformas de PDE4 surgen de diferencias en sus extremos N, que codifican dominios reguladores y sitios de fosforilación, se apreciará que diferentes isoformas están sometidas a diferentes mecanismos reguladores. Las isoformas de PDE4 tienen también localizaciones celulares distintas.
Las isoformas de PDE4 están omnipresentes entre las células proinflamatorias e inflamatorias, y las células inmunes, y PDE4 es la principal enzima metabolizadora de AMPc en esas células. La elevación de los niveles de AMP intracelular dentro de las células inflamatorias, que se puede obtener inhibiendo la actividad de PDE4, inhibe la función de la célula inflamatoria.
Las enfermedades para las que se han desarrollado inhibidores de PDE4 o se están desarrollando actualmente incluyen, pero sin restricción a ellas: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, enfermedad de ojo reseco, artritis, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad inflamatoria del intestino y trastorno depresivo mayor. Los inhibidores de PDE4 también están siendo investigados como agentes mej oradores de la memoria. Además, los inhibidores de PDE4 son de interés potencial para el tratamiento de enfermedades fibróticas, incluyendo la fibrosis pulmonar idiopática (IPF).
La COPD es una enfermedad respiratoria caracterizada por fibrosis de las vías respiratorias pequeñas, hipersecreción de moco y enfisema, lo que da por resultado una declinación rápida en la función pulmonar. Si bien la principal causa genética de COPD es una deficiencia de anti-tripsina al, fumar cigarrillos es el principal factor de riesgo para el desarrollo de COPD. El humo del cigarrillo inhalado activa las células residentes en los pulmones, incluyendo los fibroblastos, las células epiteliales y los macrófagos alveolares, para liberar citoquinas, quimioquinas y mediadores lipidos (incluyendo el factor a de necrosis tumoral (TNF-a) , interleuquina-8 (IL-8), factor ß de desarrollo transformador (TGF-ß) y leucotrieno B4 ( LTB4 ) ) . Como resultado, se reclutan células inflamatorias y se activan para liberar una combinación de proteasas en el compartimento matriz. Esta combinación de proteasas puede provocar un proceso de remodelación complejo, que conduce a la destrucción de la pared alveolar, a hipersecrecion de moco y a fibrosis peribroquiolar , lo que finalmente da por resultado la COPD. Además, la exposición al humo de tabaco induce un desequilibrio en la proporción de oxidante frente a antioxidante, en favor de la tensión oxidante. Puede continuar la inflamación en pacientes mucho después de que dejen de fumar. Se aprecia que apuntar a los procesos de inflamación y remodelación asociados con la COPD puede disminuir el avance de la enfermedad y revertir potencialmente la declinación de la función pulmonar. Los fármacos usados frecuentemente para tratar la COPD incluyen agonistas de ß2, agentes anticolinérgicos , metilxantinas (tales como lateofilina inhibidora de PDE) y los glucocorticosteroides inhalados. Estos fármacos reducen las exacerbaciones y los síntomas de la COPD, pero no pueden reducir el avance de la enfermedad. Puesto que el proceso de inflamación y remodelación es impulsado por numerosos mediadores con papeles traslapantes, apuntar a mediadores individuales es improbable que dé por resultado algún beneficio terapéutico. Ya que los inhibidores de PDE4 pueden disminuir / suprimir la liberación de una gama amplia de mediadores inflamatorios, citoquinas, quimioquinas y proteasas de células implicadas en la COPD, su uso en el tratamiento de la COPD puede ser ventajoso. En la clínica, los inhibidores de PDE4, incluyendo roflumilast y cilomilast, han mostrado eficacia en el tratamiento de la COPD.
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, caracterizada por síntomas variables y recurrentes, obstrucción reversible del flujo de aire y bronquioespasmo . Al contrario de la COPD, la obstrucción de las vías respiratorias en el asma usualmente es reversible. Sin embargo, si se deja sin tratar, la inflamación crónica de los pulmones puede volverse una obstrucción irreversible debido a la remodelación de las vías respiratorias. En contraste con el enfisema, el asma afecta los bronquios, no los alveolos. El asma es provocada por una combinación de factores genéticos y ambientales. Se recomiendan los broquiodilatadores para el alivio rápido de los síntomas. Usualmente se tratan los síntomas agudos con un agonista de ß2 inhalado, de acción breve. Los corticosteroides inhalados o los antagonistas de leucotrieno orales son usados para la prevención del síntoma, al mismo tiempo que también el evitar los disparadores podría prevenir el asma. Para la exacerbación severa del asma se añaden glucocorticoides orales al tratamiento. Los inhibidores de PDE4 pueden tener uso en la inhibición de las células inflamatorias involucradas en el asma. Además, como se ha encontrado que los inhibidores de PDE4 inducen relajamiento de los bronquios humanos aislados, también podrían poseer actividad broquiodilatadora, lo que es benéfico en el tratamiento del asma. En la clínica, se ha encontrado que el inhibidor de PDE4 roflumilast reduce la respuesta asmática temprana al desafío con antígeno y suprime la respuesta asmática tardía. Se ve que la respuesta asmática tardía representa el componente inflamatorio de la enfermedad de las vías respiratorias. Además, el roflumilast conduce a un volumen de expiración forzada incrementado en 1 segundo (FEV1) y un flujo de expiración pico mejorado por las mañanas y por las tardes.
El ojo reseco es una enfermedad del lagrimal y de la superficie ocular, que conduce a incomodidad ocular y a visión borrosa. La enfermedad puede ser provocada por numerosos factores, pero una vez establecida, la inflamación de varios tejidos oculares propaga la enfermedad como causa y consecuencia a la vez del daño en la superficie ocular. Las lágrimas artificiales mejoran los síntomas, pero el alivio es temporal, ya que la inflamación subyacente persiste. Dadas sus propiedades antiinflamatorias, los inhibidores de PDE4 podrían reducir la inflamación del ojo. Además, se ha encontrado que otros agentes que incrementan el AMPc inducen la secreción de lágrimas; por lo tanto, los inhibidores de PDE4 podrían inducir también la secreción de lágrimas. Por consiguiente, en el tratamiento de la enfermedad de los ojos, los inhibidores de PDE4 podrían servir para el doble papel de reducir la inflamación e inducir la secreción de lágrimas.
Además de la COPD, el asma y la enfermedad de ojos resecos, otras enfermedades inflamatorias para las que se están desarrollando los inhibidores de PDE4 incluyen: enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, dermatitis atópica y artritis. Estos usos se basan en el efecto de la actividad disminuida de PDE4 para reducir las respuestas inflamatorias de múltiples tipos de células. Los inhibidores de PDE4 suprimen la liberación de los mediadores inflamatorios y la infiltración de la célula inmune, en particular, se han observado efectos de humectación mayores en la función de neutrófilos, monocitos y linfocitos T.
Los inhibidores de PDE4 también son de interés para el tratamiento de enfermedades fibróticas. La fibrosis es la formación de exceso de tejido conector fibroso en un órgano o tejido, en un proceso de reparación o reactivación, después de un daño o de inflamación de largo plazo. Las enfermedades fibróticas están caracterizadas por la acumulación de matriz extracelular , junto con distorsión y disrupción de la arquitectura del tejido. Entre ellas, la fibrosis pulmonar (PF) involucra el crecimiento excesivo, el endurecimiento y/o la formación de cicatrices del tejido pulmonar, debido al exceso de colágeno. La variación más común de esta enfermedad es la fibrosis pulmonar idiopática (causa desconocida) (IPF) . Los pacientes de IPF muestran una declinación en el intercambio gaseoso y una reducción en el volumen total del pulmón. La inflamación crómica es una característica de la PF, con cantidades incrementadas de células inflamatorias tanto en el espacio alveolar como en el intersticio pulmonar. Los números de todas las células inflamatorias se incrementan dramáticamente en el fluido de lavado bronquio alveolar (BALF) de pacientes de PF, con potenciación de las cuentas de neutrófilos y linfocitos. Si bien este incremento en el número total de células BALF es atribuido mayormente a los macrófagos, se observa un incremento máximo relativo para los granulocitos y los linfocitos. Estos cambios van acompañados por una expresión elevada de citoquinas, tales como TNF-a, IL-?ß, IL-6, de factores de desarrollo y de metal proteasas de matriz. Ya que los inhibidores de PDE4 pueden modular la función de las células inflamatorias, se apreciará que dichos inhibidores son interesantes para el tratamiento de las enfermedades fibróticas, tales como IPF. Adicionalmente, se ha demostrado que TGF-ß tiene un papel en múltiples enfermedades fibróticas, incluyendo la fibrosis pulmonar, la fibrosis renal, la fibrosis cardiaca y la fibrosis vascular. TGF-ß puede modular potencialmente AMPc alterando el metabolismo de PGE2. Como resultado de su efecto sobre la degradación de AMPc, los inhibidores de PDE4 han demostrado que antagonizan funcionalmente la actividad profibrótica de los fibroblastos estimulados por TGF-ß?. Por lo tanto, se apreciará que los inhibidores de PDE4 son de interés para el tratamiento de las enfermedades fibróticas impulsadas por TFF-ß.
El inhibidor prototipico de PDE4 es rolipram. Este compuesto fue desarrollado originalmente para el tratamiento de trastornos depresivos mayores. Se ha encontrado que la elevación de AMPc puede intensificar la neurotransmisión noradrenérgica en el sistema nervioso central. En la clínica, se ha encontrado que rolipram era un antidepresivo efectivo; pero su desarrollo ha sido detenido debido a los efectos colaterales. Además, rolipram tiene una acción parecida a antipsicóticos, a través de la inhibición de PDE4, lo que indica que puede ser posible tratar trastornos psiquiátricos modulando directamente la hidrólisis de AMPc específica para PDE4.
En modelos animales, se ha encontrado que el tratamiento con inhibidores de PDE4 intensifica varios modelos de aprendizaje y de memoria. Este hallazgo podría indicar un uso de los inhibidores de PDE4 como agentes intensificadores de la memoria y para disminuir la pérdida de memoria que ocurre en diversos tipos de enfermedades neurodegenerativas, en particular, pero sin restricción a ella, el mal de Alzheimer.
Las cuestiones relacionadas con la seguridad son un desafio significativo en el desarrollo de inhibidores de PDE . Los efectos colaterales informados o los eventos adversos informados de los inhibidores de PDE4 incluyen: emesis, náusea, dispepsia, diarrea, dolor abdominal y cefalea. Un efecto colateral potencial que se ha observado en varios modelos animales tratados con inhibidores de PDE4, pero que todavía no se ha observado en humanos, es la arteritis. La arteritis está caracterizada por la inflamación de los vasos sanguíneos, la hemorragia y la necrosis; y se considera irreversible en los animales. Los efectos colaterales informados de los inhibidores de PDE4 tienen lugar en el cerebro, el tracto gastrointestinal, las arterias o en todo el cuerpo, debido a la exposición sistémica a los inhibidores de PDE . En particular, un problema con los inhibidores de PDE4 es su tendencia a promover la emesis, que se media, por lo menos en parte, por medio de acciones en el sistema nervioso central. En particular, PDE4 está presente en células parietales y centros eméticos. Se ha encontrado una correlación entre el efecto emético de los inhibidores de PDE4 y la ocupación del sitio de unión de rolipram del PDE4, por estos inhibidores, lo que indica que dichos efectos colaterales están directamente relacionados con la actividad en el sitio apuntado. Por consiguiente, se apreciará que es difícil separar los efectos de emesis de los efectos más deseables en la patología que se va a tratar.
Muchos programas de desarrollo de inhibidores de PDE4 han sido descontinuados debido a los efectos colaterales. El potencial pleno de los inhibidores de PDE4 no se obtiene ya que la dosis está limitada por los efectos colaterales. Muchos efectos colaterales limitadores de la dosis reflejan una interacción adversa del compuesto con PDE4, expresada en tejidos que no son los deseados. En otras palabras, los efectos adversos de los inhibidores de PDE4 pueden estar relacionados directamente con la actividad en el sitio de destino. Por consiguiente, se apreciará que la exposición sistémica a los inhibidores de PDE4 debe evitarse de preferencia, si no se requiere por la patología que se va a tratar.
La aplicación local es una primera posibilidad para reducir la exposición sistémica de un compuesto fármaco, suministrando directamente el compuesto fármaco al sitio de acción a que se destina y posiblemente reduciendo la cantidad de compuesto fármaco que se requiere a fin de observar un efecto clínicamente significativo. Pese al hecho de que se prefiere la aplicación local directa en la práctica médica, todavía hay preocupaciones con respecto a los niveles de fármaco alcanzados en la circulación sistémica. Por ejemplo, el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias mediante suministro local, por ejemplo, por inhalación, impone el riesgo de exposición sistémica debido a las grandes cantidades que entran en el tracto gastrointestinal (GI) y/o a la absorción sistémica a través de los pulmones. Para el tratamiento de las enfermedades de los ojos mediante suministro local, también pueden entrar en el tracto GI y/o en la circulación sistémica cantidades significativas del compuesto debido a la baja permeabilidad de la córnea, a la baja capacidad para el drenado eficiente del fluido y la presencia de vasos sanguíneos en los ojos y en los párpados. También para aplicaciones dérmicas, las inyecciones locales y los dispositivos médicos implantables, hay un riesgo severo de fuga hacia la circulación sistémica. Por lo tanto, además de la aplicación local física, se prefiere que los compuestos exhiban propiedades químicas o biológicas adicionales que reduzcan al mínimo la exposición sistémica.
Los fármacos suaves son compuestos biológicamente activos que son inactivados una vez que entran en la circulación sistémica. Esta inactivación se puede obtener en el hígado; pero la inactivación preferida debe ocurrir en la sangre. Estos compuestos, una vez aplicados localmente al tejido / órgano de destino, ejercen su efecto deseado localmente. Cuando se fugan de ese tejido / órgano de destino hacia la circulación sistémica, son inactivados muy rápidamente. Así, los fármacos suaves de selección son suficientemente estables en el tejido / órgano de destino para ejercer el efecto biológico deseado, pero se degradan rápidamente en la sangre a compuestos biológicamente inactivos. Además, es altamente preferible que los fármacos suaves de selección tengan una retención en su destino biológico. Esta propiedad limitará el número de aplicaciones diarias y es altamente deseable reducir la carga total de fármaco y de metabolitos y, además, incrementará significativamente el cumplimiento por el paciente.
En conclusión, sigue habiendo necesidad de diseñar y desarrollar inhibidores suaves de PDE4 para el tratamiento de una gama amplia de estados de enfermedad. Los compuestos descritos aquí y sus composiciones aceptables para uso farmacéutico son útiles para tratar o aliviar la severidad de una variedad de trastornos o condiciones que pueden ser tratados por medio de la modulación de la actividad de PDE4.
Más específicamente, los compuestos de la invención son usados preferiblemente en la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno, en los que está involucrada la familia PDE4, tales como varias enfermedades inflamatorias o enfermedades fibróticas, que pueden ser tratadas por medio de la aplicación local de un compuesto fármaco. Tales enfermedades incluyen, pero sin restricción a ellas: fibrosis pulmonar idiopática, enfermedades inflamatorias de los ojos, tales como la enfermedad de ojos resecos o la enfermedad alérgica de los ojos; enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica o psoriasis, y enfermedades intestinales, tales como la enfermedad inflamatoria del intestino.
Sumario de la Invención Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos descritos aquí actúan como inhibidores de PDE4. Comparados con los inhibidores de PDE4 estructuralmente relacionados, conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, rolipram, roflumilast, piclamilast o los inhibidores de PDE4 descritos en WO9520578 o EP0706795, los compuestos de la presente invención difieren en que son convertidos muy rápidamente a compuestos funcionalmente inactivos, por ejemplo, mediante hidrolasas de éster carboxilico (EC 3.1.1), tales como colinesterasa o paraoxonasa 1 (PONI), o mediante proteínas del plasma que exhiban actividad de pseudoesterasa, tales como la albúmina de suero humano.
Las hidrolasas de éster carboxilico (EC 3.1.1) representan un grupo grande de enzimas involucrado en la degradación de los ésteres carboxílicos a alcoholes y ácidos carboxilicos . De esa manera, las enzimas que exhiben esta actividad catalítica tienen interés potencial en el diseño de inhibidores suaves de quinasa. EC 3.1.1 incluye las siguientes subclases: EC 3.1.1.1 carboxilesterasa, EC 3.1.1.2 arilesterasa, EC 3.1.1.3 triacilglicerol lipasa, EC 3.1.1.4 fosfolipasa A2, EC 3.1.1.5 lisofosfolipasa , EC 3.1.1.6 acetilesterasa, EC 3.1.1.7 acetilcolinesterasa, EC 3.1.1.8 colinesterasa, EC 3.1.1.10 tropinesterasa, EC 3.1.1.11 pectinesterasa, EC 3.1.1.13 esterol esterasa, EC 3.1.1.14 clorofilasa, EC 3.1.1.15 L-arabinonolactonasa, EC 3.1.1.17 gluconolactonasa, EC 3.1.1.19 uronolactonasa, EC 3.1.1.20 tannasa, EC 3.1.1.21 retínil-palmitato esterasa, EC 3.1.1.22 hidroxibutirato-dímero hidrolasa, EC 3.1.1.23 acilglicerol lipasa, EC 3.1.1.24 3-oxoadipato enol-lactonasa, EC 3.1.1.25 1, 4-lactonasa, EC 3.1.1.26 galactolipasa , EC 3.1.1.27 4-piridoxolactonasa, EC 3.1.1.28 acilcarnitina hidrolasa, EC 3.1.1.29 aminoacil-tRNA hidrolasa, EC 3.1.1.30 D-arabinonolactonasa, EC 3.1.1.31 6-fosfogluconolactonasa, EC 3.1.1.32 fosfolipasa Al, EC 3.1.1.33 6-acetilglucosa deacetilasa, EC 3.1.1.34 lipoproteina lipasa, EC 3.1.1.35 dihidrocumarina hidrolasa, EC 3.1.1.36 limonin-anillo D-lactonasa, EC 3.1.1.37 esteroide-lactonasa, EC 3.1.1.38 triacetato-lactonasa, EC 3.1.1.39 actinomicina lactonasa, EC 3.1.1.40 orselínato-depsído hídrolasa, EC 3.1.1.41 cefalosporin-C deacetilasa, EC 3.1.1.42 clorogenato hídrolasa, EC 3.1.1.43 a-aminoácido esterasa, EC 3.1.1.44 4-metiloxaloacetato esterasa, EC 3.1.1.45 carboximetilenbutenolidasa, EC 3.1.1.46 deoxilimonato anillo A-lactonasa, EC 3.1.1.47 l-alquil-2-acetilglicerofosfocolin esterasa, EC 3.1.1.48 fusarinin-C ornitinesterasa, EC 3.1.1.49 sinapin esterasa, EC 3.1.1.50 cera-éster hídrolasa, EC 3.1.1.51 forbol-diéster hídrolasa, EC 3.1.1.52 fosfatidilinositol deacilasa, EC 3.1.1.53 sialato 0-acetilesterasa, EC 3.1.1.54 acetoxibutinilbitiofeno deacetilasa, EC 3.1.1.55 acetilsalicilato deacetilasa, EC 3.1.1.56 metilumbeliferil-acetato deacetilasa, EC 3.1.1.57 2-piron-4 , 6-dicarboxilato lactonasa, EC 3.1.1.58 N-acetilgalactosaminoglican deacetilasa, EC 3.1.1.59 hormona juvenil esterasa, EC 3.1.1.60 bis ( 2-etilhexil ) ftalato esterasa, EC 3.1.1.61 protein-glutamato metilesterasa, EC 3.1.1.63 11-cis-retinil-palmitato hídrolasa, EC 3.1.1.64 todo-trans-retinil-palmitato hídrolasa, EC 3.1.1.65 L-ramnono-1, 4-lactonasa, EC 3.1.1.66 5- ( 3, -diacetoxibut-l-inil ) -2 , 2 ' -bitiofeno deacetilasa, EC 3.1.1.67 éster graso-acil-etil sintasa, EC 3.1.1.68 xilono-1 , -lactonasa, EC 3.1.1.70 cetraxato bencilesterasa, EC 3.1.1.71 acetilalquilglicerol acetilhidrolasa , EC 3.1.1.72 acetilxilan esterasa, EC 3.1.1.73 feruloil esterasa, EC 3.1.1.74 cutinasa, EC 3.1.1.75 poli ( 3-hidroxibutirato) depolimerasa, EC 3.1.1.76 poli ( 3-hidroxioctanoato) depolimerasa, EC 3.1.1.77 aciloxiacil hídrolasa, EC 3.1.1.78 polineuridin-aldehído esterasa, EC 3.1.1.79 hormona-sensible lipasa, EC 3.1.1.80 acetilajmalin esterasa, EC 3.1.1.81 quorum-mitigador N-acil-homoserína lactonasa, EC 3.1.1.92 feoforbídaSa, EC 3.1.1.83 monoterpen e-lactona hidrolasa, EC 3.1.1.84 cocaína esterasa, EC 3.1.1.85 mannosilglicerato hidrolasas.
Un ejemplo de hidrolasa de éster carboxílico es Paraoxonasa 1 (PONI) . La paraxonasa también es conocida como arilesterasa (EC 3.1.1.2) o A-esterasa. PONI es una esterasa de clase A, de suero dependiente de Ca2+, que es sintetizada en el hígado y secretada en la sangre, donde se asocia exclusivamente con lipoproteínas de alta densidad (HDL) . Adicionalmente , es capaz de dividir una subserie única de substratos que incluyen los organofosfatos , los arilésteres, las lactonas y los carbcnatos cíclicos. Por lo tanto, el sustituyente R2 de los compuestos de la presente invención, representados en general por la fórmula I que viene después, puede ser seleccionado para que comprenda un sustituyente seleccionado del grupo de los arilésteres, las lactonas y los carbonatos cíclicos; más específicamente, de arilésteres y lactonas .
Las colinesterasas representan ejemplos adicionales de hidrolasas de éster carboxílico. Las colinesterasas son enzimas que se conocen primariamente por su papel en la degradación del neurotransmisor acetilcolina . La acetilcolinesterasa (EC 3.1.1.7) también es conocida como colinesterasa I, colinesterasa verdadera, colinesterasa de RBC, colinesterasa de eritrocito o acetilcolin acetilhidrolasa . Como lo sugieren algunos de sus nombres alternativos, la acetilcolinesterasa no solamente se encuentra en el cerebro, sino también en la fracción de eritrocitos de la sangre. Además de su acción sobre la acetilcolina, la acetilcolinesterasa hidroliza una variedad de ésteres acéticos y también cataliza transacetilaciones . Usualmente la acetilcolinesterasa exhibe preferencia para sustratos con cadenas de ácido cortas, como el grupo acetilo de la acetilcolina . La butirilcolinesterasa (EC 3.1.1.8) también es conocida como benzoilcolinesterasa, colina esterasa II, colinesterasa no especifica, pseudocolinesterasa, colinesterasa del plasma o acilcolina acilhidrolasa . Si bien se encuentra primariamente en el hígado, la butirilcolinesterasa también está presente en el plasma. Como lo indican algunos de sus nombres alternativos, es menos específica que la acetilcolinesterasa y típicamente efectuará la hidrólisis de sustratos con cadenas de ácido más grandes (tales como el grupo butirilo de la butirilcolina o el grupo benzoílo de la benzoilcolina ) , a una velocidad más rápida que la acetilcolinesterasa. Además de su acción sobre la acetilcolina, se sabe que la butiirilcolinesterasa participa en el metabolismo de varios fármacos de éster, tales como la procaína.
La albúmina de suero humano (HSA) es el principal componente del plasma de la sangre, que significa aproximadamente el 60 por ciento de todas las proteínas del plasma. Se ha encontrado que la HSA cataliza la hidrólisis de varios compuestos, tales como la aspirina, el cinamoilimidazol , el acetato de p-nitrofenilo, los insecticidas de organofosfato, los ésteres de ácido graso o los ésteres nicotínicos. La HSA exhibe múltiples sitios catalíticos no específicos, además de su sitio reactivo primario. La eficiencia catalítica de estos sitios, sin embargo, es baja; y la HSA frecuentemente ha sido descrita como una esterasa no verdadera, sino como una pseudoesterasa . ? pesar de su baja eficiencia catalítica, la HSA todavía juega un papel significativo en el metabolismo de compuestos parecidos a fármacos, debido a su elevada concentración en el plasma .
A menos que el contexto exija lo contrario, se usan aquí los asteriscos para indicar el punto en el que un radical monovalente o bivalente ilustrado está conectado a la estructura con la que se relaciona y de la que forma parte el radical .
Vista desde un primer aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula I o su estereoisómero, tautómero, racémico, metabolito, profármaco o prefármaco, sal, hidrato o solvato : :D donde W es N, N=0, o N -0"; Ri está seleccionado de cicloalquilo o alquilo opcionalmente sustituido; R.2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o R2, junto con Y, forma una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona) : R3 y R¾ están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halo; n es un entero de 0 a 9; ? está seleccionado del grupo que consiste de: una ligadura directa, -Z-Y, -C (=0) -NH- 21, -C (=0) -NH-R21-Z-Y, N(R22)-R23-, y -Z-Cy- (CH2)m-; donde: • Z está seleccionado de una ligadura directa, 0, NH y S; • R21 es una ligadura directa o un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; • R22 está seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; • R23 es un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; • Cy es una estructura cíclica sustituida opcionalmente, seleccionada de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y • m está seleccionado de 0 y 1; condicionado a que, cuando Cy es dihidroisoxazol y m es 0, entonces R2 no sea metilo.
Vista desde otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de la invención, o de una composición que comprende dicho compuesto, para inhibir la actividad de por lo menos una isoforma de PDE4, in vitro o in vivo.
Vista desde otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de la invención, o de una composición que comprende dicho compuesto, para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o una condición asociadas con la actividad de PDE4 y/o de una enfermedad o una condición que pueden ser aliviadas mediante un tratamiento con un inhibidor de PDE4. En particular, dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, como el descrito arriba.
Vista desde otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica y/o veterinaria que comprende un compuesto de la invención.
Vista desde otro aspecto más, la invención provee un compuesto de la invención para uso en medicina humana o veterinaria .
Vista desde otro aspecto adicional, la invención provee el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos inmunológicos , enfermedades fibróticas o enfermedades inflamatorias, que pueden ser tratadas mediante la aplicación local de un compuesto fármaco. Esas enfermedades y esos trastornos incluyen, pero sin restricción a ellas: fibrosis pulmonar idiopática, enfermedades de ojo inflamatorio, tales como enfermedad de ojo reseco o enfermedad de ojo alérgico; enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica o psoriasis, y enfermedades intestinales, tales como enfermedad inflamatoria del intestino.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se describirá ahora adicionalmente la presente invención. En los siguientes pasajes se definen con mayor detalle diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto asi definido puede ser combinado con cualquier otro aspecto u otros aspectos, a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, se puede combinar cualquier aspecto indicado como preferido o ventajoso con cualquier otro aspecto u otros aspectos indicados como preferidos o ventaj osos .
A menos que el contexto exija lo contrario, se usan aquí los asteriscos para indicar el punto en el que un radical monovalente o bivalente ilustrado está conectado a la estructura con la que se relaciona y de la que el radical forma parte.
Los centros asimétricos (racémicos) no definidos que pudieran estar presentes en los compuestos de la presente invención, están indicados de manera intercambiable por el dibujo de ligaduras onduladas o de una ligadura recta, a fin de visualizar el carácter esférico indefinido de la ligadura.
Como ya se mencionó más arriba, en un primer aspecto la presente invención provee compuestos de la fórmula I : en la que , Rl, R2, R3, R4 y n tienen los valores definidos aqui con anterioridad, incluyendo las formas estereoisoméricas , los solvatos y sus sales de adición aceptables para uso farmacéutico.
Cuando se describen los compuestos de la invención, se deben tomar los términos usados de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera: El término "alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un hidrocarburo totalmente saturado, de la fórmula CxH2X+i, en la que x es un número mayor que o igual a 1. Por lo general, los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica aqui. Cuando se usa un subíndice aquí, después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo nombrado. Así, por ejemplo, Cx-^alquilo significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, isobutilo y terbutilo) ; pentilo y sus isómeros; hexilo y sus isómeros; heptilo y sus isómeros; octilo y sus isómeros; nonilo y sus isómeros; decilo y sus isómeros. El alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye todos los grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, con entre 1 y 6 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, isobutilo y terbutilo) ; pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, ciclopentilo, 2-, 3-, o 4-metí Iciclopentilo, ciclopentilmetileno y ciclohexilo.
El término "alquilo sustituido opcionalmente" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes (por ejemplo, de 1 a 4 sustituyentes , por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes o 1 a 2 sustituyentes), en cualquier punto disponible para la unión. Los ejemplos no restrictivos de tales sustituyentes incluyen: halo, hidroxilo, carbonilo, nitro, amino, oxima, imino, azido, hidrazino, ciano, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, alquilamino, alcoxi, tiol, alquiltio, ácido carboxilico, acilamino, ésteres de alquilo, carbamato, tioamido, urea, sul fonamido y otros similares. En una modalidad particular, esos sustituyentes están seleccionados del grupo formado por: halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, arilo (en particular, fenilo y halofenilo, tal como fluorofenilo) , heteroarilo (más en particular, piridinilo) , cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, alquilamino y dialquilamino .
El término "alquilamino", cuando se usa aquí, se refiere a un grupo amino sustituido con una o más cadenas alquilo. Esta definición incluye los derivados de amonio cuaternario .
El término "alquenilo", cuando se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa radicales hidrocarburo de cadena recta, cíclicos, de cadena ramificada, que contienen por lo menos una doble ligadura de carbono a carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen: etenilo, E- y Z-propenilo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z-pentenilo, E- y Z-hexenilo, ?,?-, ?,?-, ?,?-, Z,Z-hexadienilo, y otros similares. Un alquenilo sustituido opcionalmente se refiere a un alquenilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4), seleccionados d los definidos más atrás para el alquilo sustituido .
El término "alquinilo", cuando se usa aqui, a menos que se indique de otra manera, significa radicales hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada, que contienen por lo menos una triple ligadura de carbono a carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y otros similares. Un alquinilo sustituido opcionalmente se refiere a un alquinilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4), seleccionados de los definidos más atrás para el alquilo sustituido .
El término "cicloalquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, es un grupo alquilo cíclico, es decir, un grupo hidrocarbilo monovalente, saturado o insaturado, que tiene 1, 2 o 3 estructuras cíclicas. Cicloalquilo incluye todos los grupos hidrocarburo saturados o parcialmente saturados (que contienen 1 o 2 dobles ligaduras), que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo los grupos alquilo monocíclicos , bicíclicos o policiclicos . Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y, por lo general, de acuerdo con esta invención, comprenden de 3 a 15 átomos. Los otros anillos de los cicloalquilos de anillos múltiples pueden estar fundidos, puenteados y/o unidos a través de uno o más espiroátomos . También se puede considerar que los grupos cicloalquilo son una subserie de los anillos homocíclicos discutidos más adelante. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero sin restricción a ellos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, adamantanilo, biciclo ( 2.2.1 ) heptanilo y ciclodecilo, siendo particularmente preferidos: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantanilo y biciclo (2.2.1) heptanilo . Un "cicloalquilo sustituido opcionalmente" se refiere a un cicloalquilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 3 sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes ) , seleccionados de los definidos más arriba para el alquilo sustituido. Cuando se usa el sufijo "eno" conjuntamente con un grupo cíclico, también denominado en lo sucesivo como "cicloalquileno" , se pretende que signifique un grupo cíclico como se define aquí, que tiene dos ligaduras simples como puntos de unión a otros grupos. Los grupos cicloalquileno de esta invención comprenden de preferencia el mismo número de átomos de carbono que sus contrapartes de radical cicloalquilo .
Cuando los grupos alquilo, como se definen, son divalentes, o sea, con dos ligaduras simples para unión a otros dos grupos, se denominan grupos "alquileno". Los ejemplos no restrictivos de los grupos alquileno incluyen: metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, 1, 2-dimetiletileno, pentametileno y hexametileno . Similarmente, cuando los grupos alquenilo como se definen más arriba y los grupos alquínilo como se definen más arriba, respectivamente, son radicales divalentes que tienen ligaduras simples para unión con otros dos grupos, se denominan "alquenileno" y "alquinileno" , respectivamente.
En general, los grupos alquileno de esta invención comprenden de preferencia el mismo número de átomos de carbono que sus contrapartes alquilo. Cuando está presente un birradical alquileno o cicloalquileno, la conectividad con la estructura molecular de la que forma parte puede ser a través de un átomo de carbono común o de un átomo de carbono diferente, de preferencia, un átomo de carbono común. Para ilustrar esta aplicación de la nomenclatura con asterisco de esta invención, un grupo alquileno de 3 átomos de carbono puede ser, por ejemplo: *-CH2CH2CH2-* , *-CH ( -CH2CH3) -* , *-CH2CH (-CH3) -* . Asimismo, un grupo cicloalquileno de 3 átomos de carbono puede ser: Cuando está presente un grupo cicloalquileno, de preferencia éste es un grupo cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono; más preferible, un cicloalquileno de 3 átomos de carbono (o sea, el grupo ciclopropileno) , donde su conectividad a la estructura de la que forma pare es a través de un átomo de carbono común. El cicloalquileno y los birradicales alquileno en los compuestos de la invención pueden estar sustituidos, pero de preferencia no lo están.
Los términos "heterociclilo" o "heterociclo", cuando se usan aquí, por si mismos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos, totalmente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas anulares monocíclicos de 3 a 13 miembros, biciclicos de 7 a 17 miembros o tricíclicos de 10 a 20 miembros, o que contienen un total de 3 a 10 átomos de anillo) , que tienen por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y/o átomos de azufre; donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y los heteroátomos nitrógeno pueden estar cuaternizados opcionalmente. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema anular, donde lo permita la valencia. Los anillos de los heterociclos de anillos múltiples pueden estar fundidos, punteados y/o unidos a través de uno o más espiroátomos . Un heterocíclico sustituido opcionalmente se refiere a un heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, de 1 a 4 sustituyentes o, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4), seleccionados de los definidos para el arilo sustituido.
Los grupos heterocíclicos de ejemplo incluyen: piperidinilo, azetidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo, succinimidilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, cromenilo, isocromanilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo , pirrolidinilo, 4H-quinolizinilo, 4aH-carbazolilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, piranilo, dihidro-2H-piranilo, 4H-piranilo, 3, 4-dihidro-2H-piranilo, ftalazinilo, oxetanilo, tietanilo, 3-dioxolanilo, 1 , 3-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2, 2 , 4-piperidonilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tíomorfolinilo, t iomorfolinil sulfona, 1 , 3-dioxolanilo, 1, -oxatianilo, 1 , 4-ditianilo, 1, 3, 5-trioxanilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 2H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-oxocinilo, lH-pirrolizinilo, tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, N-formilpiperazinilo y morfolinilo.
El término "arilo", cuando se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático, poliinsaturado, que tiene un solo anillo (o sea, fenilo) o múltiples anillos aromáticos fundidos entre si (por ejemplo, naftaleno o antraceno) , o enlazados covalentemente ; que contiene típicamente de 6 a 10 átomos de carbono; donde por lo menos un anillo es aromático. El anillo aromático puede incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales (ya sea cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) fundidos a él . El arilo también está destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados aquí. Los ejemplos no restrictivos de arilo comprenden: fenilo, bifenililo, bifenilenilo, 5- o 6-tetralinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-azulenilo, 1- ó 2-naftilo, 1-, 2- ó 3-indenilo, 1-, 2- ó 9-antrilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-acenaftilenilo, 3-, 4- ó 5-acenaftenilo, 1-, 2-, 3-, 4-ó 10-fenantrilo, 1- ó 2-pentalenilo, 1-, 2-, 3- ó 4 -fluorenilo, 4- ó 5-indanilo, 5-, 6-, 7- u 8-tetrahidronaftilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, dibenzo [a, d] cicloheptenilo y 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-pirenilo .
El anillo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sust ituyentes . Un "arilo sustituido opcionalmente" se refiere a un arilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4), en cualquier punto de unión disponible. Los ejemplos no restrictivos de esos sustituyentes están seleccionados de: halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, amino, hidracina, aminocarbonilo, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, alquilamino, alcoxi, -SO2-NH2, arilo, heteroarilo, aralquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, -CC>2Ra, alquiltio, carboxilo y otros similares; donde Ra es alquilo o cicloalquilo.
Cuando un átomo de carbono en un grupo arilo está reemplazado con un heteroátomo, el anillo resultante se denomina aquí anillo heteroarilo.
El término "heteroarilo", cuando se usa aqui, por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a, pero no está limitado a, anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono, o sistemas anulares que contienen de 1 a 3 anillos, que están fundidos entre si o enlazados covalentemente; que contienen típicamente de 5 a 8 átomos; por lo menos uno de los anillos es aromático, en el que uno o más átomos de carbono, en uno o más de estos anillos, puede estar reemplazado con átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los heteroátomos nitrógeno pueden estar cuaternizados opcionalmente. Dichos anillos pueden estar fundidos a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos no restrictivos de dicho heteroarilo incluyen: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazolilo, tieno [3, 2-b] furanilo, tieno[3,2-b] tiofenilo, tieno[2,3-d] [ 1 , 3 ] tiazolilo, tieno [ 2 , 3-d] imidazolilo, tetrazolo [ 1 , 5-ajpiridilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, 1 ( 4H) -benzopiranilo, 1(2H)-benzopiranilo, 3, 4-dihidro-l (2H) -benzopiranilo, 3,4-dihidro-1 (2H) -benzopiranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1 , 2-bencisoxazolilo, 2 , 1-bencisoxazolilo, 2,1-bencisoxazolilo, 1 , 3-benzotiazolilo, 1 , 2-benzoisot iazolilo, 2 , 1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo [ 1 , 2-a] piridinilo, 6-oxo-piridazin-l ( 6H) -ilo, 2-oxopiridin-l ( 2H) -ilo, 6-oxopiridazin-l ( 6H) -ilo, 2-oxopiridin-1 ( 2H) -ilo, 1 , 3-benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 7-azaindolilo, 6-azaindolilo, 5-azaindolilo, 4-azaindolilo .
El término "pirrolilo" (también denominado azolilo) , cuando se usa aquí, incluye: pirrol-l-ilo, pirrol-2-ilo y pirrol-3-ilo . El término "furanilo" (también llamado "furilo"), cuando se usa aquí, incluye furan-2-ilo y furan-3-ilo (también llamados furan-2-ilo y furan-3-ilo) . El término "tiofenilo" (también denominado "tienilo") , cuando se usa aqui, incluye tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo (también llamados tien-2-ilo y tien-3-ilo) . El término "pirazolilo" (también llamado lH-pirazolilo y 1 , 2-diazolilo) , cuando se usa aquí, incluye pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo . El término "imidazolilo", cuando se usa aquí, incluye imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo e imidazol-5-ilo . El término "oxazolilo" (también denominado 1, 3-oxazolilo) , cuando se usa aquí, incluye oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo . El término "isoxazolilo" (también denominado 1 , 2-oxazolilo) , cuando se usa aquí, incluye isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo . El término "tiazolilo" (también llamado 1 , 3-tiazolilo) , cuando se usa aquí, incluye tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo (también llamados 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo) . El término "isotiazolilo" (también denominado 1, 2-tiazolilo) , cuando se usa aquí, incluye isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo . El término "triazolilo" , cuando se usa aquí, incluye lH-triazolilo y 4H-1,2,4-triazolilo. "??-triazolilo" incluye 1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilo, 1H-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1H-1 , 2 , 3-triazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, 1H-1, 2, 4-triazol-3-ilo y 1H-1 , 2 , 4-triazol-5-ilo. "4H-1, 2, -triazolilo" incluye 4H-1 , 2 , 4 -triazol-4-ilo y 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-ilo . El término "oxadiazolilo" , cuando se usa aquí, incluye 1, 2, 3-oxadiazol-4-ilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-5-ilo, 1, 2, -oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo y 13, 4-oxadiazol-2-ilo . El término "tiadiazolilo" , cuando se usa aquí, incluye 1 , 2 , 3-tiadiazol-4-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 4-diadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3-ilo (también denominado furazan-3-ilo) , y 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo. El término "tetrazolilo" , cuando se usa aquí, incluye lH-tetrazol-l-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 2H-tet a zol-2 -ilo y 2H-tetrazol-5-ilo . El término "oxatriazolilo" , cuando se usa aquí, incluye 1,2,3,4-oxatriazol-5-ilo y 1 , 2 , 3 , 5-oxatriazol-4-ilo . El término "tiatriazolilo" , cuando se usa aquí, incluye 1,2,3,4-tiatriazol-5-ilo y 1 , 2 , 3 , 5-tiatriazol-4-ilo . El término "piridinilo" (también denominado "piridilo"), cuando se usa aquí, incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y pidirin-4-ilo (también denominados 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo) . El término "pirimidilo, cuando se usa aquí, incluye pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, pirimid-5-i 1 o y pirimid-6-ilo . El término "pirazinilo", cuando se usa aquí, incluye pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo . El término "piridazinilo" , cuando se usa aquí, incluye piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo . El término "oxazinilo" (también denominado "1, 4-oxazinilo") , cuando se usa aquí, incluye 1 , 4-oxazin-4-ilo y 1, 4-oxazin-5-ilo. El término "dioxinilo" (también denominado "1,4-dioxinilo"), cuando se usa aquí, incluye 3 , 4 -dioxin-2-ilo y 1 , 4-dioxin-3-ilo . El término "tiazinilo" (también denominado 1 , 4-diazinilo" ) , cuando se usa aquí, incluye 1, 4-tiazin-2-ilo, 1, 4-tiazin-3-ilo, 1, 4-tiazin-4-ilo, 1 , -tiazin-5-ilo y 1 , 4-tiazin-6-ilo . El término "triazinilo" , cuando se usa aquí, incluye 1 , 3 , 5-triazin-2-ilo, 1 , 2 , 4 -triazin-3-ilo, 1, 2, 4-triazin-5-ilo, 1 , 2 , -triazin-6-ilo, 1, 2, 3-triazin-4-ilo y 1, 2, 3-triazin-5-ilo . El término "imidazo [2, 1-b] [ 1 , 3 ] tiazolilo" , cuando se usa aquí, incluye imidazo [ 2 , 1-b] [1,3] tiazol-2-ilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazol-3-ilo, imidazo [2 , 1-b] [tiazol-5-ilo e imidazo [2, 1-b] [ 1 , 3 ] tiazol-5-ilo. El término "tieno [ 3, 2-b] furanilo", cuando se usa aquí, incluye tieno [3, 2-b] furan-2-ilo, tieno [3 , 2-b] furan-3-ilo, tieno [ 3 , 2-b] furan-4-ilo y tieno [ 3 , 2-b] furan-5-ilo . El término "tieno [ 3 , 2-b] tiofenilo" , cuando se usa aquí, incluye tieno [3,2-b] tien-2-ilo, tieno [3, 2-b] tien-3-ilo, tieno[3,2-b]tien-5-ilo y tieno [3, 2-b] tien-6-ilo. El término "tieno [ 2 , 3-d] [ 1 , 3 ] tiazolilo" , cuando se usa aqui, incluye tieno[2,3-d] [1, 3] tiazol-2-ilo, tieno[2,3-d] [ 1 , 3 ] tiazol-5-ilo y tieno [2, 3-d] [1, 3] tiazol-6-ilo . El término "tieno[2,3-d] imidazolilo" . cuando se usa aqui, incluye tieno [2,3-d] imidazol-2-ilo, tieno [2 , 3-d] imidazol-4-ilo y tieno [2,3-d] imidazol-5-ilo . El término "tetrazolo [ 1 , 5-a] piridinilo" , cuando se usa aqui, incluye tetrazolo [ 1 , 5-a] piridin-5-ilo, tetrazolo [ 1 , 5-a] piridin-5-ilo, tetrazolo [ 1, 5-a] piridin-7-ilo y tetrazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ilo . El término "indolilo", cuando se usa aqui, incluye indol-l-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo e indol-7-ilo. El término "indolizinilo", cuando se usa aqui, incluye indolizin-l-ilo, indolizin-2-ilo, indolizin-3-ilo, indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo, indolizin-7-ilo e indolizin-8-ilo . El término "isoindolilo" , cuando se usa aqui, incluye isoindol-l-ilo, isoindol-2-ilo, isoindol-3-ilo, isoindol-4-ilo, isoindol-5-ilo, isoindol-6-ilo e isoindol-7-ilo . El término "benzofuranilo" (también denominado benzo [b] furanilo) , cuando se usa aqui, incluye benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo y benzofuran-7-ilo . El término "isobenzofuranilo" (también denominado benzo [c] furanilo) , cuando se usa aqui, incluye isobenzofuran-l-ilo, isobenzofuran-3-ilo, isobenzofuran-4-ilo, isobenzofuran-5-ilo, isobenzofuran-6-ilo e isobenzofuran-7 -ilo . El término "benzotiofenilo" (también denominado benzo [b] tienilo ) , cuando se usa aqui, incluye 2-benzo [b] tiofenilo, 3-benzo [b] tiofenilo, 4-benzo [b] tiofenilo, 5-benzo [b] tiofenilo, 6-benzo [b] tiofenilo 76 -7-benzo [b] tiofenilo (también denominados benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, benzotien-4-ilo, benzotien-5-ilo, benzotien-6-ilo y benzotien-7-ilo) . El término "isobenzotiofenilo" (denominado también benzo [c] tienilo, cuando se usa aquí, incluye isobenzotien-1-ilo, isobenzotien-3-ilo, isobenzotien-4-ilo, isobenzotien-5-ilo, isobenzotien-6-ilo e isobenzotien-7-ilo . El término "indazolilo" (también llamado lH-indazolilo o 2-azaindolilo) , cuando se usa aquí, incluye lH-indazol-l-ilo, lH-indazol-3-ilo, lH-indazol-4-ilo, lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, lH-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 2H-indazol-3-ilo, 2H-indazol-4-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-6-ilo y 2H-indazol-7-ilo . El término "bencimidazolilo" , cuando se usa aquí, incluye bencimidazol-l-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo y bencimidazol-7-ilo . El término "1, 3-benzoxazolilo", cuando se usa aquí, incluye 1 , 3-benzoxazol-2-ilo, 1, 3-benzoxazol-4-ilo, 1, 3-benzoxazol-5-ilo, 1 , 3-benzoxazol-6-ilo y 1,3-benzoxazol-7-ilo . El término "1 , 2-bencisoxazolilo", cuando se usa aqui, incluye 1 , 2-bencisoxazol-3-ilo, 1,2-bencisoxazol-4-ilo, 1 , 3-bencisoxazol-5-ilo, 1, 2-bencisoxazol-6-ilo y 1 , 2-bencisoxazol-7-ilo . El término "2,1-bencisoxazolilo" , cuando se usa aqui, incluye 2,1-bencisoxazol-3-ilo, 2 , l-bencisoxazol-4-ilo, 2 , 1-bencisoxazol-5-ilo, 2 , l-bencisoxazol-6-ilo y 2 , l-bencisoxazol-7-ilo . El término "1, 3-benzotiazolilo" , cuando se usa aqui, incluye 1, 3-benzotiazol-2-ilo, 1 , 3-benzotiazol-4-ilo , 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1, 3-benzotiazol-6-ilo y 1 , 3-benzotiazol-7-ilo. El término "1, 2-benzoisotiazolilo", cuando se usa aqui, incluye 1 , 2-bencisotiazol-3-ilo, 1 , 2-bencisotiazol-4-ilo, 1, 2-bencisotíazol-5-ílo, 1, 2-bencisotiazol-G-ilo y 1/2-bencisotiazol-7-ilo . El término "2 , 1-benzoisotiazolilo", cuando se usa aquí, incluye 2 , l-bencisotiazol-3-ilo, 2,1-bencisotiazol-4-ilo, 2 , l-bencisotiazol-5-ilo, 2,1-bencisotiazol-6-ilo y 2 , l-bencisotiazol-7-ilo . El término "benzotriazolilo" , cuando se usa aquí, incluye benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo y benzotriazol-7-ilo . El término "1,2,3-benzoxadiazolilo" , cuando se usa aquí, incluye 1,2,3-benzoxadiazol-4-ilo, 1, 2, 3-benzoxadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzoxadiazol-6-ilo y 1 , 2 , 3-benzoxadiazol-7-ilo . El término "2 , 1 , 3-benzoxadiazolilo" , cuando se usa aquí, incluye 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2 , 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-6-ilo y 2 , 1, 3-benzoxadiazol-7-ilo . El término " 1 , 2 , 3-benzotiadiazolilo" , cuando se usa aquí, incluye 1,2,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1 , 2 , 3-benzotiadiazol-5-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo y 1, 2, 3-benzotiadiazol-7-ilo. El término "2 , 1 , 3-benzotiadiazolilo" , cuando se usa aquí, incluye 2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-5-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-6-ilo y 2, 1, 3-benzotiadiazol-7-ilo. El término "tienopiridinilo" , cuando se usa aquí, incluye tieno [2 , 3- [piridinilo, tieno [2, 3-c] piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo y tieno [3, 2-b] piridinilo. El término "purinilo", cuando se usa aquí, incluye purin-2-ilo, purin-6-ilo, purin-7-ilo y purin-8-ilo. El término "imidazo [1, 2-a] piridinilo" , cuando se usa aquí, incluye imidazo [1,2-a] piridin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilo, imidazo[l,2-a] piridin-4-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-5-ilo, imidazo[l,2-a] piridin-6-ilo e imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-ilo . El término "1, 3-benzodioxolilo", cuando se usa aquí, incluye 1,3- benzodioxol-4-ilo, 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 3-benzodioxol-6-ilo y 1 , 3-benzodioxol-7-ilo . El término "quinolinilo" , cuando se usa aquí, incluye quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo . El término "isoquinolinilo" , cuando se usa aqui, incluye isoquinolin-l-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo . El término "cinolinilo" , cuando se usa aqui, incluye cinolin-3-ilo, cinolin-4-ilo, cinolin-5-ilo, cinolin-6-ilo, cinolin-7-ilo y cinolin-8-ilo . El término "quinazolinilo" , cuando se usa aqui, incluye quinazolin-2-ilo, quinazolm-4-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo y quinazolin-8-ilo . El término "quinoxalinilo" , cuando se usa aqui, incluye quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-5-ilo y quinoxalin-6-ilo . El término "7-azaindolilo", cuando se usa aqui, se refiere a 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo e incluye 7-azaindol-l-ilo, 7-azaindol-2-ilo, 7-azaindol-3-ilo, 7-azaindol-4-ilo, 7-azaindol-5-ilo, 7-azaindol-6-ilo . El término 6-azaindolilo", cuando se usa aqui, se refiere a lH-pirrolo [2 , 3-c] piridinilo e incluye 6-azaindol-l-ilo, 6-azaindol-2-ilo, 6-azaindol-3-ilo, 6-azaindol-4-ilo, 6-azaindol-5-ilo, 6-azaindol-7-ilo . El término "5-azaindolilo" , cuando se usa aqui, se refiere a lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridinilo e incluye 5-azaindol-l-ilo, 5-azaindol-2-ilo, 5-azaindol-3-ilo , 5-azaindol-4-ilo, 5-azaindol-6-ilo, 5-azaindol-7-ilo . El término "4-azaindolilo" , cuando se usa aqui, se refiere a 1H-pirrolo [3, 2-b] piridinilo e incluye 4-azaindol-l-ilo, 4-azaindol-2-ilo, 4-azaindol-3-ilo, 4-azaindol-5-ilo, 4-azaindol-6-ilo, 4-azaindol-7-ilo .
Por ejemplo, pueden ser ejemplos no restrictivos de heteroarilo 2- o 3-furilo o 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1, 2, -triazol-l-, -3-, -4- o -5-ilo, 1H-tetrazol-1-, o -5-ilo, 2H-tetrazol-2-, o -5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 , 3, -oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3- o -3-ilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 4-azaindol-1-, 2-, 3-, 5-, o 7-ilo, 5-azaindol-l- , o 2-, 3-, 4-, 6- o 7-ilo, 6-azaindol-l , 2-, 3-, 4-, 5- o 7-ilo, 7-azaindol-1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 1-, 3-, 4- o 5-isobenzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 3-, 4- o 5-isobenzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2- o 3-pirazinilo, 1 , 4-oxazin-2-o -3-ilo, 1,4-dioxin—o -3-ilo, 1 , 4 -tiazin-2- o -3-ilo, 1,2,3-triazinilo, 1 , 2 , 4-triazinilo , 1 , 3 , 5-triazin-2- , -4- o -6-ilo, tieno [2 , 3-b] furan-2-, -3-, -4- o -5-ilo, bencimidazol-l-ilo, -2-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo o -7-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6—0 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6 o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7. bencisotiazolilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo o -7-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, -5-ilo, --ilo o -7-ilo, benzotriazol-l-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo o -7-ilo, 1-, 2-tiantrenilo, 3-, 4- o 5-isobenzofuranilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-xantenilo, 1-, 2-, 3- o 4-fenoxatilinilo, 2-, 3-pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-indolizinilo, 2-, 3-, 4- o 5-ísoindolilo, 1H-indazol-l-ilo, -3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -ß-ilo, o -7-ilo, 2H-indazol-2-ilo , -3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo o -7-ilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazol-2-ilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazol-3-ilo, imidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazol-5-ilo o imidazo[2,l-b] [1, 3] tiazol-6-ilo, imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-ilo o imidazo [2 , 1-b] 1, 3] tiazol-6-ilo, imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-ilo, imidazo [l,2-a]piridin-4-ilo, imidazo [1 , 2-a] piridin-5-ilo, , imidazo [ 1 , 2 , -a ] piridin- 6-ilo o imidazo [ 1 , 2-a] piridin-7-ilo, tetrazolo[l, 5-a]piridin-5-ilo, tetrazolo[l,5-a]piridin-6-ilo, tetrazolo [ 1 , 5-a] piridin-7-ilo, o tetrazolo [1, 5-a] piridin-8-ilo, 2-, 6-, 7- u 8-purinilo, 4-, 5- o -ftalazinilo, 2-, 3- o 4-naftiridinilo, 2-, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 1-, 2-, 3- o 4-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- u 8-quinolinil (quinolilo) , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6, 7- u 8-isoquinolinil ( isoquinolilo) , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6- o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-carbolinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 1 ' -fenantridinilo, 1-, 2- , 3- o 4-acridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10- ( 1, 7 ) fenantrolinilo, 1- o 2-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 10-fenotiazinilo, 3- o 4-furazanilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 10-fenoxazinilo, o sus derivados adicionalmente sustituidos.
Un "heteroarilo sustituido opcionalmente" se refiere a un heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, de 1 a 4 sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4), seleccionados de los definidos más atrás para el arilo sustituido.
El término "oxo", cuando se usa aquí, se refiere al grupo =0.
El término "alcoxi" o "alquiloxi", cuando se usa aqui, se refiere a un radial que tiene la fórmula -0Rb, donde Rb es alquilo. De preferencia, alcoxi es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no restrictivos de alcoxi adecuado incluyen: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentiloxi y hexiloxi. Cuando el átomo de oxigeno en un grupo alcoxi está sustituido con azufre, el radical resultante se denomina tioalcoxi. "Haloalcoxi" es un grupo alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo están sustituidos con halógeno. Los ejemplos no restrictivos de haloalcoxi adecuado incluyen: fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi , 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi , 2,2-difluoroetoxi , 2 , 2 , 2-tricloroetoxi , triclorometoxi, 2-bromoetoxi, pentafluoroetilo, 3 , 3 , 3-tricloropropoxi , 4,4,4-triclorobutoxi .
El término "ariloxi", cuando se usa aqui, denota un grupo -0-arilo, donde el arilo tiene los valores definidos más arriba.
El término "arilcarbonilo" o "aroilo", cuando se usa aqui, denota un grupo -C(0) -arilo, donde arilo tiene los valores definidos más arriba.
El término "cicloalquílalquilo" , por si mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un grupo que tiene uno de los grupos cicloalquilo mencionados antes, unido a una de las cadenas alquilo mencionadas más arriba. Los ejemplos de esos radiales cicloalquilalquilo incluyen: ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, 3-ciclopentilbutilo, ciclohexilbutilo y otros similares.
El término "heterociclilalquilo", por si mismo o como parte de otros sustituyentes , se refiere a un grupo que tiene uno de los grupos heterociclilo mencionados con anterioridad aquí, unido a uno de los grupos alquilo mencionados en lo que antecede, es decir, a un grupo -Rd-R°, donde Rd es alquileno o alquileno sustituido con un grupo alquilo y Rc es un grupo heterociclilo.
El término "carboxi" o "carboxilo" o "hidroxicarbonilo" , por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere al grupo -C02H. Asi, un carboxialquilo es un grupo alquilo como se definió más arriba, que tiene por lo menos un sustituyente que es -CO2H.
El término "alcoxicarbonilo" , por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo carboxi enlazado a un radical alquilo, es decir, para formar -C(=0)0Re, donde Re tiene los valores definidos antes para el alquilo .
El término "alquilcarboniloxi", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un -0-C(=0)R3, donde R3 tiene los valores definidos más atrás para el alquilo.
El término "alquilcarbonilamino", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de la fórmula -NH(C=0=)R o -NR' (C=0)R, donde 'cada uno de R y R' es independientemente alquilo o alquilo sustituido.
El término "tiocarbonilo" , por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere al grupo C(=S)-.
El término "alcoxi", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo formado por un átomo de oxigeno unido a un grupo alquilo recto o ramificado, sustituido opcionalmente , un grupo cicloalquilo, aralquilo o un grupo cicloalquilalquilo . Los ejemplos no restrictivos del grupo alcoxi adecuado incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, hexanoxi y otros similares.
El término "halo" o "halógeno", como grupo o como parte de un grupo, es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo .
El término "haloalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene los significados definidos arriba, donde uno o más hidrógenos están reemplazados con un halógeno, como se define arriba. Los ejemplos no restrictivos de esos radiales haloalquilo incluyen: clorometilo, 1-bromoetilo , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo , 1 , 1 , 1-trifluoroetilo y otros similares .
El término "haloarilo", solo o en combinación, se refiere a cualquier radical arilo que tenga el significado que se definió más atrás, donde uno o más hidrógenos están reemplazados con un halógeno, como se definió más arriba.
El término "haloalcoxi", solo o en combinación, se refiere a un grupo de la fórmula -O-alquilo, donde el grupo alquilo está sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-CF2-CF3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2 y -0-CH2-CH2F.
Siempre que se use el término "sustituido" en la presente invención, significa que indica que uno o más hidrógenos, en átomo indicado en la expresión que usa "sustituido", está reemplazado con una selección del grupo indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución dé por resultado un compuesto químicamente estable, o sea, un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento, en un grado de pureza útil, a partir de una mezcla de reacción, y la formulación a un agente terapéutico.
Cuando los grupos pueden estar sustituidos opcionalmente, esos grupos pueden estar sustituidos una o más veces, y de preferencia una, dos o tres veces. Los sustituyentes pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que comprende halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, haloalcoxi y haloalquilo.
Cuando se usan aquí, términos tales como "alquilo, arilo o cicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con" o "alquilo, arilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituidos con", se refiere alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente.
Como se describe aquí, algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, que sirven como centro quiral, lo que puede conducir a diferentes formas ópticas (por ejemplo, enantiómeros o diastereoisómeros ) . La invención comprende todas esas formas ópticas en todas las posibles configuraciones, asi como sus mezclas.
Más en general, se verá claramente de lo anterior, por las personas expertas, que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de diferentes isómeros y/o tautómeros, incluyendo, pero sin restricción a ellos: isómeros geométricos, isómeros de conformación, isómeros E/Z, isómeros estereoquimicos (o sea, enantiómeros y diastereómeros ) e isómeros que corresponden a la presencia de los mismos sustituyentes en diferentes posiciones de los anillos presentes en los compuestos de la invención. Todos los posibles isómeros, tautómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención.
Siempre que se use en la presente invención, el término "compuestos de la invención" o un término similar, se quiere incluir los compuestos de la fórmula general I y cualquier subgrupo de ellos. Este término se refiere también a los compuestos que se ilustran en los ejemplos, sus derivados, sus N-óxidos, sus sales, sus solvatos, sus hidratos, sus formas estereoisoméricas , sus mezclas racémicas, sus formas tautoméricas , sus isómeros ópticos, sus análogos, sus profármacos, sus ésteres y sus metabolitos, asi como sus análogos de nitrógeno cuaternario. Se quiere que las formas N-óxido de dichos compuestos comprendan compuestos en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al llamado N-óxido.
Cuando se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un", "una" y "el", "la" incluyen los referentes del plural, a menos que el contexto determine claramente lo contrario. A manera de ejemplo, "un compuesto" significa uno de los compuestos o más de uno.
Los términos descritos arriba y otros usados en la memoria descriptiva serán bien entendidos por quienes sean expertos en la materia.
En otra modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I: en la que W es N, N=0, o N+-0~; Ri está seleccionado de cicloalquilo o alquilo opcionalmente sustituido; en particular, alquilo opcionalmente sustituido; más en particular, haloalquilo; R2 es un grupo opcionalmente sustituido, seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o R2, junto con Y, forma uno de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona) : R3 y R4 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halo; en particular, R3 y R4 son halo; más en particular, cloro; n es un entero de 0 a 9; en particular, de 0 a 5; A está seleccionado del grupo que consiste de una ligadura directa, -Z-Y, -C (=0) -NH-R2i, -C (=0) -NH-R21-Z-Y, -N (R22) -R23-, y -Z-Cy- (CH2 ) m- ; en particular, A está seleccionado del grupo que consiste de una ligadura directa, -C (=0) -NH-R21-Z-Y-, N(R22)-R23-, y -Z-Cy- (CH2)m-, donde: • Z está seleccionado de una ligadura directa, 0, NH y S; en particular, de una ligadura directa, NH y S; • R21 es una ligadura directa o un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; en particular, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; más en particular, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; • R22 está seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; en particular, hidrógeno; • R23 es un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; en particular, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; • Cy es una estructura cíclica sustituida opcionalmente, seleccionada de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en particular, un arilo sustituido opcionalmente; más en particular, arilo y • m está seleccionado de 0 y 1; condicionado a que, cuando Cy es dihidro isoxazol y m es 0, entonces R2 no sea metilo.
En otra modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I, como se definió aquí con anterioridad, en la que: R2 está seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo y heteroarilo; donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el heterociclilo, el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, alquilo, alquenilo alquinilo, alcoxi, -S-alquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; en particular, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo; donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y el arilo están sustituidos con halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -S-alquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; o R2, junto con Y, forma una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona) : en part En otra modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I como se define aquí, en la que: R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo; donde · el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, heterociclilo, alcoxi, dialquilamino e hidroxilo; y • el arilo está sustituido opcionalmente con halo, en particular con flúor; o R2, junto con Y, forma una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona) : en par También es un objetivo de la presente invención proveer aquellos compuestos de la fórmula I en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones: • W es N; • Ri es alquilo sustituido opcionalmente; en particular, haloalquilo; • Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido con uno o más grupos halo; en particular, metilo sustituido con uno o más grupos halo; más en particular, difluorometilo; • R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o R2, junto con Y, forma una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona): R2 está seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo , arilo y heteroarilo ; donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el heterociclilo, el arilo y el heteroarilo, están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -S-alquilo, alquilamino, dialquilamino arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; en particular, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo; donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y el arilo están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -S-alquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo ; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo; donde: a) el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, heterociclilo, alcoxi, dialquilamino e hidroxilo; y b) el arilo está sustituido opcionalmente con halo; en particular, con flúor; R2, junto con Y, puede formar una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona): • R3 y R son halo; en particular, cloro; • n es un entero de 0 a 9; en particular, de 0 a 5; más en particular, de 0 a 4; • A está seleccionado del grupo que consiste de una ligadura directa, -Z-Y, -C (=0) -NHR2i-Z-Y- , N(R22)-R23-, y -Z-Cy- (CH2)m-; • Z está seleccionado de una ligadura directa, NH y S; • R21 es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; • R22 es hidrógeno; • R23 es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; • Cy es arilo; • m está seleccionado de 0 y 1; • si Cy es dihidro isoxazol y m es 0, entonces R2 no es metilo ; • si Cy es un dihidro isoxazol hidrogenado y m es 0' , entonces R2 no es metilo; • si Cy es dihidro isoxazol, entonces R2 no es metilo; • si Cy es isoxazol, isotiazol, un isoxazol hidrogenado o un isotiazol hidrogenado, entonces R2 no es metilo; • Cy no puede estar seleccionado de isoxazol hidrogenado; • Cy no puede estar seleccionado de isoxazol, isotiazol, un isoxazol hidrogenado o un isotiazol hidrogenado.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con los esquemas de reacción provistos en los ejemplos que vienen posteriormente; pero quienes sean expertos en la materia apreciarán que éstos son sólo ilustrativos de la invención, y que los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante cualquiera de varios procesos de síntesis comunes, usados comúnmente por los experto en la técnica de la química orgánica.
Vista desde otro aspecto más, la invención provee un compuesto de la invención para ser usado como medicina, en particular, una medicina para humanos o para veterinaria.
Vista desde otro aspecto adicional más, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de fosfodiesterasa; más en particular, para la inhibición de por lo menos una isoforma de PDE4, en particular, como inhibidores suaves de PDE4.
La presente invención provee un compuesto de la invención o una composición que comprende dicho compuesto, para usarla en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados con la actividad de PDE4, o una enfermedad o un trastorno que pueda ser aliviado por medio de tratamiento con un inhibidor de PDE4.
En una modalidad preferida, la presente invención provee un compuesto de la invención para uso en la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad o un trastorno, que pueda ser tratado mediante la aplicación local de un compuesto fármaco, seleccionado del grupo que comprende: trastornos inmunológicos , enfermedades fibróticas, enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades y estos trastornos incluyen, pero sin restricción a ellos: fibrosis pulmonar idiopática, enfermedades inflamatorias de los ojos, tales como enfermedad de ojos resecos o enfermedad alérgica de los ojos; enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias , tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica o psoriasis, y enfermedades intestinales, tales como enfermedad inflamatoria del intestino.
En una modalidad adicional, la presente invención provee el uso de un compuesto de la invención, o de una composición que comprende dicho compuesto, en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociados con la actividad de PDE4, o una enfermedad o un trastorno que puedan ser aliviados mediante tratamiento con un inhibidor de PDE .
En una modalidad preferida, la presente invención provee el uso de un compuesto de la invención en la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad o un trastorno, que puedan ser tratados mediante la aplicación local de un compuesto fármaco, seleccionado del grupo que comprende trastornos inmunológicos , enfermedades fibróticas y enfermedades inflamatorias. Tales enfermedades y esos trastornos incluyen, pero sin restricción a ellos: fibrosis pulmonar idiopática, enfermedades inflamatorias de los ojos, tales como enfermedad de ojos resecos o enfermedad alérgica de los ojos; enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica o psoriasis, y enfermedades intestinales, tales como enfermedad inflamatoria del intestino.
El Método de Tratamiento La presente invención provee también un método para la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad, una condición o un trastorno asociados con la actividad de PDE4 (o enfermedades, condiciones o trastornos que puedan ser aliviados mediante tratamiento con un inhibidor de PDE4); comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz en términos terapéuticos, de un compuesto de la presente invención; o una composición que comprenda dicho compuesto.
En particular, la presente invención provee un método para la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad, una condición o un trastorno asociados con la actividad de PDE4 (o enfermedades, condiciones o trastornos que puedan ser aliviados mediante tratamiento con un inhibidor de PDE4); comprendiendo el método administrar localmente a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz en términos terapéuticos, de un compuesto de la presente invención o de una composición que comprende dicho compuesto.
En una modalidad preferida, la presente invención provee el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad o un trastorno que puedan ser tratados mediante la aplicación local de un compuesto fármaco, que comprenden trastornos inmunológicos , enfermedades fibróticas y enfermedades inflamatorias, que incluyen, pero sin restricción a ellas: fibrosis pulmonar idiopática, enfermedades inflamatorias de los ojos, tales como enfermedad de ojos resecos o enfermedad alérgica de los ojos; enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica o psoriasis, o enfermedades intestinales, tales como enfermedad inflamatoria de los intestinos.
En la invención se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula I, o a cualquier subgrupo de ellos, que en el análisis de inhibición para PDE4 descrito más adelante, inhiban por lo menos una PDE4 con un valor IC50 de menos de 1 µ?, de preferencia menos de 100 nM.
Dicha inhibición puede ser efectuada in vitro y/o in vivo, y cuando se efectúa in vivo de preferencia se lleva a cabo de una manera selectiva (contrariamente a otras familias de PDE) , como se definió más arriba.
El término "condición mediada por PDE4" o "enfermedad", cuando se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la que se sabe que una o más isoformas de PDE4 tienen participación. El término "condición mediada por PDE4" o "enfermedad" también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante tratamiento con un inhibidor de PDE4. Consecuentemente, otra modalidad de la presente invención se refiere al tratamiento o el alivio de la severidad de una o más enfermedades en las que tienen participación las fosfodiesterasas , en particular una o más isoformas de PDE4.
Para uso farmacéutico, se pueden usar los compuestos de la invención, como un ácido libre o una base libre, y/o en la forma de una sal de adición de ácido y/o de adición de base, aceptables para uso farmacéutico (por ejemplo, obtenida con ácido o base orgánicos o inorgánicos no tóxicos), en la forma de un hidrato, un solvato y/o un complejo, y/o en la forma de un profármaco o un prefármaco. Cuando se usa aquí, y a menos que se indique de otra manera, el término "solvato" incluye cualquier combinación que pueda ser formada por un compuesto de esta invención con un solvente inorgánico adecuado (por ejemplo, los hidratos) o un solvente orgánico, tal como, pero sin restricción a ellos: alcoholes, cetonas, ésteres, y otros similares. Esas sales, esos hidratos, esos solvatos, etc., y su preparación, serán claros para las personas expertas, se hace referencia, por ejemplo, a las sales, los hidratos, los solvatos, etc., descritos en US-1-6, 372 , 778 , US-A-6, 369, 086, US-A-6, 369, 087 y US-A-6, 372, 733.
Las sales de los compuestos de acuerdo con la invención, aceptables para uso farmacéutico, o sea, en la forma de productos solubles o dispersables en agua o en aceite, incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario, que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de esas sales de adición de ácido incluyen: acetato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, fumarato, hemisulfato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato , 2-naftalen-sulfonato , oxalato, succinato, tartrato y tosilato. Las sales de base incluyen las sales de amonio, las sales de metal alcalino, tales como las sales de sodio y de potasio, las sales de metal alcalino-térreo, tales como las sales de calcio y de magnesio, las sales con bases orgánicas, tales como las sales de diciclohexil amina, N-metil-D-glucamina, y las sales como aminoácidos, tales como arginina, lisina, etc. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como los haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de aralquilo, como bromuros de bencilo y de fenetilo, y otros. Las sales aceptables para uso farmacéutico incluyen la sal sulfato y las sales etanolato y sulfato.
En general, para uso en farmacéutica, los compuestos de las invenciones pueden ser formulados como una preparación farmacéutica o una composición farmacéutica que comprenda por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador, un diluyente o un excipiente y/o un adyuvante aceptables para uso farmacéutico; y opcionalmente, uno o más de otros compuestos activos en términos farmacéuticos .
Por medio de ejemplos no restrictivos, dicha formulación puede estar en una forma adecuada para administración oral, para administración tópica (incluyendo ocular) , para administración mediante inhalación, por medio de un parche para la piel, mediante un implanto o por medio de un supositorio, etc. Dichas formas de administración, que pueden ser sólidas, semisólidas o liquidas, dependiendo de la manera en que se vaya a administrar, asi como los métodos y los portadores, los diluyentes y los excipientes para uso en su preparación, serán claros para las personas expertas; de nuevo se hace referencia, por ejemplo, a US-A-6, 372, 778, US-A-6,369,086, US-A-6, 360, 087 y US-A-6, 372, 733, asi como a los manuales comunes, tales como la más reciente edición de Remington ' s Pharmaceutical Sciences .
Algunos ejemplos preferidos, pero no restrictivos de tales preparaciones incluyen: tabletas, pildoras, polvos, trociscos, papeles, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, cremas, lociones, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, gotas para los ojos, soluciones estériles inyectables y polvos estériles empacados (que usualmente son reconstituidos antes del uso) para administración como bolo y/o para administración continua, que pueden ser formulados como portadores, excipientes y diluyentes que son adecuados per se para tales formulaciones, tales como lactosas, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, goma de tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinil pirrolidona, polietilen glicol, celulosa agua (estéril) , metil celulosa, hidroxi benzoatos de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio, aceites comestibles, aceites vegetales y aceites minerales, o mezclas adecuadas de ellos. Las formulaciones pueden contener opcionalmente otras sustancias activas en términos farmacéuticos (que pueden dar por resultado o no un efecto sinergistico con los compuestos de la invención) y otras sustancias que se usan comúnmente en las formulaciones farmacéuticas, tales como: agentes lubricantes, agentes humectante, agentes emulsificadores y de suspensión, agentes dispersantes, desintegradores, agentes formadores de cuerpo, cargas, agentes conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, reguladores de flujo, agentes liberadores, etc. También se pueden formular las composiciones de modo que provean la liberación rápida, sostenida o retardada del compuesto o de los compuestos activos contenidos aquí; por ejemplo, usando liposomas o matrices poliméricas hidrófilas basadas en geles naturales o polimeros sintéticos, a fin de incrementar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, puede ser ventajoso emplear -, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados. Una manera interesante de formular los compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de ella ha sido descrita en EP-A-721, 331. En particular la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, con una ciclodextrina aceptable para uso farmacéutico .
Además los cosolventes, tales como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos. En la preparación de las composiciones acuosas, la adición de las sales de los compuestos de la invención puede ser más adecuada, debido a su solubilidad incrementada en el agua.
Para el tratamiento del dolor, se pueden usar localmente los compuestos de la invención. Para administración local, los compuestos pueden ser usados ventajosamente en la forma de un roció, un ungüento o un parche transdérmico u otra forma adecuada para administración tópica, transdérmica y/o intradérmica .
Para aplicación oftálmica, se preparan frecuentemente soluciones, geles, tabletas y otros similares, usado una solución salina fisiológica, un gel o un excipiente, como un vehículo principal. Las formulaciones oftálmicas deben ser preparadas de preferencia a un pH confortable, con un sistema regulador apropiado.
Más en particular, las composiciones pueden ser formuladas en una formulación farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consistan de una dispersión sólida de los compuestos de la invención y uno o más polímeros solubles en agua, aceptables para uso farmacéutico.
El término "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes; donde un componente está dispersado más o menos uniformemente por todo el otro o los otros componentes. Cuando la dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad, o está formado por una fase que se define en termodinámica como una dispersión sólida, se denomina una "solución sólida". Las soluciones sólidas de preferencia son sistemas físicos debido a que sus componentes usualmente están fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran.
Además, puede ser conveniente formular los compuestos en la forma de nanopartículas , que tengan un modificador de superficie adsorbido en su superficie, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño promedio de partícula eficaz de menos de 1000 nm. Los modificadores de superficie adecuados pueden estar seleccionados preferentemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Esos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensioactivos . Los modificadores de superficie preferidos incluyen los agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Otra manera interesante de formular los compuestos de acuerdo con la invención involucra una composición farmacéutica, de manera que los compuestos sean incorporados en polímeros hidrófilos y aplicar esta mezcla como una película de revestimiento sobre muchos gránulos pequeños; produciendo de esa manera una composición con buena biodisponibilidad, que puede ser fabricada convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosis farmacéuticas para la administración oral. Los materiales adecuados para uso como núcleos en los gránulos son múltiples, condicionados a que dichos materiales sean aceptables para uso farmacéutico y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Los ejemplos de esos materiales son: polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y sus derivados.
Se pueden preparar las preparaciones de una manera conocida per se, que usualmente implica mezclar por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención con el portador o los portadores aceptables para uso farmacéutico y, si se desea, en combinación con otros compuestos activos en términos farmacéuticos, cuando sea necesario, bajo condiciones asépticas. De nuevo se hace referencia a US-A-6,372,778, US-A-6, 369, 086, US-A-6, 369, 087 y US-A-6, 372, 733, y otra técnica anterior mencionada más arriba, así como a los manuales comunes, tales como la más reciente edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención de preferencia en una forma de dosis unitaria, y se puede empacar adecuadamente; por ejemplo, en una caja, una burbuja, un frasco, una botella, un saquito, una ampolleta o en cualquier otro contenedor adecuado de una sola dosis o de varias dosis (que puede estar etiquetado apropiadamente) ; opcionalmente con uno o más panfletos que contengan información del producto y/o instrucciones de uso. En general, dichas dosis unitarias contendrán entre 1 y 1000 mg, y usualmente entre 5 y 500 mg, del al menos un compuesto de la invención, por ejemplo, alrededor de 10, 25, 50, 100, 200, 300 o 400 mg por dosis unitaria.
Se pueden administrar los compuestos por una variedad de rutas que incluyen las rutas oral, rectal, ocular, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intranasal, dependiendo principalmente de la preparación especifica usada y de la condición que se va a tratar o prevenir. El al menos un compuesto de la invención se administrará por lo general en una "cantidad eficaz" mediante lo cual se quiere decir cualquier cantidad de un compuesto de la fórmula I, II o III, o cualquier subgrupo de ellos que, cuando se administre adecuadamente, sea suficiente para obtener el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el individuo al que se administra. Usualmente, dependiendo de la condición que se va a prevenir o tratar, y de la ruta de administración, dicha cantidad efectiva usualmente será de entre 0.001 a 1000 mg por kilogramo de peso del cuerpo del paciente por día; más frecuentemente, entre 0.1 y 500 mg, tal como entre 1 y 250 mg, por ejemplo, alrededor de 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 o 250 mg por kilogramo de peso del cuerpo del paciente, por día, que se puede administrar como una sola dosis diaria, dividida en una o más dosis diarias, o esencialmente de manera continua. La cantidad o las cantidades que se van a administrar, la ruta de administración y el régimen de tratamiento adicional se pueden determinar por el clínico que está tratando, dependiendo de factores tales como la edad, el género y la condición general del paciente, asi como de la naturaleza y la severidad de la enfermedad o los síntomas que se van a tratar. De nuevo se hace referencia a US-A-6, 372, 778, US-A- 6 , 369 , 086, US-A-6, 369, 087 y US-A-6, 372 , 733 y la técnica anterior adicional mencionada más atrás, así como a los manuales comunes, tales como la más reciente edición de Remington's Pharmaceutical Sciences.
De acuerdo con el método de la presente invención, dicha composición farmacéutica puede ser administrada separadamente en diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia o concurrentemente en formas divididas o una sola combinación. La presente invención, por lo tanto, debe entenderse comprendiendo todos aquellos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante, y el término "administrar" se debe interpretar en consecuencia.
Para la forma de administración oral, las composiciones de la presente invención se puede mezclar con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y llevados por medo de los métodos corrientes a las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de portadores inertes adecuados son: goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede ser efectuada tanto como gránulos secos cuanto como gránulos húmedos . Los excipientes oleosos adecuados o solventes oleosos son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son: agua, etanol, soluciones de azúcar o mezclas de ellos. También son útiles los polietilen glicoles y los polipropilen glicoles como auxiliares adicionales para otras formas de administración. Como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener: celulosa microcristalina , fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa, y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegradores, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Cuando se administran mediante aerosol nasal o inhalación, estas composiciones pueden ser preparadas de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores, promotores de absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizadores o dispersantes conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en la forma de aerosoles o rocíos son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de la invención u otras sales tolerables fisiológicamente en un solvente aceptable para uso farmacéutico, tal como etanol o agua, o una mezcla de esos solventes. Si se requiere, la formulación puede contener también adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos, tales como los agentes tensioactivos, emulsificadores y estabilizadores, así como un propulsor.
Cuando se administran rectalmente en la forma de supositorios, estas formulaciones pueden ser preparadas mezclando los compuestos de acuerdo con la invención, con un excipiente no irritante, tal como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilen glicoles, que sean sólidos a las temperaturas ordinarias, pero que se licúen y/o disuelvan en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
En las modalidades preferidas, los compuestos y las composiciones de la invención son usados localmente, por ejemplo, tópica, o en aplicaciones absorbidas y no adsorbidas .
Las composiciones tienen valor en el campo veterinario, que, para los fines de la presente no sólo incluye la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en los animales, sino también, para los animales económicamente importantes, tales como el ganado vacuno, los cerdos, las ovejas, los pollos, los peces, etc., incrementar el desarrollo y/o el peso del animal y/o la cantidad y/o la calidad de la carne u otros productos obtenidos del animal. De esa manera, en otro aspecto, la invención se refiere a una composición para uso veterinario que contiene por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador adecuado (o sea, un portador adecuado para uso veterinario) . La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la preparación de dicha composición.
Se ilustrará ahora la invención por medio de los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos, que no restringen el alcance de la invención de manera alguna.
EJEMPLOS ?. Propiedades fisicoquímicas de los compuestos A.1. La pureza, del co puesto A menos que se indique de otra manera, se confirmó la pureza de los compuestos por medio de cromatografía en líquido / espectrometría de masa (LC/MS) .
A.2. Atribución de la configuración Se usó el sistema de Cahn-Ingold-Prelog para atribuir la configuración absoluta del centro quiral, en el que los cuatro grupos de un carbono asimétrico se categorizan a una serie de reglas de secuencias. Se hace referencia a Cahn, Ingold, Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 6, 385-415.
A.3. Estereoquími ca Quienes son expertos en la materia saben que se pueden obtener enantiómeros específicos (o diastereoisómeros ) mediante diferentes métodos, tales como, pero sin restricción a ellos: resolución quiral (por ejemplo, la sales formadas con ácidos o bases ópticamente activos, pueden ser usadas para formar sales diastereoisoméricas que pueden facilitar la separación de isómeros ópticamente activos de los compuestos de la fórmula I, o cualquier subgrupo de ellos), síntesis asimétrica o cromatografía preparatoria quiral (usando diferentes columnas, tales como Chiracel OD-H (carbamato de tris-3, 5-dimetilfenilo, 46 x 250 o 100 x 250 mm, 5 µ??) , Chiralcel OJ (benzoato de tris-metilo, 46 x 250 o 100 x 250 mm, 5 µp?) , Chiralpak AD (carbamato de tris-3 , 5-dimetilfenilo, 46 x 250 mm, 10 pm) y Chiralpak AS (carbamato de tris-(S)-l-feniletilo, 46 x 250 mm, 10 m) , de Chiral Technologies Europe (Illkirch, Francia) ) . Siempre que sea conveniente, se pueden obtener estereoisómeros partiendo de materiales comerciales con configuración conocida (dichos compuestos incluyen, por ejemplo, aminoácido) .
B. Sistesis de compuestos B.l. Intermediarios Intermediario 1: 4- (difluorometoxi) -3-hidroxibenzaldehido A una solución de 41.52 g (0.3 mol, 1.0 eq) de 3,4-dihidroxi benzaldehído y 47.75 g (0.3 mol, 1.0 eq) de cloro (difluoro ) acetato de sodio en 375 mL de D F y 7.5 mL de agua, se añadió 12 g (0.3 mol, 1.0 eq) de NaOH y se calentó la mezcla resultante a 120 °C durante 2 horas. Se eliminó el solvente mediante destilación al vacío y se añadió al residuo HC1 y agua. Se extrajo la mezcla con 2 x 500 mL de EA y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA de 10/1 a 8/1) para producir 20.86 g, rendimiento de 36.9 por ciento (99.8 por ciento de pureza del intermediario 1, como un sólido blanco.
Intermediario 2: 5- [2- (difluorometoxi) formil£enoxi]pentanoato de propilo Se dejó al reflujo en nitrógeno, durante 4 horas, una mezcla de 3.7 g (19.6 mmol, 1.0 eq) del intermediario 1, 4.6 g (20.6 mmol, 1.05 eq) de 5-bromopentanoato de propilo y 5.4 g (39.2 mmol, 2.0 eq) de carbonato de potasio en 50 mL de acetonitrilo . Se enfrió la mezcla amarilla hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EA. La evaporación del solvente a presión reducida produjo el producto crudo, como aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, PE/EA de 5/1 a 3/1), produjo 5.9 g del intermediario 2 en rendimiento de 60.8 por ciento y con 99.7 por ciento de pureza, como aceite incoloro.
Intermediario 3: ácido 4- (difluorometoxi-3- [ (5-oxo-5- propoxipentil) oxi] benzoico A una solución de 5.9 g (17.9 mmol, 1.0 eq) del intermediario 2 en 150 mL de AcOH acuoso al 80 por ciento, se añadió 2.58 g (26.8 mmol, 1.5 eq) de H2NS03H a 10 °C. Se añadió a gotas a esta mezcla de reacción, una solución de 2.47 g (26.8 mmol, 1.5 eq) de NaC102 en 10 mL de agua a alrededor de 5 a 10 °C. Después de agitar a 10 °C durante otros 30 minutos, se diluyó la mezcla con 200 mL de agua y se extrajo con 2 x 150 mL de EA. La evaporación del solvente a presión reducida produjo 6.2 g del intermediario 3, en un rendimiento de 100 por ciento y con pureza de 93.33 por ciento, como un sólido blancuzco.
Intermediario 4: ácido 5- [5- { [ (3 , 5-dicloropiridin-4-il)amino] carbonil}-2- (difluorometoxi) fenoxi] pentanoico Se añadió en porciones 3.8 g (23.3 mmol, 1.3 eq) de 3, 5-dicloropiridin-4-amina a una suspensión de 1.58 g (39.4 mmol, 2.2 eq) de NaH al 60 por ciento en 50 mL de THF anhidro, a 5 °C.
En un matraz separado se calentó a 90 °C durante 1.5 h, una mezcla de 6.2 g (17.9 mmol, 1.0 eq) del intermediario 3 y 6.39 g (53.7 mmol, 3.0 eq) de SOCI2. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo amarillo oleoso en 50 mL de THF. Se añadió a gotas esta solución a la suspensión preparada de 3, 5-dicloropiridin-4-amina y NaH en THF a 0-10 °C, bajo nitrógeno. Después de agitar a 10 °C durante 1 h, se acidificó la mezcla amarilla a pH = 2, con HC1 1 . Se extrajo la mezcla resultante con 2 x 150 mL de EA y luego se evaporó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo sólido mediante cromatografía (gel de sílice, PE/EA de 2/1 a 1/1) para dar 4.5 g del compuesto 1, en un rendimiento de 51.1 por ciento y con 96.45 por ciento de pureza, como un sólido blancuzco.
Se calentó a 60 °C durante 80 minutos una mezcla de 2.0 g (4.1 mmol, 1.0 eq) del compuesto 1 en 20 mL de MeOH y 20 mL de una solución 1M de 20 mmol, (5.0 eq) de LiOH. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se acidificó a pH = 4 con HC1 1N y se extrajo con 2 x 80 mL de EA. La evaporación del solvente a presión reducida produjo 1.8 g del intermediario 4, en un rendimiento de 100 por ciento 97.61 por ciento de pureza, como un sólido blanco.
Intermediario 5 : 3- (4-bromobutoxi) -4- (difluorometoxi) benzaldehido Se puso al reflujo bajo nitrógeno, durante 1.5 horas, una mezcla de 7.7 g (40.9 mmol, 1.0 eq) del intermediario 1, 14.1 g (65.5 mmol, 1.6 eq) de 1,4-dibromobutano y 11.2 g (81 mmol, 2 eq) de carbonato de potasio en 100 mL de acetonitrilo . Se enfrió la mezcla blanca a la temperatura ambiente, se filtró y se evaporó el filtrado al vacio. Se purificó el residuo amarillo aceitoso mediante cromatografía (gel de sílice, PE/EA de 10/1 a 6/1) para producir 10.0 g del intermediario 5 en un rendimiento de 75.8 por ciento, como un aceite incoloro.
Intermediario Ácido 3- (4-bromobutoxi) -4- (difluorometoxi) ben A una solución de 10 g (30.9 mmol, 1.0 eq) del intermediario 5 en 200 mL de AcOH al 80 por ciento, se añadió 4.5 g (46.4 mmol, 1.5 eq) de H2NS03H, a 10 °C. Se añadió a gotas a la solución resultante, una solución de 4.3 g (46.4 mmol, 1.5 eq) de NaC102 en 20 mL de agua, a 5-10 °C. Después de agitar a 10 °C durante otros 30 minutos, se vertió la mezcla en 400 mL de agua con hielo, y se recogió el producto mediante filtración y se lavó con 50 mL de EA. La extracción con 400 mL de EA para eliminar el agua y la evaporación de la fracción orgánica al vacio produjo 10.2 g del intermediario 6, en un rendimiento de 97.1 por ciento, como un sólido blanco .
Intermediario 7 : 3- (4-bromobutoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin il) -4- (difluoro metoxi)benzamida A una suspensión de 2.6 g (65.6 mmol, 2.2 eq) de NaH al 60 por ciento en 70 mL de THF anhidro, se añadió en porciones 5.3 g (32.8 mmol, 1.3 eq) de 3, 5-dicloropiridin-4-amina, a 5 °C.
En un matraz separado se calentó a 90 °C durante 1.5 horas, una mezcla de 10.1 g (29.8 mmol, 1.0 eq) del intermediario 6 y 11.7 g (98.3 mmol, 3.0 eq) de S0C12 en 150 mL de tolueno. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo amarillo aceitoso en 80 mL de THF anhidro. Se añadió a gotas esta solución a la suspensión preparada de 3,5-dicloropiridin-4-amina y NaH en THF a 0-10 °C, bajo nitrógeno. Después de agitar a 10 °C durante otros 30 minutos, se acidificó la mezcla amarilla a pH = 2, con HC1 1N. Se extrajo la mezcla resultante con 3 x 100 mL de EA y se evaporó a presión reducida para dar 14.4 g del intermediario 7, en un rendimiento de 92.9 por ciento, como un sólido blancuzco.
Intermediario 8 : 3- (4-aminobutoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluoro-metoxi)benzamida Se dejó al reflujo durante tres horas una mezcla de 2 g (4.1 mmol, 1.0 eq) del intermediario 7 y 160 mL de una solución de hidróxido de amonio. Se filtró la mezcla de reacción mientras estaba caliente y se enrió el filtrado a 10 °C. Se formó un sólido, se recogió por filtración y se lavó con agua, con metanol y con éter. Esto produjo 800 mg del intermediario 8 en un rendimiento de 46.0 por ciento, como un sólido blancuzco.
Intermediario 9: 3- (3-bromopropoxi) -4- (difluorometoxi) benzaldehído Se obtuvo el intermediario 9 a partir de 15.0 g (80 mmol, 1.0 eq) del intermediario 1 y 26.0 g (160 mmol, 2.0 eq) de 1, 3-dibromopropano, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener 20.0 g del intermediario 5, en un rendimiento de 81 por ciento. Ácido 3- ( -bromopropoxi) Se obtuvo 12.0 g del intermediario 10 a partir de 15.0 g (48.5 mol, 1.0 eq) del intermediario 9, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el intermediario 6, en un rendimiento de 76 por ciento) .
Intermediario 11: 3- (4-bromopropoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluoro metoxi)benzamida Se obtuvo 5.0 g del intermediario 11 a partir de 10.0 g (30.8 mmol, 1.0 eq) del intermediario 10 y 6.5 g (40 mmol, 1.3 eq) de 3, 5-dicloropiridin-4-amina, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el intermediario 1, en un rendimiento de 34 por ciento.
Intermediario 12: Ácido 2- [ (3-{ 5- [ (3 , 5-dicloropiridin-4-il) carbamoil) -2- (difluorometoxi) fenoxi) propil) amino] acético .
Se obtuvo 0.3 g del intermediario 12 mediante hidrólisis de 602 mg (1.26 mmol, 1.0 eq) del compuesto 15, mediante 201 mg (5.04 mmol, 4.0 eq) de LiOH, usando un procedimiento análogo al paso final usado para obtener el intermediario 4; siendo los cambios requeridos en la preparación experimental sabidos por los expertos en la matearía. Rendimiento de 51 por ciento.
Intermediario 13: Ácido 3- [ (3-{ 5- [ (3 , 5-dicloropiridin-4- il) carbamoil] -2- (difluorometoxi) fenoxi) propil) sulfanil] Se obtuvo 250 mg del intermediario 13 mediante hidrólisis de 300 mg (0.53 mmol, 1.0 eq) del compuesto 17 mediante 84.4 mg (2.12 mmol, 4.0 eq) de LiOH, usando un procedimiento análogo al paso final usado para obtener el intermediario 4; los cambios requeridos en la preparación experimental son conocidos por los expertos en la materia. Rendimiento de 87 por ciento) .
Intermediario 14: Ácido 4- [ (3-{5- [ (3 , 5-dicloropiridin-4- il) carbamoil] -2- (di- fluorometoxi) fenoxi }propil) sulfanil] benzoico . obtuvo 270 mg del intermediario 14 mediante hidrólisis de 350 mg (0.61 mmol, 1.0 eq) , mediante 97.9 mg (2.44 mmol, 4.0 eq) de LiOH, usando un procedimiento análogo al paso final usado para obtener el intermediario 4; los cambios requeridos en la preparación experimental son conocidos por los expertos en la materia. Rendimiento, 87 por ciento.
Intermediario 15 : 4- (2- (diflúorornetoxi) formilenoxi) benzoato de metilo Se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas una mezcla de 0.44 g (2.3 mmol, 1.0 eq) del intermediario 1, 0.44 g (2.3 mmol, 1.0 eq) de Cu(0Ac)2 , 0.37 g (4.6 mmol, 2.0 eq) de piridina y 0.8 g (4.6 mmol, 2.0 eq) de ácido (4- (metoxicarbonil ) fenil ) borónico en 20 mL de DC anhidro. Se filtró la mezcla y se extrajo el filtrado con 2 x 20 mL de DCM. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas y se concentró para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, PE/EA desde 1/0 hasta 3/1) para dar 0.5 g del intermediario 15 en un rendimiento de 67 por ciento, como un sólido blanco.
Intermediario 16: Ácido 4- (difluorometoxi) -3- (4- (metoxicarbonil) fenoxi) benzoico Se obtuvo 0.5 g del intermediario 16 a partir de 0.5 g (1.55 mmol, 1.0 eq) del intermediario 15, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el intermediario 6. Rendimiento de 95 por ciento.
Intermediario 17: Ácido 4-{4- [ (3 , 5-dicloropiridin-4-il) carbamoil] -2- (difluorometoxi) fenoxi }benzoico Se obtuvo 0.37 g del intermediario 17 mediante hidrólisis de 0.5 g (1.05 mmol, 1.0 eq) del compuesto 21, mediante 0.479 g (20 mmol, 19.0 eq) de LiOH , usando un procedimiento análogo al paso final usado para obtener el intermediario 4; los cambios requeridos en la instalación experimental son evidentes para los expertos en la materia. Rendimiento de 75 por ciento.
Intermediario 18 : 3- (2- (difluorometoxi) -5-formilfenoxi) benzoato de etilo Se obtuvo 0.6 g del intermediario 18 a partir de 0.44 g (2.3 mmol, 1.0 eq) del intermediario 1 y 0.8 g (4.5 mmol, 1.95 eq) del ácido (3- (etoxicarbonil) fenil) borónico, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el intermediario 15, en un rendimiento de 78 por ciento.
Intermediario 19: Ácido 4- (difluorometoxi) -3- (3- (etoxicarbonil) fenoxi) benzoico Se obtuvo 0.6 g (rendimiento de 94 por ciento) del intermediario 19, a partir de 0.6 g (1.78 mmol, 1.0 eq) del intermediario 18, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el intermediario 6.
Intermediario 20 Acido 3- {5- [ (3 , 5-dicloropiridin-4-il) carbamoil] -2- (difluoro metoxi) fenoxi }benzoico Se obtuvo 0.41 g (rendimiento de 85 por ciento) del intermediario 20 mediante hidrólisis de 0.5 g (1.0 mmol, 1.0 eq) del compuesto 22, mediante 0.479 g (20 mmol, 20.0 eq) de LiOH, usando un procedimiento análogo al paso final usado para obtener el intermediario 4; los cambios requeridos en el procedimiento experimental son conocidos por los expertos e la materia.
B.2. Compuestos de la invención B.2.1. Compuestos de la invención: Piridinas Compuesto 1: 5- [5- {[ (3 , 5-dicloropiridin-4-il) amino] carbonil} 2- (difluoro metoxi) fenoxi]pentanoato de propilo La síntesis del compuesto 1 está descrita más arriba, como parte de la síntesis del intermediario 4.
Compuesto 2: 5- [5- {[ (3 , 5-dicloropiridin-4-il) amino] carbonil } - 2- (difluoro metoxi) fenoxilpentanoato de fenilo Se agitó a 15 °C durante 2.5 h, bajo nitrógeno, una mezcla de 225 mg (0.5 mmol, 1.0 eq) del intermediario 4, 50 mg (0.55 mmol, 1.1 eq) de PhOH, 113 mg (0.55 mmol, 1.1 eq) de DCC y 12 mg (0.1 mmol, 0.2 eq) de DMAP . Se filtró la mezcla y se concentró al vacío el filtrado. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía (gel de sílice, PE/EA 2/1), y se evaporó; se añadió 45 mL de una mezcla 2/1 de PE/EA y se filtró la suspensión resultante. Se concentró el filtrado a presión reducida para producir 200 mg del compuesto 2, en un rendimiento de 76.9 por ciento, con pureza de 98.52 por ciento, como un sólido blanco.
COMPUESTOS 3 A 10 Se obtuvieron los siguientes compuestos de la invención, usando un procedimiento análogo al usado para la síntesis del compuesto 2.
Compuesto 11 : N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluorometoxi) - 3-{ 4- [ (2-oxotetrahidrofuran-3-il) aminolbutoxi }benzamida Se calentó a 90 °C durante una hora una mezcla de 1.0 g (2.38 mmol, 1.0 eq) del intermediario 8, 0.70 g (5.07 mmol, 2.0 eq) de carbonato de potasio y 0.39 g (2.38 mmol, 1.0 eq) de 3-bromodihidrofuran-2- ( 3H) -ona en 10 mL de DMF. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se añadió 30 mL de agua. Después de extracción con 3 x 40 mL de EA y evaporación del solvente, se purificó el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, EA) para dar un aceite espeso de color amarillo claro. Se disolvió el producto crudo en 3.5 mL de EA y luego se añadió a gotas 35 mL de éter y 14 mL de PE. Se filtró el precipitado para producir 0.7 g del compuesto 11, en un rendimiento de 58.3 por ciento, con pureza de 96.66 por ciento.
Compuesto 12 : N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluorometoxi) -3-{4- [ (2-oxotetrahidrofuran-3-il) tio]butoxi}benzamida Se dejó al reflujo durante 1.5 horas una mezcla de 0.87 g (1.8 mmol, 1.0 eq) del intermediario 7, 0.21 g (1.8 mmol, 1.0 eq) de 3-sulfanildihidrofuran-2 ( 3H) -ona y 0.50 g (3.6 mmol, 2.0 eq) de carbonato de potasio en 20 mL de acetonitrilo . Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se disolvió el semisólido amarillo en 5 mL de EA y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, PE/EA de 1/1 a 1/2) para producir 0.80 g del compuesto 12, en un rendimiento de 85.1 por ciento, con pureza de 95.83 por ciento, como un sólido blanco.
COMPUESTOS 13 A 18 Se sintetizaron los compuestos 13 a 18 a partir del intermediario 11 y de tioles o aminas seleccionados, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el compuesto 12.
Compuesto 19: (3- (5- ( (3 , 5-dicloropiridin-4-il) carbamoil) -(difluorometoxi) fenoxi) propil) carbamato de 2-hidroxietilo .
Se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de 300 mg (0.648 mmol, 1.0 eq) del intermediario 12, 170.2 mg (1.2 eq) de (Boc)20 y 131 mg (1.3 mmol, 2 eq) de TEA, y se evaporó el solvente a presión reducida, para producir el intermediario protegido, que se usó sin purificación en el siguiente paso.
A una solución de 150 mg (0.26 mmol, 1.0 eq) de este intermediario, 80.7 mg (1.3 mmol, 5.0 eq) de etilenglicol y 78.9 mg (0.78 mmol, 3.0 eq) de trietilamina en 4 mL de DMF, se añadió 40.4 mg (0.26 mmol, 1.0 eq) de EDCI y 19.9 mg (0.13 mmol, 0.5 eq) de HOBT . Se agitó la mezcla de reacción a 30 °C durante la noche y se evaporó el solvente a presión reducida, para dar el éster crudo protegido con Boc.
Se disolvió el producto crudo en una solución de 4 mL de TFA en DC (TFA/DCM 1:4) y se agitó la mezcla de reacción a 30 °C durante 4 horas. Después de eliminar el solvente a presión reducida, se purificó el producto crudo mediante HPLC preparatoria para dar 32 mg del compuesto 19, con un rendimiento de 24 por ciento.
Compuesto 20: (3- (5- ( (3 , 5-dicloropiridin-4-il) carbamoil) -2- (difluorometoxi) fenoxi) ropil) carbamato de 2- (dimetilamino) Se obtuvo 35 mg del compuesto 20 a partir de 0.6 g (1.7 mmol, 1.0 eq) del intermediario 12 y 1.3 mmol, (5.0 eq) de 2- (dimetilamino) etanol, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el compuesto 19, en un rendimiento de 25 por ciento.
Compuesto 21: 4- (5- ( (3 , 5-dicloropiridin-4-il) carbamoil) -2-(difluorometoxi) fenoxi) benzoato de metilo.
Se obtuvo 0.5 g del compuesto 21 a partir de 0.5 g (1.5 mmol, 1.0 eq) del intermediario 16 y 0.32 g (1.9 mmol, 1.3 eq) de 3 , 5-dicloropiridin-4-amina , usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el intermediario 7, en un rendimiento de 70 por ciento.
Compuesto 22 : 3- (5- ( (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -carbamoil) -2-(difluorometoxi) fenoxi) benzoato de etilo.
Se obtuvo 0.5 g del compuesto 22 a partir de 0.6 g (1.7 mmol, 1.0 eq) del intermediario 19 y 0.36 g (2.2 mmol, 1.3 eq) de 3, 5-dicloropiridin-4-amina, usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener el intermediario 7, en un rendimiento de 59 por ciento.
COMPUESTOS 23 A 31 Se pueden obtener otros compuestos adicionales de la invención hidrolizando el éster de metil/etilo de los compuestos 15-18 / 21-22, y haciendo reaccionar el ácido resultante con los alcoholes seleccionados, usando un procedimiento análogo al usado para la síntesis de los compuestos 2 a 9.
B.2.2 Compuestos de la invención: N-óxidos Se pueden sintetizar los N-óxidos correspondientes usando un procedimiento experimental análogo al usado para obtener los compuestos descritos arriba, reemplazando la 4- amino-3, 5-dicloropiridina con N-óxido de 4-amino-3,5- dicloropiridina en el paso de reacción correspondiente.
B.3. Metabolitos que resultan de la hidrólisis de un compuesto mediante hidrolasas de áster carboxílico Como se indica mediante la fórmula I anteriormente señalada, los compuestos de la invención contienen una porción éster o éster cíclico (lactona) . Por lo tanto, se pueden predecir muchos metabolitos que resultan de la hidrólisis de los compuestos de la invención mediante hidrolasas de éster carboxílico (EC3.1.1).
En varios casos, dichos metabolitos corresponden a intermediarios que son usados para sintetizar compuestos de la presente invención. Por ejemplo, el intermediario 12 representa el metabolito esperado que es el resultado de la hidrólisis de los compuestos 15, 22 o 23. En algunos otros casos, el metabolito que resulta de la hidrólisis de un compuesto, por medio de las hidrolasas de éster carboxilico, puede ser sintetizado químicamente por medio de la hidrólisis del compuesto original, por medio de LiOH, como se describió en lo que antecede para la síntesis de varios intermediarios.
Se sintetizaron los siguientes metabolitos de compuestos de la invención con propósitos comparativos.
C. Análisis in vitro Cl. Discriminación de la actividad inhibidora de PDE4 Se evaluó la actividad inhibidora de compuestos de la presente invención en un análisis bioquímico, usando un protocolo adaptado de Saldou y coautores, como se describe en Cell Signal, 10 (1998), pp 427-440. Se incubaron varias concentraciones de los compuestos de prueba con PDE4B1 o PDE4D2 (aisladas de células Sf9) usando cAMP 40n , como sustrato de enzima. El tiempo de incubación se fijó en 30 minutos. Se llevó a cabo la reacción a la temperatura ambiente. Al finalizar el tiempo de incubación se determinó la concentración residual de cAMP usando HTRF como método de detección .
Se expresó la actividad enzimática como porcentaje de la actividad especifica de control ( (actividad especifica medida / actividad especifica de control) x 100), obtenido en presencia de los compuestos de prueba.
Se determinaron los valores IC50 (la concentración que provoca una inhibición máxima de la mitad de la actividad especifica de control) y se determinaron los coeficientes de Hill (nH) mediante análisis de regresión no lineal de las curvas de inhibición generadas con valores medios de replicación usando un ajuste en la curva de la ecuación de Hill (Y = D + [ (A - D) / (1 + (C/C50)nH)], donde Y = actividad especifica; D = actividad especifica mínima; A = actividad específica máxima; C = concentración del compuesto, C50 = IC50, es decir<500 nM contra PDE4B1 y/o PDE4D2. Los compuestos preferidos exhiben ICso<100 nM. Los compuestos muy preferidos exhiben IC50<10 nM.
Datos de IC50 para compuestos seleccionados: -: IC50 > 500 nM; 4- : 500 nM > IC50 > 199 nM 100 nM > IC50 > 19 nM 4- 4- + : 10 nM > IC50 ND: Todavía no determinado.
C.2. Caracterizaclón farmacológxca C.2.1. Análisis de estabilidad en plasma humano y de otras especies Se incuban los compuestos a una concentración de 1 µ? en plasma de ratas (ratones / conejos / perros / conejos) o humano. Se toman muestras en puntos de tiempo fijos y se determina el remanente de los compuestos mediante LC-MS/MS, después de precipitación de la proteína. Se expresa la vida media del compuesto en minutos.
Cuando se evalúan bajo esas condiciones, los CompuGStos de la invención exhiben una vida media en plasma humano (t½) que es inferior a 60' minutos. Los compuestos preferidos exhiben una vida media que es inferior a 15 minutos .
La siguiente tabla describe datos de ejemplo para compuestos seleccionados, en plasma humano. La vida media de los compuestos (t½) está expresada en minutos. +: 15 min < ti/2 < 60 min 4-4-: \1/2 < 15 min C.2.2. Estabilidad hacia las enzimas metabolizadoras de fármaco en S9 de pulmón.
Se incuba una solución 1 µ? de los compuestos con una mezcla de reacción que contiene S9 de pulmón (de fumadores) asi como los cofactores NADPH, UDPGA, PAPS y GSH. Se recogen las muestras a 0, 15, 30 y 60 minutos después de la incubación. Se operan en paralelo muestras de control negativo, incubadas con inhibidores de PKC y la fracción S9, en ausencia de cofactores. Utilizando el análisis LC-MS/MS se determina el porcentaje de compuestos que queda en cada punto del tiempo, la vida media metabólica de los compuestos (expresada en minutos y la vida media metabólica de los compuestos de control.
Cuando se evalúan bajo esas condiciones, los compuestos de la invención exhiben una vida media en S9 de pulmón humano (t¾) que es superior a 60 minutos. La siguiente tabla describe datos de ejemplo para compuestos seleccionados. La vida media de los compuestos (t½) está expresada en minutos.
C.2.3. Análisis de estabilidad en humor acuoso.
Se incuban los compuestos a una concentración de 1 µ? en humor acuoso (AH) humano o animal (por ejemplo, de conejo) . Se toman muestras en puntos fijos de tiempo y se determina el remanente del compuesto mediante LC-MS/MS, después de la precipitación de la proteina.
Cuando se evalúan bajo esas condiciones, los compuestos de la invención exhiben una vida media (t½) en humor acuoso que es superior a 60 minutos. La siguiente tabla describe datos de ejemplo para compuestos seleccionados, evaluados en humor acuoso de conejo. La vida media (t¡) de los compuestos está expresada en minutos. +: 60 min < ti/2 < 120 min ++·: t1/2 > 120 min C.2.4. Solubilidad en solución acuosa Usando una solución maestra de 10 m de cada compuesto en DMSO al 100 por ciento, se prepararon diluciones a una concentración teórica de 200 µ?, tanto en salina con regulador fosfato (PBS), pH 7.4, como en DMSO al 100 por ciento (como referencia) . Se incubaron soluciones (triplicadas) a la temperatura ambiente durante 24 horas en un sacudidor a 100 rpm. Luego se centrifugaron las soluciones a 13,000 rpm durante 30 minutos, y se diluyó adicionalmente el sobrenadante a 2 µ? en metanol. Se analizó entonces el sobrenadante mediante LC-MSMS. Se determinó la concentración del compuesto en el sobrenadante de PBS comparando el área de pico de MS con la de la solución de referencia en DMSO.
-¡ Solubilidad < ??µ +: 10µ? < Solubilidad < 100 µ? ++: ???µ? < Solubilidad C.2.5. Permeabilidad en membrana Se evaluó la capacidad de los compuestos de la invención para cruzar una membrana lipofilica en un análisis de Pampa, usando una placa de análisis que contenía capas estructuradas de fosfolipidos soportadas sobre un filtro PVDF (Benton Dickinson) . Además de los compuestos de prueba, se usaron como compuestos de referencia propanolol, atenolol y reserpina, con permeabilidad muy alta, baja y muy baja, respectivamente. Se probó por triplicado cada compuesto y se preparó como una solución 10 µ? en 10 mM de regulador PBS, pH = 7.4 que contenia 2 por ciento de DMSO. Se dosificaron los compuestos en la cámara donadora de la placa de análisis y se incubaron durante 5 horas a la temperatura ambiente. Adicionalmente se preparó una placa de solución de equilibrio que contenia 6 µ? del compuesto de prueba. Se cuantificó la concentración del compuesto de prueba en la cámara donadora y receptora y en la placa de equilibrio usando HPLC- S/MS . Se informaron los coeficientes de permeabilidad calculados a continuación como Papp¦ D . Inhibidores suaves de PDE4 para tratamiento local de enfermedades asociadas con PDE .
Como se discutió aquí con anterioridad, se han descontinuado muchos programas de desarrollo de inhibidores de PDE4 debido a los efectos colaterales. En particular, muchos efectos colaterales limitadores de dosis reflejan una interacción adversa del compuesto con PDE4, expresada en tejidos que no son los de destino. Por consiguiente, de preferencia se debe evitar la exposición sistémica de los inhibidores de PDE4.
Los fármacos suaves solucionarán el problema de proveer actividad farmacológica sostenida en el tejido u órgano de destino, al mismo tiempo que se evita la inhibición sistémica de PDE4. En vista de los datos descritos en las secciones Cl y C2, se apreciará que los compuestos de la invención representan fármacos suaves. En particular, los datos demuestran que: • C.l.l: Los compuestos de la invención son inhibidores de PDE4.
• C.2.1: Los compuestos de la invención se degradan rápidamente en el plasma y, por extensión, en la sangre entera, lo que permite una exposición sistémica reducida después de la administración tópica.
• C.2.2 y C.2.3: Los compuestos de la invención exhiben buena estabilidad en órganos y fluidos de destino potenciales, tales como los pulmones o el humor acuoso, lo que permite una actividad farmacológica sostenida después de la administración tópica a órganos de destino, tales como los pulmones o los ojos.
• C.2.5: Los compuestos de la invención muestran buena permeabilidad de membranas, lo que permite la inhibición de la PDE4.
• C.l.l y C.2.5: Los metabolitos resultantes de la hidrólisis de los compuestos de la invención, por las hidrolasas de éster carboxilico, exhiben potencia inhibidora reducida contra PDE4 y permeabilidad de membrana reducida.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I o su estereoisómero, su tautómero, su racémico, su sal, su hidrato o su solvato: en la que: es N, N=0, o N+-0"; Ri está seleccionado de cicloalquilo o alquilo opcionalmente sustituido; R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo y heteroarilo ; o R2, junto con Y, forma una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona): R3 y R4 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halo; n es un entero de 0 a 9; A está seleccionado del grupo que consiste de: una ligadura directa, -Z-Y, -C (=0) -NH-R2i, -C (=0) -NH-R21-Z-Y, N (R22) -R23-/ y -Z-Cy- (CH2) m-; donde: • Z está seleccionado de una ligadura directa, 0, NH y S; • R21 es una ligadura directa o un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; • R22 está seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; • R23 es un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; • Cy es una estructura cíclica sustituida opcionalmente, seleccionada de cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y • m está seleccionado de 0 y 1.
2. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: es N, N=0 o N+-0~; en particular, W es N; Ri está seleccionado de cicloalquilo o alquilo sustituido opcionalmente; en particular, alquilo sustituido opcionalmente; más en particular, haloalquilo; R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o R2, junto con Y, forma una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona): R3 y R4 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halo; en particular, R3 y R4 son halo; más en particular, cloro; n es un entero de 0 a 9; en particular, de 0 a 5; A está seleccionado del grupo que consiste de una ligadura directa, -Z-Y, -C (=0) -NH-R2i, -C (=0) -NH-R21-Z-Y-, N(R22)-R23-, y -Z-Cy- (CH2) m- ; en particular, A está seleccionado del grupo que consiste de una ligadura directa, -C (=0) -NH-R21-Z-Y-, N(R22)-R23-, y -Z-Cy- (CH2)m-; donde: • Z está seleccionado de una ligadura directa, O, NH y S; en particular, de una ligadura directa, NH y S; • R21 es una ligadura directa o un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente; en particular, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; más en particular, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; • R22 está seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en particular, hidrógeno; • R23 es un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente; en particular, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; • Cy es una estructura cíclica sustituida opcionalmente, seleccionada de cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en particular, un arilo sustituido opcionalmente; más en particular, arilo; y • m está seleccionado de 0 y 1.
3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R2 está seleccionado de: alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, arilo y heteroarilo; donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el heterociclilo, el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con: halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -S-alquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; en particular, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo; donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y el arilo están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -S-alquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; o R2, junto con Y forma una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona): en pa '
4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo; donde: • el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por: arilo, heterociclilo, alcoxi, dialquilamino e hidroxilo; y · el arilo está sustituido opcionalmente con halo; en particular, flúor; o R2, junto con Y, forma una de las siguientes estructuras de éster cíclico (lactona) : en particular:
5. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso como una medicina.
6.- Una composición que comprende un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, adecuada para uso como una medicina humana o veterinaria.
7. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que pueden ser prevenidos y/o tratados mediante aplicación local de un compuesto fármaco, seleccionado del grupo que comprende trastornos inmunológicos , enfermedades fibróticas y enfermedades inflamatorias.
8. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 r o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad o un trastorno, que pueden ser prevenidos y/o tratados mediante la aplicación local de un compuesto fármaco, seleccionados del grupo que comprende: fibrosis pulmonar idiopática, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias, enfermedades cutáneas y enfermedades intestinales .
9. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de los ojos, tal como, pero sin restricción a ellas: enfermedad de ojos resecos o enfermedad alérgica de los ojos.
10.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de las vias respiratorias, tal como, pero sin restricción a ellas: asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
11.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cutánea, tal como, pero sin restricción a ellas: dermatitis atópica o psoriasis.
12.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad intestinal, tal como, pero sin restricción a ella: la enfermedad inflamatoria del intestino.
13.- El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para inhibir la actividad de una fosfodiesterasa in vitro, en particular una o más isoformas de PDE4.
14.- El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad o un trastorno que puedan ser prevenidos y/o tratados mediante aplicación local de un compuesto fármaco, que comprenden trastornos inmunológicos , enfermedades fibróticas y enfermedades inflamatorias.
15. - Un método para la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad, una condición o un trastorno asociados con la actividad de PDE4, o una enfermedad, una condición o un trastorno que pueden ser aliviados mediante tratamiento con un inhibidor de PDE4; comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz en términos terapéuticos de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición como se definió en la reivindicación 6.
16. - Un método para la prevención y/o el tratamiento de por lo menos una enfermedad, una condición o un trastorno asociados con la actividad de PDE4, o una enfermedad, una condición o un trastorno que pueden ser aliviados mediante tratamiento con un inhibidor de PDE4; comprendiendo el método administrar localmente a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz en términos terapéuticos de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o de una composición como se definió en la reivindicación 6.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
WO2018167142A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 Takeda Gmbh Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
CN110407741B (zh) * 2018-04-26 2023-03-21 启元生物(杭州)有限公司 一种抗炎化合物及其制备和应用
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Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DK0721331T3 (da) 1993-10-01 2002-02-11 Astrazeneca Ab Fremgangsmåde
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
DE602006016430D1 (de) * 2005-05-03 2010-10-07 Ranbaxy Lab Ltd Phosphodiesteraseinhibitoren auf azolbasis

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