JP2019522650A - 4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸の結晶形態及びそれらの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月22日に出願の英国特許出願第1610867.2号に関連し、これに基づく優先権を主張し、当該文献の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、全般に、治療化合物の分野、より詳細には、4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸(本明細書では「BHBA−001」と称される)の結晶形態に関し、当該化合物は、中でも特に、(選択的)レチノイン酸受容体ベータ(RARβ)(例えば、RARβ2)アゴニストである。本発明はまた、そのような結晶形態を含む医薬組成物と、RARβ(例えば、RARβ2)を(選択的に)活性化するための、そのような結晶形態及び組成物の、インビトロ及びインビボの両方における使用と、神経突起成長、神経突起伸長、及び/または神経突起再生を誘起または促進するための、そのような結晶形態及び組成物の、インビトロ及びインビボの両方における使用と、例えば、脊髄損傷などの神経学的損傷を含む、RARβ(例えば、RARβ2)によって媒介され、RARβ(例えば、RARβ2)の活性化等によって改善する疾患及び病状の治療における、そのような結晶形態及び組成物の、インビトロ及びインビボの両方における使用とにも関する。
これまでのところ、脊髄損傷(SCI)、脳卒中、及び末梢神経損傷を含む神経損傷のための有効な治療は存在しない。発明者らは、新規のシグナル伝達機構であるレチノイドシグナル伝達経路を同定した。レチノイドシグナル伝達経路は、神経損傷モデルにおいて刺激されて、軸索伸長及び機能回復を引き起こし得る。例えば、Maden and Corcoran,2000を参照のこと。この経路は、核で働いてRNA合成を推進し、それによって軸索伸長のためのタンパク質を産生するレチノイン酸受容体(RAR)に対して、レチノイン酸(RA)が結合することによって活性化する。発明者らは、RARβ2サブタイプが、このプロセスに特異的に関与していることを示した。
脊髄損傷の後、中枢神経系(CNS)神経細胞の軸索伸長が失われる原因は、少なくとも3つ存在する。第1に、Nogo−A、ミエリン関連糖タンパク質(MAG)、及びオリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質(Omgp)を含む伸長阻害分子が存在すること(例えば、He and Koprivica,2004を参照のこと)。第2に、伸長促進因子が不足していること。伸長促進因子は、インビトロにおいて神経突起伸長を促進し、損傷した脊髄に投与されると、いくらかの軸索伸長を誘導する能力を有していることがよく知られている(例えば、Schnell et al.,1994、Lu et al.,2004を参照のこと)。第3に、神経細胞の損傷によって、適切な「伸長プログラム」が失われること(例えば、Kwon and Tetzlaff,2001を参照のこと)。そのような伸長プログラムを誘導することができる因子の1つは、RAシグナル伝達である(例えば、Quinn and De Boni,1991を参照のこと)。これは、RAR及びレチノイドX受容体(RXR)によって媒介され、それらの両方が、3つのサブタイプ(α、β、及びγ、ならびにさまざまなアイソフォーム)を有している(例えば、Bastien and Rochette−Egly,2004を参照のこと)。RAが、RAR/RXRヘテロ2量体に結合すると、それに続いて当該ヘテロ2量体が、標的遺伝子の制御領域に位置するレチノイン酸応答配列(RARE)に結合して転写が生じる(例えば、Bastien and Rochette−Egly,2004を参照のこと)。
レチノイドシグナル伝達は、胚の発生に重要である。発生の間に、神経系においてRAが欠乏すると、例えば、RA欠乏性の胚では、神経突起伸長がうまくいかない(例えば、Maden et al.,1996、White et al.,1998を参照のこと)。神経細胞にレチノイド媒介性の神経突起伸長が生じるには、RARβシグナル伝達が必要である一方で、RARαシグナル伝達またはRARγシグナル伝達は効果を有さないことを、一連のRARアゴニストを使用することによって、発明者らは示した(例えば、Corcoran et al.,2000を参照のこと)。より詳細には、この効果を媒介するのは、RARβ2の活性化であり(例えば、Corcoran et al.,2000を参照のこと)、これは、そのリガンドによって自己制御されている(例えば、Leid et al.,1992を参照のこと)。レチノイドによってRARβ2が活性化すると、培養された胚後根神経節(DRG)、脊髄、及び成体DRGに神経突起伸長が生じる(例えば、Corcoran et al.,2000、Corcoran and Maden,1999、So et al.,2006、Corcoran et al.,2002を参照のこと)。げっ歯類の培養成体脊髄外植片(通常、この受容体を発現しない)にRARβ2を形質導入すると、神経突起伸長が生じる(例えば、Corcoran et al.,2002を参照のこと)。
軸索伸長におけるRARβシグナル伝達の重要性は、遺伝子が欠失したRARβ欠損マウスにおいて試験される。末梢神経破壊モデルでは、DRG神経細胞においてRARβ2を発現する正常マウスと比較して、軸索伸長が妨害される(例えば、Corcoran and Maden,1999、So et al.,2006を参照のこと)。
Borthwick et al.,2016では、ある特定のビシクロヘテロアリール−ヘテロアリール−安息香酸(BHBA)化合物、RARβ2(例えば、RARβ2)を(選択的に)活性化するそれらの活性、及び例えば、脊髄損傷などの神経学的損傷を含む、RARβ(例えば、RARβ2)によって媒介される疾患及び病状の治療におけるそれらの使用について説明されている。
神経学的損傷;
中枢神経系(CNS)の損傷;
末梢神経系(PNS)の損傷;
神経損傷;
PNSの神経損傷;
CNSの神経損傷;
脊髄損傷;
外傷によって生じた脊髄損傷;
視神経損傷;
緑内障によって生じた視神経損傷;
神経障害;
PNSの神経障害;
CNSの神経障害;
脊髄の神経障害;
視神経の神経障害;
糖尿病性神経障害(すなわち、糖尿病と関連する神経障害);
AIDS神経障害(すなわち、AIDSと関連する神経障害);
ハンセン病神経障害(すなわち、ハンセン病と関連する神経障害);
末梢の神経障害(例えば、多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害);
神経変性障害;
認知障害、記憶機能障害(memory impairment)、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害(cognitive impairment)、または軽度認知機能障害;
ハンチントン病;
パーキンソン病;
運動神経疾患;
局所麻痺;
ベル麻痺;
神経起因性(neurally−based)インポテンス;
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス;
麻痺、例えば、単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺;
神経学的損傷によって生じた神経学的障害;
神経障害によって生じた神経学的障害;または
神経障害によって生じた神経学的損傷
の治療である。
BHBA−001の結晶形態
BHBA−001の特定の結晶形態(例えば、多形体)(例えば、本明細書に記載の形態1、2、3、及び4)を含む、結晶性BHBA−001は、例えば安定性及び/または溶解性及び/またはバイオアベイラビリティ及び/または不純物プロファイル及び/または濾過特性及び/または乾燥特性及び/または吸湿性、及び/または取り扱いの容易性及び/またはそれらの微粉化の容易性、ならびに/または錠剤及び/もしくはカプセルへの製剤化の容易性に関して、有利な特性を有し得る。
本発明の1つの態様は、BHBA−001の結晶形態1に関する。
本発明の1つの態様は、BHBA−001の結晶形態2に関する。
本発明の1つの態様は、BHBA−001の結晶形態3に関する。
本発明の1つの態様は、BHBA−001の結晶形態4に関する。
結晶形態1、2、3、及び4のそれぞれは、異なる特徴的な散乱角を示すXRPDパターンを有する。例えば図15を参照のこと。
BHBA−001の調製のための1つの合成経路は、Borthwick et al.,2016に記載され、以下のスキーム1に示される。
スキーム1
スキーム2
研究1:溶解性研究
最初の多形挙動を研究するために、BHBA−001(XRPDにより形態1と特徴付けられた)の溶解性を、15種類の溶媒中で測定した。固体を公知の量の溶媒(例えば、3mL)に段階的に(例えば、1回に10mg)加える、振盪フラスコ法を適用した。溶解性は目視で確認した。添加後、ゆっくりした溶解または再結晶を確認するために、懸濁液/溶液を20℃で24時間保持した。固体が完全に溶解していない場合、懸濁液を50℃に加熱して溶解を促した。次いで、場合によっては逆溶媒の助けを借りて、溶媒を蒸発により除去した。得られた固体をXRPDを用いて分析した。
その低い溶解性のため、3つの異なる温度プロファイルを用いて、BHBA−001(形態1)を様々な溶媒でスラリーにし、再結晶効果を観察した:(a)20℃で5日間;(b)50℃で2日間;及び(c)60℃に加熱した後、60℃から5℃まで5℃/時間の徐冷プロファイル。スラリーにした後、液体をデカントし、残った固体を窒素流下で乾燥させ、XRPDを用いて分析した。
水和物が形成されるかどうかを決定しようとして、いくつかの水−メタノール混合物を用いて、さらなるスラリー研究を行った。
競合的スラリー実験を、いくつかの異なる溶媒中で行った(データは示さず)。形態1、2、3、及び4の混合物を各溶媒でスラリーにし、得られた固体をXRPDによって分析した。競合的スラリー研究は、どの多形が形成されるのかを決定するのが溶媒である(温度ではない)ことを示した。
特徴付け方法
BHBA−001の様々な結晶形態は、例えばX線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、及び他の固体状態法に関して、それらの固有の固体状態の特徴によって同定することができる。
XRPD研究は、Cu−Kα放射線を用いたBragg−Brentano構成(装置番号1549)におけるBruker AXS D2 PHASERを用いて行った。実験パラメータは:30kV、10mAでのCu陽極;サンプルステージ標準回転;Kβ−フィルター(0.5%Ni)による単色化;スリット:固定発散スリット1.0mm(=0.61°)、一次軸ソーラー(Soller)スリット2.5°、二次軸ソーラースリット2.5°;検出器:受光スリット5°検出器開口部を有する一次元検出器LYNXEYEであった。標準的なサンプルホルダ((510)シリコンウェハにおける0.1mmキャビティ)は、バックグラウンドシグナルへの最小の寄与を有する。
TGA/DSC研究は、34個の位置のオートサンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSCl STAReシステム(装置番号1547)を用いて行った。
DSC研究は、Mettler Toledo DSCl STAReシステム(装置番号1564)を用いて行った。
DVS研究は、Surface Measurement Systems Ltd. DVS−1 No Video(装置番号2126)を用いて行った。
顕微鏡法研究を、AxioCamERc 5sを備えたAxioVert 35M(装置番号1612)を用いて行った。
安定性研究は以下のように行った。サンプルを、二重低密度ポリエチレンバッグに包装し、プラスチックタイで密封し、高密度ポリエチレン(HDPE)ドラムに入れた。サンプルを、以下の保存条件で保存した:25℃/60%RH(「リアルタイム」をシミュレートする)及び40℃/75%RH(「加速」)。
図1は、BHBA−001の結晶形態1を含有するサンプルについてのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。
図7は、BHBA−001の結晶形態2を含有するサンプルについてのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。
図8は、BHBA−001の結晶形態3を含有するサンプルについてのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。
図9は、BHBA−001の結晶形態4を含有するサンプルについてのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。
結晶形態4の調製のために以下のプロトコルを開発した。少なくとも1つの2.5kgのバッチを含む大規模バッチについて、それはうまくいくことが分かった。
●メチル4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート(1wt)及びテトラヒドロフラン(7.1wt)を反応器に入れる。
●脱塩水(2.5wt)中の固体KOH(0.23wt)から調製した水酸化カリウム水溶液を反応器に入れる。
●バッチを65±5℃に加熱する。
●65±5℃で少なくとも3時間、バッチを撹拌する。
●バッチを30±5℃まで冷却する。
●反応混合物を排出する。
●反応混合物をインラインフィルターを介して第2の反応器に入れる。
●第2の反応器に、インラインフィルターを介して、脱塩水(2.0wt)及び無水エタノール(3.2wt)を入れる。
●バッチを55±5℃に加熱する。
●第2の反応器に、インラインフィルターを介して、濃(30wt%)塩酸(0.45wt)を添加する。
●55±5℃で少なくとも15分間、バッチを撹拌する。
●バッチを20±3℃まで冷却する。
●20±3℃で少なくとも2時間、バッチを熟成させる。
●バッチを濾過する。
●バッチを洗浄する:反応器に、インラインフィルターを介して、脱塩水(0.5wt)及び無水エタノール(2.8wt)の混合物を添加し、この溶媒混合物を使用して濾過ケーキを洗浄する。
●バッチを洗浄する:反応器に、インラインフィルターを介して、無水エタノール(3.2wt)を添加し、この溶媒を使用して濾過ケーキを洗浄する。
●バッチを乾燥させる:バッチをフィルター上で周囲温度(約20℃)で少なくとも1時間乾燥させる(BHBA−001の結晶形態1を得るために)。
●濾過ケーキを反応器に入れる。
●反応器に、インラインフィルターを介して、無水エタノール(12.6wt)を入れる。
●混合物を還流(約78℃)まで加熱し、この温度で少なくとも2時間撹拌する。
●バッチを20±3℃まで冷却する。
●20±3℃で少なくとも1時間、バッチを熟成させる。
●バッチを濾過する。
●バッチを洗浄する:反応器に、インラインフィルターを介して、メチルtert.−ブチルエーテル(2×3.7wt)を添加し、この溶媒混合物を使用して濾過ケーキを洗浄する。
●バッチを乾燥させる:バッチをフィルター上で周囲温度(約20℃)で少なくとも1時間乾燥させる(BHBA−001の結晶形態4を得るために)。
(a)BHBA−001とエタノールとの混合物を加熱するステップ;
(b)前記混合物を冷却するステップ;及び
(c)前記混合物から前記結晶形態を単離するステップ
を順に含む、方法である。
反応器に、メチル4−[5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾエート(3.0kg、1wt)、テトラヒドロフラン(22kg、7.1wt)、及び脱塩水(DEMI水、7.5kg、2.5wt)中の水性水酸化カリウム(固体KOHから調製した)(0.69kg、0.23wt)の溶液を入れた。バッチを、65±5℃に加熱し、65±5℃で約3時間撹拌した。バッチを30〜35℃まで冷却し、反応混合物を排出した。この溶液を、インラインフィルターを介して反応器に入れた(すなわち、清澄化ステップ)。反応器に、インラインフィルターを介して、DEMI水(6kg、2.0wt)及び無水エタノール(9.6kg、3.2wt)を入れた。バッチを55±5℃に加熱した。
反応器に、インラインフィルターを介して、濃(30wt%)塩酸(1.35kg、0.45wt)を添加し、バッチを55±5℃で約15分間撹拌した。バッチを20±3℃まで冷却し、この温度で2時間熟成させた。生成物を濾過し、濾過ケーキを、DEMI水(1.5kg、0.5wt)と無水エタノール(8.4kg、2.8wt)との混合物で2回洗浄した。バッチを約1時間、周囲温度でフィルター上で乾燥させて、標的化合物BHBA−001を得た。
濾過ケーキを反応器に入れ、インラインフィルターを介して、無水エタノール(37.8kg、12.6wt)を添加した。混合物を還流まで加熱し、懸濁液をこの温度で約2時間撹拌した。バッチを20±3℃まで冷却し、20±3℃で約1時間この温度で熟成させた。固体を濾過し、メチルtert.−ブチルエーテル(2×11kg、2×3.7wt)で洗浄し、窒素流下で周囲温度で20時間乾燥させて、結晶形態4の標的化合物BHBA−001(2.52kg、80%)を得た。
組成物
本発明の1つの態様は、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
BHBA−001(本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む)は、例えば、RARβ(例えば、RARβ2)の(選択的)活性化によって改善する疾患及び病状、例えば、脊髄損傷などの神経学的損傷の治療において有用である。
本発明の1つの態様は、インビトロまたはインビボにおける、レチノイン酸受容体β(RARβ)(例えば、RARβ2)の活性化方法における、例えば、RARβ(例えば、RARβ2)と、有効量の、BHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)、またはBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)から得られるBHBA−001とを接触させることを含む方法における、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)の使用に関する。
BHBA−001(本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む)は、神経突起成長、神経突起伸長、及び/または神経突起再生を誘起または促進するために有用である。
本発明の別の態様は、療法による、ヒトまたは動物の体の治療方法に使用するための、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)に関する。
本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬の製造における、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)の使用に関する。
本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態における、治療上有効な量の、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)、またはBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)から得られるBHBA−001を、治療を必要とする患者に投与することを含む、治療方法に関する。
RARβによって媒介される病状
(例えば、療法の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療方法の)1つの実施形態では、治療は、RARβ(例えば、RARβ2)によって媒介される疾患または病状の治療である。
(例えば、療法の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療方法の)1つの実施形態では、治療は、RARβ(例えば、RARβ2)の活性化によって改善する疾患または病状の治療である。
(例えば、療法の方法に使用するための結晶形態の、医薬の製造における使用の、治療方法の)1つの実施形態では、治療は、神経学的損傷の治療である。
病状の治療との関連において本明細書で使用される「治療」という用語は、一般に、ヒトまたは動物(例えば、獣医学的用途において)を問わず、何らかの所望の治療効果(例えば、病状進行の抑制)が達成される治療及び療法に関し、進行速度の低減、進行速度の停止、病状の症状軽減、病状の改善、及び病状の治癒が含まれる。予防処置としての治療(すなわち、予防)も含まれる。例えば、病状をまだ発症していないが、病状発症の危険を有する患者に関する使用は、「治療」という用語によって包含される(すなわち、病状の治療は、その病状の危険の低減を包含する)。
「治療」という用語は、2つ以上の治療または療法を、例えば、逐次的または同時に組み合わせた、組み合わせ治療及び組み合わせ療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、他の薬剤と併用して、組み合わせ療法において使用してもよい。治療及び療法の例には、限定はされないが、化学療法(例えば、薬物、抗体(例えば、免疫療法において用いられるようなもの)、プロドラッグ(例えば、光線力学的療法、GDEPT、ADEPT等において用いられるようなもの)を含む活性薬剤の投与)、手術、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法、及び制限食が含まれる。
BHBA−001(本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む)はまた、例えば、神経突起成長、神経突起伸長、及び/または神経突起再生を誘起または促進するために、RARβ(例えば、RARβ2)を活性化するための細胞培養添加物として使用してもよい。
本発明の1つの態様は、(a)例えば、好ましくは、適した容器及び/または適した包装を用いて提供される、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)、または本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む組成物と、(b)使用説明書、例えば、化合物または組成物の投与の仕方に関する書面の説明書とを含むキットに関する。
BHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)、またはBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む医薬組成物は、全身性/末梢性、または局所性(すなわち、所望の作用の部位における)を問わず、任意の簡便な投与経路によって、対象に投与してよい。
対象/患者は、脊索動物(chordate)、脊椎動物(vertebrate)、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウオンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、マウス類(murine)(例えば、マウス)、ウサギ類(lagomorph)(例えば、ウサギ)、鳥類(avian)(例えば、トリ)、イヌ類(canine)(例えば、イヌ)、ネコ類(feline)(例えば、ネコ)、ウマ類(equine)(例えば、ウマ)、ブタ類(porcine)(例えば、ブタ)、ヒツジ類(ovine)(例えば、ヒツジ)、ウシ類(bovine)(例えば、雌ウシ)、霊長類、サル類(simian)(例えば、サルまたは類人猿)、サル(monkey)(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであり得る。
BHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)の単独投与は可能であるが、当業者に周知の1つまたは複数の他の医薬的に許容可能な成分と一緒に、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)として提示することが好ましく、他の医薬的に許容可能な成分には、限定はされないが、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、増量剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香料添加剤、及び甘味剤が含まれる。製剤は、例えば、他の治療薬剤または予防薬剤といった、他の活性薬剤をさらに含んでよい。
BHBA−001(例えば、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む)、及びBHBA−001(例えば、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む)を含む組成物の適切な投与量は、患者によって変わり得ることを、当業者であれば理解する。最適な投与量の決定には、一般に、任意の危険または有害な副作用に対する治療利益レベルのバランスを保つことが必要となる。選択される投与量レベルは、限定はされないが、BHBA−001の活性、本明細書に記載のBHBA−001の特定の結晶形態(例えば、形態4)の活性、投与経路、投与時期、BHBA−001の排出速度、治療期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び/または材料、病状の重症度、ならびに患者の種、雌雄の別、年齢、体重、病状、総体的な健康、及び既往歴を含む、さまざまな因子に依存する。一般に、投与量は、実質的に有害(harmful)または有害(deleterious)な副作用を誘起することなく、所望の作用が達成される局所濃度が作用部位で達成されるように選択するものの、BHBA−001(例えば、本明細書に記載のBHBA−001の結晶形態(例えば、形態4)を含む)の量、及び投与経路は、最終的には、医師、獣医、または臨床医の裁量に委ねられる。
神経損傷の治療を目的とした、RARβアゴニストの生物学的モデル化−1
インビボにおいてRARβ2の発現を上方制御する単純な手法は、RARβアゴニストを使用することであり、この理由は、この受容体の遺伝子がRAREを含有しており、その結果として自己制御が生じるためである(例えば、Leid et al.,1992を参照のこと)。また、これは、遺伝子療法と比較して、CNSの損傷の治療に対する解決策としてはるかに実践的であり、この理由は、レチノイドが小さな親油性分子であり、損傷した神経細胞のすべてに到達できる可能性を有していると共に、用量を容易に制御することができるためである。
神経損傷の別の実施例では、左前足のレベルで、4つのDRGのそれぞれに由来する4つの感覚根を切断し、脊髄へと再移植した。異なった選択性プロファイル(以下の表に示されるとおりであり、データはすべてヒトのものである)を有するいくつかの異なるレチノイド、ならびにRARβアゴニスト(CD2019及びBHBA−001)を用いてラットを処理した。
軸索/神経突起伸長においてRARβシグナル伝達経路が重要であるということは、RARβシグナル伝達経路と、このプロセスに関与することが知られている他の経路との相互作用を例示することによっても示された。
神経突起伸長を刺激することが知られている経路には、サイクリックAMP(cAMP)−依存性タンパク質キナーゼA(PKA)、及びホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)が含まれ、これらは、ミエリン阻害を克服することができる(例えば、Williams et al.,2005を参照のこと)。Borthwick et al.,2016の著者らはまた、これらの経路のどちらかに、RARβシグナル伝達経路が、どのように結び付き得るのかを調べた。
動物の手術
動物実験はすべて、英国内務省の規制の下で実施した。脊髄後柱への損傷は、以前の説明のように(例えば、Bradbury et al.,2002を参照のこと)、成体の雄性ラットに対して実施した。0.5μL/時間の流速を14日間維持する小型浸透圧ポンプ(Alzet(商標))を、10μMのRARβアゴニスト(CD2019、CIRD Galderma,Sophia−Antipolis,Franceより入手)、またはビヒクル(PBS中、10%DMSO)で満たした。CD2019は、RARαと比較して、RARβに対して5倍選択的であり、RARγと比較して、RARβに対して12倍選択的である(例えば、Bernard et al.,1992、Delescluse et al.,1991を参照のこと)。ポンプを皮下に設置し、側脳室(ブレグマ座標:体軸方向:−0.8mm、内外方向:−1.5mm、及び背腹方向:−4.5mm)へと挿入された、脳への注入カテーテル(Alzet(商標))に連結した。これにより、180ng/kg/日のCD2019用量が与えられた。用量は、成体ラットの脳における、RARα及びRARβのシグナル伝達の活性化に関して、インビボにおいて以前に実施された研究に基づくものであった(例えば、Goncalves et al.,2009を参照のこと)。行動研究、及びその後の追跡を実施する動物(処理当たりn=6)は、6週間飼育した後、致死量のペントバルビタールを注射して屠殺し、4%のPFAを経心的に灌流した。解剖した組織(頸髄及び腰髄)を免疫蛍光法に向けて処理した。
手術14日後の成体ラット(群当たりn=3)の皮質からタンパク質を抽出した。タンパク質量は、ビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して決定した。タンパク質(10μg)は、10%または6%のSDS−PAGE用ゲルに負荷した。セミドライブロッティングを実施し、ブロットのプローブとして、ウサギ抗RARβ(Santa Cruz、1:500希釈)、ウサギ抗リン酸化Akt、ウサギ抗Akt(両抗体共、Cell Signalling Technologyより入手し、1:1000希釈を実施)、及びマウス抗GFAP(Sigma、1:1000希釈)を用いた。その後、HRPコンジュゲート化二次抗体(Abcamより入手した抗マウスIgM+Aの1:5000希釈、ならびにAmersham Pharmacia Biotechより入手した抗マウス及び抗ウサギの1:5000希釈)と共にメンブレンをインキュベートし、化学発光基質(ECL;Amersham Pharmacia Biotech)を適用することによって、HRP活性を可視化した後、X線フィルムにメンブレンを曝露した。負荷対照については、ブロットのプローブとして、マウス抗βIIIチューブリン(Promega、1:1000希釈)を用いて、上記のように発色させた。曝露したフィルムは、Gene Tools(商標)プログラム(Syngene)によって分析した。シグナル密度は、β−IIIチューブリンに対するシグナル強度比として計算した。
以前の説明のように(例えば、Corcoran et al.,2000を参照のこと)、RNAを単離し、cDNA合成を実施した。ラットRARβ2(受入番号AJ002942)のPCRについては、134bpの産物をもたらす下記のプライマーを使用した:フォワード(ttcgtggacttttctgtgc)、及びリバース(tgtagaaatccaggatctgcc)。これらのプライマーは、ラットRARβ2に特異的であり、それ故に、他のRAR/RXRアイソフォームが検出される可能性はない。下記条件のサイクルを30回実施した。94℃30秒、56℃30秒、及び72℃30秒。
出生3日後のラットの子から単離した小脳の神経細胞を、対照培地、または組換えMAG−Fcキメラ(R&D Systems)を添加して、MAG−Fcの最終濃度を20μg/mLとした培地において、親3T3細胞の単層上で培養した。単層は、神経細胞添加前の24時間で確立し、共培養は、約21時間維持した。4%のパラホルムアルデヒドを用いて注意深く固定化した後、1:500の比で希釈したGAP−43抗体(Graham Wilkin,Imperial Collegeより入手)を用いて神経細胞を免疫染色し、以前の説明のように(例えば、Williams et al.,2005を参照のこと)、約120〜150個の神経細胞を対象として、細胞当たり最長の神経突起の平均長を測定した。DRG及び皮質の外植片を、成体ラットから得て、以前の説明のように(例えば、Corcoran and Maden,1999を参照のこと)、それらをセロゲン中で培養した。処理当たり3つの外植片を使用した。3日後に、NF200(Sigma、1:200希釈)を用いた免疫組織化学によって神経突起伸長を評価した。神経突起の平均長は、image pro plusソフトウェアを使用して測定した。培地は、グルコース(33mM)及びグルタミン(2mM)が添加されたN2(Invitrogen)を含有するDMEM−F12(Invitrogen)からなるものを使用した。
脊髄後柱を破壊した後、以前の説明のように(例えば、Yip et al.,2006を参照のこと)、BDA(PBS中10%、Mw10K、Molecular Probesより入手)を運動皮質へと注射することによって、下行皮質脊髄路の軸索の順行性追跡を実施した。右皮質への注射を6回実施した(0.5μLのBDA/注射点)。動物(処理当たりn=6)に対して灌流を実施し、脊髄をPBS(0.1%のアジ化ナトリウム含有)へと移し、ゼラチン(10%、300ブルーム;Sigma,Poole,UK)に包埋した。4%のパラホルムアルデヒド中でゼラチン塊を硬化させ、40μmのフリーフローティング連続横断切片を、ビブラトーム(vibratome)(Leica,Nussloch,Germany)で切り取り、PBS(0.1%のアジ化ナトリウム含有)を含有する24ウェルプレートに収集した。
行動試験は、以前の説明のように(例えば、Bradbury et al.,2002を参照のこと)実施した。格子歩行及び梁歩行を実施するために、最初に2週間、ラット(処理群当たりn=6)を訓練した後に手術を実施した。その後、実験処理について知らされない観測者が、損傷後の5週間、1週間に1回、ラットの試験を実施した。
グラフは、Sigma plotを使用してプロットした。データは、平均値±標準誤差(S.E.M)として示され、統計解析は、Sigma Statソフトウェア(SPSS Software Ltd,Birmingham UK)を使用し、スチューデントt検定を使用して実施した。平均値、SEM、SD、及びP値は、要約統計量として提供される。
RARα受容体、RARβ受容体、及びRARγ受容体を対象としたトランス活性化アッセイ
転写トランス活性化アッセイは、gal4融合受容体構築物を用いて実施した。当該構築物は、マウスまたはヒトのいずれかのRARリガンド結合ドメインをそれぞれ使用して創出したものであり、pFR−luc(Stratagene)レポーター構築物と共に、COS−7細胞に同時導入した。したがって、遺伝子導入された細胞は、gal4−RAR融合タンパク質を恒常的に発現することになり、次いで、gal4−RAR融合タンパク質は、全トランス型レチノイン酸(atRA)によってトランス活性化され、gal4UASが駆動するルシフェラーゼの発現を誘導し得る。
(**)「RARβ活性」に対する「RARγ活性」の比は、「RARγ/RARβ比」と称され、RARγと比較して、RARβに対して何倍選択的であるかを反映する。1を超える値は、RARβに対して選択的であることを示す。
本発明、及び本発明と関係する技術分野の状況を、より完全に説明及び開示するために、いくつかの特許及び出版物が本明細書に引用される。これらの参考文献の完全な引用は、以下に提供される。
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Claims (35)
- 4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸の結晶形態であって、該結晶形態が形態4である、結晶形態。
- 少なくとも14.8°±0.2°に特徴的な散乱角(2θ)を示すX線粉末回折を有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 少なくとも14.8°±0.2°、及び20.7°±0.2°に特徴的な散乱角(2θ)を示すX線粉末回折を有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 少なくとも14.8°±0.2°、20.7°±0.2°、及び9.5°±0.2°に特徴的な散乱角(2θ)を示すX線粉末回折を有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 少なくとも14.8°±0.2°、20.7°±0.2°、9.5°±0.2°、及び16.4°±0.2°に特徴的な散乱角(2θ)を示すX線粉末回折を有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 少なくとも14.8°±0.2°、20.7°±0.2°、9.5°±0.2°、16.4°±0.2°、13.1°±0.2°、24.6°±0.2°、26.7°±0.2°、及び21.0°±0.2°に特徴的な散乱角(2θ)を示すX線粉末回折を有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 少なくとも14.8°±0.2°、20.7°±0.2°、9.5°±0.2°、16.4°±0.2°、13.1°±0.2°、24.6°±0.2°、26.7°±0.2°、21.0°±0.2°、14.4°±0.2°、12.4°±0.2°、12.7°±0.2°、及び28.1°±0.2°に特徴的な散乱角(2θ)を示すX線粉末回折を有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 17.0°±0.2°と20.0°±0.2°との間の特徴的な散乱角(2θ)における任意のピークが、最も強いピークの約2%未満のピーク強度を有する、X線粉末回折を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図9に示されるようなX線粉末回折を有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 約268±4℃に吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図10に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 40±4℃と100±4℃との間で約0.5%未満の重量損失を示す熱重量分析サーモグラムを有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図11に示されるような熱重量分析サーモグラムを有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図12に示されるような動的水蒸気収着の収着−脱着プロファイルを有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図13に示されるような動的水蒸気収着の質量取り込みプロファイルを有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、組成物。
- 4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸の他の結晶形態を実質的に含まない、請求項16に記載の組成物。
- 組成物全体における(a)4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸の他の結晶形態(例えば、形態1、2、及び3)の総重量の、(b)4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸の結晶形態4の重量との比が、約1:10未満である、請求項16に記載の組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態の調製方法であって、
(a)4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸とエタノールとの混合物を加熱するステップ;
(b)前記混合物を冷却するステップ;及び
(c)前記混合物から前記結晶形態を単離するステップ
を順に含む、方法。 - 4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸とエタノールとの前記混合物が、固体4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸とエタノールとの混合物(例えば、スラリー)である、請求項20に記載の方法。
- 前記加熱が、約40℃から前記混合物の還流温度(例えば、約78℃)の温度で行われる、請求項20または21に記載の方法。
- 前記加熱が、約30分〜約24時間(例えば、約2時間)の期間行われる、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記冷却が、約5℃〜約30℃(例えば、約20℃)の温度まで行われる、請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記冷却の後に、(b’)前記冷却された混合物を熟成させるステップを行う、請求項20〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記熟成が、約30分〜約24時間(例えば、約1時間)の期間行われる、請求項25に記載の方法。
- インビトロまたはインビボにおける、レチノイン酸受容体β(RARβ)の活性化方法であって、RARβと、有効量の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸とを接触させることを含む、方法。
- インビトロまたはインビボにおける、RARα及び/またはRARγとの関連での、レチノイン酸受容体β(RARβ)の選択的活性化方法であって、RARβと、有効量の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸とを接触させることを含む、方法。
- インビトロまたはインビボにおける、神経細胞における、レチノイン酸受容体β(RARβ)の活性化方法であって、該細胞と、有効量の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸とを接触させることを含む、方法。
- インビトロまたはインビボにおける、神経細胞における、レチノイン酸受容体β(RARβ)の選択的活性化方法であって、該細胞と、有効量の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸とを接触させることを含む、方法。
- 神経突起成長、神経突起伸長、及び/または神経突起再生の誘起方法または促進方法であって、インビトロまたはインビボにおいて、神経細胞と、有効量の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸とを接触させることを含む、方法。
- 療法による、ヒトまたは動物の体の治療方法に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 神経学的損傷;
中枢神経系(CNS)の損傷;
末梢神経系(PNS)の損傷;
神経損傷;
PNSの神経損傷;
CNSの神経損傷;
脊髄損傷;
外傷によって生じた脊髄損傷;
視神経損傷;
緑内障によって生じた視神経損傷;
神経障害;
PNSの神経障害;
CNSの神経障害;
脊髄の神経障害;
視神経の神経障害;
糖尿病性神経障害;
AIDS神経障害;
ハンセン病神経障害;
末梢の神経障害;
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害;
神経変性障害;
認知障害、記憶機能障害(memory impairment)、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害(cognitive impairment)、または軽度認知機能障害;
ハンチントン病;
パーキンソン病;
運動神経疾患;
局所麻痺;
ベル麻痺;
神経起因性(neurally−based)インポテンス;
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス;
麻痺;
単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺;
神経学的損傷によって生じた神経学的障害;
神経障害によって生じた神経学的障害;または
神経障害によって生じた神経学的損傷
の治療方法に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態。 - 神経学的損傷;
中枢神経系(CNS)の損傷;
末梢神経系(PNS)の損傷;
神経損傷;
PNSの神経損傷;
CNSの神経損傷;
脊髄損傷;
外傷によって生じた脊髄損傷;
視神経損傷;
緑内障によって生じた視神経損傷;
神経障害;
PNSの神経障害;
CNSの神経障害;
脊髄の神経障害;
視神経の神経障害;
糖尿病性神経障害;
AIDS神経障害;
ハンセン病神経障害;
末梢の神経障害;
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害;
神経変性障害;
認知障害、記憶機能障害、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害、または軽度認知機能障害;
ハンチントン病;
パーキンソン病;
運動神経疾患;
局所麻痺;
ベル麻痺;
神経起因性インポテンス;
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス;
麻痺;
単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺;
神経学的損傷によって生じた神経学的障害;
神経障害によって生じた神経学的障害;または
神経障害によって生じた神経学的損傷
の治療のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。 - 神経学的損傷;
中枢神経系(CNS)の損傷;
末梢神経系(PNS)の損傷;
神経損傷;
PNSの神経損傷;
CNSの神経損傷;
脊髄損傷;
外傷によって生じた脊髄損傷;
視神経損傷;
緑内障によって生じた視神経損傷;
神経障害;
PNSの神経障害;
CNSの神経障害;
脊髄の神経障害;
視神経の神経障害;
糖尿病性神経障害;
AIDS神経障害;
ハンセン病神経障害;
末梢の神経障害;
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害;
神経変性障害;
認知障害、記憶機能障害、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害、または軽度認知機能障害;
ハンチントン病;
パーキンソン病;
運動神経疾患;
局所麻痺;
ベル麻痺;
神経起因性インポテンス;
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス;
麻痺;
単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺;
神経学的損傷によって生じた神経学的障害;
神経障害によって生じた神経学的障害;または
神経障害によって生じた神経学的損傷
の治療方法であって、治療上有効な量の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる4−(5−(4,7−ジメチルベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
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