JP6479913B2 - IRE−1αインヒビター - Google Patents
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Description
本発明の分野は、IRE-1αインヒビターおよびそれらの治療的使用を含む。
細胞の小胞体中におけるタンパク質折り畳みストレスは、小胞体ストレス応答(unfolded protein response)またはUPRと呼ばれるシグナル伝達カスケードを開始する。鍵となる酵素の1つであるイノシトール要求性酵素1(inositol requiring enzyme 1)(IRE-1α)は、分子シャペロン活性を増強することによってタンパク質折り畳みストレスを緩和し、従って、ストレス誘導性アポトーシスから細胞を保護する。IRE-1αのインヒビターは、少なくともB細胞自己免疫疾患、ある特定の癌、およびいくつかのウイルス感染症を治療するために有用である。
本明細書は、IRE-1αインヒビター化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩;IRE-1αインヒビター化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩の精製調製物;IRE-1αインヒビター化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物;ならびに、小胞体ストレス応答に関連する障害を治療するため、IRE-1αインヒビター化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩を治療的に使用する方法について記述する。治療され得る患者としては、B細胞自己免疫疾患、ある特定の癌、およびいくつかのウイルス感染症を有する患者が挙げられる。他の実施形態において、制御されたIRE1依存性分解(RIDD)に関連する障害を治療するため、IRE-1αインヒビター化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩を投与し得る。他の実施形態は、下記の具体的な実施例に記載される通り、IRE-1αインヒビター化合物の中間体、およびIRE-1αインヒビター化合物の合成方法である。
[本発明1001]
インビトロでIRE-1α活性を直接阻害し、かつ以下の構造式からなる群より選択される構造式で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
a. 構造式(A):
式中、
R3およびR4は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;置換されていてもよいアルキル;または置換されていてもよいアルコキシル;または置換されていてもよいアルキルアミノであり;アルキルに対する、またはアルコキシルおよびアルキルアミノに対する任意の置換基は、(1)N原子またはO原子を含有しかつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6炭化水素鎖、ならびに(2)N、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有してよくかつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいシクロアルキルであり;
Q5、Q6、Q7、およびQ8(これらは本明細書を通じてQ5、Q6、Q7、およびQ8と区別なく使われる)は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になってベンゾ縮合環(benzofused ring)を形成し;ある実施形態では、Q7は、Q6とQ8を接続する結合であり;該ベンゾ縮合環は、全芳香族であってもなくてもよく;
Q5は、CR5、CR5R5′、N、NR5、NC=OR5、O、S、またはC=Oであり;
Q6は、CR6、CR6R6′、N、NR6、NC=OR6、O、S、またはC=Oであり;
Q7は、CR7、CR7R7′、N、NR7、NC=OR7、O、S、C=O、または結合であり;かつ
Q8は、CR8、CR8R8′、N、NR8、NC=OR8、O、S、C=Oであるが、
但し、Q5、Q6、Q7(結合でない場合)、およびQ8のうち少なくとも1つは、N、S、およびOより選択されるヘテロ原子でなければならず、かつ、Q5、Q6、Q7、およびQ8は、O-O、O-N、O-S、およびO=C-C=O結合を形成しない;
R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8、およびR8′は、独立して、水素;R21;
;
ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキニル、またはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
nが0、1、もしくは2である
;
であり;あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成し、
但し、
1. R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8、およびR8′は、同時に水素であることはなく;
2. R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8、およびR8′が独立して
のとき、Q5、Q6、Q7、Q8のいずれもN、O、Sではなく;かつ
3. R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8、およびR8′が独立して、
より独立して選択される1、2、または3個の置換基によって置換された5または6員ヘテロアリールのとき、
は、該5または6員ヘテロアリールの炭素原子と結合し;
R9およびR10は、独立して、水素;アルキル;アルコキシルアルキル;ペルフルオロアルコキシルアルキル;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール;またはnが0、1、2、もしくは3である
であるか;あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R11は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R12は、アミノ;アルコキシ;R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
R13は、アルキル;アルコキシルアルキル;ペルフルオロアルコキシルアルキル;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール;またはnが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR14は、水素またはR13であり;あるいは
R13およびR14は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、O、およびSより独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有しており、R16より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R15は、アミノ;アルコキシ;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR21より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR21より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
R16は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R17は、アルキル;アルコキシルアルキル;ペルフルオロアルコキシルアルキル;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール;またはnが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR18は、水素またはR17であり;あるいは
R17およびR18は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、O、およびSより独立して選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R20より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R19は、アルコキシ;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;またはR21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
R20は、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しておりかつR21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール;またはR21であり;かつ
R21は、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであるが、
但し、下記構造式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、および(A-7)から除外される化合物を除く:
b. 構造式(A-1):
式中、R3、R4、R5、およびR6は、構造式(A)において定義される通りであるが、但し、R3とR4の両方が水素でR5がメチルの場合、R6はエチル、非置換フェニルのどちらにもなり得ない;
c. 構造式(A-2):
式中、R3、R4、R5、R5′、R6、R7、R7′、R8、およびR8′は、構造式(A)において定義される通りである;
d. 構造式(A-3):
式中、
R3、R4、R6、およびR7は、構造式(A)において定義される通りであるが、但し、
i. R3とR4が水素であり、かつR6が、置換されていてもよいフェニルである場合、R7は、置換されていてもよいフェニル、水素、メチル、およびCH2O(CH2)2のいずれにもなれず;
ii. R3とR4が水素であり、かつR6がメトキシである場合、R7は、メチルと非置換フェニルのどちらでもなく;
iii. R3がエチルであり、R4が水素であり、R7がメチルである場合、R6はフルオロフェニルではなく;
iv. R3がハロゲンであり、かつR4とR7が水素である場合、R6はブロモフェニルではなく;かつ
v. 以下のどちらかの場合、R6とR7の両方がメチルとなることはできない:
iii. R3はハロゲンであり、かつR4は水素である;または
iv. R3とR4のどちらか一方はメチルであり、他方は水素である;
vi. 構造式(A-4)を有する:
式中、R3、R4、R5、R5′、R6、R6′、R7、R8、およびR8′は、構造式(A)において定義される通りである;
e. 構造式(A-5)を有する:
式中、R3、R4、R6、R7、およびR8は、構造式(A)において定義される通りである;
f. 構造式(A-6a)を有する:
式中、
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである;
g. 構造式(A-6b):
式中、
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである;
h. 以下の2つの互変異性体の混合物として存在し得る、構造式(A-7a):
式中、R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである;
i. 構造式(A-7b):
式中、R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りであり、かつR7は水素またはC1-C3アルキルである;
j. 構造式(A-7c)を有する:
式中、R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りであり、R5は水素またはC1-C3アルキルである;
k. 構造式(A-8a):
式中、
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである;
j. 構造式(A-8b):
式中、
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである;
k. 構造式(A-9a):
式中、
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである;
l. 構造式(A-9b):
m. 構造式(A-10a):
式中、
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである;
n. 構造式(A-10b):
式中、
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである;
o. 構造式(A-11a):
式中、
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りであり、かつR5は水素またはC1-C3アルキルである;
p. 構造式(A-11b):
式中、
R3、R4、およびR6は構造式(A)において定義される通りであり、かつR7は水素またはC1-C3アルキルである。
[本発明1002]
本発明1001の化合物のプロドラッグ。
[本発明1003]
本発明1001の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1004]
IRE-1αと、本発明1001の化合物とを含む、複合体。
[本発明1005]
IRE-1αと、本発明1001の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩とを接触させる段階を含む、IRE-1α活性を阻害する方法。
[本発明1006]
前記IRE-1α活性が、RNAの切断、mRNAの切断、RNAスプライシング、およびmRNAスプライシングからなる群より選択される、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記IRE-1α活性がmRNAの切断であり、かつ該mRNAが、Blos1 mRNA、DGAT2 mRNA、CD59 mRNA、およびIRE-1α mRNAからなる群より選択される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
小胞体ストレス応答(unfolded protein response)に関連する障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に対し、本発明1001の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を投与する段階を含む、方法。
[本発明1009]
IRE-1α発現を誘導または上方制御する治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
IRE-1αが発現される場合に比較的有効性が低い治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1008の方法。
[本発明1011]
小胞体ストレス応答に関連する障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に対し、
本発明1001の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩と、
プロテアソームインヒビターと
を投与する段階を含む、方法。
[本発明1012]
制御されたIRE1依存性分解(RIDD:regulated IRE1-dependent decay)の標的に関連する障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に対し、本発明1001の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を投与する段階を含む、方法。
[本発明1013]
薬剤として使用するための、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
小胞体ストレス応答と関連する障害または制御されたIRE1依存性分解(RIDD)の標的と関連する障害を治療するための、本発明1001の化合物。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
IRE-1αインヒビター化合物は、IRE-1αを直接阻害する。本化合物は、酵素のRNAse活性の阻害によって作用すると理解される。いくつかの実施形態において、IRE-1αインヒビター化合物はIRE-1αと共に複合体を形成する。特定の実施形態において、この活性は、10〜100%、インビトロでのIRE-1αによるヒトミニ-XBP-1 mRNAステムループ基質
の切断として検出される。他の基質も、切断を検出するために使用され得る。US 2007/0105123を参照のこと。
a.ある化合物は、およそ0.0005〜20μMのIC50で、インビトロアッセイにおいてIRE-1αを阻害する。これらの化合物のいくつかは、およそ1〜20μMのこのアッセイにおけるIC50を有する。他のものは、およそ0.1〜1μMのこのアッセイにおけるIC50を有する。さらに他のものは、およそ0.0005〜0.1μMのIC50を有する。
b.ある化合物は、およそ0.05〜80μMの範囲のEC50で、(例えば、骨髄腫細胞における)インビボXBP-1スプライシングアッセイにおいてIRE-1αを阻害する。これらの化合物のいくつかは、およそ10〜80μMのこのアッセイにおけるEC050を有する。他のものは、およそ1〜10μMのこのアッセイにおけるEC050を有する。さらに他のものは、およそ0.05〜1μMのこのアッセイにおけるEC050を有する。
式中:
R3およびR4は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;置換されていてもよいアルキル;または置換されていてもよいアルコキシル;または置換されていてもよいアルキルアミノである。アルキル、アルコキシル、およびアルキルアミノに対する任意の置換基は、(1)N原子またはO原子を含有し、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6炭化水素鎖、ならびに(2)N、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有してよく、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいシクロアルキルである。
Q5、Q6、Q7、およびQ8(これらは本明細書を通じてQ5、Q6、Q7、およびQ8と区別なく使われる)は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になってベンゾ縮合環(benzofused ring)を形成する。ある実施形態では、Q7は、Q6とQ8を接続する結合である。このベンゾ縮合環は、全芳香族であってもなくてもよい。
Q5は、CR5、CR5R5′、N、NR5、NC=OR5、O、S、またはC=Oであり;
Q6は、CR6、CR6R6′、N、NR6、NC=OR6、O、S、またはC=Oであり;
Q7は、CR7、CR7R7′、N、NR7、NC=OR7、O、S、C=O、または結合であり;
Q8は、CR8、CR8R8′、N、NR8、NC=OR8、O、S、C=Oであるが、
但し、Q5、Q6、Q7(結合でない場合)、およびQ8のうち少なくとも1つは、N、S、およびOより選択されるヘテロ原子でなければならず、かつ、Q5、Q6、Q7、およびQ8は、O-O、O-N、O-S、およびO=C-C=O結合を形成しない。
R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8、およびR8′は、独立して、水素;R21;
;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキニル、またはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であり;あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成するが、
但し、
1. R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8、およびR8′は、同時に水素ではなく;
2. R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8、およびR8′が独立して
のとき、Q5、Q6、Q7、Q8のいずれもN、O、Sではなく;かつ
3. R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8、およびR8′が独立して、
より独立して選択される1、2、または3個の置換基によって置換された5または6員ヘテロアリールのとき、
は、この5または6員ヘテロアリールの炭素原子と結合し;
R9およびR10は、独立して、水素;アルキル;アルコキシルアルキル;ペルフルオロアルコキシルアルキル;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール;または
(ここでnは0、1、2、もしくは3である)であるか、あるいは;
R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R11は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R12は、アミノ;アルコキシ;R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
R13は、アルキル;アルコキシルアルキル;ペルフルオロアルコキシルアルキル;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール;または
(ここでnは0、1、2、もしくは3である)であり;R14は、水素またはR13であり;あるいは
R13およびR14は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、O、およびSより独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有しており、R16より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R15は、アミノ;アルコキシ;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR21より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR21より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
R16は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R17は、アルキル;アルコキシルアルキル;ペルフルオロアルコキシルアルキル;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール;または
(ここでnは0、1、2、もしくは3である)であり;R18は、水素またはR17であり;あるいは
R17およびR18は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、O、およびSより独立して選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R20より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R19は、アルコキシ;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;またはR21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;
R20は、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しており、かつR21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員複素環;R21より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール;またはR21であり;
R21は、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであるが、
但し、下記構造式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、および(A-7)から除外される化合物を除く。
式中、R3、R4、R5、およびR6は、構造式(A)において定義される通りであるが、但し、R3とR4の両方が水素でR5がメチルの場合、R6はエチル、非置換フェニルのどちらにもなり得ない。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-1)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、水素、アルコキシル、またはヒドロキシルであり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって、5員シクロアルキルを形成する。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、水素、アルコキシル、またはヒドロキシルであり、
b.R6は、水素;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、もしくはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であるか、あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成する。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって、5員シクロアルキルを形成し、
b.R6は、水素;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、もしくはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であるか、あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成する。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、もしくはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であるか、あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成する、構造式(A-1)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、水素、アルコキシル、またはヒドロキシルであり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成し、
c.R6は、水素;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、もしくはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であるか、あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成する。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、水素、アルコキシル、またはヒドロキシルであり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成し、
c.R6は、水素;またはハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、または3個の置換基によりそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、またはフェニルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、水素、アルコキシル、またはヒドロキシルであり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成し、
c.R6は、ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、または3個の置換基によって置換された5または6員ヘテロアリールである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、水素、アルコキシル、またはヒドロキシルであり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成し、
c.R6は、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、水素であり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成し、
c.R6は、水素;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、もしくはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であるか、あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成する。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、アルコキシルであり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成し、
c.R6は、水素;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、もしくはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であるか、あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成する。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、ヒドロキシルであり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、もしくはCF3であるか、または、R6と一緒になって、かつこれらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成し、
c.R6は、水素;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、もしくはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であるか、あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成する。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
a.R4は、水素、アルコキシル、またはヒドロキシルであり、
b.R5は、水素、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、またはCF3であり、
c.R6は、水素;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキル、もしくはフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、ペルフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5員もしくは6員ヘテロアリール;
(ここでnは0、1、もしくは2である);
であるか、あるいは、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって5員シクロアルキルを形成する。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-1)から特定的に除外される。
式中、R3、R4、R5、R5′、R6、R7、R7′、R8、およびR8′は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-2)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-2)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、R6、およびR7は、構造式(A)において定義される通りであるが、但し、
i.R3とR4が水素であり、R6が、置換されていてもよいフェニルである場合、R7は、置換されていてもよいフェニル、水素、メチル、およびCH2O(CH2)2のどれにもなれず;
ii.R3とR4が水素であり、R6がメトキシである場合、R7は、メチルと非置換フェニルのどちらでもなく;
iii.R3がエチルであり、R4が水素であり、R7がメチルである場合、R6はフルオロフェニルではなく;
iv.R3がハロゲンであり、R4とR7が水素である場合、R6はブロモフェニルではなく;かつ
v.以下のどちらかの場合、R6とR7の両方がメチルとなることはできない:
i.R3はハロゲンであり、R4は水素である;または
ii.R3とR4のどちらか一方はメチルであり、他方は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである、構造式(A-3)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、2、もしくは3であり、R12は構造式Aで定義される通りである)である、構造式(A-3)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである、構造式(A-3)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R7は、アルキルである。
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R7はメチルであり、
b.R3はアルコキシルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R7はメチルであり;
b.R3はアルコキシルであり;かつ
c.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R7はメチルであり、
b.R3はメトキシである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R7はメチルであり;
b.R3はメトキシであり;かつ
c.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R7はアルキルであり、
b.R3はアルコキシルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R7はアルキルであり、
b.R3はアルコキシルであり、かつ
c.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
である(ここでnは0、1、または2であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである)、構造式(A-3)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R3はメトキシであり、かつ
b.R4は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R3はメトキシであり、
b.R4は水素であり、かつ
c.R7はメチルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R4はメトキシであり、かつ
b.R7はメチルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり、かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり、かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R3はメトキシであり、
b.R4は水素であり、かつ
c.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R3はメトキシであり、
b.R4は水素であり、
c.R7はメチルであり、かつ
d.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
a.R4はメトキシであり、
b.R7はメチルであり、かつ
c.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、またはアルキニル、またはフェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり、R9およびR10は構造式(A)において定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-3)から特定的に除外される。
式中、R3、R4、R5、R5′、R6、R6′、R7、R8、およびR8′は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
;
であり;かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-4)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-4)から特定的に除外される。
式中、R3、R4、R6、R7、およびR8は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり;かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-5)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-5)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり、かつ
b.R6は、水素;ハロゲン;-CN;置換されていてもよいアルキル;または、置換されていてもよいアルコキシルである。アルキルおよびアルコキシルに対する任意の置換基は、(1)窒素原子または酸素原子を含有し、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6炭化水素鎖、ならびに(2)N、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有してよく、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいシクロアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6a)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり、かつ
b.R6は、水素;ハロゲン;-CN;置換されていてもよいアルキル;または、置換されていてもよいアルコキシルである。アルキルおよびアルコキシルに対する任意の置換基とは、(1)窒素原子または酸素原子を含有し、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6炭化水素鎖、ならびに(2)N、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有してよく、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいシクロアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は、水素;ハロゲン;-CN;置換されていてもよいアルキル;または、置換されていてもよいアルコキシルである。アルキルおよびアルコキシルに対する任意の置換基とは、(1)窒素原子または酸素原子を含有し、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6炭化水素鎖、ならびに(2)N、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有してよく、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいシクロアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6a)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり、かつ
b.R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシルアルキル、またはC1-C6ペルフルオロアルコキシルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6a)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり、かつ
b.R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシルアルキル、またはC1-C6ペルフルオロアルコキシルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシルアルキル、またはC1-C6ペルフルオロアルコキシルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6a)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり;かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-6a)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6a)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり、かつ
b.R6は、水素;ハロゲン;-CN;置換されていてもよいアルキル;または、置換されていてもよいアルコキシルである。アルキルおよびアルコキシルに対する任意の置換基は、(1)窒素原子または酸素原子を含有し、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6炭化水素鎖、ならびに(2)N、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有してよく、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいシクロアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6b)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり、かつ
b.R6は、水素;ハロゲン;-CN;置換されていてもよいアルキル;または、置換されていてもよいアルコキシルである。アルキルおよびアルコキシルに対する任意の置換基とは、(1)窒素原子または酸素原子を含有し、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6炭化水素鎖、ならびに(2)N、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有してよく、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいシクロアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は、水素;ハロゲン;-CN;置換されていてもよいアルキル;または、置換されていてもよいアルコキシルである。アルキルおよびアルコキシルに対する任意の置換基とは、(1)窒素原子または酸素原子を含有し、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6炭化水素鎖、ならびに(2)N、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有してよく、かつC1-C3ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいシクロアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6b)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり、かつ
b.R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシルアルキル、またはC1-C6ペルフルオロアルコキシルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6b)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり、かつ
b.R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシルアルキル、またはC1-C6ペルフルオロアルコキシルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシルアルキル、またはC1-C6ペルフルオロアルコキシルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6b)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり;かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-6b)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-6b)から特定的に除外される。
式中、R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり;かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-7a)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7a)から特定的に除外される。
式中、R3、R4、およびR6は構造式(A)において定義される通りであり、R7は水素またはC1-C3アルキルである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり;かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-7b)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
(ここで、nは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-7b)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R7はC1-C3アルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R7はメチルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R7はC1-C3アルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R7はメチルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R7はC1-C3アルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R7はメチルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7b)から特定的に除外される。
式中、R3、R4、およびR6は構造式(A)において定義される通りであり、R5は水素またはC1-C3アルキルである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアルケニル、アルキン、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリール;
であり;かつ
R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-7c)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は構造式(A)に関連して定義される通りである、構造式(A-7c)の化合物を特定的に含み、ある実施形態は、当該化合物のみを含む。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R5はC1-C3アルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R3は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R5はメチルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9とR10は、構造式(A)に関連して定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R5はC1-C3アルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R5はメチルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R5はC1-C3アルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり;かつ
b.R6は、
(ここでnは0、1、もしくは2である)または
であり;R9およびR10は、構造式(A)に関連して定義される通りであり;かつ
c.R5はメチルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-7c)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は水素、アルキル、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、かつ
c.R10はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、nは2である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、かつ
c.R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成する(ここでR11は、構造式(A)において定義される通りである)。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、
c.R9はアルキルまたはアルコキシルアルキルであり、かつ
d.R10は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8a)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は水素、アルキル、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、かつ
c.R10はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、nは2である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、かつ
c.R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成する(ここでR11は、構造式(A)において定義される通りである)。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、
c.R9はアルキルまたはアルコキシルアルキルであり、かつ
d.R10は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-8b)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は水素、アルキル、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、かつ
c.R10はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、nは2である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、かつ
c.R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成する(ここでR11は、構造式(A)において定義される通りである)。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、
c.R9はアルキルまたはアルコキシルアルキルであり、かつ
d.R10は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9a)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は水素、アルキル、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、かつ
c.R10はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、nは2である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、かつ
c.R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成する(ここでR11は、構造式(A)において定義される通りである)。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、R6は
であり、
b.R9はアルキルまたはアルコキシルアルキルであり、かつ
c.R10は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-9b)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は水素、アルキル、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、かつ
c.R10はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、nは2である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、かつ
c.R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成する(ここでR11は、構造式(A)において定義される通りである)。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、
c.R9はアルキルまたはアルコキシルアルキルであり、かつ
d.R10は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10a)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は、構造式(A)において定義される通りである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は水素、アルキル、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、かつ
c.R10はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、nは2である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、かつ
c.R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成する(ここでR11は、構造式(A)において定義される通りである)。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、R6は
であり、
b.R9はアルキルまたはアルコキシルアルキルであり、かつ
c.R10は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-10b)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は構造式(A)において定義される通りであり、R5は水素またはC1-C3アルキルである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は水素、アルキル、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、かつ
c.R10はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、nは2である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、かつ
c.R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成する(ここでR11は、構造式(A)において定義される通りである)。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11a)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、
c.R9はアルキルまたはアルコキシルアルキルであり、かつ
d.R10は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11a)から特定的に除外される。
式中:
R3、R4、およびR6は構造式(A)において定義される通りであり、R7は水素またはC1-C3アルキルである。他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は水素、アルキル、
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、かつ
c.R10はアルキルである。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、nは2である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、かつ
b.R6は
であり、かつ
c.R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成する(ここでR11は、構造式(A)において定義される通りである)。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11b)から特定的に除外される。
a.R3およびR4は水素であり、
b.R6は
であり、
c.R9はアルキルまたはアルコキシルアルキルであり、かつ
d.R10は水素である。
他の実施形態では、当該化合物は構造式(A)および/または(A-11b)から特定的に除外される。
本明細書で用いられる「プロドラッグ」は、投与の後に活性型IRE−1αインヒビター化合物に代謝されることができる化合物である。例えば、本明細書において開示されるIRE−1αインヒビター化合物は、例えば、アルキル基、又は、アシル基、糖類又はオリゴペプチドで修飾されることが可能であり、及び、それらはインビボで急速に切断されて活性型IRE−1αインヒビター化合物を放出する。
Scheline, 1972, Xenobiotica, 2, 227-36。
IRE−1αインヒビター化合物及びそれらの合成のための出発物質は、文献、例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著書に記載されるような、当技術分野において公知の方法の適切な改変によって調製され得る。The MDL(登録商標)CrossFire Beilsteinデータベースにおけるコンピュータ検索によって方法を見つけ出すこともでき、そのデータベースでは、反応ドメインが物質の調製について詳述する。下記の具体的な実施例も参照のこと。
本明細書において開示されるIRE−1αインヒビター化合物及びプロドラッグのいずれも、当技術分野において周知の方法を使用して医薬として製剤化され得る。製剤は、典型的には、担体と混合された、希釈剤で希釈された、及び/又は、カプセル、小袋、カシェ、ペーパー若しくはその他の容器の形態の摂取可能な担体によって、又は、アンプルなどの使い捨ての容器によって封入された、若しくは、カプセル化された少なくとも1つのIRE−1αインヒビター化合物又はそのプロドラッグを含む。
IRE−1α活性(例えば、RNA又はmRNAの切断、RNA又はmRNAのスプライシング)を阻害するために、IRE−1αインヒビター化合物又はそれらのプロドラッグを使用することができる。いくつかの実施形態において、IRE−1α活性(例えば、RNA又はmRNAの切断、RNA又はmRNAのスプライシング)はインビトロで阻害される。別の実施形態において、IRE−1α活性(例えば、RNA又はmRNAの切断、RNA又はmRNAのスプライシング)はインビボで阻害される。
タンパク質折り畳みストレスが細胞によって対処される状態に依存して、微妙なバランスが、細胞の生と死との間に存在する(プロテオスタシス)。プロテオスタシスの不均衡は、多くの代謝疾患、腫瘍学的疾患、神経変性疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患及び感染症を招く(Balch et al., Science 319, 916, 2008)。UPRは、特に、小胞体のプロテオスタシスに関連し、小胞体では全ての分泌タンパク質及び膜タンパク質が翻訳され、折り畳まれ、そして、それらの個々の作用部位への送達のために加工される。したがって、UPRの活性化は、ERにおけるタンパク質折り畳みを増強し、細胞が生き延びることを可能にする。タンパク質折り畳みストレスがERにおいて対処されない場合、細胞はアポトーシスを開始する。
種々のタイプの生理的ストレスが小胞体ストレス応答を誘導し、これらのストレスとして、低酸素、栄養素飢餓、アシドーシス、及び、誤って折り畳まれた変異タンパク質又は過剰発現された誤って折り畳まれたタンパク質を生じさせる遺伝子損傷(発癌性ストレス)が挙げられるがこれらに限定されない。これらの状態の1つ以上が癌細胞内に現れ、それは部分的には腫瘍の微環境を介して生じることができる。小胞体ストレス応答(UPR)の細胞保護力が、腫瘍生存において抗アポトーシスの役割を果たすようである。さらに、生物学的療法薬及び化学療法薬、並びに、温熱治療及び放射線治療は、ERにおけるタンパク質の折り畳み及び分解サイクルにさらに影響を与え、それによって、保護的耐性機構としてUPRを誘導し得る。腫瘍は従来の療法に対して耐性であるか、治療に対する最初の応答後に耐性形態に戻るため、患者は癌に屈し、したがって、新しい治療及び治療組み合わせが必要である。
a.プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ([(1R)−3−メチル−1−[[(2S)−1−オキソ−3−フェニル−2−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]ボロン酸;MG−341;VELCADE(登録商標))、MG−132(N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−ロイシル−N−[(1S)−1−ホルミル−3−メチルブチル]−L−ロイシンアミド);
b.細胞毒性抗癌化学療法剤、例えば、
i.ピリミジン類似体(例えば、5‐フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、及び、シタラビン)、及び、プリン類似体、
ii.アルキル化剤類、例えば、ナイトロジェンマスタード類(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、及び、類似体、メルファラン、クロラムブチル)、エチレンイミン類、及び、メチルメラミン類(例えば、ヘキサメチルメラミン、及び、チオテパ)、スルホン酸アルキル類−ブスルファン、ニトロソウレア類(例えば、カルムスチン(BCNU)、及び、類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン‐ダカルバジニン(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)、
iii.微小管破壊剤、例えば、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセルクロラムブシル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン類、及び、ナベルビン、並びに、エピポドフィロトキシン類(例えば、テニポシド)、ビンカアルカロイド類(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及び、ビノレルビン)のような天然物、
iv.DNA損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン類、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブチル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メルクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド、及び、エトポシド(VP16)、並びに、プラチナ配位複合体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド;
c.抗生物質、例えば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、及び、マイトマイシン;
d.葉酸拮抗剤、及び、関連の阻害剤(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び、2−クロロデオキシアデノシン[クラドリビン]);葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、
e.ホルモン、ホルモン類似体(例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド);
f.アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール);
g.線維素溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、及び、ウロキナーゼ)、アスピリン、COX−2阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ;
h.抗遊走剤;
i.抗分泌剤(例えば、ブレベルジン(breveldin));免疫抑制剤(例えば、サイクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);
j.抗血管新生化合物(例えば、TNP−470、ゲニステイン、スーテント、バタリニブ(Vatalinib))、及び、成長因子阻害剤(例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)阻害剤、線維芽細胞増殖因子(FGF)阻害剤、上皮成長因子(EGF)阻害剤)、及び、多重キナーゼ阻害剤(例えば、レスタウルチニブ);
k.抗体(例えば、トランスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、アバスチン(登録商標)、エルビタックス(登録商標));
l.細胞周期阻害剤、及び、分化誘導剤(例えば、トレチノイン);
m.mTOR(哺乳類ラパマイシン標的)阻害剤(例えば、エベロリムス、シロリムス);
n.トポイソメラーゼ阻害剤類(例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(カンプトテシン11(CPT11))、及び、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン);
o.コルチコステロイド類(例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾン、及び、プレニゾロン);
p.HSP90阻害剤(例えば、17−AAG)
q.ミトコンドリア機能不全誘導剤(例えば、2−デオキシグルコース、ジクロロ酢酸);
r.カスパーゼ活性化剤、並びに、
s.クロマチン破壊剤。
イノシトール要求性酵素−1(IRE−1α)は小胞体ストレス応答(UPR)の最も高度に保存されたシグナル伝達の分岐点であり、そして、多数の小胞体(ER)ストレス関連疾患の潜在的な治療標的を表す。IRE−1αはXBP−1転写因子のmRNA内にある2つのヘアピンループの部位特異的切断によりその特殊なスプライシングとオルタナティブ翻訳を促進してXBP−1転写因子を活性化する。さらに、IRE−1αのエンドリボヌクレアーゼは、IRE−1α依存性mRNA分解(RIDD)と呼ばれる主にERにターゲットされる分泌タンパク質及び膜貫通タンパク質をコードするあるmRNAの切断と分解に必要とされる。しかしながら、これは直接的な活性であるのか、又は、その後の第2のエンドリボヌクレアーゼの活性化であるのか判っていなかった。IRE−1α特異的エンドリボヌクレアーゼ阻害剤を用いる以下の実施例43〜46で、この活性はIRE−1αエンドリボヌクレアーゼに直接由来するようであること、及び、CD59とBlos1を含むがこれらに限定されないRIDD経路の既知の標的の発現低下が阻害剤の選択性により妨げられることを実証する。IRE−1α阻害剤は、したがって、神経性疾患の症状、又は、インシュリンの過剰生産若しくは炎症を伴う疾患を治療又は改善するために有用である。
実施形態を構成する医薬調製物は、局所投与又は全身投与され得る。適切な投与経路として、経口経路、経肺経路、経直腸経路、経粘膜経路、経腸経路、非経口経路(筋肉内経路、皮下経路、髄内経路を含む)、結節内経路、髄腔内経路、直接脳室内経路、静脈内経路、腹腔内経路、鼻腔内経路、眼内経路、経皮経路、局所経路、及び経膣経路が挙げられる。上記により詳細に説明したように、剤形として、錠剤、トローチ剤、散剤、懸濁剤、坐剤、液剤、カプセル剤、クリーム、パッチ、ミニポンプなどが挙げられるが、これらに限定されない。標的化送達システム(例えば、標的特異的抗体がコーティングされたリポソーム)もまた使用することができる。
医薬組成物実施形態は、治療的有効量の少なくとも1つの有効成分(IRE−1αインヒビター化合物又はそのプロドラッグ)を含む。「治療的有効量」は、治療期間にわたって患者へ投与されると、生存時間、及び/又は、生活の質にある程度の改善をもたらすIRE−1αインヒビター化合物又はそのプロドラッグの量である。そのような改善には、例えば、癌の進行の遅延又は停止、部分的な又は完全な退縮、1つ以上の存在する症状の重症度の低減、1つ以上の症状の発生の遅延又は予防、及び、1つ以上の検査値の改善(生物学的マーカー、例えば、XBP−1のスプライシング及びEDEM、VEGF−A、ERdj4のような下流標的を含むが、これらに限定されない。)が含まれる。改善が生じるかどうか、及び、どの程度改善が生じるか評価するために、様々な方法及びアッセイを用いることができる。
7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−カルバルデヒド臭化水素酸塩
無水ジクロロメタン(5mL)中の7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルバルデヒド塩酸塩(91mg,0.40mmol)の撹拌懸濁液に3臭化ホウ素(0.42g,1.68mmol)をアルゴン雰囲気下−78℃で加えた。反応物を1時間撹拌し、室温までに温めて、そして2時間撹拌した。イソプロパノール及びジエチルエーテルの添加の後に沈殿した生成物を回収し、そして、エーテルで洗浄した。この方法で表題の化合物(79mg,0.31mmol,77.5%)をピンク色の粉末として得た。LCMS /BB_LCMS01(+)/: M+1= 178, 滞留時間:1.331分。
6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
ジクロロメタン(5mL)中の6−メトキシ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド(62mg,0.21mmol)のアルゴン雰囲気下−78℃で撹拌される溶液に3臭化ホウ素(0.12mL,0.31g,1.25mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、室温までに温めて、そして、2時間撹拌した。−78℃のメタノール(2mL)を加えて反応を停止し、そして、混合物を1時間撹拌した。室温までに温めた後に、沈殿し始めた生成物をかき集めるとすぐに、酢酸エチル(3mL)とジエチルエーテル(30mL)を加えた。混合物を一晩冷却したままにしておき、生成物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、そして、P2O5上で乾燥させて表題の化合物(48mg,0.13mmol,61.9%)がベージュ色の粉末として生じた。
6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルバルデヒド
1,2−ジクロロエタン(6mL)中の6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルバルデヒド臭化水素酸塩(129mg,0.5mmol)とニコチノイルクロリド塩酸塩(107mg,0.6mmol)の撹拌懸濁液にエチルジイソプロピルアミン(259μL,194mg,1.5mmol)を添加し、そして、室温で3時間混合物を撹拌した。1,2−ジクロロエタン(30mL)で希釈した後に混合物を水で洗浄した(3x5mL)。硫酸マグネシウム上での乾燥と濃縮の後に表題の化合物(99mg,0.35mmol,70%)を得た。
6−ヒドロキシ−2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルバルデヒド
無水テトラヒドロフラン(2mL)中の6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルバルデヒド臭化水素酸塩(82mg,0.46mmol)とトリエチルアミン(322μL,234mg,2.3mmol)の撹拌混合物に3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオン酸(80mg,0.46mmol)、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩(98mg,0.51mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(69mg,0.51mmol)を上記の順番で加え、そして、室温で7時間混合物を撹拌した。蒸発乾燥の後に、残留物をクロロホルム(10mL)中に溶解し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム(2x5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥し、そして、蒸発させた。得られた粗生成物(94mg)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、94/6のクロロホルム/メタノール混合液で溶出して、精製した。この方法で表題の化合物(33mg,0.10mmol,21%)を得た。
6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド及び7−カルバルデヒド
ステップA
5−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び7−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(HI−227d、及び、HI−227i)
0℃のジクロロメタン(80mL)に四塩化チタン(8.8mL,15.2g,80mmol)を加え、次に、ジクロロメチルメチルエーテル(7.2mL,9.2g,80mmol)を滴下しながら加え、続いて6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩(4.0g,20mmol)を少しずつ加え、0℃で3時間混合物を撹拌した。2N塩酸(50mL)をゆっくり加えて反応を停止し、そして、層を分離した。有機層を1N塩酸(2x10mL)で抽出し、そして、合わせた酸性水層をジクロロメタン(1x20mL)で洗浄した。水層にジクロロメタン(100mL)を加え、そして、二層の混合物のpHを氷冷しながら10N水酸化ナトリウム(70mL)で10に調節した。二炭酸ジ−tert−ブチル(4.8g,22mmol)を添加した後に、混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタン(120mL)と水(200mL)で反応物を希釈し、水層を分離してジクロロメタン(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(3x150mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留油分をシリカ(200g)でのクロマトグラフィーにかけ、最初に8:1のn−ヘキサンと酢酸エチルの混合液で、続いて同じ溶媒の4:1の混合液で、及び、最後に2:1の混合液で溶出した。適切な画分を混合し、残留物をn−ヘキサンで濃縮及び粉砕することにより、最初に5−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.72g,5.9mmol,29.5%)を、次に7−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.88g,9.9mmol,49.5%)を無色の固形物として得た。
6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド塩酸塩
酢酸エチル(10mL)中の5−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.41g,4.84mmol)に酢酸エチル中の無水塩酸の3.3M溶液を加え、そして、室温で2時間混合物を撹拌した。沈殿した生成物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、そして、風乾した。この方法で表題の化合物(1.03g,4.52mmol,93.4%)を白色の粉末として得た。
6−メトキシ−2−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
1,2−ジクロロエタン(6mL)中の6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド塩酸塩(91mg,0.4mmol)とニコチノイルクロリド塩酸塩(89mg,0.5mmol)の撹拌懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(261μL,194mg,1.5mmol)を加え、そして、室温で3時間混合物を撹拌した。1,2−ジクロロエタン(30mL)で希釈した後に水(5mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、及び再び水(3x5mL)で順次混合物を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した後に表題の化合物(110mg,0.38mmol,95%)をベージュ色の固形物として得た。
6−メトキシ−2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
無水テトラヒドロフラン(8mL)中の6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド塩酸塩(153mg,0.67mmol)とトリエチルアミン(447μL,324mg,3.2mmol)の撹拌混合物に3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオン酸(172mg,1.0mmol)、(3−ジメチルアミノプロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩(192mg,1.0mmol)及び1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(135mg,1.0mmol)を上記の順番で加え、そして、室温で3時間混合物を撹拌した。酢酸エチル(20mL)で希釈した後に混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液(3x5mL)と水(3x5mL)で洗浄し、次に生成物を1N塩酸(3x5mL)に抽出した。酸性水層を10%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性(pH10)にし、そして、クロロホルム(3x10mL)で抽出した。合わせたクロロホルム層を水(3x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。この方法で表題の化合物(206mg,0.60mmol,89.6%)を黄色の油分として得た。
5−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
ステップA
2−(イミダゾール−1−カルボニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
新規に乾燥させたジ−イミダゾール−1−イル−メタノン(276mg,1.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド(325mg,1.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を加え、そして、80℃の油浴で14時間混合物を撹拌した。溶液を濃縮し、そして、残留物をジクロロメタンに溶解し、水(2x10mL)で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。この方法で表題の化合物(426mg,1.50mmol,88.2%)を褐色がかった黄色の泡として得た。
3−(5−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−1−イウムヨウ化物
無水アセトニトリル(10mL)中の2−(イミダゾール−1−カルボニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド(426mg,1.50mmol)とヨウ化メチル(475μL,1.05g,7.6mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒の蒸発乾燥の後に、表題の化合物(640mg,1.50mmol,100%)を褐色がかった泡として得た。
5−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
無水ジクロロメタン(10mL)中の3−(5−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−1−イウムヨウ化物(321mg,0.75mmol)、2−(モルホリン−4−イル)−エチルアミン(99.5μL,99.5mg,0.75mmol)及びトリエチルアミン(106μL,76mg,0.75mmol)を室温で24時間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)で希釈した後に溶液をブライン(2x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、9:1のクロロホルムとメタノールの混合液で溶出して、精製した。この方法で表題の化合物(154mg,0.44mmol,58.7%)を得た。
2−ベンジル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルバルデヒド
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルバルデヒド塩酸塩(114mg,0.5mmol)と新規に乾燥させた炭酸カリウム(173mg,1.25mmol)の混合物に塩化ベンジル(69μL,76mg,0.6mmol)を加え、そして、室温で24時間混合物を撹拌した。混合物を水(25mL)に注ぎ、そして、ジエチルエーテル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。表題の化合物(112mg,0.40mmol,80%)を黄色の油分として得た。
6−メトキシ−2−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
ステップA
(2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン
2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1.11g,5.0mmol)と塩化チオニル(11mL,18.2g,0.153mol)の混合物を還流させながら30分間加熱した。冷却後に揮発成分を蒸発させ、引き続いてトルエンを10mLずつ3回加えるとともに蒸発させた。残留物試料をメタノールで処理し、そして、得られたメチルエステルは2−クロロチアゾール化合物[LCMS /BB_LCMS01(+)/: M+1= 192, 滞留時間:3.424分]であることが明らかになり、そして、この生成物(0.91g,4.7mmol,95%)は2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−カルボニルクロリドであることが示された。
2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の1−メチル−4−アミノピペリジン(125μL,114mg,1mmol)とトリエチルアミン(570μL,414mg,4.1mmol)の撹拌混合物に2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(266mg,1.2mmol)、(3−ジメチルアミノプロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩(232mg,1.2mmol)及び1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(164mg,1.2mmol)を順次、そして、混合物を室温で22時間撹拌した。ジクロロメタン(20mL)で希釈した後に混合物を水(3x10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。この方法で表題の化合物(277mg,0.87mmol,87%)を黄色の固形物として得た。
6−メトキシ−2−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド塩酸塩(82mg,0.36mmol)、無水ジメチルホルムアミド(5mL)、(2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(89mg,0.36mmol)及び新規に乾燥させた炭酸カリウム(149mg,1.08mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下120℃で3.5時間撹拌し、次に150℃で1時間撹拌した。水(20mL)を加え、そして、分離した固形生成物を濾過して除いた。濾液をジエチルエーテル(5x10mL)で抽出し、そして、混合した抽出物を水(2x10mL)で洗浄し、乾燥し、そして、濃縮した。残留物と上記の固形生成物を混合し、ジイソプロピルエーテルで繰り返し粉砕した。この方法で表題の化合物(37mg,0.092mmol,26%)をベージュ色の粉末として得た。
4−(7−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ベンズアミド
ステップA
4−(7−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ベンゾニトリル
無水ジメチルホルムアミド(11mL)中の6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルバルデヒド塩酸塩(1.0g,4.39mmol)、1−フルオロ−4−メチル−ベンゼン(2.42g,20.0mmol)及び新規に乾燥させた炭酸カリウム(3.0g,21.7mmol)の混合物を窒素雰囲気下130℃で6時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、そして、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機性抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより2:1のn−ヘキサンと酢酸エチルの混合液で溶出して精製した。この方法で表題の化合物(0.45g,1.54mmol,35.1%)を得た。
4−(5−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ベンズアミド
4−(7−ホルミル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ベンゾニトリル(200mg,0.68mmol)と96%(重量/重量)硫酸(3mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。次の日に氷冷水(10mL)に注ぎ、pHを炭酸カリウムで9に調節し、そして、混合物を酢酸エチルで抽出した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、95:5のクロロホルムとメタノールの混合液で溶出して、精製した。この方法で表題の化合物(85mg,0.27mmol,39.7%)を固形物として得た。
6−メトキシ−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−5−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
ステップA
2−(2−ブロモ−チアゾール−5−カルボニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン(20mL)、6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド塩酸塩(683mg,3.00mmol)及びトリエチルアミン(2.1mL,1.52g,15mmol)の混合物に2−ブロモチアゾール−5−カルボン酸(655mg,3.15mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(446mg,3.30mmol)及び1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(634mg,3.30mmol)を順次加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、そして、その結果生じた黄色の懸濁液を蒸発させ、そして、クロロホルム(30mL)と0.1N塩酸(15mL)の間で分配した。有機層を分離し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)とブライン(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、そして、溶離液としてクロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により精製した。表題の化合物(600mg,1.57mmol,53%)を固形物として単離した。
6−メトキシ−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−5−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド
無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の2−(2−ブロモ−チアゾール−5−カルボニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルバルデヒド(229mg,0.60mg)の溶液にN−メチルピペラジン(133μL,120mg,1.20mmol)と乾燥炭酸カリウム(248mg,1.80mmol)を加えた。結果として生じた混合物を窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応物を冷却し、水(10mL)を加え、そして、結果として生じた溶液を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして、蒸発させて表題の化合物(92mg,0.23mmol,38%)を薄黄色の結晶固形物として産出した。
7−ヒドロキシ−3−[4−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド
トリフルオロ酢酸(4mL)中の7−ヒドロキシ−3−[4−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−クロメン−2−オン(156mg,0.40mmol)とヘキサメチレンテトラミン(224mg,1.6mmol)の混合物を密封バイアル中アルゴン雰囲気下110℃で40分間撹拌した。冷却後に水(15mL)を加え、そして、混合物をジクロロメタン(3x5mL)で抽出した。混合した有機性抽出物を水(3x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。得られた粗生成物(83mg)をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、9:1のクロロホルムとメタノールの混合液で溶出して、精製した。この方法で表題の化合物(30.5mg,0.074mmol,18.5%)を黄色の固形物として得た。
[4−(6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
3−ブロモ−7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド(142mg,0.50mmol)、4−(4−モルホリン−4−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(175mg,0.55mmol)、リン酸カリウム(424mg,2.00mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg,0.015mmol)を4.5mLの2−エトキシエタノールと0.5mLの水の脱気した混合液に溶解した。混合物をアルゴン雰囲気下115℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、次に活性炭(40mg)を加え、20分間撹拌した。固形物を濾過して除き、エタノールで洗浄し、そして、混合した濾液を蒸発させた。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)に懸濁し、そして、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして、蒸発させた。固形の残留物を、溶離液として98:2のクロロホルム-メタノール混合液を用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により精製した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して除き、そして、風乾し、表題の化合物(31mg,0.08mmol,16%)を白色の粉末として産出した。
7−ヒドロキシ−4−メチル−3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド
ステップA
3−(8−ホルミル−7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−プロピオン酸
トリフルオロ酢酸(3.6mL)中の3−(7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−プロピオン酸エチルエステル(100mg,0.36mmol)とヘキサメチレンテトラミン(203mg,1.44mmol)の混合物を密封バイアル中アルゴン雰囲気下110℃で2時間撹拌した。反応物を砕氷(15mL)に注ぎ、室温までに温め、そして、固形沈殿物を濾過して除いた。このホルミル化エステルと対応するカルボン酸の混合物をジオキサン‐1N水酸化ナトリウム(1:1)混合液に溶解し、そして、室温で撹拌した。2時間後、15mLのジクロロメタンを加えた。水層を分離し、そして、1N塩酸を少しずつ添加して酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして、乾燥して表題の化合物(15mg,0.043mmol,13%)を淡褐色の粉末として産出した。
7−ヒドロキシ−4−メチル−3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン(8.5mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)の混合液にモルホリン(93μL,94mg,1.08mmol)、トリエチルアミン(340μl,247mg,2.45mmol)、3−(8−ホルミル−7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−プロピオン酸 (148mg,0.49mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(146mg,1.08mmol)及び1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(205mg,1.08mmol)を順番に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に5mLの2N塩酸を加え、そして、撹拌を2時間続けた。結果として生じた溶液をジクロロメタン(2x10mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)とブライン(10mL)で洗浄し、有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして、蒸発させた。表題の化合物(399mg,1.070mmol,57%)を溶離液として20:1のクロロホルム-メタノール混合液を用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により白色の粉末として単離した。
7−ヒドロキシ−4−メチル−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロペニル]−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド
3−ブロモ−7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド(142mg,0.50mmol)、1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン(93mg,0.60mmol)、酢酸パラジウム(4mg,15μmol)、トリ−o−トリル−ホスファン(9mg,30μmol)及び酢酸銀(167mg,1.0mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。マイクロ波反応器中において不活性雰囲気下120℃で1時間混合物にマイクロ波を照射した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、そして、クロロホルム(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして、蒸発させた。表題の化合物(15mg,0.042mmol,8%)を溶離液としてクロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により黄色の粉末として単離した。
7-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-カルボチオ酸アミド
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル(7.50g,37.31mmol)の溶液に硫化アンモニウム(40〜48重量%水溶液;38mL,560mmol)を加え、そして、その結果生じた混合物を室温で1週間撹拌した。追加分の硫化アンモニウム(38mL)を1日置きに加えた。溶液を蒸発させ、そして、固形残留物を水で粉砕し、濾過し、そして、乾燥した。得られた粗生成物を、溶離液としてクロロホルム-メタノール(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により精製した。表題の化合物(3.20g,13.6mmol,36%)を黄色の粉末として単離した。
7−メトキシ−3−[4−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−クロメン−2−オン
ステップA
2−(7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボチオ酸アミド(221mg,1.0mmol)の0℃で撹拌される懸濁液に水素化ナトリウム(油中60%,44mg,1.1mmol)を少しずつ加えた。添加の間に穏やかに泡立ちながら透明な溶液が形成された。10分後に無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の2−ブロモ−3−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル(474mg,2.0mmol)の溶液を滴下しながら加え、そして、室温で16時間混合物を撹拌した。反応物を水(20mL)に注ぎ、そして、クロロホルム(3x10mL)で抽出した。合わせた有機性抽出物を水(3x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、固形生成物を回収し、そして、ジエチルエーテルで洗浄した。表題の化合物(224mg,0.623mmol,62.3%)を黄色の固形物として得た。
2−(7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸
無水ジクロロメタン(5mL)中の2−(7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(387mg,1.08mmol)とアニソール(117μL,117mg,1.08mmol)の懸濁液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、そして、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。ジエチルエーテル(30mL)を加え、沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして、風乾した。この方法で表題の化合物(285mg,0.94mmol,87%)を淡褐色の固形物として得た。
ステップA
2−(7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボチオ酸アミド(66mg,0.3mmol)の溶液に新規に乾燥させた炭酸カリウム(263mg,1.9mmol)を加え、引き続いて2−クロロ−3−オキソ−酪酸エチルエステル(79μL,94mg,0.54mmol)を加え、そして、混合物を室温で19時間撹拌した。混合物を水(25mL)に注ぎ、そして、最初にクロロホルム(3x10mL)で抽出し、そして、塩化ナトリウムで飽和した後にテトラヒドロフラン(3x10mL)で抽出した。混合した有機性抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物をクロロホルム(8mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(7.5mg,0.03mmol)を加え、そして、混合物を60℃で4.5時間撹拌した。冷却後に溶液をブライン(3x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、9:1:0.1のクロロホルム、メタノール、及び、濃アンモニア水の混合液で溶出して、精製した。表題の化合物(14.5mg,0.044mmol,14.7%)を黄色の固形物として得た。
2−(7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸)
70%(重量/重量)硫酸(3mL)中の2−(7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(50mg,0.16mmol)の懸濁液を100℃で1時間撹拌した。加熱している間に固形物が溶解し、そして、1時間後に固形物が沈殿した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして、風乾した。この方法で表題の化合物(30.5mg,0.10mmol,62.5%)を薄褐色の固形物として得た。
7−ヒドロキシ−4−メチル−3−[4−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−クロメン−2−オン
0℃の無水テトラヒドロフラン(12mL)に1−メチルピペラジン(61μL,55mg,0.55mmol)、トリエチルアミン(210μL,152mg,1.5mmol)、2−(7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(156mg,0.49mmol)、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩(105mg,0.55mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(84mg,0.55mmol)を順次加え、そして、混合物を室温で16時間撹拌した。水(30mL)の添加後に、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを8に調節し、そして、混合物をテトラヒドロフラン(3x15mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)と蒸発の後、溶離液として9:1のクロロホルム‐メタノール混合液を用いるシリカ(Kieselgel60)でのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。表題の化合物(156mg,0.41mmol,81%)を黄色の固形物として得た。
7−ヒドロキシ−3−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−クロメン−2−オン
1,2−ジクロロエタン(30mL)中の1−モルホリン−4−イル−ブタン−1,3−ジオン(0.53g,3.1mmol)の0℃で撹拌される溶液にN−ブロモスクシンイミド(0.55mg,3.1mmol)を少しずつ加え、そして、混合物を1時間撹拌した。溶液をブライン(3x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、30℃以下で濃縮した。2−ブロモ−1−モルホリン−4−イル−ブタン−1,3−ジオン0.76g,3.04mmol,98.1%,[LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1=250,252, 滞留時間:1.831分]を黄色がかった油分として得た。
3−ブロモ−7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−メチル−クロメン−2−オン
酢酸(8mL)中の臭素(2.55g,15.96mmol)溶液を滴下しながら氷酢酸(31mL)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−メチル−クロメン−2−オン(3.20g,15.5mmol)の撹拌懸濁液に室温で加えた。混合物を10分間撹拌し、次に砕氷(400mL)に注いだ。結果として生じた薄黄色の懸濁液に1mLの飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、そして、混合物を室温に到達させた。沈殿した固形物を濾過して除き、水で洗浄し、乾燥して氷酢酸から再結晶化した。得られた白色の粉末(3.39g,11.88mmol,76%)をさらに精製することなく使用した。
ステップA
7−ヒドロキシ−4−メチル−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2H−クロメン−2−オン(3)
3−ブロモ−7−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−2−オン(1)(7.66g,30mmol)、4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩(2)(10.24g,36mmol)、リン酸3ナトリウム(22.14g,135mmol)、エトキシエタノール(140g)及び水(14g)の混合物を250mLの圧力容器中において5分間アルゴンでパージした。Ligand Sphos(Aldrich社よりカタログ番号638072で入手)(739mg,1.8mmol)と酢酸パラジウム(II)(202mg,0.90mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、次に容器に封をして150℃の強撹拌する油浴中で60分間加熱した。この工程を1回繰り返した。冷却して直ぐに、ジクロロメタンとメタノールの洗浄液を用いて反応混合物をシリカプラグで濾過した。まとめた溶液を100mLまでに蒸発させ、ゆっくりと水(100mL)で希釈し、そして、0℃で結晶化した。生成物を濾過し、50%メタノール(2x30mL)で洗浄し、そして、乾燥して18.52g(81%)の表題の化合物を産出した。
7−ヒドロキシ−4−メチル−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド塩酸塩(4)
TFA(283g)中の7−ヒドロキシ−4−メチル−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2H−クロメン−2−オン(3)(9.11g,24.0mmol)とヘキサメチレンテトラミン(13.46g,96.0mmol)の混合物を120℃の油浴中の耐圧フラスコの中で40分間加熱した。この工程を1回繰り返した。冷却して直ぐに、まとめた溶液を182gの重量までに蒸発させ、そして、ジクロロメタン(500mL)と水(100mL)の添加後にそれを0℃までに冷却した。混合物を水酸化ナトリウム(2N,400mL)で中和し、次に冷却しながら、及び撹拌しながら炭酸水素ナトリウム(10%)でエンドポイントに近づけた。生成物をジクロロメタン(5x100mL)で抽出し、水で洗浄し(戻し抽出)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、蒸発させて23.5gの粗生成物を産出した。粗生成物を33gのシリカに負荷し、そして、ジクロロメタン中の2〜3%メタノール溶液を用いる中圧クロマトグラフィー(4x100gカラム+4x100g再実行)により前の方の画分を回収して精製し、7.00gの遊離塩基を産出した。この生成物をエタノール(130mL)と塩酸(8mL,6N)の混合液に加熱しながら溶解した。20℃までに冷却して直ぐに塩が結晶化した。それを濾過し、そして、無水エタノール(2x20mL)で洗浄し、風乾し、次に5Hgmmの真空下において50℃で乾燥して6.65g(34%)の表題の化合物を産出した。
MS (ESI): 407 (M+H)+。
ステップA
4−(7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド(6)
エトキシエタノール(140g)と水(14g)の混合液中の3−ブロモ−7−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−2−オン(1)(7.66g,30mmol)、4−(2−モルホリノエチルカルバモイル)フェニルボロン酸(2)(10.02g,36mmol)、リン酸3ナトリウム(17.21g,105mmol)の混合物を250mLの圧力容器中において5分間アルゴンでパージした。Ligand Sphos(738mg,1.8mmol)と酢酸パラジウム(II)(206mg,0.90mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、次に容器に封をして150℃の強撹拌する油浴中で60分間加熱した。この工程を1回繰り返した。冷却して直ぐに、ジクロロメタンとメタノールの洗浄液を用いて反応混合物をシリカプラグで濾過した。まとめた溶液を100mLまでに蒸発させ、ゆっくりと水(100mL)で希釈し、そして、0℃で結晶化した。生成物を濾過し、50%メタノール(2x50mL)で洗浄し、そして、乾燥して22.33g(91%)の表題の化合物を産出した。
4−(8−ホルミル−7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド(4)
TFA(200mL)中の4−(7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド(3)(8.17g,20.0mmol)とヘキサメチレンテトラミン(11.22g,80.0mmol)の混合物を115℃の油浴中の耐圧フラスコの中で40分間加熱した。この工程を1回繰り返した。冷却して直ぐに、まとめた溶液を158gの重量までに蒸発させ、そして、ジクロロメタン(500mL)と水(100mL)の添加後にそれを0℃までに冷却した。混合物を水酸化ナトリウム(2N,350mL)で中和し、次に冷却しながら、及び撹拌しながら炭酸水素ナトリウム(10%)でエンドポイントに近づけた。生成物をジクロロメタン(5x100mL)で抽出し、水で洗浄し(戻し抽出)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、蒸発させて17.2gの粗生成物を産出した。粗生成物を40gのシリカに負荷し、そして、ジクロロメタン中の1〜3%メタノール溶液を用いる中圧クロマトグラフィー(4x100gカラム)により前の方の画分を回収して精製し、6.2g(31%)の表題の化合物を産出した。この生成物をエタノール(100mL)に溶解し、そして、6N塩酸(10mL)を加えることで、これをその塩酸塩に変えることができる。その塩を濾過し、そして、70%エタノール(2x20mL)で洗浄し、風乾し、次に5Hgmmの真空下において50℃で乾燥して6.0gの表題の化合物の塩酸塩を産出した。
MS (ESI): 437 (M+H)+。
3−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド塩酸塩(2)
トリフルオロ酢酸(5mL)中の3−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−7−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−2−オン(1)(312mg,1.0mmol)とヘキサメチレンテトラミン(280mg,2.0mmol)の混合物を110℃で20分間マイクロ波照射した。冷却して直ぐに、反応混合物を蒸発させた。残留物を水(10mL)とジクロロメタン(30mL)で希釈し、0℃までに冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、そして、塩酸(1mL,エーテル中2M)をそれに加えた。蒸発乾燥とジクロロメタン/ヘキサン混合液からの結晶化により表題の生成物を産出した。
ステップA
6−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−カルバルデヒド(2)
トリフルオロ酢酸(6mL)中の6−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(1)(TCI:2,6−ジヒドロキシキノリン)(806mg,5.0mmol)とヘキサメチレンテトラミン(1.40g,10.0mmol)の混合物を100℃で20分間マイクロ波照射した。2つの5mmolのスケールの反応を並行して2回実行した。冷却して直ぐに、2つの反応混合物をメタノール(40mL)で洗浄して100mLのフラスコに移した。混合物を約10mLまでに蒸発させ、そして、激しく撹拌しながら水(70mL)で希釈した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、そして、風乾して1.85g(97%)の表題の化合物を産出した。
2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−5−カルバルデヒド(3)
塩化ホスホリル(973μL,10.4mmol)を0℃の6−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−カルバルデヒド(658mg,3.48mmol)のDMF(5mL)溶液に滴下しながら加えた。混合物を20℃で20時間撹拌し、次に0℃までに冷却した。氷冷水を加えて直ぐに、生成物が沈殿した。それを濾過し、水で洗浄し、そして、風乾して580mg(88%)の表題の化合物を産出した。
6−ヒドロキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−5−カルバルデヒド(5)
イソプロパノールと水(6mL 10:1)の混合液中の2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−5−カルバルデヒド(3)(104mg,0.5mmol)、4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸(4)(198mg,0.7mmol)及び炭酸カリウム(174mg,1.25mmol)の混合物をマイクロ波容器中において5分間アルゴンでパージした。PdOAc2(Sphos)4(Aldrich社,カタログ番号694088)の錠剤をアルゴン雰囲気下で加え、次に容器に封をして165℃で45分間マイクロ波照射した。冷却して直ぐに、メタノールを用いて反応混合物を濾過した。溶液を蒸発させ、そして、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン/ヘキサン混合液から再結晶して表題の化合物を産出した。
6−ヒドロキシ−2−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−5−カルバルデヒド(7)
イソプロパノールと水(6mL 10:1)の混合液中の2−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−5−カルバルデヒド(3)(104mg,0.5mmol)、3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸(6)(198mg,0.7mmol)及び炭酸カリウム(174mg,1.25mmol)の混合物をマイクロ波容器中において5分間アルゴンでパージした。PdOAc2(Sphos)4(Aldrich社,カタログ番号694088)の錠剤をアルゴン雰囲気下で加え、次に容器に封をして165℃で45分間マイクロ波照射した。冷却して直ぐに、メタノールを用いて反応混合物を濾過した。溶液を蒸発させ、そして、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン/ヘキサン混合液から再結晶して表題の化合物を産出した。
6−ヒドロキシ−2−[4−(4−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド
ステップA
[4−(6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
2−ブロモ−6−ヒドロキシベンゾチアゾール(400mg,1.74mmol)、4−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸(472mg,1.91mmol)、リン酸カリウム(848mg,6.96mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg,0.05mmol)を13.5mLの2−エトキシエタノールと1.5mLの水の混合液に溶解した。混合物をアルゴン雰囲気下115℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、次に活性炭を加え、そして、20分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物をエタノールで洗浄し、そして、混合した濾液を蒸発させた。溶離液としてクロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により残留物を精製した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、回収して風乾し、表題の化合物を産出した(122mg,0.35mmol,20%)。
6−ヒドロキシ−2−[4−(4−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド
[4−(6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(120mg,0.34mmol)、ヘキサメチレンテトラミン(190mg,1.36mmol)及びトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物を密封容器においてアルゴン雰囲気下120℃で1時間撹拌した。反応物を室温までに冷却し、そして、10mLの水を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して加えることにより混合物のpHを8に調節し、そして、ジクロロメタン(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして、蒸発させた。残留物をシリカ(Kieselgel60)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、99:1のクロロホルム‐メタノール混合液で溶出した。表題の化合物(34mg,0.089mmol,26%)を薄黄色の結晶として得た。
6−ヒドロキシ−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド
ステップA
5−(6−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸
2−ブロモ−6−メトキシ−ベンゾチアゾール(1.22g,5.00mmol)、2−カルボキシチオフェン−5−ボロン酸(860mg,5.00mmol)、炭酸ナトリウム(2.65g,25.00mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(300mg,0.25mmol)を80mLのN,N−ジメチルホルムアミドと80mLの水の混合液に溶解した。混合物をアルゴン雰囲気下120℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして、残留物を100mLの水と100mLのジクロロメタンの間で分配した。かなりの量の白色の固形物が層の間に沈殿し、そして、それを濾過して除き、そして、ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物(550mg,1.89mmol,38%)を白色の粉末として産出した。
5−(6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸
乾燥テトラヒドロフラン(30mL)に1−メチルピペラジン(834μL,756mg,7.56mmol)、トリエチルアミン(1.05mL,762mg,7.56mmol)、5−(6−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸(550mg,1.89mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(510mg,3.78mmol)及び1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(726mg,3.78)を順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発させた。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)に懸濁し、そして、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、そして、トルエンから再結晶化した。表題の化合物(399mg,1.070mmol,57%)を白色の粉末として単離した。
[5−(6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−チオフェン−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
純粋ジクロロメタン(3mL)中の5−(6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸(375mg,1.00mmol)のアルゴン雰囲気下−78℃で撹拌される溶液に注射筒を介して3臭化ホウ素(769μl,2.00g,8.00mmol)を加え、そして、混合物を1時間撹拌し、次に室温までに温め、そして、12時間撹拌した。メタノール(0.50mL)を添加して−78℃で反応を停止し、そして、混合物を1時間、そして、室温までに温め、そして、1時間撹拌した。揮発成分を除去し、そして、エタノールを用いて固形残留物を再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして、乾燥して表題の化合物(295mg,0.82mmol,82%)が灰色の固形物として生じた。
6−ヒドロキシ−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド
[5−(6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−チオフェン−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(290mg,0.81mmol)、ヘキサメチレンテトラミン(453mg,3.23mmol)及びトリフルオロ酢酸(3mL)の混合物を密封容器においてアルゴン雰囲気下120℃で1時間撹拌した。混合物を室温までに冷却し、そして、10mLの水を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加することにより混合物のpHを8に調節し、次にジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過、そして、溶媒の蒸発の後、クロロホルム-メタノール濃度勾配を用いるシリカ(Kieselgel60)でのISCO社によるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、引き続いてジエチルエーテルで粉砕を行った。表題の化合物(23mg,0.059mmol,10%)をオレンジ色の固形物として得た。
6−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド
ステップA
2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−6−オール
2−ブロモ−6−ヒドロキシベンゾチアゾール(345mg,1.5mmol)、1−イソプロピル−ピペラジン塩酸塩(271mg,1.65mmol)、及び、無水炭酸カリウム(828mg,6.00mmol)を6mLの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。その結果生じた薄褐色の溶液を密封容器中において100℃で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、20mLの水に懸濁し、そして、ジクロロメタン(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発の後に、溶離液として49:1のクロロホルム-メタノール混合液を用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により残留物を精製した。表題の化合物(76mg,0.27mmol,18%)を白色の固形物として得た。
6−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド
2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−6−オール(76mg,0.027mmol)、ヘキサメチレンテトラミン(153mg,1.10mmol)及びトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物を密封容器中においてアルゴン雰囲気下120℃で1時間撹拌した。混合物を室温までに冷却し、次に10mLの水を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を少しずつ添加することにより混合物のpHを8に調節し、そして、ジクロロメタン(3x15mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過、そして、溶媒の蒸発の後、溶離液として49:1のクロロホルム-メタノール混合液を用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により残留物を精製し、引き続いてジエチルエーテルとn−ヘキサンによる粉砕を行った。表題の化合物(14mg,0.040mmol,14%)を黄色の固形物として得た。
4−(7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
ステップA
4−(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(1.96g,14.2mmol)、4−ホルミル安息香酸メチルエステル(2.33g,14.2mmol)及び亜硫酸水素ナトリウム(1.55g,14.9mmol)をメタノール(50mL)中で3時間還流し、次に蒸発させた。固形残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を乾燥し、蒸発させ、そして、カラムクロマトグラフィーにより、で溶出して、精製した。表題の化合物(2.65g,9.40mmol,66%)を暗色の固形物として得た。
4−(7−ホルミル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
4−(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.50g,5.3mmol)、ヘキサメチレンテトラミン(1.50mg,10.60mmol)、及び、トリフルオロ酢酸(12mL)の混合物を密封容器中においてアルゴン雰囲気下130℃で3時間撹拌した。その結果として生じる褐色の溶液を250mLの砕氷に注いだ。混合物を95:5のクロロホルム-エタノール混合液(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして、蒸発させた。溶離液としてクロロホルムを用いるシリカでのカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により固形残留物を精製し、表題の化合物(350mg,1.13mmol,21%)が黄色の結晶として生じた。
4−(7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
無水ジクロロメタン(30mL)中の4−(7−ホルミル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル(650mg,2.1mmol)の−78℃の溶液に3臭化ホウ素(1.20mL,3.20g,12.60mmol)を滴下しながら加え、そして、混合物を1時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。黄色の懸濁液を−78℃までに冷却し、そして、メタノール(30mL)を用いて反応を停止し、引き続いて蒸発を行った。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)とクロロホルム(30mL)の間で分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして、蒸発させた。表題の化合物(360mg,1.22mmol,58%)を淡緑色の固形物として単離した。
4−(7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸
4−(7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル(360mg,1.22mmol)をジオキサン(6mL)と1N水酸化ナトリウム(6mL)の混合液に溶解し、そして、50℃で1時間撹拌した。混合物を半分の体積までに蒸発させ、そして、氷酢酸を用いて酸性化した。沈殿物を回収し、アセトンで洗浄し、そして、乾燥した。表題の化合物(305mg,1.08mmol,89%)を褐色の固形物として単離した。
5-ヒドロキシ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルバルデヒド
無水テトラヒドロフラン(5mL)に1−メチルピペラジン(69μL,63mg,0.62mmol)、トリエチルアミン(196μL,142mg,1.40mmol)、4−(7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸(80mg,0.28mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(84mg,0.62mmol)及び1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(120mg,0.62)を上記の順番で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。その結果生じた褐色の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(60mL)に懸濁し、そして、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、そして、カラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により精製して、9:1のクロロホルム-メタノール混合液で溶出した。表題の化合物(35mg,0.096mmol,34%)を白色の粉末として単離した。
(7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸
ステップA
(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸エチルエステル
6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−チオール(10.00g,55.56mmol)をDMF(300mL)に溶解した。NaH(2.44g,鉱物油中60(重量/重量)%,61.11mmol)を室温で少しずつ加えた。その結果生じた混合物を1時間撹拌し、次にブロモ−酢酸エチルエステル(10.21g,61.11mmol)を加えた。12時間後に混合物を蒸発させ、そして、その結果生じたスラリーを塩酸(340mL,2N)で希釈し、そして、室温で0.5時間撹拌し、次に濾過し、水とn−ヘキサンでそれぞれ洗浄した。表題の化合物(14.70g,99%)を薄黄色の粉末として単離した。
(7−ホルミル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸エチルエステル
(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸エチルエステル(14.70g,55.26mmol)、ヘキサメチレンテトラミン(15.47g,100.53mmol)及びトリフルオロ酢酸(61mL)の混合物をアルゴン雰囲気下120℃で1時間撹拌した。溶液を室温までに冷却し、そして、水(950mL)を加えた。この水性混合物を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、蒸発させた。2連続ステップのカラムクロマトグラフィーとそれに続くジエチルエーテルによる粉砕により表題の化合物(1.432g,4.87mmol,9%)を得た。
(7−ホルミル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸
(7−ホルミル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸エチルエステル(1.432g,4.87mmol)を19.5mLの1N水酸化ナトリウムと15mLのジオキサンの混合液に溶解した。溶液を50℃で2時間撹拌し、0℃までに冷却し、そして、温度を0℃に保ちながら6N塩酸を滴下して加えてpHを3.5に調節した。沈殿した黄色の固形物を濾過し、氷冷水で洗浄し、そして、乾燥した。表題の化合物(1.10g,4.15mmol,85%)を黄色の粉末として単離した。
LCMS /BB_LCMS01(-)/: M+1= 265, 滞留時間:2.390分,純度:100%。
(7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸
無水ジクロロメタン(40mL)中の(7−ホルミル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸エチルエステル(500mg,1.88mmol)のアルゴン雰囲気下−78℃で撹拌される溶液に3臭化ホウ素(723μl,1.88g,7.52mmol)を滴下しながら加え、そして、混合物を室温までに温め、そして、2時間撹拌した。追加分の3臭化ホウ素(723μl,1.88g,7.52mmol)を−78℃で加え、そして、2時間室温で撹拌した。ゆっくりと120mLの水を加えて混合物の反応を停止した。混合物を蒸発乾固させ、沸騰する酢酸エチルに懸濁し、そして、固形物を濾過して除いた。濾液を蒸発させ、そして、ジエチルエーテルで粉砕した。表題の化合物(220mg,0.87mmol,46%)を薄いオレンジ色の粉末として得た。
IRE−1αアッセイ
500mlのバキュロウイルス感染昆虫細胞培養物から得たグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)とヒトIRE−1αを含む融合タンパク質(GST−IRE−1α)を、インビトロでIRE−1α活性を測定するために使用することができる。
の3μlを対照プレートの各ウェルへ添加する。プレートを1200rpmで30秒間再度スピンする。アッセイのための最終濃度は以下のとおりである:63nM IRE−1α基質、5.82ng IRE−1αタンパク質、及び2.5μM試験化合物。
IRE−1αの阻害についてのIC50の測定
表1中に特定される化合物のIRE−1αの阻害についてのIC50を、実施例35に記載の通りに測定した。
キナーゼ選択性アッセイ
化合物を、10μMの濃度で86種の異なるキナーゼを阻害するそれらの能力についてアッセイする。アッセイの結果によって、これらの化合物はIRE−1αについて選択的であることが実証される。
細胞ベースのアッセイ
ヒト骨髄腫MM.1s細胞を、2mMジチオトレイトール(DTT)を用いて細胞をストレス負荷にかける前に1.25時間、化合物と共にインキュベートする。化合物及びDTTと共にさらに45分間(計2時間)後、細胞をTRIZOL(登録商標)(フェノール及びグアニジンイソチオシアネートの単相溶液)で採取し、トータルRNAを、製造業者(Invitrogen社)によって指示される通りに調製する。IRE−1αによって切除される特殊な26塩基のイントロンに隣接する下記のプライマーを用いて、RT−PCRによってヒトXBP−1を増幅する:
特異性アッセイに合格する化合物を、骨髄腫細胞における内因性XBP−1スプライシングを使用して、細胞EC50についてアッセイする。XBP−1は、IRE−1αの非常に特異的なエンドリボヌクレアーゼ活性によるXBP−1 mRNAからの26ヌクレオチドイントロンの切除によって調節される。このスプライシング事象は、XBP−1のC末端のORFにおけるフレームシフトを誘導し、33kD不活性型ではなくより長い54kD活性型転写因子の翻訳へ至る。このスプライシング事象は、細胞及び組織中のXBP−1 mRNAに対するIRE−1α活性を測定するために使用される。
動物モデル/前臨床検証研究
前臨床検証戦略に、化学的ストレス下の正常組織、及び多発性骨髄腫異種移植片を代表する1セットの動物モデルを使用する。前記正常動物モデルを代用モデルとして使用し、そのモデルでは、化合物の用量関連オンターゲット活性を、ツニカマイシンなどの標準的なUPR誘導剤に感受性の組織で確認できる(Wu et al., Dev Cell. 2007 Sep;13(1d):351-64)。正常なマウス組織はERストレス下になく、したがって、XBP−1 mRNAは、不活性な非スプライシング形態として残っている。ツニカマイシンで誘導すると、組織は活性XBP−1 mRNAスプライシングを誘導し、そして、この活性はIRE−1αインヒビターによって抑制される。このオンターゲットERストレス動物モデルは、有用なスクリーニング及び初期薬物動態ツールである。
RPMI8226異種移植片効力モデル
SCIDマウスを、モデル開発及び特性決定の裏付けとして、所望の腫瘍細胞の移植を援けるそれらの能力について評価した。マウスに、静脈内(5)注射するか、又は皮下(SC)又は腹腔内(IP)移植する。ヒト疾患を模倣する適切な動物モデルを作製するために、当技術分野において周知であるように、改善された移植率及び適切な疾患進行について3つ全てのアプローチが評価されることが望ましい。SC注射は腫瘍の増殖と有効性を測定するのに容易な方法を提供し、IV注射及びIP注射はヒト腫瘍の広がりのより生理学的に適切なモデルを示す。SC注射は主に側腹部に行われ、一方、IV注射は尾静脈に施される。SC及びIP注射についてはマウスを手で押さえ、IV注射についてはBroomeマウス用抑制帯を使用する。
異種移植片効力モデルにおいてのIRE−1αインヒビター化合物の評価
異種移植片モデル開発研究(上記)からの結果に基づいて、SCIDマウスに、IP経路、IV経路又はSC経路を介して腫瘍細胞(ヒトRPMI8226骨髄腫細胞)を移植する。マウスを、4〜5週間までの期間、化合物で処理するか、又は、モック処理(賦形剤)する。化合物を、IV経路、IP経路、PO経路又はSC経路を介して投与することができる。いくつかの場合には、動物においてストレスを刺激するために、ツニカマイシンをIP注射によって投与する。このストレスは、腫瘍増殖時の間に動物が受け得るストレスを模倣する。ツニカマイシン注射は、ストレス時の間の腫瘍増殖を模倣し、化合物の有効性を示すバイオマーカー(例えば、XBP−1スプライシング)を、RT−PCR、免疫組織化学、又は、ウエスタンブロットによって評価することを可能にする。
併用療法
スプライシング型XBP−1は、ホモ二量体として、又は、ATF−6とのヘテロ二量体として、ERストレスに順応することに関与する遺伝子を転写的に調節する(Wu et al., Dev Cell. 2007 Sep;13(1d):351-64)。これらの下流標的の多くは、ERの主要なシャペロン、コシャペロン及びERAD成分である。GRP78及びGRP94などのシャペロンは、およそ数日の半減期を有する安定かつ長寿命のタンパク質である(Wu et al., Dev Cell. 2007 Sep;13(1d):351-64)。したがって、IRE−1α/XBP−1阻害剤での癌の治療は、各サイクルにおいて、5〜6日までの治療を必要とし得る。
RIDD標的分解の阻害
a.実験手順
細胞培養:10%ウシ胎児血清(FCS)を追加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を用いて37℃及び5%二酸化炭素でRPMI8226細胞を単層培養した。化合物はDMSO中に10mMの貯蔵物として−20℃で保存し、そして、10μMの濃度に培地中に希釈した。タプシガルギン(Tg)をDMSO中に再懸濁し、そして、培地中に希釈した。
であった。
ストレスを受けていないヒトRPMI8226形質細胞腫細胞で観察されるXBP−1uに対して少量のXBP−1sを示す低レベルのIRE−1α活性化(図1)。RPMI細胞の300nMタプシガルギン(Tg)による2時間の処理がXBP−1uのXBP−1sへのほぼ完全な変換を誘導し、そして、10μMの化合物がこれを完全に阻害した(図1)。化合物BがTgと組み合わせて2、4、6、8、16、及び、24時間添加されたとき、XBP−1uの再増加をともなうXBP−1sへの変換の完全な抑制が観察された。この実験のRNA試料をCD59とBlos1に特異的なプライマーを用いるRT−qPCRにかけた。Blos1の(Hollien, 2009)、及び、CD59の(Oikawa, 2007)RIDD標的分解の阻害がRT−qPCR(図2)により観察された。
ツニカマイシンとその後のIRE−1α阻害剤での処理に応答するCB17 SCIDマウスの肝臓及び腎臓におけるXBP−1スライシング阻害の測定
CB17 SCIDマウスを0時点(T=0)で腹腔内(IP)注射により1mg/kgツニカマイシンで処置した。2時間後、10%ヒドロキシベータプロピルシクロデキストラン(HBPCD)中に処方された化合物AをIP注射により投与した。投与量は50mg/kg、25mg/kg及び10mg/kgであった(各群につきマウス4匹)。2時間後に(T=0から4時間)マウスを屠殺し、そして、指定されている臓器を回収した(図3A)。
IRE−1α阻害剤の腹腔内投与による腫瘍含有SCIDマウス内のRPMI8226ヒト骨髄腫細胞から成る腫瘍におけるXBP−1スプライシングの阻害
マウスの皮下に107個のRPMI8226細胞を0日目に移植した。32日の腫瘍増殖の後にマウスをIP投与により100mg/kgの化合物Bで処置した。曝露開始3、6、及び、24時間後に腫瘍を回収し、そして、RNAを調製した(図5A)。ヒト特異的プライマー(Volkmann et al., J. Biol. Chem. 286, 12743-55, 2011)を用いてXBP−1のRT−PCR増幅を行い、そして、アガロースゲル電気泳動によりスプライシングを分析した。3つの非処置腫瘍及び2つの賦形剤処理腫瘍に対して、各時点について3つの腫瘍を分析した(図5B)。対照群での内在性のスプライシングレベルと比較すると、標的阻害が24時間までの3つの時点の全てで観察された。
IRE−1α阻害剤の経口投与による腫瘍含有SCIDマウス内のRPMI8226ヒト骨髄腫細胞から成る腫瘍におけるXBP−1スプライシングの阻害
マウスの皮下に107個のRPMI8226細胞を0日目に移植した。28日の腫瘍増殖の後にマウスを経口投与により200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、及び、25mg/kgの化合物Yで処置した。曝露開始4時間後に腫瘍を回収し、そして、RNAを調製した(図6A)。ヒト特異的プライマー(Volkmann et al., J. Biol. Chem. 286, 12743-55, 2011)を用いてXBP−1のRT−PCR増幅を行い、そして、アガロースゲル電気泳動によりスプライシングを分析した。4つの非処理対照腫瘍に対して、各用量群について4つの腫瘍を分析した(図6B)。3つの高用量群:200、100、及び、50mg/kgで標的阻害が観察された一方、最も低い用量群25mg/kgは対照群での内在性のスプライシングレベルに匹敵する。
0℃のクロロホルム(320mL)中の化合物1(50.0g,347.2mmol)の溶液にクロロホルム(50mL)中の臭素(58.0g,364.5mmol)の溶液を滴下しながら加えた。次に、反応混合物をゆっくりと室温までに温め、そして、16時間撹拌した。室温で2時間反応混合物に気泡を送った。反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム(150mL)とブライン(100mLx2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、さらに精製することなく粗化合物2(50g)を薄黄色の油分として産出した。その粗生成物を0℃以下の冷蔵庫で保存した。
0℃のリン酸(200mL)中の化合物7(20.0g,142.8mmol)の溶液に化合物2(38.0g,171.1mmol)を滴下しながら加えた。ゆっくりと反応混合物を室温までに温め、そして、16時間撹拌し、次に氷冷水(500mL)に注ぎ、EA(200mLx3)で抽出した。混合したEAを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(PE:EA=3:1)、次にDCMで洗浄し、さらに精製することなく粗4−(ブロモメチル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−3−メチル−2H−クロメン−2−オン(8g,純度55%)を産出した。
DMF(110mL)中にNaH(7.71g,192.7mmol)を懸濁した。DMF(55mL)中のメタノール(2.64g,82.5mmol)の溶液を0℃で滴下しながら加えた。その後、混合物を0℃で30分間撹拌した。DMF(55mL)中の化合物1(9.54g,57.9mmol)の溶液を0℃で滴下しながら加え、次にゆっくりと反応混合物を室温までに温め、そして、16時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸(400mL)で希釈し、MTBE(250mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mLx5)で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(PE:EA=10:1)、エチル4−メトキシ−3−オキソブタン酸(1.4g,15.1%)を淡黄色の油分として産出した。
エタノール(35mL)中にナトリウムエトキシド(1.48g,21.87mmol)を懸濁した。エタノール(15mL)中の化合物2(3.50g,21.87mmol)の溶液を室温で滴下しながら加え、そして、30分間撹拌した。エタノール(15mL)中の3‐ブロモプロピオン酸エチル(3.93g,21.87mmol)の溶液を滴下しながら加え、そして、室温で16時間撹拌した。2N塩酸(10mL)を用いて反応を停止し、反応物を濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、DCM(25mLx3)で抽出した。合わせたDCMを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、さらに精製することなく化合物6(5.4g)を黄色の油分として産出した。
化合物1(15g,46mmol)、ホウ酸(8.7g,50.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.88g,2.3mmol)、炭酸ナトリウム(12.1g,115mmol)をDMF(250mL)に加えた。窒素を用いて反応混合物を3回脱気し、次に16時間で90℃までに加熱した。室温までに冷却した後に溶媒を濃縮し、残留物を飽和炭酸ナトリウム(150mL)に溶解した。水溶成分をDCM(100mLx4)で洗浄し、次に濃塩酸で約pH4までに酸性化した。その結果の沈殿物を濾過により回収し、熱EA(50mL)で粉砕し、化合物2(6.5g,42%)を黄色の固形物として産出した。
化合物1(38g,249.6mmol)とピリジン(21.7g,275.0mmol)をDCM(750mL)に溶解した。無水トリフルオロ酢酸(57.7g,275.0mmol)を0℃で滴下しながら加えた。その後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(500mL)希釈し、1N塩酸で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し(PE:EA=10:1)、化合物2(45g,72%)を白色の固形物として産出した。
化合物1(0.67g,4.8mmol)と化合物2(1.13g,4.8mmol)を0℃で撹拌した。リン酸(15mL)を滴下しながら加えた。次に、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、EAにより抽出した。EA層を濃縮し、DCM(15mL)を加え、15分間撹拌した。溶けなかった物質を濾過により除去した。フィルターを濃縮した。残留物を分取TLCにより精製し、さらに精製することなく化合物3(687mg,純度60%)を産出した。
水(125mL)中の水酸化ナトリウム(2.38g,0.0595mol)の溶液をTHF(200mL)中の化合物1(5g,0.042mol)の溶液と共に混合した。次に、混合物を0℃までに冷却し、5℃以下に内部温度を保ちながらTHF(200mL)中の塩化トシル(7.38g,0.0388mol)の溶液を滴下しながら加えた。その後、TLCで反応をモニターしながら反応混合物を0℃〜5℃で撹拌した。反応が完了した後(約2時間)、混合物を氷冷水(500mL)に注ぎ、DCM(150mLx3)で抽出した。混合したDCMを水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してさらに精製することなく化合物2(9.50g,収率:89%)を明黄色の針状の固形物として産出した。
7−ヒドロキシ−4−メチル−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロペニル]−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド:
3−ブロモ−7−ヒドロキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド(142mg,0.50mmol)、1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン(93mg,0.60mmol)、酢酸パラジウム(4mg,15μmol)、トリ−o−トリル−ホスファン(9mg,30μmol)及び酢酸銀(167mg,1.0mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。混合物をマイクロ波反応器中において不活性雰囲気下120℃で1時間マイクロ波照射した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、そして、クロロホルム(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして、蒸発させた。溶離液としてクロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィー(Kieselgel60)により表題の化合物(15mg,0.042mmol,8%)を黄色の粉末として単離した。
化合物1(3.0g,21.0mmol)と化合物2(4.0g,25.0mmol)の混合物に0℃で硫酸(9mL)をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、そして、30分間撹拌し、形成した沈殿物を濾過し、そして、水で洗浄し、乾燥して化合物3(2.0g,収率41%)が薄黄色の固形物として生じた。
化合物2(11g,105mmol)と化合物1(2g,6.8mmol)の懸濁液を16時間で120℃までに加熱した。反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、1N塩酸水溶液(20mL×3)、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濃縮して残留物を生じ、次にメタノール中で再結晶化して化合物6(1.5g,63.0%)が白色の固形物として生じた。
酢酸(50mL)中の化合物3(750mg,1.98mmol)とHMTA(1.11g,7.92mmol)の溶液を2時間で100℃までに加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮して残留物が生じ、次にDCM(200mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄した、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して2−(8−ホルミル−7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−N−(2−(メトキシメトキシ)エチル)アセトアミド(200mg,26.7%)が生じた。
クロロホルム(40mL)と濃塩酸(20mL)中の2−(8−ホルミル−7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−N−(2−(メトキシメトキシ)エチル)アセトアミド(400mg,1.06mmol)の溶液を還流しながら1時間加熱し、次に濃縮して残留物が生じ、そして、分取HPLCにより精製して2−(8−ホルミル−7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(40mg,11.3%)が黄色の固形物として生じた。
25℃より低い温度に内部温度を保ちながら化合物1(30g,0.209mol)と化合物2(41g,0.313mol)の懸濁液にメタンスルホン酸(200mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に氷冷水に注ぎ、濾過し、そして、濾過ケーキを水(50mL×3)で洗浄し、真空中で乾燥し、化合物3(30g,68%)が白色の固形物として生じた。
ジオキサン(800mL)とメタノール(200mL)中の化合物1(50g,0.4mol)と2−メトキシエタノール(200mL)の溶液を0℃で20分間塩化水素ガスの気泡で処理し、次に、16時間で90℃までに加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、次に残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(30g,40.8%)がろう様の固形物として生じた。
MS [ESI, MH+]: 185.2。
化合物1(15.5g,0.084mol)と化合物2(21.8g,0.101mol)の混合物にリン酸(100mL)を0℃で30分間滴下しながら加え、次に16時間で室温までに温めた。反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして、沈殿物を濾過し、そして、酢酸エチルから再結晶化し、化合物3(5.5g,19.5%)が白色の固形物として生じた。
MS [ESI, MH+]: 337.1
化合物1(1.0g,5.43mmol)と化合物2(0.94g,6.52mmol)の混合物にメタンスルホン酸(20mL)を0℃で30分間滴下しながら加え、次に16時間で室温までに温めた。反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして、沈殿物を濾過し、そして、酢酸エチルから再結晶化し、化合物3(830mg,55.8%)が白色の固形物として生じた。
酢酸(50mL)中の化合物3(800mg,3.14mmol)とHMTA(1.76g,12.6mmol)の溶液を2時間で100℃までに加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮して残留物が生じ、次に分取HPLCにより精製し、目的の化合物(32mg,3.5%)が生じた。
DCM(4L)中の化合物a(300g,1.98mol)とSeO2(17.4g,0.156mol)の溶液に氷浴でH2O2(512mL)を滴下しながら加えた。混合溶液を室温で16時間撹拌した。その間に反応混合物は暗褐色に色が変化した。反応をTLC(PE:EA=1:1)によりモニターした。原料が完全に使い尽くされた後(約12時間)、有機相を分離し、そして、10%亜硫酸水素ナトリウム(1L)で洗浄し、続いて炭酸ナトリウム(1L)とブライン(1L)で洗浄し、次にNaSO4上で乾燥し、溶媒を除去して粗化合物2を得て、そして、直接次のステップで使用した。
化合物2(18g,0.078mol)中の化合物1(8.8g,0.063mol)の懸濁液にメタンスルホン酸(144mL)を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。LC−MSにより、出発物質が完全に使い尽くされたことが明らかになった。反応混合物を氷冷水(300mL)に注ぎ、そして、30分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、そして、水とEAで洗浄し、乾燥して粗化合物3(11.2g,59%)を白色の固形物として産出した。MS [ESI, MH+]: 306.9。
1,4−ジクソン(Dixone)(2L)中の化合物1(1000g,7.93mol)の溶液に室温で撹拌しながら塩酸/メタノール(8L、0℃で乾燥塩酸により飽和された。)を一度に加えた。その結果の溶液を80℃で一晩撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)とHPLCにより反応をモニターした。約16時間後(注釈1)、溶媒を除去し、そして、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=12:1−8:1)、化合物2(514g,46%)が白色の固形物として生じた。
アセトン中の化合物A(200g,1.44mol)、臭化ベンジル(345mL,2.88mol)及び炭酸カリウム(300g,2.16mol)の混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮し、化合物B(421g,91.5%)が生じた。4000mLの無水塩化メチレン中の化合物B(421g,1.32mol)の溶液に外界温度で撹拌しながら85% m‐過塩素安息香酸(348g,1.72mol)を加えた。30分間撹拌した後、混合物を濾過し、そして、濾液を炭酸水素ナトリウム溶液で、次に亜硫酸水素ナトリウム溶液で、そして最後に水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(2000mL)と水(2000mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(263.8g,6.60mol)を加え、そして、30分間撹拌した後に混合物を濃塩酸で酸性化した。塩化メチレンで抽出し、次に中性になるまで水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、化合物C(300g,74%)を得た。DMF中の化合物C(22g,71.89mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(13.4mL,14.38mmol)及び炭酸カリウム(30g,21.57mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮し、化合物D(20g,84%)が生じた。メタノール(500mL)中の化合物D(20g,54.94mmol)とPd/C(4.0g)のスラリーを2気圧の水素(30PSI)の雰囲気下外界温度で4時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラムにより精製し、化合物1(9.7g,95%)が生じた。
溶媒(メタノール:1,2−ジオキサン=4:1,1000mL)中の化合物(50g,396.82mmol)の溶液を塩化水素(ガス)雰囲気下0℃で1時間撹拌し、次に混合物を24時間還流した。混合物を濃縮し、そして、カラムクロマトグラムにより精製し、化合物1(33g,58.9%)が生じた。
化合物1(1等量)、化合物2(1.2等量)の懸濁液にメタンスルホン酸を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。LC−MSにより、出発物質が完全に使い尽くされたことが明らかになった。反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ、そして、30分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、そして、水とEAで洗浄し、乾燥して粗化合物3を産出し、そして、直接次のステップで使用した。
THF中の化合物A(55g,179.74mmol)、2−モルホリノエタノール(23.5g,179.74mmol)及びトリフェニルホスフィン(56.5g,215.69mmol)の溶液にDIAD(43.5g,215.69mmol)を少しずつ加えた。溶液を外界温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして、カラムクロマトグラムにより精製し、化合物B(52.6g,69.8%)が生じた。メタノール(800mL)中の化合物B(52.6g,125.54mmol)、CH3COOH(100mL)及びPd/C(14.0g)のスラリーを2気圧の水素(30PSI)の雰囲気下外界温度で4時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラムにより精製し、化合物1(30g,98%)が生じた。
DCM(4L)中の化合物1(300g,1.98mol)とSeO2(17.4g,0.15mol)の溶液にH2O2(512mL)を0℃で滴下しながら加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより反応をモニターした。出発物質が完全に使い尽くされた後に反応混合物を10%亜硫酸水素ナトリウム(1L)水溶液で、続いて炭酸ナトリウム(1L)とブライン(1L)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく粗化合物2を得た。粗化合物2をメタノール(3L)と10%水酸化カリウム水溶液(2L)の混合物に溶解し、そして、室温で一晩撹拌した。メタノールを除去した後に混合物を6M塩酸でpH3に酸性化し、そして、DCM(2L×8)で抽出した。混合したDCM相をブラインで洗浄し、そして、NaSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し(EA:PE=6:1toEA:PE=4:1)、4−メトキシベンゼン−1,3−ジオール(140g,収率50.5%)が薄黄色の固形物として生じた。
ジクロロエタン(300ml)中の化合物1(15g,0.11mol)と化合物2(21g,0.13mol)の懸濁液にBF3C2H6O(15g,0.11mol)を一度に加えた。最初に混合物を室温で4時間撹拌し、次に還流しながら4時間加熱した。室温まで冷却した後、形成された沈殿物を濾過し、そして、水とEAで洗浄し、乾燥して粗化合物3(20g,収率69%)を黄色の油分として産出した。
グルタル酸無水物を3000mlの1,2−DCEに溶解し、反応混合物を0℃までに冷却し、0℃で撹拌しながらAlCl3(138.3g,1.04mol)を滴下して加え、上記の懸濁液を滴下漏斗より600mlの1,2−DCE中の化合物1(110.4g,0.8mol)の溶液に30分の時間にわたって加えた。混合溶液を室温で30分間撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)により、出発物質が完全に使い尽くされたことが明らかになった。上記の溶液を1000mlの氷冷水に注ぎ、有機層を分離し、水層をDCM(500*3)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム(500ml*2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して粗化合物2を得て、そして、直接次のステップで使用した。
MS [ESI, MH+]: 280。
エチルスクシニルクロリド(18g,0.11mol)を1,2−DCE(1000ml)に溶解し、反応混合物を0℃までに冷却し、0℃で撹拌しながらAlCl3(17.3g,0.13mol)を滴下して加え、上記の懸濁液を滴下漏斗より200mlの1,2−DCE中の化合物1(13.8g,0.1mol)の溶液に30分の時間にわたって加え、混合物溶液を室温で30分間撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)により、出発物質が完全に使い尽くされたことが明らかになった。上記の溶液を1000mlの氷冷水に注ぎ、有機層を分離し、水層をDCM(500*3)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム(500ml*2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して粗化合物2(16g,60%)が生じ、そして、それを直接次のステップで使用した。MS [ESI, MH+]: 267。
エチルスクシニルクロリド(13.2g,0.08mol)を1,2−DCE(270ml)に溶解し、反応混合物を0℃までに冷却し、0℃で撹拌しながらAlCl3(10.7g,0.08mol)を滴下して加え、上記の懸濁液を滴下漏斗より1,2−DCE(30ml)中の化合物1(9g,0.054mol)の溶液に30分の時間にわたって加え、混合物溶液を室温で30分間撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)により、出発物質が完全に使い尽くされたことが明らかになった。上記の溶液を氷冷水(200ml)に注ぎ、有機層を分離し、水層をDCM(500*3)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム(500ml*2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して粗化合物2を得て、そして、それを直接次のステップで使用した。MS [ESI, MH+]: 297.2。
メタノール(400mL)中の化合物1(33.6g,0.020mol)とPd/C(6.72g)の混合物を50psiの水素雰囲気下50℃で3時間水素付加した。触媒を濾過して除き、そして、濾液を濃縮して残留物が生じ、次にシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2(20g,72.5%)が赤色を帯びた固形物として生じた。
THF(100mL)中のNaH(1.93g,48mmol)の懸濁液に0℃で30分にわたりTHF(100mL)中の化合物1(10g,40mmol)を滴下しながら加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして、0℃で10分にわたりヨウ化メチル(6.81g,48mmol)を滴下しながら加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次に氷冷水に注ぎ、そして、酢酸エチル(1L×3)で抽出し、ブライン(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して化合物2(9.8g,86%)が黄色の固形物として生じた。MS [ESI, MH+]:263.1。
DMF(1L)中のNaH(14.9g,0.373mol)の懸濁液に℃で1時間にわたってDMF(200mL)中の化合物1(50g,0.298mol)を滴下しながら加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にヨウ化メチル(46.5g,0.328mol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に氷冷水に注いだ。混合物を濃縮して残留物が生じ,DCM(3L)で希釈し、水(200mL×2)、ブライン(200mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して化合物2(50g,92.6%)が赤色を帯びた固形物として生じた。
化合物1(60.0g,355.0mmol)とPd/C(8g)をEA/メタノール(320mL/480mL)混合液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下(30Psi)、室温で4時間撹拌し、そして、セライトパッドを通して濾過した。フィルターを濃縮し、粗生成物を産出した。粗生成物をMTBE(100mL)で洗浄し、乾燥し、化合物2(45.0g,91.1%)を褐色の固形物として産出した。
化合物1(25g,294.1mmol)とDMF(0.5mL)をDCM(250mL)に懸濁した。(COCl)2(41g,323.5mmol)を0℃で滴下しながら加えた。その後、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を無水DCM(250mL)に溶解した。その塩化アシルの溶液を0℃でDCM(100mL)中のモルホリン(28.1g,323.5mmol)とトリエチルアミン(32.7g,323.5mmol)の溶液に滴下しながら加えた。次に、混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し(DCM:メタノール=20:1)、化合物2(18.7g,41%)を白色の固形物として産出した。
化合物1(100g,657mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(137g,1973mmol)をエタノール(1.5L)に加えた。反応混合物を16時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をDCM/PE(4:1)から再結晶化し、化合物2(95g,収率86.4%)を産出した。
化合物3(1.5g,10.06mmol)とHMTA(5.6g,40.0mmol)をTFA(100mL)に加えた。混合物を1時間で90℃までに加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、分取HPLCと分取TLCにより連続的に精製し、5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−4−カルバルデヒド(20.0mg,1.1%)を黄色の固形物として産出した。
化合物4(33g,217mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(45.2g,650.3mmol)をエタノール(500mL)に加えた。反応混合物を16時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し(PE:EA=4:1)、化合物5(5.2g,14.3%)を産出した。
化合物6(0.5g,3.3mmol)とHMTA(1.88g,13.4mmol)をTFA(40mL)に加えた。混合物を16時間で70℃までに加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、分取TLCにより精製し、6−ヒドロキシ−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−7−カルバルデヒド(40.0mg,6.7%)を黄色の固形物として産出した。
化合物1(3.0g,23.0mmol)とオルトギ酸トリエチル(50mL)の混合物を5時間還流した。室温まで冷却した後、オルトギ酸トリエチルを高真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して化合物2(1.3g,収率38%)が白色の固形物として生じた。
酢酸(35mL)中の化合物3(350mg,1.05mmol)とHMTA(560mg,4mmol)の混合物を窒素雰囲気下1.5時間で90℃までに加熱した。LCMSにより反応をモニターした。室温まで冷却した後、真空下で溶媒を除去した。残留物を分取HPLCにより精製し、5−ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール−4−カルバルデヒド(152mg,収率25%)が生じた。
ロダニン(31g,232mmol)、酢酸ナトリウム(1.76g,21mmol)、化合物1(28.2g,232mmol)、氷酢酸(5.3mL)及びトルエン(300mL)の撹拌混合物を、ディーン・スターク水分離装置を装着した丸底フラスコで還流しながら4時間加熱した。この時間に総計で45mLの水を回収し、そして、黄色の沈殿物が生じた。この混合物をその体積のおよそ半分までに濃縮した後、それを5℃までに冷却した。分離した黄色の固形物を濾過し、そして、回収し、化合物2(54.8g,100%)を産出し、さらに精製することなく直接次のステップに進んだ。
エタノール(250mL)中の化合物1(5g,0.028mol)の溶液に硫酸(0.5mL)を加えた。混合物を還流しながら12時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、そして、DCM(100mL)に溶解した。DCM層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して化合物2(5.0g,収率86%)が白色の固形物として生じた。
DMF(150mL)中の化合物1(15.2g,0.1mol)、化合物2(16.6g,0.1mol)及び炭酸カリウム(27.6g,0.2mol)の混合物を窒素雰囲気下で還流しながら2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、そして、DCM(100mL)に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して化合物3(11.8g,収率62%)が白色の固形物として生じた。
TFA(500mL)中の化合物4(5.0g,24.3mmol)とHMTA(13.5g,97.0mmol)の混合物を窒素雰囲気下2時間で100℃までに加熱した。LCMSにより反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、そして、30分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥してMNKD−227(3.0g,収率53.5%)が生じた。
水(15mL)中の水酸化リチウム1水和物(1.26g,60mmol)の溶液をTHF(40mL)中のエチル4−ホルミル−5−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸(4.6g,20mmol)の溶液に滴下しながら加えた。反応混合物を2時間で50℃までに加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、次に3M塩酸でpH2までに酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、そして、水で洗浄し、乾燥して4−ホルミル−5−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸(4.1g,収率87.8%)が生じた。
Claims (16)
- 構造式(A−1)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
式中、
R3およびR4は、独立して、水素;または(1)1個のN原子もしくはO原子を含有するC1−C6炭化水素鎖、もしくは(2)N、およびOより選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキルによって置換されていてもよい、C1−C6アルコキシルであり;
R5は、置換されていてもよいC1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルの任意の置換基は、1個のN原子またはO原子を含有するC1−C6炭化水素鎖であり;
R6は、nが0、1、もしくは2である
または
1、2、もしくは3個の
によって置換されている、C1−C6アルキルであり;
R9およびR10は、独立して、水素;C1−C6アルキル;または、nが0、1、2、もしくは3である
であるか;あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、およびOより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有し、C1−C6アルキルから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい、4〜14員の複素環を形成し;
R12は、アミノ;C1−C6アルコキシ;または、N、およびOより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有し、かつC1−C6アルキルから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい、5員もしくは6員の複素環であり、
但し、構造式(A−1)で表される化合物は、以下からなる群より選択される化合物ではない:
。 - R3が、水素であるか;または、(1)1個のO原子を含有するC1−C6炭化水素鎖、もしくは(2)N、およびOより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキルによって置換されていてもよい、C1−C6アルコキシルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、水素であるか;または、1個のN原子もしくはO原子を含有するC1−C6炭化水素鎖によって置換されていてもよい、C1−C6アルコキシルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、置換されていてもよいメチルであり、該メチルの任意の置換基が、1個のO原子を含有するC1−C6炭化水素鎖である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、nが0、1、もしくは2である
であり;
R9およびR10が、独立して、水素;C1−C6アルキル;または、nが0、1、2、もしくは3である
であるか;あるいは、
R9およびR10が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、およびOより選択される1、もしくは2個のヘテロ原子を含有し、C1−C6アルキルから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい、6員の複素環を形成し;
R12が、C1−C6アルコキシ;または、N、およびOより選択される1、もしくは2個のヘテロ原子を有し、かつC1−C6アルキルから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい、6員の複素環である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 制御されたIRE−1α依存性分解(RIDD:regulated IRE1-dependent decay)の標的に関連する障害を治療するための、請求項10記載の医薬組成物であって、該障害が、神経性疾患、インシュリンの過剰生産を伴う疾患、または炎症を伴う疾患である、医薬組成物。
- 小胞体ストレス応答(unfolded protein response)に関連する障害を治療するための、請求項10記載の医薬組成物であって、該障害が、B細胞自己免疫疾患、固形腫瘍、血液の癌、またはウイルス感染症である、医薬組成物。
- B細胞自己免疫疾患が、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性心筋炎、チャーグ−ストラウス症候群、後天性表皮水疱症、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、重症筋無力症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、またはウェゲナー肉芽腫症である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍が、乳房、骨、前立腺、肺、副腎、胆管、膀胱、気管支、神経組織、胆嚢、胃、唾液腺、食道、小腸、子宮頸部、大腸、直腸、肝臓、卵巣、膵臓の腫瘍、下垂体腺腫、または分泌性腺腫である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 血液の癌が、リンパ腫、白血病、または意義未確定の単クローン性免疫グロブリン血症である、請求項12に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染症が、麻疹ウイルス、ポックスウイルス、エボラウイルス、エプスタインバールウイルス、サイトメガロウイルス、フラビウイルス、日本脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、またはC型肝炎ウイルスの感染症である、請求項12に記載の医薬組成物。
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