ES2569660T3 - Inhibidores de la IRE-1alfa - Google Patents

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ES2569660T3 ES12171206.1T ES12171206T ES2569660T3 ES 2569660 T3 ES2569660 T3 ES 2569660T3 ES 12171206 T ES12171206 T ES 12171206T ES 2569660 T3 ES2569660 T3 ES 2569660T3
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John Bruce Patterson
David Gregory Lonergan
Gary A. Flynn
Qingping Zeng
Peter V. Pallai
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Mannkind Corp
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural (B):**Fórmula** en la que: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, fenilo o un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado, en la que el fenilo o el heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado está opcionalmente sustituido con**Fórmula** -CH2OH, -CHO, -OCH3, halógeno, -OH, -CH3,**Fórmula** R3 es alquilo C3 lineal o ramificado o alcoxi C3 lineal o ramificado; y R4 es hidrógeno,**Fórmula**

Description

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DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la IRE-1α
5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a inhibidores de la IRE-1α y a sus usos terapéuticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La tensión de plegamiento de las proteínas en el retículo endoplasmático de una célula inicia una cascada de transducción de señales denominada la respuesta a las proteínas desplegadas o UPR (del inglés, unfolded protein response). Una enzima clave, la enzima que requiere inositol 1 (IRE-1α), alivia la tensión de plegamiento de las proteínas mediante la potenciación de la actividad de chaperona molecular y, por tanto, protege a las células de la
15 apoptosis inducida por la tensión. Los inhibidores de la IRE-1α son útiles para tratar al menos enfermedades autoinmunes de las células B, ciertos cánceres y algunas infecciones virales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
FIG. 1. Resultados de la inhibición en células aisladas de la endoribonucleasa específica de XBP-1 de la IRE-1α, por 6-bromo o-vainillina. Los 12 µl de DMSO son al 1,2 %.
FIG. 2. Resultados de la inhibición en células aisladas de la endoribonucleasa específica de XBP-1 de la IRE-1α en células de mieloma humano.
25 FIG. 3. Exploraciones de geles de agarosa que muestran productos de PCR de ensayos en células aisladas de inhibidores de la IRE-1α, que demuestran la inhibición dependiente de la dosis del corte y empalme de XBP-1 celular para diversos inhibidores de la IRE-1α. XBP-1u, XBP-1 sin corte y empalme; XBP-1s, SBP-1 con corte y empalme; CE50, la concentración (µM) a la que los inhibidores de la IRE-1α inhiben al 50 % el corte y empalme de XBP-1 celular inducido por DTT. Los números por encima de las calles indican la concentración de cada compuesto en µM. Las células de mieloma MM.1s se trataron con compuestos activos o inactivos durante dos horas y después se trataron con DTT durante 1 hora. La RT-PCR se realizó usando cebadores específicos de XBP-1 humanos que flanquean la región intrónica. La tensión de la UPR (S) inducida por DTT dio como resultado la eliminación de un fragmento de 26 nucleótidos que dio como resultado la aparición de la banda inferior en
35 comparación con las células sin tensión (U) (banda superior). La CE50 se determinó como la inhibición del 50 por ciento de XBP-1 con corte y empalme, inducida por DTT. La CE50 del compuesto 17-1 es de aproximadamente 23 µM.
FIG. 4. Gráficos que muestran que un inhibidor de la IRE-1α inhibe reversiblemente la forma activada de la IRE1α en las células. La inhibición celular del corte y empalme de XBP-1 se midió usando el compuesto 2 10 µM en células HEK 293. La FIG. 4A muestra cantidades relativas de XBP-1 con corte y empalme usando RT-PCR convencional cuando se añade DTT 2 mM y se deja en cultivo (▲) o después de retirar por lavado el DTT fuera 30 minutos (♦) o 1 hora después de la inducción (■). El ARN mensajero de XBP-1 se convierte rápidamente en la forma con corte y empalme cuando las células se someten a tensión con DTT. A la inversa, cuando se retira la
45 tensión, el XBP-1 con corte y empalme es degradado rápidamente por la célula y se reemplaza por la forma sin corte y empalme. La FIG. 4B demuestra que cuando el compuesto 2 se añade a las células con tensión por DTT 2 horas antes (■) o 1 hora después de la inducción por DDT (▲), la forma sin corte y empalme se acumula rápidamente similar a la retirada de la tensión por DTT, lo que sugiere que el compuesto inhibe la forma activada de la enzima. Cuando el compuesto se retira por lavado mientras se deja la tensión por DDT, el XBP-1 con corte y empalme aumenta a lo largo de varias horas después de la inhibición completa, lo que sugiere que la inhibición es reversible (■, X, *). El porcentaje de corte y empalme se determinó mediante la exploración del gel en busca de bandas de XBP-1 con y sin corte y empalme (como en la FIG. 3). La actividad enzimática se representa en el eje Y por el porcentaje de XBP-1 con corte y empalme (calculado como la cantidad con corte y empalme, dividida por la cantidad total de XBP-1 con y sin corte y empalme).
55 FIG. 5. Gráfico que muestra la inhibición de la proliferación de células de mieloma múltiple por el inhibidor 11-28 de la IRE-1α (Ejemplo 11). Se sembraron células de mieloma múltiple RPMI-8226 a 20.000 células por pocillo en medio de cultivo RPMI que contenía SFB al 1 % y los antibióticos requeridos. La placa se incubó durante una noche a 37 ºC, aire al 95 %, CO2 al 5 %. El día siguiente, se añadió compuesto 11-28 o medio solo a los pocillos, dando como resultado un volumen final de 100 µl por pocillo. La concentración de compuesto varió de 100 µM a 0 µM, diluyendo los compuestos por un factor de 4. Después de la adición del compuesto, la placa se incubó a 37 ºC, aire al 95 %, CO2 al 5 % durante 24 horas. La proliferación celular se midió usando el ensayo CellTiter-Glo (Promega), siguiendo las instrucciones del fabricante.
65 FIG. 6. Transferencia Western (Fig. 6A) y gel de agarosa (FIG. 6B) que demuestran que el tratamiento de 24 horas de las células RPMI8226 con bortezomib (MG-341; VELCADE®) aumenta los niveles de IRE-1α fosforilada
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y de corte y empalme de XBP1. Los números indican la concentración de bortezomib en nM.
FIG. 7. Gráficos que muestran la potenciación de la apoptosis en células de mieloma usando el inhibidor del proteosoma MG-132 (N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-leucil-N-[(1S)-1-formil-3-metilbutil]-L-leucinamida) y un inhibidor 5 específico de IRE-1α/XBP-1, como se refleja por la actividad relativa de las caspasas (el total de las actividades de la caspasa 3 y la caspasa 7). FIG. 7A, MG-132 100 nM; FIG. 7B, MG-132 200 nM.
FIG. 8. Resultados de ensayos in vivo de inhibidores de la IRE-1α en tejidos de ratón. FIG. 8A, protocolo de tratamiento con tunicamicina e inhibidor de la IRE-1α. FIG. 8B, gel de agarosa de productos de la RT-PCR que demuestra que el corte y empalme del XBP-1 específico de la IRE-1α está fundamentalmente inactivo en el riñón, el hígado y el bazo de ratones NOD-SCID adultos. FIG. 8C, el tratamiento con tunicamicina durante 6 horas dio como resultado niveles significativos de XBP-1 con corte y empalme (Wu et al., 2007). FIG. 8C, gel de agarosa de productos de RT-PCR que muestra niveles disminuidos de XBP-1 con corte y empalme en los ratones tratados con inhibidores de la IRE-1α cuatro horas después del tratamiento con tunicamicina
15 intraperitoneal. FIG. 8D, representación gráfica del porcentaje relativo promedio de XBP-1 con corte y empalme sobre el XBP-1 total de los dos ratones por grupo de las FIGS. 8B y 8C. Los números que están encima de los corchetes de la FIG. 8B y la FIG. 8C son números de ratón (ratón 3, ratón 4, etc.). FIG. 8D, representación gráfica del porcentaje relativo promedio de XBP-1 con corte y empalme sobre el XBP-1 total de los dos ratones por grupo de las FIGS. 8B y 8C.
FIG. 9. Inhibición de la secreción de IgM, después de la estimulación con LPS, de células B murinas primarias con inhibidores de la IRE-1α seleccionados. El compuesto 17-1 bloqueó la secreción de IgM en todas las dosis ensayadas hasta 100 nM cuando se añadió al inicio de la estimulación y de nuevo 24 horas después de la estimulación. Sin embargo, los compuestos tuvieron poco efecto cuando se añadieron después de 40 horas de 25 estimulación; sólo una ligera inhibición a la dosis más alta. Los métodos se realizaron como se ha descrito previamente por Iwakoshi et al., Nature 4, 321-29, 2003 para la estimulación de células B, la diferenciación de células plasmáticas y la secreción de IgM. Se aislaron células B primarias de esplenocitos BALB/c usando Microperlas de CD43 de ratón (número 130-049-801 del catálogo de Miltenyi) con 1 × 106 células por tratamiento. Las células B purificadas se estimularon en Medios de Células B a una densidad final de 1 × 106/ml/pocillo en placas de 24 pocillos con LPS 20 µg/ml (número L4391 del catálogo de Sigma). Se añadió el compuesto 17-1 inhibidor de la IRE-1α a diversas concentraciones (50 µM, 10 μΜ, 2 μM, y 0,4 μM y 0,08 μM) en puntos temporales especificados (t = 0, t = 24 h, t = 40 h, etc.) Las células se incubaron durante 48 h a 37 ºC. Al final de la incubación, las células se centrifugaron en una placa a 1500 rpm/3 min. Los sobrenadantes se recogieron para la cuantificación de la secreción de IgM usando un kit de ELISA de IgM de ratón (número E90-101 del catálogo
35 de Bethyl Labs). El medio de células B incluía RPMI + SFB al 10 % complementado con NEAA, HEPES, NaPyr, PSQ y β-mercaptoetanol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a la materia objeto como se define en las reivindicaciones. Cualquier objeto que no pertenezca a las reivindicaciones se proporciona solo a modo de ilustración.
Se desvelan numerosos compuestos químicos relacionados por su estructura y por su función, así como métodos para su uso. Diversos agrupamientos de estos compuestos que comprenden de uno a cualquier número de ellos, y
45 sus usos, pueden definirse y constituir realizaciones individuales de la invención. Algunas realizaciones incluirán específicamente determinados compuestos, mientras que otras excluirán específicamente determinados compuestos. Los criterios de inclusión o exclusión incluyen estructuras específicas o características estructurales, niveles o intervalos de actividad (por ejemplo, CI50 o CE50), idoneidad para su administración por una vía de administración particular, la enfermedad que se trata y similares.
Compuestos inhibidores de la IRE-1α
Los compuestos inhibidores de la IRE-1α, desvelados en el presente documento, son hidroxialdehídos aromáticos y heteroaromáticos que inhiben directamente la enzima. Se entiende que los compuestos actúan a través de la
55 inhibición de la actividad ARNasa de la enzima. En realizaciones particulares de la invención esta actividad se detecta como la escisión de un sustrato de tallo-lazo de ARNm de mini-XBP-1 humano 5'-CAGUCCGCAGGACUG-3' (SEQ ID NO: 1) por la IRE-1α in vitro en al menos el 10, el 15, el 20, el 25, el 30, el 40, el 50, el 60, o el 75%. También pueden usarse otros sustratos para detectar la escisión. Véase el documento US 20070105123.
En algunas realizaciones, los compuestos inhiben la IRE-1α en el ensayo in vitro con una CI50 promedio de aproximadamente 20 μM (20.000 nM) o menos (por ejemplo, 20000, 15000, 10000, 7500, 7250, 7000, 6750, 6500, 6250, 6000, 5750, 5500, 5250, 5000, 4750, 4500, 4250, 4000, 3750, 3500, 3250, 3000, 2750, 2500, 2250, 2000, 1750, 1500, 1250, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5, 2, o 1 nM o menos). En algunas realizaciones, los compuestos inhiben la 65 IRE-1α en un ensayo de corte y empalme de XBP-1 in vivo (por ejemplo, en células de mieloma) con una CE50 promedio de 80 μM (80.000 nM) o menos (por ejemplo, 80000, 75000, 70000, 65000, 60000, 55000, 50000, 45000,
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40000, 35000, 30000, 25000, 20000, 15000, 10000, 7500, 7250, 7000, 6750, 6500, 6250, 6000, 5750, 5500, 5250, 5000, 4750, 4500, 4250, 4000, 3750, 3500, 3250, 3000, 2750, 2500, 2250, 2000, 1750, 1500, 1250, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5, 2, o 1 nM o menos). Los compuestos inhibidores de la IRE-1α pueden satisfacer cualquiera de estos dos criterios.
Como es bien sabido en la técnica, el grupo aldehído en estos compuestos puede representarse por cualquiera de las tres formas equivalentes que se muestran a continuación:
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Se incluyen compuestos útiles en la fórmula estructural (I):
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15 en la que:
el sustituyente OH se sitúa en orto respecto al sustituyente aldehído; Q es un sistema de anillo aromático isocíclico o heterocíclico seleccionado entre benceno, naftaleno, piridina, N
20 óxido de piridina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, benzo[c]tiofeno, furano, pirrol, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, isoxazolina, oxazolina, tiazolina, pirazolina, imidazolina, flúor, bifenilo, quinolina, isoquinolina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, benzofurano, indol, isoindol, isobenzofurano, benzoimidazol, 1,2-benzoisoxazol y carbazol; Rx, Ry, y Rz pueden estar presentes o ausentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo,
25 heteroarilo, -A"Ra, -OH, -OA"Ra, -NO2, -NH2, -NHA"Ra, -N(A"Ra)(A"'Rb), -NHCOA"Ra, -NHCOOA"Ra, -NHCONH2, -NHCONHA"Ra, -NHCON(A"Ra)(A"'Rb), halógeno, -COO, -COOA"Ra, -CONH2, -CONHA"Ra, -CON(A"Ra)(A"'Rb) y
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30 Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -COOH, COOA, -CONH2, -CONHA, -CONAA', -NH2, -NHA, -NAA', -NCOA, -NCOOA, -OH o -OA; Cu es alquileno C1-C10 o alquenileno C2-C8, en los que (a) uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, o NRc y/o (b) 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados independientemente por F o Cl;
35 A y A' son:
(a) independientemente alquilo C1-C10 o alquenilo C2-C8, en los que (i) uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, o NRc y/o (ii) 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados independientemente por F o Cl, arilo o heteroarilo; o
40 (b) A y A' juntos son, como alternativa, alquileno C2-C7, en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NRc, NCORc o NCOORc, para formar, por ejemplo, un grupo alquilenodioxi;
A", A'" independientemente (a) están ausentes, son (b) alquileno C1-C10, alquenileno C2-C8 o cicloalquilo C3-C7 45 en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH o NRc y/o 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl; o (c) juntos son alquilo C2-C7 en el que uno, dos o tres grupos CH2
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pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NRc, NCORc o NCOORc, Rc es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, alquilenocicloalquilo C4-C8 o alquenilo C2-C8; en los que uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NMe, NEt y/o por grupos -CH=CH-, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, y/o 1 átomo de H puede estar reemplazado por Ra;
5 arilo es fenilo, bencilo, naftilo, fluorenilo o bifenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o monosustituido, disustituido o trisustituido con halógeno, -CF3, -Rf, -ORd, -N(Rd)2, -NO2, -CN, -COORd, CON(Rd)2, -NRdCORe, -NRdCON(Re)2, -NRdSO2A, -CORd, -SO2N(Rd)2, -S(O)mRf, AA' juntos o -O(arilo), Rd y Re son independientemente H o alquilo C1-C6; Rf es alquilo C1-C6;
10 heteroarilo es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 2 átomos de N, O y/o S, que puede estar sin sustituir o monosustituido o disustituido con oxígeno de carbonilo, halógeno, Rf, -ORd, -N(Rd)2, -NO2, -CN, -COORd, -CON(Rd)2, -NRdCORe, -NRdCON(Re)2, -NRfSO2Re, -CORd, -SO2NRd y/o -S(O)mRf; y m es 0, 1 o 2.
15 Los grupos de los compuestos inhibidores de la IRE-1α en la fórmula (I) incluyen los siguientes, en los que Rx, Ry y Rz son como se han definido anteriormente:
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y
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Alquilo C1-C10 (es decir, un alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono) y C1-C6 alquilo (es decir, un alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono) pueden estar ramificados o sin ramificar y pueden estar
5 sustituidos o sin sustituir. Los sustituyentes opcionales incluyen los halógenos (por ejemplo, F, Cl, I, Br). Los ejemplos incluyen metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo y n-decilo. En algunas realizaciones C1-C10 es metilo, etilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo.
10 Cicloalquilo C3-C7 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. En algunas realizaciones, cicloalquilo C3-C7 es ciclopentilo.
En algunas realizaciones alquenilo C2-C8 es vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, 4-pentenilo, isopentenilo o 5-hexenilo. En algunas realizaciones alquenilo C2-C8 es 4-pentenilo, isopentenilo, o 5-hexenilo.
15 Alquileno C1-C10 está preferentemente sin ramificar y en algunas realizaciones es metileno o etileno, propileno o butileno.
En algunas realizaciones alquenileno C2-C8 es etenileno o propenileno.
20 Alquileno C2-C7 está preferentemente sin ramificar. En algunas realizaciones, alquileno C2-C7 es etileno, propileno o butileno.
En algunas realizaciones alquilenocicloalquilo C4-C8 es ciclohexilmetilo o ciclopentiletilo. 25 En algunas realizaciones Rx, Ry y Rz son independientemente -OH, -OA, -NO2 o -NAA’.
En algunas realizaciones, Q es benceno, naftaleno, tiofeno, benzo[b]tiofeno o benzo[c]tiofeno, Rx y Ry son hidrógeno y Rz es hidrógeno o -ORd, -NO2, piridilo o N-óxido de piridilo. 30 En algunas realizaciones, Rx es hidrógeno, ORd, NO2, -NH2 o -NHCOOA"Ra.
En algunas realizaciones Ra es hidrógeno, -COOH, -NHA o -NAA’.
35 En algunas realizaciones Rc es alquilo C1-C10 o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones Y es metileno, etileno, propileno o butileno.
En algunas realizaciones A y A’ son independientemente alquilo C1-C10; alquilo C1-C10 en el que 1-7 átomos de 40 hidrógeno están reemplazados por F y/o Cl; arilo; o heteroarilo.
En algunas realizaciones A" y A"’ están independientemente ausentes o son alquileno C1-C10 en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NRc.
45 En algunas realizaciones A" y A"’ son juntos una cadena alquileno C2-C7 en la que un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NRc.
En algunas realizaciones, el arilo está monosustituido, disustituido o trisustituido con metilo, etilo, propilo, butilo, flúor, cloro, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo,
50 trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o aminocarbonilo.
En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona entre 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
55 3-pirrolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 1-pirrolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidinilo, 6pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo o 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol
5-ilo, 1-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo o 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo o 1,2,4-tiadiazol-3-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3tiadiazol-5-ilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7indolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 1-benzoimidazolilo, 2-benzoimidazolilo, 4-benzoimidazolilo, 5-benzoimidazolilo, 15 benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo, 7-benzopirazolilo, 2benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo, 3-benzoisoxazolilo, 4benzoisoxazolilo, 5-benzoisoxazolilo, 6-benzoisoxazolilo, 7-benzoisoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo, 2-benzoisotiazolilo, 4-benzoisotiazolilo, 5-benzoisotiazolilo, 6benzoisotiazolilo, 7-benzoisotiazolilo, 4-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 5-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 6-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 10 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo, 1isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo, 3-cinnolinilo, 4cinnolinilo, 5-cinnolinilo, 6-cinnolinilo, 7-cinnolinilo, 8-cinnolinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 2-2H-benz-1,4-oxazinilo, 3-2H-benz-1,4oxazinilo, 5-2H-benz-1,4-oxazinilo, 6-2H-benz-1,4-oxazinilo, 7-2H-benz-1,4-oxazinilo, 8-2H-benz-1,4-oxazinilo, 1,3
15 benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo y 2,1,3-benzoxadiazol5-ilo.
Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcialmente o completamente hidrogenados. Por ejemplo, en algunas realizaciones el heteroarilo es 2,3-dihidro-2-furilo, 2,3-dihidro-3-furilo, 2,3-dihidro-4-furilo, 2,3-dihidro-5-furilo, 20 2,5-dihidro-2-furilo, 2,5-dihidro-3-furilo, 2,5-dihidro-4-furilo, 2,5-dihidro-5-furilo, tetrahidro-2-furilo, tetrahidro-3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-tienilo, tetrahidro-3-tienilo, 2,3-dihidro-1-pirrolilo, 2,3-dihidro-2-pirrolilo, 2,3-dihidro-3pirrolilo, 2,3-dihidro-4-pirrolilo, 2,3-dihidro-5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-pirrolilo, 2,5-dihidro-2-pirrolilo, 2,5-dihidro-3pirrolilo, 2,5-dihidro-4-pirrolilo, 2,5-dihidro-5-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1imidazolilo, tetrahidro-2-imidazolilo, tetrahidro-4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-pirazolilo, 2,3-dihidro-2-pirazolilo, 2,325 dihidro-3-pirazolilo, 2,3-dihidro-4-pirazolilo, 2,3-dihidro-5-pirazolilo, tetrahidro-1-pirazolilo, tetrahidro-3-pirazolilo, tetrahidro-4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-piridilo, 1,4-dihidro-2-piridilo, 1,4-dihidro-3-piridilo, 1,4-dihidro-4-piridilo, 1,2,3,4tetrahidro-1-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-, 1,2,3,4-tetrahidro-3-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-5piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6-piridilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinilo, 3morfolinilo, 4-morfolinilo, tetrahidro-2-piranilo, tetrahidro-3-piranilo, tetrahidro-4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-230 ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, hexahidro-1-piridazinilo, hexahidro-3-piridazinilo, hexahidro-4-piridazinilo, hexahidro-1-pirimidinilo, hexahidro-2-pirimidinilo, hexahidro-4-pirimidinilo, hexahidro-5-pirimidinilo, 1-piperazinilo, 2piperazinilo, 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolilo, 1,2,3,4tetrahidro-4-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-5-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-335 isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolilo, 1,2,3,4tetrahidro-7-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-8-isoquinolilo, 2-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 3-3,4-dihidro-2Hbenzo-1,4-oxazinilo, 5-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 6-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 7-3,4-dihidro-2Hbenzo-1,4-oxazinilo, 8-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo, 2,3
40 dihidrobenzofurano-6-ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi)fenilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-1,5benzodioxepin-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxofuranilo.
En algunas otras realizaciones, el heteroarilo es piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, 45 isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo sin sustituir. En otras realizaciones, el heteroarilo es piridilo.
En algunas realizaciones, heteroarilo es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a 2 átomos de N y/o O, que puede estar monosustituido o disustituido con oxígeno de carbonilo, OH u OA, tal como 2
50 oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2,6dioxopiperidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo, 2,6-dioxopiperazin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactama-1-ilo (=2-oxoazepan-1-ilo), 2-hidroxi-6-oxopiperazin-1-ilo, 2-metoxi-6oxopiperazin-1-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo o 2-oxopiperidin-1-ilo. En algunas realizaciones el heteroarilo es 2-oxopiperidin-1-ilo.
55 En otras realizaciones, el heteroarilo es un radical heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 1 a 2 átomos de N, que puede estar monosustituido o disustituido con alquilo C1-C6.
Los grupos de los compuestos inhibidores de la IRE-1α en la fórmula (I) también incluyen los que tienen la fórmula 60 estructural (II)
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en la que:
R1 es hidrógeno, halógeno, -NO2, -OCH3 o -OCH2CH3; y Ar is
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15 cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -OH, -COOH, -CH2OCH3, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -CH2OH, feniloxi y fenilalcoxi C1-C3. Los alcoxis pueden ser lineales o ramificados.
20 En algunas realizaciones R1 es -OCH3.
Los compuestos inhibidores de la IRE-1α de fórmula (II) representativos incluyen los enumerados en las Tablas 1 y
2.
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Los grupos de los compuestos inhibidores de la IRE-1α en la fórmula (I) también incluyen los que tienen la fórmula estructural (III):
imagen14
en la que R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -COOH, -CH2OCH3, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -CH2OH, feniloxi y fenil-alcoxi C1-C3.
Los compuestos inhibidores de la IRE-1α de fórmula (II) representativos incluyen los enumerados en la Tabla 2.
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Los grupos de los compuestos inhibidores de la IRE-1α en la fórmula (I) también incluyen los que tienen la fórmula estructural (IV):
imagen17
en la que: 10 R1 se selecciona entre hidrógeno, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C=O o -NO2; y R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o -NO2. En algunas realizaciones, los compuestos inhibidores de la IRE-1α tienen la fórmula estructural (IV) con la excepción
15 de los compuestos en los que: R1, R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R1 es -OCH3 y R5 y R6 son los dos hidrógeno;
20 R1 y R5 son los dos hidrógeno y R6 es flúor;
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R1 y R6 son los dos -NO2 y R5 es hidrógeno; R1 y R5 son los dos hidrógeno y R6 es -CH3; R1 es -CH3 y R5 y R6 son los dos hidrógeno; R1 es -OCH3, R5 es
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10
y R6 es hidrógeno;
R1 y R6son los dosCl, I oF; 15 R1es BryR6es Cl;
R1 es -NO2y R6es Br;
R1 es carbonilo y R6 es Cl o metilo;
20
R1 es metoxi y R6 es -NO2, Br, metoxi o Cl; y R1 es metoxi y R5 es Br. Otros compuestos inhibidores de la IRE-1 α tienen la siguiente fórmula estructural:
imagen20
en la que R3 es como se ha definido anteriormente. Los compuestos inhibidores de la IRE-1α de Fórmula (V) representativos incluyen:
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imagen22
Otros compuestos inhibidores de la IRE-1α tienen la fórmula estructural (VI):
imagen23
en la que R2 es como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, los compuestos inhibidores de la IRE-1α en los que R2 es fenilo pueden tener la siguiente estructura:
imagen24
10 en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre los sustituyentes para R2 y R3 definidos anteriormente. Los compuestos inhibidores de la IRE-1α de Fórmula (VI) representativos incluyen:
imagen25
Otros compuestos inhibidores de la IRE-1α útiles se proporcionan en la Tabla 3, a continuación.
En algunas realizaciones, los compuestos inhibidores de la IRE-1α tienen la fórmula estructural (A), que pertenece al alcance de la fórmula (I):
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en la que:
R1 es hidrógeno, halógeno o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno oxígeno y azufre; R2 es hidrógeno,
imagen27
fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno oxígeno y azufre, en la que el heteroarilo esta opcionalmente benzocondensado y en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
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alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
imagen30
fenilalquilo C1-C3, alcoxifenilalquilo C1-C3,
imagen31
R3 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, hidroxil alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
imagen32
y
Q es un heterociclo de cinco o seis miembros.
En algunos compuestos de fórmula estructural (A), R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
imagen33
y Br. En algunos compuestos de fórmula estructural (A) R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
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imagen36
En algunos compuestos de fórmula estructural (A) R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
imagen37
En algunos compuestos de fórmula estructural (A) R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
imagen38
En algunos compuestos de fórmula estructural (A) R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
imagen39
En algunos compuestos de fórmula estructural (A) R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
imagen40
25 En algunos compuestos de fórmula estructural (A) R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
imagen41
o, junto con R9 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, es
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En algunos compuestos de fórmula estructural (A) R9 es hidrógeno o, junto con R8 y el átomo de nitrógeno al que 10 están unidos, es
imagen43
En algunos compuestos de fórmula estructural (A) R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -F, 15 CF3, -NO2, -O, -OCH3, -CH3OH,
imagen44
y -OR10, en la que R10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado o
imagen45
en la que R8 y R9 son como se han definido anteriormente para la fórmula estructural (A).
25 En algunas realizaciones los compuestos se representan por la fórmula estructural (A1), que pertenece al alcance de la fórmula (A):
imagen46
en la que:
5 R1 es hidrógeno o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno oxígeno o azufre; Q es un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado; R3 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, hidroxil alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
10
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y R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, =O, -CH3,
15
imagen48
o
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En algunos compuestos de fórmula estructural (A1) R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
imagen50
25 En algunos compuestos de fórmula estructural (1) Q se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen51
imagen52
y R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre
imagen53
alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
imagen54
fenilalquilo C1-C3, alcoxifenilalquilo C1-C3,
imagen55
En algunos compuestos de fórmula estructural (A1) R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -F, -CF3, -NO2 y -OCH3.
En algunas realizaciones los compuestos se representan por la fórmula estructural (A2), que pertenece al alcance de la fórmula (A):
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10 en la que:
R1 es hidrógeno, halógeno o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
15 R3 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, hidroxil alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
imagen57
y R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
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imagen59
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fenilalquilo C1-C3, alcoxifenilalquilo C1-C3,
imagen61
En algunas realizaciones los compuestos se representan por la fórmula estructural (A3), que pertenece al alcance de la fórmula (A):
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en la que:
20
Q es un heteroarilo de cinco o seis miembros independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R1 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno o alquioxi C1-C3. que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados
25
En algunos compuestos de fórmula estructural (A3) Q se selecciona entre el grupo que consiste en
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30 En algunos compuestos de fórmula estructural (A3) R3 es
imagen64
En algunas realizaciones los compuestos se representan por la fórmula estructural (A4), que pertenece al alcance de la fórmula (A):
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en la que:
R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, -F, -NO2 o
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o, junto con R9 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, es
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25 y R9 es hidrógeno o, junto con R8 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, es
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En algunas realizaciones, los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas estructurales:
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En la presente invención los compuestos se representan por la fórmula estructural (B), que pertenece al alcance de la fórmula (I):
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en la que:
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, fenilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, en la que el fenilo o el heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado está opcionalmente sustituido con
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-CH2 3, halógeno, -OH, -CH3,
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R3 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, hidroxil alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
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y
R4 es hidrógeno,
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En algunas realizaciones de la presente invención los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas estructurales:
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y
5
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En algunas realizaciones los compuestos se representan por la fórmula estructural (C), que pertenece al alcance de la fórmula (I):
10
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en la que:
R1  3 o -OH;
15 R2 y R3 son independientemente hidrógeno, fenilo o un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado, en la que el fenilo o el heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado está opcionalmente sustituido con
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-CH3OH, -CHO, -OCH3, halógeno, -OH, -CH3,
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y el sustituyente hidroxi del anillo A se sitúa en orto respecto al sustituyente aldehído.
En algunas realizaciones los compuestos representados por la fórmula estructural (C) tienen una de las siguientes estructuras:
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En algunas realizaciones los compuestos se representan por la fórmula estructural (D), que pertenece al alcance de la fórmula (I):
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en la que R1 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, hidroxil alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
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20
En un compuesto de fórmula estructural (D), R1 es metilo.
Sales farmacéuticamente aceptables; estereoisómeros; tautómeros
25 Los compuestos inhibidores de la IRE-1α incluyen tanto la forma libre de los compuestos como las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunos de los compuestos inhibidores de la IRE-1α específicos descritos en el presente documento son las sales protonadas de compuestos de amina. La expresión "forma libre" se refiere a los compuestos de amina en forma no salina. Las sales farmacéuticamente aceptables
30 abarcadas no solo incluyen las sales descritas para los compuestos específicos desvelados en el presente documento, sino también todas las sales de farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los compuestos inhibidores de la IRE-1α de Fórmulas I-VII y A-D y de los profármacos de fórmulas E y F (a continuación).
35 La forma libre de los compuestos salinos específicos descritos se puede aislar usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la forma libre puede regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como NaOH, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio acuosos diluidos. Las formas libres pueden diferir de sus respectivas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácido y de base son por lo demás farmacéuticamente equivalentes a sus respectivas formas libres para los fines de la invención.
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5 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos inhibidores de la IRE-1α desvelados pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la presente invención que contienen un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales de los compuestos básicos se preparan ya sea por cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de sal deseado en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. De forma similar, las sales de los compuestos ácidos se forman por reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos inhibidores de la IRE-1α incluyen las sales de los compuestos atóxicas convencionales formadas haciendo reaccionar un compuesto básico con un ácido inorgánico u
15 orgánico. Por ejemplo, las sales atóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como el acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.
Cuando un compuesto inhibidor de la IRE-1α es ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales preparadas a partir de bases atóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, sales
25 férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Son sales particulares las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases atóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, cafeína betaína, colina, N,N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, tripropilamina trimetilamina, trometamina y similares. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe con mayor detalle por Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19.
35 Algunos compuestos o profármacos de IRE-1α son potencialmente sales internas o zwitteriones, debido a que en condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado del compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y esta carga electrónica podría entonces compensarse internamente contra la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario.
Los compuestos inhibidores de la IRE-1α o los profármacos de los mismos pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, estando incluidos en la presente invención todos los isómeros
45 posibles y las mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos.
Un compuesto inhibidor de la IRE-1α o profármaco del mismo puede ser de una naturaleza de manera que sus átomos constituyentes son capaces de disponerse espacialmente de dos o más maneras, aunque tenga enlaces idénticos. Como consecuencia, este compuesto existe en forma de estereoisómeros. La isomería cis/trans es solo un tipo de estereoisomería. Si los estereoisómeros son imagen e imagen especular que no se pueden superponer, son enantiómeros que tienen quiralidad o enantiomorfismo ya que uno o más átomos de carbono asimétricos están presentes en la estructura que los forman. Los enantiómeros son ópticamente activos y por tanto distinguibles ya que rotan el plano de la luz polarizada en igual medida, pero en direcciones opuestas.
55 Si dos o más átomos de carbono asimétricos están presentes en un compuesto de IRE-1α, existen dos posibles configuraciones en cada uno de estos átomos de carbono. Si están presentes dos átomos de carbono asimétricos, existen cuatro estereoisómeros posibles, por ejemplo. Además, estos cuatro estereoisómeros posibles pueden dividirse en seis posibles pares de estereoisómeros que son diferentes unos de otros. Para que un par de moléculas con más de un carbono asimétrico sean enantiómeros, deben tener diferentes configuraciones en cada carbono asimétrico. Aquellos pares que no se comportan como enantiómeros tienen una relación estereoquímica diferente, que se conoce como una relación diastereomérica. Los estereoisómeros que no son enantiómeros se conocen como diastereoisómeros, o, más frecuentemente, diastereómeros.
Todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de los compuestos de la invención se considera que son
65 parte de la presente invención. La presente invención incluye, por tanto, compuestos inhibidores de la IRE-1α que son estereoisómeros, y, si éstos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de estos enantiómeros y las mezclas artificiales, es decir, sintéticas, que comprenden proporciones de estos enantiómeros que son diferentes de las proporciones de estos enantiómeros observadas en una mezcla racémica. Si un compuesto inhibidor de la IRE-1α tiene estereoisómeros que son diastereómeros, este compuesto incluye los diastereómeros individuales así como las mezclas de cualesquiera dos o más de estos diastereómeros en
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5 cualesquier proporciones deseadas.
Lo que sigue pretende servir de explicación: si existe un solo átomo de carbono asimétrico en un compuesto inhibidor de la IRE-1α que da como resultado los enantiómeros (-)(R) y (+)(S) del mismo, éste es un compuesto inhibidor de la IRE-1α que incluye todas las formas salinas, profármacos y metabolitos farmacéuticamente 10 aceptables del mismo que son terapéuticamente activos y útiles para el tratamiento o la prevención de las enfermedades y afecciones que se describen adicionalmente en el presente documento. Si existe un compuesto inhibidor de la IRE-1α en forma de enantiómeros (-)(R) y (+)(S), este compuesto también incluye el enantiómero (+)(S) solo o el enantiómero (-)(R) solo si toda, sustancialmente toda o una parte predominante de la actividad terapéutica reside en solamente uno de estos enantiómeros o los efectos secundarios no deseados residen en
15 solamente uno de estos enantiómeros. Si esencialmente no existe ninguna diferencia entre las propiedades biológicas de los dos enantiómeros, este compuesto de la invención incluye, además, el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) juntos como una mezcla racémica o una mezcla no racémica en cualquier razón deseada de las correspondientes proporciones.
20 Los efectos biológicos y/o propiedades físicas y químicas específicos de un par o conjunto de enantiómeros de un compuesto inhibidor de la IRE-1α -si están presentes-pueden hacer que sea obvio usar estos enantiómeros en determinadas razones, por ejemplo para formar un producto terapéutico final. Lo que sigue pretende servir de ilustración: si existe un par de enantiómeros, los enantiómeros pueden usarse en razones tales como el 90 % de (R)el 10% de (S), el 80% de (R)-el 20% de (S), el 70% de (R)-el 30% de (S), el 60% de (R)-el 40% de (S), el 50%
25 de (R)-el 50% de (S), el 40%de (R)-el 60% de (S), el 30%de (R)-el 70% de (S), el 20%de (R)-el 80%de (S)y el 10 % de (R)-el 90 % de (S). Después de la evaluación de las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto inhibidor de la IRE-1α -si existen-la cantidad correspondiente de uno o más de estos enantiómeros que tienen ciertas propiedades deseadas que forman el producto terapéutico final se puede determinar de una manera sencilla.
30 Para los compuestos inhibidores de la IRE-1α desvelados en el presente documento que pueden existir como tautómeros, ambas formas tautoméricas se incluyen en la invención, a pesar de que se represente solo una estructura tautomérica. Por ejemplo, un compuesto tal como el que se dibuja a continuación como el tautómero ceto incluye el tautómero enol, y viceversa, así como las mezclas de los mismos.
35
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Se desvelan estereoisómeros, isómeros E/Z, enantiómeros, racematos, diastereómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente utilizables de los compuestos desvelados. Los "solvatos" son aducciones de moléculas de
40 disolvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Son solvatos, por ejemplo, los monohidratos, dihidratos o alcoholatos.
Profármacos
45 Los profármacos desvelados en el presente documento se metabolizan a compuestos inhibidores de la IRE-1α activos después de su administración. Por ejemplo, los compuestos inhibidores de la IRE-1α desvelados en el presente documento pueden modificarse, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se escinden rápidamente in vivo para liberar los compuestos inhibidores de la IRE-1α activos.
50 Los derivados de los alcoholes aromáticos correspondientes pueden servir como profármacos para aldehídos aromáticos porque los alcoholes y los aldehídos son metabólicamente interconvertibles, de acuerdo con el siguiente esquema general:
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Schelina, 1972, Xenobiotica, 2, 227-36.
5 Se describen ejemplos de profármacos de aldehídos, cetonas, alcoholes y otros grupos funcionales en Wermuth et al., 1996, Designing Prodrugs y Bioprecursors I: Carrier Prodrugs The Practice of Medicinal Chemistry, páginas 672-696; y en Wermuth, 1996, "Preparation of Water-Soluble Compounds by Covalent Attachment of Solubilizing Moieties" en Wermuth, ed., The Practice of Medicinal Chemistry, páginas 756-776. Otros derivados de aldehído y derivados de alcohol generales que pueden realizar funciones de profármacos así como métodos para su
10 preparación se describen en Cheronis et al., 1965, Semimicro Qualitative Organic Analysis, New York: Interscience, páginas, 465-518.
Los profármacos incluyen compuestos que tienen la fórmula estructural AA, BB o CC, a continuación, en las que Q’ es idéntico en todos los aspectos a Q como se ha definido anteriormente, con la excepción de que el sustituyente
15 aldehído de Q está presente en forma de profármaco como se muestra a continuación y Ra y Rc son como se han definido anteriormente:
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En algunas realizaciones, los profármacos de los compuestos inhibidores de la IRE-1α se representan por la fórmula estructural (E):
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en la que: R1 es hidrógeno o -OCH3; y R2 es
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En algunas realizaciones los profármacos representados por la fórmula estructural (E) tienen una de las siguientes fórmulas estructurales:
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20 y
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En algunas realizaciones los profármacos inhibidores de la IRE-1α se representan por la fórmula estructural (F):
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en la que: R1 es hidrógeno o Br; R2 es hidrógeno, Br o
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15 y R3 es hidrógeno, -OCH3, -COOH o -OCH2CH3. En algunas realizaciones los profármacos de IRE-1α representados por la fórmula estructural (F) tienen una de la 20 siguientes fórmulas estructurales:
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y
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Otros ejemplos de profármacos inhibidores de la IRE-1α incluyen:
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Métodos de preparación de compuestos y profármacos inhibidores de la IRE-1α
10 Algunos de los compuestos inhibidores de la IRE-1α para su uso en los métodos desvelados están disponibles en el mercado, por ejemplo en Fluorochem Ltd., Aurora Fine Chemicals, TCI America Organic Chemicals, AKos Consulting and Solutions o Maybridge. Otros y sus materiales de partida pueden prepararse mediante la modificación apropiada de los métodos conocidos en la técnica como se describe en la bibliografía, por ejemplo en
15 obras convencionales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart. Los métodos también pueden encontrarse mediante la búsqueda por ordenador en la base de datos MDL® CrossFire Beilstein, en la que el dominio de la reacción detalla la preparación de sustancias. Véanse también los Ejemplos específicos, a continuación.
20 Preparaciones farmacéuticas
Cualquiera de los compuestos y profármacos inhibidores de la IRE-1 α desvelados en el presente documento pueden formularse como productos farmacéuticos usando métodos bien conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas de la invención comprenden normalmente al menos un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un
25 profármaco del mismo mezclados con un vehículo, diluidos con un diluyente y/o cerrados o encapsulados por un vehículo ingerible en forma de una cápsula, sobre, oblea, papel u otro recipiente o por un recipiente desechable tal como una ampolla.
Un vehículo o diluyente puede ser un material sólido, semisólido o líquido. Algunos ejemplos de diluyentes o
30 vehículos que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, propilenglicol, vaselina líquida, vaselina filante, caolín, celulosa microcristalina, silicato de calcio, sílice, polivinilpirrolidona, alcohol cetoestearílico, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, manteca de cacao, aceite de teobroma, aceite de cacahuete, alginatos, tragacanto, gelatina, metilcelulosa, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, lactato de etilo, propilhidroxibenzoato, trioleato de sorbitán, sesquioleato de
35 sorbitán y alcohol oleílico.
Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica, incluyendo procesos de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, compresión o liofilización convencionales.
40 Para la inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. Para la administración por vía transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Si se desea, cualquiera
45 de los compuestos inhibidores de la IRE-1α o los profármacos de los mismos desvelados en el presente documento pueden proporcionarse en un vehículo apirógeno farmacéuticamente aceptable.
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Para la administración oral, un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo pueden combinarse con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables que le permitan al compuesto inhibidor de la IRE-1α o
5 profármaco del mismo formularse como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares. Pueden usarse cargas, tales como gelatina, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol); preparaciones de celulosa (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio); y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Pueden proporcionarse núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos
15 adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o a los recubrimientos de las grageas para su identificación.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los principios activos mezclados con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, vaselina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para la administración oral están
25 preferentemente en dosificaciones adecuadas para dicha administración.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.
Para la administración por inhalación, las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden entregarse en forma de pulverizaciones en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Si se desea, puede usarse una válvula para entregar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo 35 de un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo y una base en polvo adecuada tal como lactosa
o almidón.
Pueden formularse compuestos inhibidores de la IRE-1α o profármacos de los mismos para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
45 Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo. De forma adicional, una suspensión de un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo puede prepararse como una suspensión para inyección oleosa apropiada. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.
55 De forma alternativa, un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Los compuestos inhibidores de la IRE-1α o los profármacos de los mismos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo pueden formularse también como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección 65 intramuscular. Por tanto, por ejemplo, un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite
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aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o en fase de gel adecuados. Los ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, 5 fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Además de las formas de dosificación habituales expuestas anteriormente, un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo pueden administrarse por medios de liberación controlada y/o dispositivos de entrega que incluyen bombas osmóticas ALZET®, que están disponibles en Alza Corporation. Se describen dispositivos de entrega adecuados en la Patente de los EE.UU. N.º 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3,944,064 y
4.008.719.
Métodos terapéuticos
15 Pueden administrarse compuestos inhibidores de la IRE-1α o profármacos de los mismos a un paciente, preferentemente un paciente humano, en preparaciones farmacéuticas como se han desvelado anteriormente, preferentemente con un vehículo apirógeno farmacéuticamente aceptable, a dosis eficaces para tratar o mejorar un síntoma de un trastorno asociado a la respuesta a las proteínas desplegadas.
Trastornos asociados con la UPR
Existe un delicado equilibrio entre la vida y la muerte de una célula, dependiendo de cómo la tensión de plegamiento de las proteínas es gestionada por la célula (proteostasis). Los desequilibrios en la proteostasis conducen a muchos
25 trastornos metabólicos, oncológicos, neurodegenerativos, inflamatorios, cardiovasculares y enfermedades infecciosas (Balch et al., Science 319, 916, 2008). La UPR se refiere específicamente a la proteostasis del retículo endoplasmático donde todas las proteínas secretadas y de membrana se traducen, se pliegan y se procesan para la entrega a su sitio de acción individual. Por tanto, la activación de la UPR potencia el plegamiento de proteínas en el RE permitiendo que la célula sobreviva. Si la tensión de plegamiento de proteínas no se gestiona en el RE, las células iniciarán la apoptosis.
La tensión de plegamiento de proteínas puede ser una característica natural del tipo de célula, por ejemplo, las células del islote β secretoras de insulina o las células plasmáticas secretoras de anticuerpos. En ambos casos, la célula ha ajustado la maquinaria para lidiar con la tensión mediante la activación de la UPR. Dependiendo del tipo de 35 enfermedad, puede ser terapéuticamente beneficioso inducir o inhibir la UPR. Por ejemplo, en la diabetes de tipo II o la enfermedad de Alzheimer, puede ser terapéuticamente beneficioso activar la UPR de tal manera que las células del islote β sobrevivan a la tensión por sobreproducción de insulina o las neuronas sobrevivan a los efectos apoptóticos debidos a los agregados desplegadas de proteína β-amiloide. Pueden modularse terapéuticamente enfermedades tales como el cáncer, la inflamación y la infección viral mediante la inhibición de la UPR. En este tipo de afecciones, la supervivencia celular debida a la corrupción de la UPR puede verse afectada. El plegamiento de proteínas en el RE se ve afectado negativamente por dichas afecciones en el microambiente tumoral como la hipoxia, la carencia de glucosa, la privación de aminoácidos, la acidosis y las proteínas mutantes mal plegadas y oncogénicas. De forma adicional, la quimio-, la bio-y la radioterapia pueden conducir a tensión de plegamiento de las proteínas. Puede ser posible inducir la apoptosis en estas afecciones mediante la inhibición de los efectos
45 antiapoptóticos de la UPR. El mieloma derivado de células plasmáticas neoplásicas secretoras de anticuerpos proporciona un ejemplo de una afección en la que se puede aplicar este enfoque.
Por último, los virus envueltos deben usar y corromper este sistema para asegurar la producción de la progenie a partir de células infectadas. Los virus con frecuencia producen grandes cantidades de glicoproteínas de membrana viral, que se pliegan y se modifican en el RE. Por tanto, la activación de la UPR por el virus para este fin como mecanismo de supervivencia es totalmente concebible. Por tanto es lógico que la inhibición de la UPR durante la infección viral puede afectar el desenlace de la enfermedad de una manera beneficiosa.
Sólo las células secretoras especializadas y las células enfermas activan la UPR para su propio beneficio. La
55 mayoría de las células no están bajo dicha tensión de plegamiento de las proteínas y, por tanto, no se verían afectados por un inhibidor de la UPR. De este modo, "los trastornos asociados a la UPR", como se usa en el presente documento significa afecciones para las cuales patogénesis puede verse afectada ventajosamente por la inhibición de la UPR. En diversas realizaciones de la invención, dicha inhibición de la UPR se realiza a través de la inhibición de la IRE-1α.
En algunas realizaciones, los compuestos inhibidores de la IRE-1α o los profármacos de los mismos son útiles para tratar o mejorar un síntoma de una enfermedad autoinmune de células B, ciertos cánceres, e infecciones por virus envueltos que usan el retículo endoplasmático como una fábrica viral para la expresión de proteínas de superficie viral y espiculares para la gemación y la infección. Los inhibidores de la IRE-1a y los profármacos de los mismos
65 pueden usarse como agentes únicos o en terapias de combinación, como se describe a continuación.
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Las enfermedades autoinmunes de células B que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Addison, el síndrome antifosfolipídico, la anemia aplásica, las anemias hemolíticas autoinmunes, la hepatitis autoinmune, la hipofisitis autoinmune, los trastornos linfoproliferativos autoinmunes, la miocarditis autoinmune, el síndrome de Churg-Strauss, la epidermólisis ampollosa adquirida, la arteritis de células gigantes, el síndrome de
5 Goodpasture, la enfermedad de Graves, el síndrome de Guillain-Barré. La tiroiditis de Hashimoto, la púrpura trombocitopénica idiopática, la nefropatía por IgA, la miastenia gravis, el pénfigo foliáceo, el pénfigo vulgar, la poliarteritis nodosa, la polimiositis/dermatomiositis, la artritis reumatoide, la esclerodermia, el síndrome de Sjogren, el lupus eritematoso sistémico, la arteritis de Takayasu y la granulomatosis de Wegener.
Los cánceres que pueden tratarse incluyen tumores sólidos, tales como tumores de mama, hueso, próstata, pulmón, glándula suprarrenal (por ejemplo, tumores corticosuprarrenales), conducto biliar, vejiga, bronquios, tejido nervioso (incluyendo tumores neuronales y gliales), vesícula biliar, estómago, glándula salival, esófago, intestino delgado, cuello uterino, colon, recto, hígado, ovario, páncreas, adenomas pituitarios y adenomas secretores. Los métodos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de tumores sólidos resistentes a los fármacos o la
15 radiación.
Los cánceres hemáticos (por ejemplo, linfomas y leucemias) también pueden tratarse incluyendo, pero no limitados a, el mieloma múltiple, el linfoma de Hodgkin, los linfomas no Hodgkin (por ejemplo, linfomas de linfocitos T cutáneos tales como el síndrome de Sezary y la micosis fungoide, el linfoma difuso de células grandes, el linfoma de linfocitos T asociado a VLTH-1, el linfoma de linfocitos T periférico nodal, el linfoma de linfocitos T periférico extranodal, el linfoma del sistema nervioso central y el linfoma relacionado con el SIDA). Las leucemias incluyen los tipos agudos y crónicos de la leucemia tanto linfocítica como mielógena (por ejemplo, la leucemia aguda linfocítica o linfoblástica, la leucemia mielógena aguda, la leucemia mielógena aguda, la leucemia mielógena crónica, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia prolinfocítica de linfocitos T, la leucemia de linfocitos T de adulto y la leucemia de células
25 pilosas). También puede tratarse la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), el precursor del mieloma.
Las infecciones víricas que pueden tratarse incluyen las infecciones por virus envueltos que utilizan la vía de la respuesta a las proteínas desplegadas cuando se replican y forman la progenie infecciosa (por ejemplo, el sarampión, el virus de la viruela, el Ébola, etc.). Las infecciones también incluyen las del virus de Epstein Barr (VEB), el citomegalovirus (CMV), los flavivirus (por ejemplo, el Virus de la Encefalitis Japonesa y el Virus del Nilo Occidental) y el virus de la Hepatitis C (VHC).
Terapias de combinación
35 Diversos tipos de tensión fisiológica inducen la respuesta a las proteínas desplegadas, incluyendo, pero no limitados a, la hipoxia, la carencia de nutrientes, la acidosis y el daño genético que da como resultado proteínas mal plegadas mutantes o sobre-expresadas (estrés oncogénico). Una o más de estas afecciones se manifiestan en las células cancerosas, que pueden en parte estar mediadas por el microambiente del tumor. Es probable que la rama citoprotectora de la respuesta a las proteínas desplegadas (UPR) desempeñe un papel antiapoptótico en la supervivencia tumoral. Además, los tratamientos con fármacos bio-y quimioterápicos y con radiación pueden afectar adicionalmente al plegamiento de las proteínas y al ciclo de degradación en el RE induciendo de este modo la UPR como un mecanismo de resistencia protector. Los pacientes sucumben al cáncer ya sea porque el tumor es resistente a las terapias convencionales o vuelve a una forma resistente después de una respuesta inicial al
45 tratamiento y, por tanto, se necesitan nuevos tratamientos y combinaciones de tratamientos.
Los inhibidores de la angiogénesis bloquean el crecimiento tumoral mediante la inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso que potenciaría los efectos de tensión del microambiente del tumor. Un enfoque prometedor para reducir adicionalmente la carga tumoral sería administrar agentes anti-angiogénesis en combinación con inhibidores de IRE-1α/XBP-1 para obtener un efecto similar al demostrado por la atenuación génica de ARNi de GRP78, la chaperona principal del RE y diana de XBP-1 (Dong et al., Cancer Res. Julio de 2007 15; 67 (14): 6700-7). Además, la IRE-1α en sí misma regula la angiogénesis influyendo en la expresión del FCEV.
Se cree que los inhibidores del proteosoma y los inhibidores de Hsp90 actúan en parte mediante el bloqueo de la
55 degradación y el plegamiento de proteínas, respectivamente, induciendo la apoptosis (Davenport et al., Blood  et al., Blood octubre de 2007 1; 110 (7): 2641-9). Sin embargo, los datos que se muestran en la FIG. 6 demuestran la activación de esta vía en células RPMI8226 resistentes a bortezomib.
La interferencia con la UPR puede sensibilizar las células cancerosas a diversos agentes quimioterápicos que elevan la tensión celular y de este modo, los inhibidores de la IRE/XBP-1 pueden convertirse en terapias importantes
65 junto con las normas asistenciales actuales y futuras en el cáncer.
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Aunque el nivel de activación de la IRE-1α en tumores sólidos actualmente no se conoce, claramente, la inducción de la UPR en biopsias de pacientes de tumores resistentes a fármacos se evidencia por la inducción de GRP78 (Moenner et al., Cancer Res. noviembre de 2007 15; 67 (22): 10631-4; Lee, Cancer Res. abril de 2007 15; 67 (8): 3496-9.)
5 La inhibición del corte y empalme de XBP-1 puede tener un efecto mayor al anticipado ya que la forma sin corte y empalme de XBP-1 puede actuar como un dominante negativo de la actividad transcripcional de XBP-1 y ATF-6. Los inhibidores adicionales que bloquean la actividad ARNasa, pero no la actividad cinasa de la IRE-1α pueden tener el beneficio añadido de señalizar través de la vía de JNK, una señal que puede tener consecuencias proapoptóticas.
En algunas realizaciones un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo se administra en combinación con un agente terapéutico que induce o regula positivamente la expresión de la IRE-1α (por ejemplo, inhibidores de Hsp90 y/o HDAC, de los cuales los dos inducen la activación de la IRE-1α y el corte y empalme de XBP-1) o un agente terapéutico que es menos eficaz cuando se expresa la IRE-1α (por ejemplo, 17-AAG
15 (TANESPIMYCIN® y ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA)).
En algunas realizaciones un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo se administran en combinación con un agente terapéutico contra el cáncer, por ejemplo la radioterapia o un agente terapéutico contra el cáncer (por ejemplo, un agente quimioterápico o un agente bioterápico) como se describe a continuación. El agente terapéutico contra el cáncer puede administrarse por separado o junto con el compuesto inhibidor de la IRE1α. El agente terapéutico contra el cáncer puede administrarse esencialmente al mismo tiempo que el compuesto inhibidor de la IRE-1 α o puede administrarse antes o después que el compuesto inhibidor de la IRE-1α.
Los agentes terapéuticos contra el cáncer que pueden usarse de acuerdo con la invención incluyen, pero no se 25 limitan a, agentes de las siguientes categorías (que puede superponerse):
a.
inhibidores del proteosoma, tales como bortezomib (ácido [(1R)-3-metil-1-[[(2S)-3-fenil-2-oxo-1[(pirazinilcarbonil)amino]propil]amino]butil]bórico; MG-341; VELCADE®), MG-132 (N-[(fenilmetoxi)carbonil]-Lleucil-N-[(1S)-1-formil-3-metilbutil]-L-leucinamida);
b.
antimetabolitos, tales como:
i. análogos de pirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo, floxuridina, capecitabina, gemcitabina y citarabina);
35 ii. análogos de purina,
iii. antagonistas de folato e inhibidores relacionados (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina [cladribina]);
iv. análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato);
c. agentes antimitóticos, incluyendo:
i. productos naturales tales como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina), 45
ii. agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfán, nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos -dacarbazinina (DTIC);
d.
alteradores de microtúbulos tales como taxanos (paclitaxel, docetaxel), vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina, y epidipodofilotoxinas (por ejemplo, tenipósido);
e.
Agentes que dañan el ADN, tales como actinomicina, amsacrina, antraciclinas, bleomicina, busulfán,
55 camptotecina, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, Citoxán, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, hexametilmelaminoxaliplatino, ifosfamida, melfalán, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosourea, paclitaxel, plicamicina, procarbazina, tenipósido, trietilentiofosforamida y etopósido (VP 16);
f.
antibióticos, tales como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina;
g.
enzimas, tales como L-asparraginasa;
i.
complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida;
65 h. agentes antiplaquetarios,
imagen114
j. hormonas, análogos de hormonas (por ejemplo, estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida); 5
k.
inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, letrozol, anastrozol);
l.
anticoagulantes (por ejemplo, heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de trombina);
10 m. agentes fibrinolíticos (tales como activador del plasminógeno tisular, estreptocinasa y urocinasa), aspirina, inhibidores de la COX-2, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab;
n. agentes antimigratorios;
15 o. agentes antisecretores (por ejemplo, breveldina); inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetilo);
p. compuestos antiangiogénicos (por ejemplo, TNP-470, genisteína) e inhibidores del factor de crecimiento (por
ejemplo, inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), inhibidores del factor de crecimiento de 20 fibroblastos (FCF), inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (FCE));
q. bloqueantes del receptor de angiotensina;
r. donadores de óxido nítrico; 25
s.
oligonucleótidos antisentido;
t.
anticuerpos (por ejemplo, trastuzumab (HERCEPTIN®), AVASTIN®, ERBITUX ®);
30 u. inhibidores del ciclo celular e inductores de la diferenciación (por ejemplo, tretinoína);
v.
inhibidores (por ejemplo, everolimus, sirolimus) de mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos);
w.
inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, doxorrubicina (adriamicina), amsacrina, camptotecina,
35 daunorrubicina, dactinomicina, tenipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán (CPT-11) y mitoxantrona, topotecán, irinotecán);
x. corticoesteroides (por ejemplo, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona y
prednisolona); 40
y.
inhibidores de cinasas de transducción de señales del factor de crecimiento;
z.
inductores de la disfunción mitocondrial;
45 aa. activadores de caspasas; y
bb. alteradores de la cromatina.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico contra el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en
50 alemtuzumab, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, beg, bevacizumab, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfán, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, CeaVac, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, daunorubicina, Dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorubicina, edrecolomab, epirubicina, epratuzumab, erlotinib, estradiol, estramustina, etopósido, exemestano, filgrastim, fludarabina,
55 fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, gemtuzumab, genisteína, goserelina, huJ591, hidroxiurea, ibritumomab, idarrubicina, ifosfamida, IGN-101, imatinib, interferón, irinotecán, irinotecán, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lintuzumab, lomustina, MDX-210, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mitumomab, nilutamida, nocodazol, octreótido, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, pertuzumab, plicamicina,
60 porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, sunitinib, suramina, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecán, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, vatalanib, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina.
imagen115
Vías de administración
Las preparaciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden administrarse local o sistémicamente. Las vías adecuadas de administración incluyen las vías oral, pulmonar, rectal, transmucosa,
5 intestinal, parenteral (incluyendo las vías intramuscular, subcutánea, intramedular), intranodal, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intraocular, transdérmica, tópica y vaginal. Como se ha descrito en más detalle anteriormente, las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, supositorios, soluciones, cápsulas, cremas, parches, minibombas y similares. También pueden usarse sistemas de liberación dirigida (por ejemplo, un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de la diana).
Dosificación
Una composición farmacéutica desvelada en el presente documento comprende al menos un principio activo (un
15 compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo) en una dosis terapéuticamente eficaz. Una "dosis terapéuticamente eficaz" es la cantidad de un compuesto inhibidor de la IRE-1α o un profármaco del mismo que, cuando se administra a un paciente durante un período de tratamiento, da como resultado una mejora medible en una característica de la enfermedad que se trata (por ejemplo, valores de laboratorio mejorados, el desarrollo retardado de un síntoma, la gravedad reducida de un síntoma o niveles mejorados de un marcador biológico adecuado).
La determinación de las dosis terapéuticamente eficaces está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Una dosis terapéuticamente eficaz inicialmente puede estimarse a partir de ensayos enzimáticos in vitro, ensayos en cultivo celular y/o modelos animales. Por ejemplo, una dosis puede formularse en un modelo animal para conseguir
25 un intervalo de concentración circulante al menos tan concentrado como la CI50 como se determina en un ensayo enzimático in vitro o en un cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que consigue una inhibición de la actividad de la IRE-1α de la mitad del máximo). Dicha información puede usarse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos. Véase el documento guía de la FDA (Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU.) "Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers in vivo en animales.
Son conocidos en la técnica modelos animales adecuados para las enfermedades pertinentes. Véase, por ejemplo, Lupus. Octubre de 1996; 5 (5): 451-5 (síndrome antifosfolípido); Blood. Julio de 1974; 44 (1): 49-56 (anemia 35 aplásica); Autoimmunity. 2001; 33 (4): 265-74 (Hipofisitis autoinmune); Methods. Enero de 2007; 41 (1): 118-22 (miocarditis autoinmune); Clin Exp Rheumatol. Noviembre-diciembre de 2003; 21 (6 Supl 32): S55-63 (síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener); J Clin Invest. Abril de 2005; 115 (4): 870-8 (epidermólisis bullosa adquirida); Circulation. Junio de 2005 14; 111 (23): 3135-40. Epub junio de 2005 6 (arteritis de células gigantes, arteritis de Takay-USU); Int J Immunopathol Pharmacol. Octubre-diciembre de 2005; 18 (4): 701-8 (nefropatía por IgA); Vet Rec. mayo de 1984; 12; 114 (19): 479 (pénfigo foliáceo); J. Neuroimmunol. 98, 130-35, 1999 (polimiositis); Am. J. Pathol. 120, 323-25, 1985 (dermatomiositis); Cell. Mol. Immunol. 2, 461-65, 2005 (miastenia grave); Arthritis Rheum. 50, 3250-59, 2004 (lupus eritematoso); Clin. Exp. Immunol. 99, 294-302, 1995 (enfermedad de Grave); J. Clin. Invest. 116, 961-973, 2006 (artritis reumatoide); Exp Mol Pathol. 77, 161-67, 2004 (tiroiditis de Hashimoto); Rheumatol. 32, 1071-1075, 2005 (síndrome de Sjogren); Brain Pathol. 12, 420-29, 2002 (síndrome de Guillain
45 Barré); Vet. Pathol. 32, 337-45, 1995 (poliarteritis nodosa); Immunol. Invest. 3,47-61,2006 (pénfigo vulgar); Arch. Dermatol. Res. 297, 333-44, 2006 (esclerodermia); J. Exp. Med. 191, 899-906, 2000 (síndrome de Goodpasture); Clin. Exp. Immunol. 99, 294-302, 1995 (enfermedad de Grave); J. Clin. Invest. 91, 1507-1515, 1993 (nefropatía membranosa); J. Immunol. 169, 4889-96, 2002 (hepatitis autoinmune); Surgery 128, 999-1006, 2000 (enfermedad de Addison); Eur. J. Immunol. 32, 1147-1156, 2002 (anemia hemolítica autoinmune); y Haematologica 88, 679-87, 2003 (púrpura trombocitopénica autoinmune).
La DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares y/o animales de experimentación. Los datos obtenidos de ensayos en cultivo celular o estudios en animales pueden
55 usarse para determinar las dosis iniciales en seres humanos. Como se sabe en la técnica, la dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación y la vía de administración utilizada.
Las dosificaciones habituales para la administración sistémica a un paciente humano varía de 1 µg/kg a 100 mg/kg (por ejemplo, 1-10 µg/kg, 20-80 µg/kg, 5-50 µg/kg, 75-150 µg/kg, 100-500 µg/kg, 250-750 µg/kg, 500-1000 µg/kg, 110 mg/kg, 5-50 mg/kg, 25-75 mg/kg, 50-100 mg/kg, 5 mg/kg, 20 mg/kg o 50 mg/kg). En algunas realizaciones, la pauta de tratamiento puede requerir que una concentración plasmática de un compuesto inhibidor de la IRE-1α se mantenga durante un período de tiempo (por ejemplo, varios días o una semana) y después se deje caer mediante el cese de la administración durante un período de tiempo (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 semanas). La cantidad de composición administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que se trata, del peso del sujeto, de la gravedad del
65 trastorno, de la forma de administración y del juicio del médico prescriptor.
imagen116
La divulgación anterior describe en general la presente invención. Puede obtenerse una comprensión más completa mediante la referencia a los siguientes ejemplos específicos, que se proporcionan con fines de ilustración solamente y no se pretende que limiten el alcance de la invención. Los ejemplos que no pertenecen a las reivindicaciones se proporcionan como ejemplos de referencia.
5 EJEMPLO 1
Ensayo de la IRE-1α
Se obtuvo una proteína de fusión que comprendía glutatión S transferasa (GST) y IRE-1α humana (GST-IRE-1a) a partir de 500 ml de cultivo de células de insecto infectadas con baculovirus y se usó para medir la actividad de la IRE-1α in vitro.
Se añadieron cinco µl de una mezcla de reacción que comprendía tampón de reacción IX (el tampón de reacción 5X
15 es Hepes 100 mM pH 7,5, KOAc 250 mM, MgCl2 2,5 mM), DTT 3 mM y agua polietilenglicol al 0,4 % a cada pocillo de placas de 384 pocillos. Se añadieron veinticinco nanolitros de una solución de compuesto de ensayo 1 mM a los pocillos de ensayo. Se añadieron tres µl de una preparación de IRE-1α 128 ng/ml a cada pocillo de ensayo y a pocillos de control positivo (concentración final de 5,82 ng/pocillo). Los pocillos de control negativo contenían solamente mezcla de reacción y compuesto de ensayo.
Después de girar las placas a 1200 rpm durante 30 segundos, se añadieron 3 µl de un sustrato de tallo-lazo de ARNm de mini-XBP-1 humano de IRE-1α 5'-CAGUCCGCAGCACUG-3' (SEQ ID NO: 1), marcado con el colorante fluorescente Cy5 en el extremo 5' y Black Hole Quencher 2 (BH2) en el extremo 3', a cada pocillo de una placa de control. Las placas se centrifugaron de nuevo a 1200 rpm durante 30 segundos. Las concentraciones finales para el
25 ensayo fueron: sustrato de IRE-1α 63 nM, proteína IRE-1α 5,82 ng, y compuesto de ensayo 2,5 µM.
Las placas se cubrieron con tapas y se incubaron durante una hora a 30 ºC. Después, las placas se transfirieron a un lector de microplacas ACQUEST™. Los datos se analizaron usando el software de análisis de datos, y se calculó el porcentaje de actividad de la IRE-1α.
EJEMPLO 2
Identificación de los compuestos inhibidores de la IRE-1a
35 Se exploraron compuestos de la biblioteca Maybridge (Fisher) usando el ensayo descrito en el Ejemplo 1. Se seleccionaron aproximadamente 60 compuestos como activos confirmados y se purificaron de nuevo. Estos compuestos eran aril iminas o el aducto de la base de Schiff de los análogos de 2-hidroxi benzaldehído. No hubo IAS observable con respecto al grupo R. Tras la purificación por HPLC, sin embargo, se observó que los compuestos se rompían en sus componentes constituyentes: derivados de 2-hidroxi benzaldehído y una amina primaria unida a un grupo R, lo que sugirió que el derivado de aldehído puede ser el componente activo del compuesto.
Después, se ensayaron tres 2-hidroxi benzaldehídos purificados que tenían halógenos en las posiciones 3 y 5 (ya sea Cl, Br o I) en el ensayo de la IRE-1 α. Los tres eran activos. El más potente era el 3,5 yodo 2-hidroxi
45 benzaldehído (CI50 de 0,35 µM), seguido de 3,5 bromo 2-hidroxi benzaldehído (CI de 0,46 µM) y el último era 3,5 cloro 2-hidroxi benzaldehído (1,05 µM).
Después se compraron aproximadamente 20 derivados de benzaldehído y se ensayaron en el ensayo de la IRE-1α. Los resultados de este ensayo indicaron que los compuestos requerían el grupo hidroxilo en la posición orto con respecto al grupo aldehído pero también requerían grupos aceptores de electrones hidrofóbicos en las posiciones 3, 5 o 6 del anillo de benceno. Las posiciones 3 y 5 pueden ser un halógeno o un grupo metoxi o etoxi. Un grupo nitro es activo en la posición 3 o 5 pero no en ambas. Los compuestos más potentes fueron las o-vainillinas con un sustituyente bromo en la posición 5 o 6. Sin el deseo de limitarse por la siguiente explicación, el hidrógeno del hidroxilo en orto participa probablemente en la unión del hidrógeno con el oxígeno del aldehído que estabiliza la
55 conformación.
EJEMPLO 4
Inhibición en células aisladas de la endoribonucleasa específica de XBP-1 de la IRE-1α, por 6-bromo o-vainillina
Los ensayos en células aisladas de corte y empalme de ARNm de XBP-1 iniciales confirmaron la inhibición de la IRE-1α con varias 5-bromo y 6 bromo o-vainillinas potentes. Se incubaron células HEK293 con el compuesto, ya sea durante una noche o durante 2 horas antes de la activación de la IRE-1α con el reactivo inductor de la UPR, tapsigargina. El corte y empalme de XBP-1 mediado por la IRE-1α se midió mediante RT-PCR utilizando cebadores 65 específicos XBP-1 que flanqueaban el intrón de 26 pb suprimido por la IRE-1α. Los resultados se muestran en la FIG. 1. Se puede observar que a las concentraciones más altas, hay relativamente más cantidad del XBP-1 sin corte
imagen117
y empalme (banda superior: sustrato) en comparación con la forma con corte y empalme (banda inferior: producto).
Sin el deseo de limitarse por la presente explicación, el aldehído aparentemente forma una base de Schiff reversible con la amina primaria de una lisina en el sitio activo de la enzima. El orto-hidroxilo puede acelerar y estabilizar la 5 base de Schiff. Además, el par de electrones no apareados puede actuar como un aceptor de enlace de hidrógeno con un aminoácido adicional de la IRE-1 α. El anillo de benceno y los diversos grupos R pueden residir en un bolsillo hidrofóbico de la enzima enlazados a través de una base de Schiff del resto aldehído. La naturaleza aceptora de electrones e hidrófoba de los sustituyentes de la posición 3 y 5 facilitaron en gran medida la potencia. Debido a la naturaleza hidrófoba de las o-vainillinas, estos compuestos pueden caber en un bolsillo hidrofóbico además de
10 formar bases de Schiff.
EJEMPLO 5
Determinación de la CI50 para la inhibición de la IRE-1α
15 La CI50 para la inhibición de la IRE-1α de los compuestos identificados en la Tabla 3 se midió como se ha descrito en el Ejemplo 1.
0,17
0,24 0,24
imagen118
0,25 0,27 imagen119 0,28
0,3
0,35 0,38
0,38
0,39 0,4
0,79
0,99 1,01
imagen120
1,07
1,1 1,28
imagen121
1,28 imagen122 1,3 imagen123 1,3
1,31
1,33 1,38
3,06
3,12 4,04
5,5
5,55 5,75
6,34
6,6 6,83
imagen124
7,55
8,2 8,47
EJEMPLO 7
Síntesis de 2’-cloro-4-hidroxi-5-metoxibifenil-3-carbaldehído
imagen125
En un vial para microondas de 5 ml se añadió ácido 2-clorofenilbórico (54,73 mg, 0,35 mmol, 1,16 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (7 mg, 0,006 mmol, 2 % molar) como catalizador y solución de 5-bromo-2-hidroxi-3
10 metoxi-benzaldehído (69,3 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) en 1 ml de MeCN. A la solución resultante se le añadió solución 1 M de K2CO3 (0,6 ml, 0,6 mmol, 2 equiv.), seguido del cierre hermético. La mezcla de reacción se calentó a 150 ºC durante 360 segundos en un Microondas Personal Chemistry Smith Creator. Después de la finalización, la capa orgánica se transfirió a un pocillo de una placa de 96 pocillos. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en 0,6 ml de solución al 0,5 % de TFA en DMSO y se purificó.
15 EJEMPLO 9
Síntesis de 4-Bromo-2-{[(E)-4-fluoro-fenilimino]-metil}-fenol
imagen126
20
En un vial para centelleo de 20 ml se añadieron 5-bromosalicaldehído (100 mg, 0,50 mmol), tolueno (5 ml) y tamices moleculares activados (200 mg). A la solución resultante se le añadió 4-fluoroanilina (56 mg, 0,50 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 horas, después de lo cual los tamices moleculares se filtraron
25 de la solución y se lavaron con diclorometano. El precipitado de producto se recogió por filtración y se lavó con hexano. Después de secar, la identidad se confirmó por RMN y TLC.
EJEMPLO 10
30 Ensayos en células aisladas
Se incubaron células de mieloma humano MM.1s con las cantidades indicadas de compuesto durante 1,25 horas antes de someter a tensión con ditiotreitol 2 mM (DTT). Después de 45 minutos adicionales (2 horas en total) con el compuesto y DTT, las células se recogieron con TRIZOL® (una solución monofásica de fenol e isotiocianato de
35 guanidina) y el ARN total se preparó como se indica por el fabricante (Invitrogen). Se amplificó el XBP-1 humano por RT-PCR con los siguientes cebadores, que flanquean el intrón no convencional de 26 bases suprimido por la IRE1α:
CCTGGTTGCTGAAGAGGAGG (SEQ ID NO: 2) (directo) y 40 CCATGGGGAGATGTTCTGGAG (SEQ ID NO: 3) (inverso).
imagen127
EJEMPLO 11
Síntesis del ácido 3’-formil-4’-hidroxi-5’-metoxibifenil-3-carboxílico
imagen128
5
Se disolvieron 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (3,00 g, 13,0 mmol), ácido 3-carboxi-fenilbórico (2,37 g, 14,3 mmol), carbonato de sodio (8,27 g, 78,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,728 g, 0,65 mmol) en una mezcla de 200 ml de DMF y 200 ml de agua. La reacción se agitó a 105 ºC en atmósfera de argón durante 5 h. Se
10 añadieron 200 ml de hidróxido de sodio 1 N y la solución se extrajo con diclorometano (100 ml, 3 veces). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y el material precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua después éter de dietilo para proporcionar el compuesto 11-1 (1,70 g, 6,25 mmol, 48 %). RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 13,07 (s a, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,44 (s a, 1H), 8,18 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 -7,97 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
15 Los siguientes compuestos se hicieron mediante el procedimiento anterior usando el bromuro de arilo y el ácido aril bórico correspondientes y se caracterizaron mediante CL/EM usando un UPLC/EM Waters con detector de UV (220 nM) y detector de EM (IEN). Columna de HPLC: Acquity BEH C18 1,7 μm (Waters) 2,1 mm × 50 mm. Gradiente en HPLC: 0,6 ml/min, de tampón de formiato de amonio 20 mM (llevado a pH 7,4 con hidróxido de amonio) :
20 acetonitrilo 95:5 a tampón de formiato de amonio : acetonitrilo 20:80 en 1,5 min, manteniendo durante 1,3 min.
11-7
259,1 260,3 1,26
11-8
235,1 236,3 1,02
11-9
267,1 268,3 1,13
11-10
264,0 265,11 1,00
imagen129
11-11
247,1 248,3 1,21
11-12
276,0 277,2 1,20
11-19
294,1 295,3 0,90
11-20
317,1 318,3 1,43
11-21
220,1 221,2 0,99
11-22
248,1 248,2 1,54
11-23
299,0 299,2 1,21
11-24
268,1 268,2 1,56
imagen130
11-29
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,03 (s a, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 9,14 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
11-30
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,55 (s a, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,12 -9,22 (m, 3H), 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
11-31
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 9,04 (m, 3H), 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
11-32
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,40 (s a, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
11-33
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,08 (s a, 1H), 10,31 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H).
11-34
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,76 (s a, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 -7,66 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 5,0, 3,5 Hz, 1H).
11-41
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,28 (s, 1H), 7,79 -7,88 (m, 2H), 7,72 -7,77 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 5,0, 2,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H).
11-42
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,29 (s, 1H), 10,24 (s a, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
imagen131
11-43
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,37 (s a, 1H), 10,31 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 14,1, 2,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
11-44
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,45 (s a, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,5 Hz,  J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H).
11-45
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,90 (s a, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 1H), 7,68 -7,75 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H).
11-46
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,27 (s a, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,78 -7,81 (m, 1H), 7,34 -7,43 (m, 2H).
11-53
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,39 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (s a, 1H), 7,81 -7,88 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 10,0, 2,3 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H).
11-54
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,16 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,01 8,05 (m, 2H), 7,74 -7,78 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,11 (s, 3H).
11-55
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,06 (s a, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (s a, 1H), 7,98 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 -7,88 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (s a, 1H).
11-56
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (s a, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,97 -8,01 (m, 2H), 7,82 -7,87 (m, 2H), 7,39 (s a, 1H).
imagen132
11-57
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,96 (s, 1H), 10,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 -7,63 (m, 4H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 3,73 (s a, 6H), 3,48 (s a, 2H).
11-58
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,71 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 -7,65 (m, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dt, J  1,3 Hz, 1H), 3,67 (s a, 6H), 3,51 (s a, 2H).
11-65
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,99 (s a, 1H), 10,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 -7,66 (m, 4H), 3,95 (s, 3H).
11-66
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,97 (s, 1H), 10,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,62 -7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
11-67
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,03 (s a, 1H), 11,20 (s a, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,18 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 -7,98 (m, 3H), 7,81 -7,85 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
11-68
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,87 (s a, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (s a, 1H) 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 7,8, 2,1, 1,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
11-69
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,01 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 -7,61 (m, 1H), 7,48 (td, J = 7,7, 0,5 Hz, 1H), 7,37 -7,41 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,14 (s a, 3H), 3,03 (s a, 3H).
11-70
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,11 (s a, 2H), 10,33 (s a, 1H), 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,19 -8,22 (m, 1H), 7,91 -8,00 (m, 3H).
imagen133
11-77
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,95 (s, 1H), 10,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 -7,63 (m, 4H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 3,14 (s a, 3H), 3,03 (s a, 3H).
11-78
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,03 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,24 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,4, 1,1 Hz, 1H), 7,78 -7,84 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J  
11-79
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,89 (s a, 1H), 10,32 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,98 (s a, 6H).
11-80
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,97 (s a, 1H), 11,10 (s a, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,98-8,04 (m, 3H), 7,92 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
11-81
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,25 (s a, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,10 -9,23 (m, 3H), 8,09 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H).
11-82
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,96 (s, 1H), 10,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 -7,63 (m, 2H), 7,56 -7,59 (m, 2H), 7,51 -7,54 (m, 2H), 3,14 (s a, 3H), 3,04 (s a, 3H).
Los siguientes compuestos se hicieron mediante el procedimiento anterior, usando el aril ácido y la amina correspondientes y se caracterizaron mediante RMN.
Tabla 6.
N.º
QUÍMICA RMN
12-2
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,03 (s a, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 -7,82 (m, 2H), 7,64 -7,69 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,27 -4,38 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
imagen134
N.º
QUÍMICA RMN
12-3
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,03 (s a, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 -7,82 (m, 2H), 7,66 -7,72 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,20 (s a, 1H), 3,46 (td, J = 7,1,5,9 Hz, 2H), 1,62 -1,72 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
12-4
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,02 (s a, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 -7,81 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J  J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (s a, 1H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
12-5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,96 (s a, 1H), 10,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 -7,70 (m, 1H), 7,61 -7,67 (m, 3H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,27 -4,38 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
12-6
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,95 (s a, 1H), 10,71 (s a, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,02 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 -4,03 (m, 2H), 3,76 -3,86 (m, 2H), 3,72 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 3,50 3,61 (m, 2H), 3,36 -3,40 (m, 2 H solapado), 3,08 -3,20 (m, 2H).
12-13
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,97 (s a, 1H), 10,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 -7,63 (m, 4H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,39 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 3,83 (s a, 2H), 3,48 (s a, 2H), 2,50 (s a, 2H), 2,39 (s a, 2H), 2,33 (s, 3H).
12-14
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,48 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 -7,69 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 3,85 (s a, 2H), 3,48 (s a, 2H), 2,51 (s a, 2H), 2,40 (s a, 2H), 2,34 (s, 3H).
EJEMPLO 13
Síntesis de 6-bromo-2-hidroxi-3-(morfolina-4-carbonil)benzaldehído
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Se disolvió ácido 4-bromo-3-formil-2-hidroxibenzoico (122 mg, 0,5 mmol) en 5 ml de THF seco. Se añadió pentacloruro de fósforo (115 mg, 0,55 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Esta mezcla se añadió gota a gota a una solución de morfolina (433 μl, 5 mmol) en 20 ml de THF seco a -10 ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Los volátiles se evaporaron y el residuo se recogió en 15 ml de
5 ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 13-1 (25 mg, 0,08 mmol, 16 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12,33 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,78 (s a, 4H), 3,66 (s a, 2H), 3,32 (s a, 2H).
10 Se disolvieron 5-bromo-1,3-dimetiluracilo (88 mg, 0,4 mmol), el compuesto 14a (117 mg, 0,4 mmol) y carbonato de sodio anhidro (254 mg, 2,4 mmol) en una mezcla de 6 ml de DMF y 6 ml de agua. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0,02 mmol) y la reacción se calentó a 110 ºC en atmósfera de argón durante 1 h. Se añadieron 40 ml de solución saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo (40 ml, 2 veces). La capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó con cromatografía en columna para
15 proporcionar el compuesto 14-1 (37 mg, 0,13 mmol, 32 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H).
El siguiente compuesto se hizo mediante el procedimiento anterior usando el bromuro de arilo correspondiente y se caracterizó mediante CL/EM. 20 Tabla 8.
N.º
QUÍMICA PM MH+ TR
14-2
229,1 230,2 1,09
El siguiente compuesto se hizo mediante el procedimiento anterior usando el bromuro de arilo correspondiente y se caracterizó mediante RMN, diclorometano. La capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo sólido se
25 cromatografió sobre sílice con tolueno como eluyente para proporcionar el compuesto 15b en forma de un polvo de color blanco (0,70 g, 4 mmol, 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,22 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,04 (s, 1H).
Se disolvieron el compuesto 15b (70 mg, 0,4 mmol), 3-yodopiridina (90 mg, 0,44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg,
30 0,02 mmol) y yoduro de cobre(I) (5 mg, 0,02 mmol) en 5 ml trietilamina y 5 ml de DMF y se calentaron a 80 ºC. Después de 4 h, se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se evaporó y el residuo sólido se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 151 (9 mg, 0,04 mmol, 9 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,24 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 7,9, 1,9, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J =
35 1,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
El siguiente compuesto se hizo mediante el procedimiento anterior usando el bromuro de arilo correspondiente y se caracterizó mediante CL/EM.
40 Tabla 10
N.º
QUÍMICA PM MH+ TR
15-2
223,1 224,2 1,21
El siguiente compuesto se hizo mediante el procedimiento anterior usando el bromuro de arilo correspondiente y se caracterizó mediante RMN.
imagen137
Tabla 12
N.º
QUÍMICA RMN
16-2
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,88 (s a, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,47 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,40 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H).
EJEMPLO 17
Síntesis de 4-(5-formil-6-hidroxinaftalen-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
imagen138
Se disolvieron compuesto 16-1 (251 mg, 1 mmol), ácido 4-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilbórico (222 mg, 1,2 mmol)
10 y carbonato de sodio anhidro (424 mg, 4 mmol) en una mezcla de 20 ml de DMF y 12 ml de agua. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (56 mg, 0,05 mmol) y la reacción se calentó a 105 ºC en atmósfera de argón, durante 25 min. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio y 900 μl de ácido acético y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se evaporó y el producto en bruto se purificó con cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 17-1 (186 mg, 0,58 mmol, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,15 (s, 1H), 10,85
15 (s, 1H), 8,44 (d,  = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
Tabla 13
N.º
QUÍMICA RMN
17-2
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,99 (s a, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 -8,08 (m, 4H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (s a, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
17-3
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,16 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
17-4
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,20 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
imagen139
N.º 17-5 17-11 17-12 17-13 17-14 17-15 17-21
QUÍMICA RMN RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,15 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 -8,10 (m, 3H), 7,90 (td, J = 8,5, 2,0 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,10 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,9, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,0, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,20 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,33 (s a, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,51 (d, J  , 2H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,64 -7,73 (m, 2H), 7,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,19 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,1, 1,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,12 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,48 -7,52 (m, 1H), 7,43 -7,48 (m, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 1,8 Hz, 3H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,13 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,11 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 -7,86 (m, 2H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 -3,89 (m, 4H), 3,58 -3,62 (m, 4H).
imagen140
EJEMPLO 18
Síntesis de ácido 6-(5-formil-6-hidroxinaftalen-2-ilo)picolínico
imagen141
Se calentaron el compuesto 16-1 (5,00 g; 19,9 mmol), bis-pinacolatodiboro (5,57 g; 21,9 mmol), acetato de potasio (5,86 g; 59,8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,75 g; 2,39 mmol) a reflujo en dioxano en atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad a presión
10 reducida. El residuo sólido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente. El sólido de color amarillo claro recogido se trituró con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto 18a (3,56 g; 11,9 mmol, 60 %). RMN 1 3) δ ppm 13,23 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 12H).
15 Se disolvieron ácido 6-bromopicolínico (81 mg, 0,4 mmol), compuesto 18a (119 mg, 0,4 mmol) y carbonato de sodio
anhidro
(339 mg, 3,2 mmol) en una mezcla de 8 ml de DMF y 8 ml de agua. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0,02 mmol).
Tabla 15
N.º
QUÍMICA RMN
18-3
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,14 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 19
Síntesis de 6-(5-formil-6-hidroxinaftalen-2-il)-N-(2-morfolinoetil)picolinamida
imagen142
Se añadieron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (42 mg, 0,22 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,22 mmol), trietilamina (140 μl, 1 mmol) y 1-(2-aminoetilo)morfolina (57 μl, 0,44 mmol) a una solución del compuesto 18-1 (59 mg, 0,2 mmol) en 2 ml de THF a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadieron 2 ml de
30 ácido clorhídrico 2 N y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en 2 ml de cloroformo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1,5 ml, 1 vez) y agua (1,5 ml, 1 vez). La fase orgánica se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 7 mg del compuesto 19-1 (0,02 mmol, 9 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,20 (s a, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,2, 1,6
35 se añadió solución 1 M de dihidrógeno fosfato de potasio y la mezcla se extrajo con cloroformo para proporcionar el compuesto 22b (59 mg, 0,3 mmol, 42 %), EM IEN m/e 191 ([M+H]+).
imagen143
19-4
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,19 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,41 -8,51 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,18 -7,23 (m, 2H), 3,83 -3,92 (m, 4H), 3,75 3,83 (m, 4H).
19-5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,14 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd,  = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,70 -7,76 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (s a, 2H), 3,42 (s a, 2H), 1,70 (s a, 4H), 1,56 (s a, 2H).
19-6
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,15 (s a, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,72 -7,76 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,85 (s a, 2H), 3,48 (s a, 2H), 2,50 (s a, 2H), 2,41 (s a, 2H), 2,34 (s, 3H).
19-7
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,14 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,39 (s a, 1H), 7,94 -8,07 (m, 1H), 7,70 -7,90 (m, 3H), 7,45 -7,54 (m, 2H), 7,30 -7,42 (m, 4H), 7,16 -7,27 (m, 3H), 4,80 (s a, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,03 (s a, 3H),
5 Se añadió 3-hidroxi-4-hidroximetilquinolina, compuesto 22b, (63 mg, 0,33 mmol) a una suspensión de dióxido de manganeso (86 mg, 1 mmol) en 12 ml de acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, añadiendo porciones adicionales (86 mg, 1 mmol) de dióxido de manganeso a intervalos de 12 h. La suspensión se filtró, se evaporó y el producto en bruto se purificó con cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 22-1 (15 mg, 0,08 mmol, 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12,57 (s, 1 H), 10,91 (s, 1 H), 8,28 -8,34 (m, 1 H),
10 8,00 -8,08 (m, 1 H), 7,58 -7,64 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H).
EJEMPLO 23
Síntesis de 2-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(tiofen-2-il)fenil)tiazolidin-4-carboxilato de etilo
15
imagen144
Se disolvieron compuesto 11-28 (120 mg, 0,5 mmol), clorhidrato de éster etílico de L-cisteína (90 mg, 0,5 mmol) y diisopropiletilamina (85 ul, 0,5 mmol) en 3 ml de etanol y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla 20 se filtró para proporcionar el compuesto 23-1 en forma de un sólido de color amarillo (147 mg, 0,4 mmol, 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, estereoisómeros) δ ppm 9,43 (s, 0,4 H), 9,26 (s, 0,6 H), 7,44 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 0,4 H), 7,42 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 0,6 H), 7,39 (dd, J = 3,5, 1,3 Hz, 0,4 H), 7,37 (dd, J = 3,5, 1,3 Hz, 0,6 H), 7,30 (d, J =
imagen145
2,0 Hz, 0,4 H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 0,6 H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 0,4 H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 0,6 H), 7,07-7,10 (m, 1H), 5,87 (d, J = 11,5 Hz, 0,6), 5,72 (d, J = 11,5 Hz, 0,4), 4,32-
EJEMPLO 20
Síntesis de 2-hidroxi-6-(5-(morfolina-4-carbonilo)tiofen-2-il)-1-naftaldehído
imagen146
10 Se disolvió compuesto 18-3 (804 mg; 2,57 mmol) en una mezcla de 25 ml de dioxano y 25 ml de hidróxido de sodio 1 N. Esta mezcla se agitó durante 30 min, a temperatura ambiente. Se añadieron 75 ml de hidróxido de sodio 1 N y la solución se lavó con cloroformo (25 ml, 2 veces). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y el precipitado de color amarillo se filtró, se lavó con agua, después éter dietílico para proporcionar 666 mg de compuesto 20-1 (2,3 mmol, 91 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,09 (s a, 1H), 12,08 (s, 1H), 10,78 (s, 1H),
15 9,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J  
Se añadieron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (42 mg, 0,22 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,22 mmol), trietilamina (140 μl, 1 mmol) y morfolina (38 μl, 0,44 mmol) a una solución del compuesto 20-1
20 (54 mg, 0,2 mmol) en 2 ml de THF a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico 2 N y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en 2 ml de cloroformo y se extrajo con agua (1,5 ml, 1 vez), ácido clorhídrico 1 N (1,5, 1 vez
EJEMPLO 21 25
Síntesis de 3-hidroxiquinolina-4-carbaldehído
imagen147
30 Se añadió 3-hidroxiquinolina (145 mg, 1 mmol) a una mezcla bien agitada de 5 ml de cloroformo, agua (72 μl, 4 mmol), hidróxido de sodio (100 mg, 2,5 mmol) e hidróxido de tetrabutilamonio (50 μl, 20 % en agua) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó a 60 ºC y se agitó durante 3 h. Se añadió hidróxido de sodio cada hora en porciones de 100 mg. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml cloroformo, se acidificó a pH 6 con 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (10 ml, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se
35 evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 21-1 (24 mg, 0,14 mmol, 14 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,70 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,75 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Los siguientes compuestos se hicieron mediante el procedimiento anterior y se caracterizaron mediante RMN. 40
imagen148
Tabla 18
N.º
QUÍMICA RMN
21-2
imagen149 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13,05 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,85 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
23-5
imagen150 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, estereoisómeros) δ ppm11,8 (s a, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H), 7,02 (d, J = 8,5  0,6H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H), 6,17 (s, 0,4H), 6,05 (s, 0,6H), 5,01 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 0,4H), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 0,6H), 3,43 -3,57 (m, 1,2H), 3,18 (t, J = 9,5 Hz, 0,8H).
23-6
imagen151 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, estereoisómeros) δ ppm 7,08 (s , 0,3H), 7,03 (s, 0,7H),6,24 (s, 0,7H),6,20 (s , 0,3H), 4,06 -4,10 (m, 0,3 H solapado), 4,46 (dd, J = 6,1,3,1 Hz, 0,7H), 4,24 -4,33 (m, 2H), 3,99 -4,10 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 0,7H), 3,41 (td, J = 6,5, 1,0 Hz, 0,3H), 3,38 (dd, J = 11,3, 3,0 Hz, 0,7H), 3,26 (td, J = 9,5, 1,0 Hz, 0,3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 0,9H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 2,1H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 0,9H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 2,1H).
23-7
imagen152 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,43 (s a, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 3,5, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,35 -3,42 (m, 1H), 2,98 -3,11 (m, 1H), 2,88 -2,96 (m, 2H).
se filtró para proporcionar el compuesto 24-1 (113 mg, 0,32 mmol, 64 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5 13,82 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,43 (ddd, J = 14,3, 4,3, 1,3 Hz, 2H), 7,25 -7,32 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 6,92 -6,97 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se hicieron mediante el procedimiento anterior y se caracterizaron mediante RMN.
10 Tabla 20 sulfato. El disolvente se retiró y el residuo sólido se recristalizó en éter diisopropílico para proporcionar el compuesto 25-1 (18 mg, 0,07 mmol, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,79 (s a, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J =  J = 8,5, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,76 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 4,5 Hz, 4H).
N.º
QUÍMICA RMN
24-2
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,63 (s a, 2H), 8,62 (s, 2H), 7,42 (ddd, J = 16,7, 4,3, 1,1 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 5,0, 3,5 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,85 (s, 6H), 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 4H).
24-3
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,89 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 5,1,3,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,15 (tt, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 0,97 -1,06 (m, 2H), 0,85 -0,90 (m, 2H).
imagen153
N.º
QUÍMICA RMN
24-4
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,96 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 5,0, 3,5 Hz, 1H), 4,84 (s a, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 4H).
Los siguientes compuestos se hicieron mediante el procedimiento anterior y se caracterizaron mediante RMN.
Tabla 21
N.º
QUÍMICA RMN
25-2
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,25 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 -7,55 (m, 1H), 7,28 -7,33 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,63 (s a, 4H), 1,65 -1,75 (m, 4H), 1,55 (s a, 2H).
25-3
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,52 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,52 -7,57 (m, 1H), 7,30 -7,36 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,73 (s a, 4H), 2,53 (s a, 4H), 2,33 (s, 4H).
10
EJEMPLO 26
Actividades de los compuestos.
15 Los resultados de los ensayos de CI50 y CE50 se muestran en las Tablas 26-42. Tabla 26, cont.
168
80000
97
30000
346
70000
imagen154
932
70000
305
80000
3333
70000
100
50000
104
50000
754
80000
164
50000
310
80000
236
80000
535
80000
imagen155
Tabla 27, cont.
331
80000
1112
80000
34
70000
42
70000
351
30000
401
50000
imagen156
3906 50000
74
30000
>20000
80000
4503
80000
imagen157
441
80000
114
80000
61
30000
223
80000
82
80000
413
80000
162
80000
795
80000
imagen158
173 80000
imagen159
379 80000
imagen160
46
80000
3309
80000
192
80000
736
80000
4784
80000
1711
80000
230
80000
131
30000
32
80000
154
80000
imagen161
1242
80000
101
80000
371
80000
351
30000
20111
80000
657
60000
398
50000
172
no
imagen162
79 80000
imagen163
455 80000
imagen164
10000
80000
800
30000
Tabla 28, cont.
389
393
Tabla 29, cont. Tabla 30
2016
10000
8737
30000
9371
20000
12122
15000
6277
30000
imagen165
>20000
50000
>20000
>80000
compuesto
CI50_promedio(nM)
imagen166
5616
Tabla 31
compuesto
CI50_promedio(nM)
15564
125
Tabla 32, cont.
imagen167
67 60000
imagen168
48 60000
imagen169
389 60000
imagen170
imagen171
157 60000
imagen172
5 60000
imagen173
15564 80000
imagen174
125 10000
Tabla 34
compuesto
CI50_promedio(nM) CE50_promedio(nM)
imagen175
170 7000
imagen176
45 60000
imagen177
1240 10000
Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38, cont. Tabla 39
compuesto
CI50_promedio(nM) CE50_promedio(nM)
8796
z80000
imagen178
compuesto
CI50_promedio(nM) CE50_promedio(nM)
17662
>80000
4146
>80000
>20000
>80000
>20000
>80000
>20000
>80000
>20000
>80000
compuesto
CI50_promedio(nM) CE50_promedio(nM)
155
>80000
303
70000
imagen179
compuesto
CI50_promedio(nM) CE50_promedio(nM)
799
>80000
9523
ND
>20000
ND
587
75000
imagen180
157 70000
154
80000
641
80000
>20000
ND
imagen181
compuesto
CI50_promedio(nM) CE50_promedio(nM)
1523
80000
11375
70000
12217
no
Tabla 40
compuesto
CI50_promedio(nM)
imagen182
47
imagen183
526
Tabla 42
compuesto
CI50_promedio(nM) CE50_promedio(nM)
102
19
509
10000
imagen184
compuesto
CI50_promedio(nM) CE50_promedio(nM)
36
3000
125
48
15564
157
Tabla 42, cont.
526
1581
50000
EJEMPLO 27 5
Optimización de la estrategia del ensayo
Una serie de ensayos in vitro de ADME (ensayos de Absorción-Distribución-Metabolismo-Excreción, que ensaya propiedades tales como la estabilidad en plasma, la estabilidad en los microsomas hepáticos, la solubilidad, la 10 permeabilidad al CaCo2) se usan para optimizar los compuestos inhibidores de la IRE-1a para determinar sus características farmacológicas. La estrategia se ejecuta en un patrón secuencial de ensayos en fases dependiendo de la actividad de los análogos de los compuestos. En la optimización de etapa temprana, se emplean ensayos de potencia in vitro, corte y empalme de ARNm de XBP específico celular, apoptosis de las Caspasas 3 y 7 y potenciación del inhibidor del proteosoma con un conjunto de ensayos de características de los compuestos:
15 solubilidad, estabilidad sérica y log P. Los ensayos de actividad se utilizan junto con ensayos para determinar características farmacológicas, como la unión a proteínas séricas, la permeabilidad de la membrana, la permeabilidad celular y la estabilidad de los microsomas. Finalmente, se emplean ensayos de toxicología y farmacocinética in vitro, tales como P450, AMES, hERG, y ensayos de perfiles de receptores.
20 EJEMPLO 30
imagen185
Evaluación de los compuestos inhibidores de la IRE-1α en un modelo de eficacia de xenoinjerto
Se implantan células tumorales (células de mieloma RPMI8226 humanas) a ratones SCID a través de las vías intraperitoneal, intravenosa o subcutánea sobre la base de los resultados de los estudios de desarrollo de modelos de xenoinjerto (anteriormente). Los ratones se tratan con el compuesto o con tratamiento simulado (vehículo) durante un período de hasta 4-5 semanas. La administración del compuesto puede ser por las vías intravenosa, intraperitoneal, oral o subcutánea. En algunos casos, se administra tunicamicina por medio de una inyección intraperitoneal para estimular tensión en el animal. Esta tensión imita la tensión que un animal puede experimentar durante los momentos de crecimiento tumoral. La inyección de tunicamicina imita el crecimiento tumoral durante momentos de tensión y permite la evaluación de biomarcadores que indican la eficacia de un compuesto (tal como el corte y empalme de XBP-1) por RT-PCR, inmunohistoquímica o transferencias de Western.
Los ratones se controlan para determinar el crecimiento tumoral, la regresión y la salud general. Los tumores se recogen y se caracterizan mediante inmunohistoquímica y/o análisis FACS. El crecimiento tumoral se mide mediante compás calibrador, ultrasonidos o mediante lavado abdominal. Pueden evaluarse biomarcadores en la sangre o el tumor (principalmente el corte y empalme de XBP-1).
En algunos experimentos, las muestras de sangre se recogen en diversos puntos temporales durante la dosificación (es decir, día 1 o semana 4 etc.) para evaluar el perfil farmacocinético. Los puntos temporales de recogida de sangre varían dependiendo de las propiedades farmacocinéticas del fármaco que se ensaye. El volumen de la muestra de sangre es de 100 microlitros/por punto temporal, y los ratones se sangran dos veces después de la administración del fármaco en un período de 24 horas a través del seno retro-orbital. Si se usa el mismo ratón, las muestras de sangre se recogen una vez de cada ojo durante 24 horas.
Las células tumorales se cultivan y se inyectan por vía intraperitoneal, intravenosa (vena de la cola) o subcutánea (flanco) en el ratón, usando una aguja 21G en un volumen de aproximadamente 100 µl. Los ratones se tratan con compuestos o con vehículo solo como control por las vías intravenosa, intraperitoneal, subcutánea u oral 5 días por semana durante un máximo de 4-5 semanas. La sangre se recoge a través de sangrado retroorbital (100 µl) en 2 puntos temporales (diferentes ojos). El punto final del estudio depende de la salud global de los ratones: mientras que los ratones se sacrifican al final de 4-5 semanas en la mayoría de los estudios, los ratones se mantienen hasta el día 40 en unos pocos estudios si el Bortezomib se administra normalmente en ciclos de 3 semanas, cada 1, 4, 8 y 11 días (de 21). La dosificación es de 1,3 mg/m2 mediante administración por vía intravenosa. Los inhibidores de la IRE-1α/XBP-1 pueden administrarse 2 días antes y 24 horas después de la infusión de bortezomib a 10 a 100 mg/kg por la vía intravenosa u oral una vez, dos veces o tres veces al día dependiendo de la razón PK/PD.
Puede emplearse un protocolo similar con los inhibidores de Hsp90 y/o HDAC. Como alternativa, los dos agentes se administran simultáneamente durante la duración de cada ciclo, dependiendo de la razón PK/PD del inhibidor. Los inhibidores de la IRE-1α/XBP-1 pueden proporcionarse a los pacientes de cáncer de mama en combinación con tamoxifeno (Gómez et al., FASEB J. Diciembre de 2007; 21 (14): 4013-27) o en combinación con Sorafinib a otros cánceres diversos, incluyendo el carcinoma renal y el carcinoma hepatocelular (Rahmani et al., Mol Cell Biol.
En general, debido a que muchos inhibidores de cinasas con frecuencia no son selectivos sobre su cinasa diana y con frecuencia afectan a muchos cinasas adicionales; pueden causar tensión celular inespecífica que puede activar la UPR. Por tanto, los enfoques de combinación pueden ser útiles usando inhibidores de la IRE-1α/XBP-1 como agentes sensibilizantes.

Claims (3)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula estructural (B):
    imagen2
    5
    en la que:
    R1 y R2 son independientemente hidrógeno, fenilo o un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente 10 benzocondensado, en la que el fenilo o el heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado está opcionalmente sustituido con
    imagen3
    -CH2OH, -CHO, -OCH3, halógeno, -OH, -CH3,
    imagen4
    R3 es alquilo C3 lineal o ramificado o alcoxi C3 lineal o ramificado; y R4 es hidrógeno,
    imagen5
  2. 2. Un método de inhibición de la actividad de la IRE-1α, que comprende poner en contacto la IRE-1α con un compuesto representado por la fórmula estructural (B):
    imagen6
    en la que:
    R1 y R2 son independientemente hidrógeno, fenilo o un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado, en la que el fenilo o el heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado está opcionalmente sustituido con
    imagen7
    -CH2OH, -CHO, -OCH3, halógeno, -OH, -CH3,
    imagen8
    R3 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, hidroxil alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
    imagen9
    o
    y R4 es hidrógeno,
    imagen10
    imagen11
    en la que el método se realiza in vitro.
  3. 3. Un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a la respuesta a las proteínas desplegadas, 15 en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural (B):
    imagen12
    en la que:
    R1 y R2 son independientemente hidrógeno, fenilo o un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado, en la que el fenilo o el heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado está opcionalmente sustituido con
    imagen13
    -CH2OH, -CHO, -OCH3, halógeno, -OH, -CH3,
    imagen14
    R3 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, hidroxil alquilo C1-C3 lineal o ramificado,
    imagen15
    o
    y R4 es hidrógeno,
    imagen16
    imagen17
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2601856T3 (es) 2007-06-08 2017-02-16 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1A
JP2013500265A (ja) * 2009-07-23 2013-01-07 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 抗ウイルス剤として用いられるｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
CA2780149C (en) * 2009-11-03 2019-06-18 Mannkind Corporation Ire-1.alpha. inhibitors
EP2555768B1 (en) * 2010-04-05 2018-08-29 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. Ire-1 inhibitors
TWI562977B (en) * 2010-11-05 2016-12-21 Bayer Ip Gmbh Process for the preparation of substituted n-(benzyl)cyclopropanamines by imine hydrogenation
WO2012109238A2 (en) * 2011-02-07 2012-08-16 President And Fellows Of Harvard College Methods for increasing immune responses using agents that directly bind to and activate ire-1
EP2694059A4 (en) 2011-04-04 2014-10-15 Univ Georgetown SMALL MOLECULE INHIBITORS OF XBP1 SPLICING
BR112014002845A2 (pt) * 2011-08-19 2017-02-21 Glaxo Group Ltd “composto, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso de um composto”
US20150018406A1 (en) 2012-03-09 2015-01-15 Cornell University Modulation of breast cancer growth by modulation of xbp1 activity
WO2013160291A2 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Imba - Institut Für Molekulare Biotechnologie Gmbh Archease as rna ligase complex member
EP2900673A4 (en) 2012-09-26 2016-10-19 Univ California MODULATION OF IRE1
EP3521431A1 (en) 2013-09-25 2019-08-07 Cornell University Compounds for inducing anti-tumor immunity and methods thereof
EP3578176A1 (en) * 2013-10-08 2019-12-11 Lu, Qing-Bin Non-platinum-based anti-cancer compounds for use in targeted chemotherapy
WO2015136887A1 (ja) * 2014-03-10 2015-09-17 国立大学法人広島大学 滑膜細胞増殖抑制剤及び滑膜細胞の増殖抑制方法
US9402834B2 (en) 2014-10-21 2016-08-02 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Human therapeutic agents
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
WO2018138358A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
CN106974908B (zh) * 2017-03-02 2019-11-12 深圳大学 含有hdac抑制剂和ire1抑制剂的药物组合物及用途
CN106822904B (zh) * 2017-03-08 2019-10-25 暨南大学 含akt抑制剂和ire1抑制剂的药物组合物及其应用
CN107308178B (zh) * 2017-07-31 2020-11-10 苏州大学附属儿童医院 一种用于肠外营养相关性肝病药物
SG11202008361YA (en) * 2018-03-27 2020-09-29 Neuropore Therapies Inc Compounds as modulators of tlr2 signaling
CA3103958A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Activators of the unfolded protein response
AU2019311031A1 (en) * 2018-07-23 2021-03-18 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. IRE1α inhibitor in combination with cancer therapeutic agent for cancer treatment
WO2020019107A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. IRE1α INHIBITOR IN COMBINATION WITH CANCER THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER TREATMENT
AU2018447495A1 (en) * 2018-11-02 2021-06-17 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. IRE1α inhibitor in combination with cancer therapeutic agent for cancer treatment
US11299487B2 (en) * 2019-03-26 2022-04-12 Neuropore Therapies, Inc. Compounds and compositions as modulators of TLR signaling

Family Cites Families (405)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE209910C (es) *
US675543A (en) * 1899-08-05 1901-06-04 Farbenfabriken Elberfeld Co Derivatives of aromatic oxy-aldehydes and process of making same.
US2346662A (en) * 1940-04-08 1944-04-18 Universal Oil Prod Co Suppression of metal catalysis
US2282907A (en) * 1941-05-01 1942-05-12 Us Rubber Co Parasiticide
US2649444A (en) * 1948-10-19 1953-08-18 Burroughs Wellcome Co Process for the preparation of amino ketones
US2778853A (en) * 1952-09-10 1957-01-22 Merck & Co Inc Deamination process
US2771391A (en) 1953-08-20 1956-11-20 Allied Lab Inc Physiologically active p-alkoxy-beta-piperidinopropiophenones causing cns depressantand anesthetic effects in animals
US2712031A (en) 1953-10-27 1955-06-28 Lasdon Foundation Inc Monosubstituted salicylaldehyde alkoximes
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
CH402859A (de) * 1960-05-24 1965-11-30 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-valerophenonen
US3151124A (en) 1961-11-20 1964-09-29 Ciba Geigy Corp Alpha oxy-beta alkyl-gamma tertiary amino-alpha phenyl propanes
US3252996A (en) * 1962-10-02 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Alpha-pyrrolidinomethyl valero and caprophenones
NL125054C (es) * 1962-06-11
US3203962A (en) * 1962-10-11 1965-08-31 Ciba Geigy Corp Alpha-phenyl-beta pyrrolidino-propiophenones
US3148997A (en) 1963-01-04 1964-09-15 Dow Chemical Co Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials
US3211613A (en) 1963-01-14 1965-10-12 Merck & Co Inc Anticoccidial compositions and method of using same
FR1453234A (fr) 1964-02-18 1966-06-03 Pechiney Progil Sa Nouveaux composés fongicides à usage agricole
US3364210A (en) * 1964-10-05 1968-01-16 American Cyanamid Co Substituted 3-aminoacrylophenones and method of preparing the same
CH445193A (de) * 1964-12-14 1967-10-15 Agripat Sa Fungizides Mittel und seine Verwendung
FR1437423A (fr) * 1964-12-29 1966-05-06 Pechiney Progil Sa Composés fongicides nouveaux à usage agricole dérivés de l'aldéhyde salicylique
US3816433A (en) * 1965-03-24 1974-06-11 Ferrosan Ab 4-fluoro-ypsilon-(4-methylpiperidino)-butyrophenone and its pharmaceutically acceptable salts
US3325521A (en) * 1965-07-19 1967-06-13 Parke Davis & Co Halogenated cresol compounds and methods for their production
US3417087A (en) 1965-12-27 1968-12-17 Research Corp 3(aminopropionyl)benzothiophenes
CH479246A (de) * 1966-10-28 1969-10-15 Ciba Geigy Mittel zur Bekämpfung von phytopathogenen Pilzen und Bakterien
FR1588756A (es) * 1967-05-26 1970-03-16 Pepro
DE1679900A1 (de) * 1967-09-07 1971-04-08 Agfa Gevaert Ag Verfahren zum Verkleben von Polyesterfilmen
US3681445A (en) * 1968-01-19 1972-08-01 Merck & Co Inc Substituted phenyl benzoic acid compounds
DE1989548U (de) 1968-03-29 1968-07-18 Karl Muenkel K G Zwei- oder mehrteiliger badezimmerschrank aus kunststoff.
US3721741A (en) * 1968-10-28 1973-03-20 Ciba Geigy Ag Combatting phytopathogenic fungi on plants with sub-phytoloxic fungicidally effective amounts of herbicidal n-phenyl derivatives of 3,5-dihalo-salicylaldehyde
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3651085A (en) * 1969-04-14 1972-03-21 Robins Co Inc A H 1-(omega-benzoylalkyl)-3-substituted pyrrolidines
US3703527A (en) 1969-06-04 1972-11-21 Hoffmann La Roche Preparation of mannich-bases
DE2021470A1 (de) * 1970-05-02 1971-11-25 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Piperazinderivate
FR2092133B1 (es) * 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
US3714226A (en) * 1970-06-09 1973-01-30 Merck & Co Inc Phenyl benzoic acid compounds
DE2142245C3 (de) * 1971-08-24 1980-09-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Farbstoffe auf der Basis von Imino-isoindolin, deren Herstellung und Verwendung als Pigmente für Lacke und zum Anfärben von Polyestermaterialien
US3969356A (en) * 1971-09-13 1976-07-13 Kali-Chemie Aktiengesellschaft N-[3-(p-f-benzoyl)-propyl]-N'-[2.(nitro,nitro-el, or methoxyphenyl)-ethyl]-p
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3962459A (en) * 1973-09-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Lipidemia treatment with p-phenoxy-alkylphenone compositions
US3873539A (en) * 1973-10-03 1975-03-25 Sandoz Ag Substituted-4-aminoacetyl alkanoylphenones
US3992546A (en) 1973-10-18 1976-11-16 Ciba-Geigy Corporation 4-Piperidinobutyrophenones as neuroleptics
US4054570A (en) 1973-10-18 1977-10-18 Ciba-Geigy Corporation 4-Piperidinobutyrophenones
US3944064A (en) 1973-10-26 1976-03-16 Alza Corporation Self-monitored device for releasing agent at functional rate
US3995047A (en) 1973-12-14 1976-11-30 Eisai Co., Ltd. Propiophenone derivatives in the treatment of pathological muscular conditions
US3912755A (en) 1974-01-30 1975-10-14 Lilly Co Eli Preparation of pharmaceutical intermediates
US3931197A (en) * 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
IL48319A0 (en) 1974-10-26 1975-12-31 Merck Patent Gmbh Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation
US4028366A (en) * 1975-01-20 1977-06-07 Sterling Drug Inc. 2-Naphthyl-lower-alkanoylamines
US4169892A (en) 1975-04-03 1979-10-02 Innothera 1-(benzothien-2'-yl)-3-morpholino propanones and therapeutic compositions containing same
US4066788A (en) * 1975-10-03 1978-01-03 Richardson-Merrell Inc. Substituted benzaldehyde hypolipidemic agents
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4333941A (en) * 1975-12-22 1982-06-08 The Dow Chemical Company Inhibition of enveloped viruses with phenyl ketones
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4015014A (en) * 1976-03-17 1977-03-29 The Dow Chemical Company Method for the use of aryl azines as anthelmintics
DE2620254C2 (de) * 1976-05-07 1984-03-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzaldehyden
IT1068110B (it) * 1976-08-13 1985-03-21 Montedison Spa Processo per la preparazione di aldeidi 2 idrossibenzoiche
US4072852A (en) * 1976-08-23 1978-02-07 Honeywell Inc. Digital computer monitoring and restart circuit
US4072582A (en) 1976-12-27 1978-02-07 Columbia Chemical Corporation Aqueous acid plating bath and additives for producing bright electrodeposits of tin
US4183553A (en) * 1977-02-04 1980-01-15 Ciba-Geigy Corporation Pressure- or heat-sensitive recording material and novel chromano compounds used therein
DE2718405A1 (de) * 1977-04-26 1978-11-02 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung
US4176198A (en) 1977-10-06 1979-11-27 William H. Rorer, Inc. Method of treatment
US4311841A (en) * 1977-11-21 1982-01-19 Petrolite Corporation Process of preparing hexahydropyrimidines
JPS54110321A (en) * 1978-02-20 1979-08-29 Ajinomoto Co Inc Insecticide
JPS54125630A (en) * 1978-02-22 1979-09-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component
JPS54163538A (en) 1978-06-13 1979-12-26 Sumitomo Chemical Co Production of salycilaldehydes
US4230727A (en) 1979-04-02 1980-10-28 William H. Rorer, Inc. Compositions and method of treatment
JPS606339B2 (ja) * 1979-04-28 1985-02-18 ダイキン工業株式会社 フツ素化方法
FR2475044A1 (fr) * 1980-02-04 1981-08-07 Anvar Derives de nitro-2 naphtofurannes, leur preparation et leur application notamment comme regulateurs de la croissance cellulaire
DE3019496A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
FR2486523A1 (fr) * 1980-07-11 1982-01-15 Rhone Poulenc Ind Procede de preparation de polyphenols comportant eventuellement un groupement aldehyde
SG56656G (en) * 1980-07-28 1987-03-27 Pfizer Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2, 4-diones
DE3101750A1 (de) 1981-01-21 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von ethanol
US4381308A (en) 1981-04-23 1983-04-26 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4507268A (en) * 1982-01-25 1985-03-26 Henkel Corporation Solvent extraction
JPS58181971A (ja) 1982-04-15 1983-10-24 松下電器産業株式会社 自動車用キ−レスエントリ装置
JPS5944371A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体
FR2534912B1 (fr) 1982-10-26 1985-06-28 Lafon Labor Nouveaux derives de (2,4,6-trimethoxyphenyl) - (3-piperidinopropyl) -cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation
DE3332780A1 (de) * 1983-09-10 1985-03-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 6-sulfoxyphenolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als cytoprotekiva
US4686235A (en) * 1983-10-12 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
HU33131A (es) * 1984-01-26 1984-10-29
US4544663A (en) 1984-05-07 1985-10-01 Sandoz, Inc. Indolamine derivatives as anti-fertility agents
DE3436450A1 (de) 1984-10-05 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von p-aminoethylketonen
US5057535A (en) 1985-04-11 1991-10-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of an aminoketone
FR2584715B1 (fr) * 1985-07-10 1987-10-09 Lafon Labor Phenyl-(3-hexamethyleneiminopropyl)-cetone, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2597864B1 (fr) * 1986-04-28 1990-11-16 Lafon Labor Nouveaux derives de la n-((trimethoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl) piperidine, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
US5571886A (en) 1986-12-23 1996-11-05 Shipley Company, Inc. Aromatic novolak resins
JPH0637389B2 (ja) * 1986-12-26 1994-05-18 北陸製薬株式会社 頻尿治療剤
JPS63243085A (ja) * 1987-03-30 1988-10-07 Toray Ind Inc 新規スピロナフトピラン化合物
FR2618145B1 (fr) 1987-07-17 1989-11-24 Rhone Poulenc Chimie Procede de chloration selective de composes phenoliques
US4847429A (en) * 1987-08-03 1989-07-11 Eastman Kodak Company Synthesis of phenylhydroquinones
US4927956A (en) * 1987-09-16 1990-05-22 Hoechst Celanese Corporation 3,5-disubstituted-4-acetoxystyrene and process for its production
US5025036A (en) * 1987-10-01 1991-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol carboxylic acids
JPH0256469A (ja) * 1987-12-08 1990-02-26 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジン誘導体及び除草剤
JPH02264946A (ja) 1989-04-05 1990-10-29 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
EP0435827A3 (en) 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
DE4012008A1 (de) * 1990-04-13 1991-10-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von o-hydroxy-benzaldehyden
US5025006A (en) * 1990-06-26 1991-06-18 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
EP0467434A1 (en) 1990-06-26 1992-01-22 Merck & Co. Inc. 2-Biphenyl-carbapenem antibacterial agents
EP0464900A3 (en) 1990-06-26 1992-07-22 Merck & Co. Inc. 2-biphenyl-carbapenems
US5202355A (en) * 1991-06-12 1993-04-13 Takasago Institute For Interdisciplinary Science Inc. Method of inhibiting aldose reductase in diabetic hosts using phenol derivatives
JPH07187892A (ja) 1991-06-28 1995-07-25 Internatl Business Mach Corp <Ibm> シリコン及びその形成方法
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH05127335A (ja) 1991-10-14 1993-05-25 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像拡散転写型カラー感光材料
JPH05127330A (ja) 1991-11-06 1993-05-25 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
GB9127279D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Ici Plc Heterocyclic derivatives
FR2689505B1 (fr) 1992-04-03 1995-06-09 Rhone Poulenc Chimie Procede d'hydroxylation de composes phenoliques.
CA2093778A1 (en) 1992-04-10 1993-10-11 George R. Brown Heterocyclic compounds
US5198422A (en) * 1992-06-11 1993-03-30 Smithkline Beecham Corporation Stabilized somatotropin for parenteral administration
GB9217723D0 (en) 1992-08-20 1992-09-30 Ici Plc Chemical process
JPH06135153A (ja) 1992-10-29 1994-05-17 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
FR2698353B1 (fr) 1992-11-25 1995-02-17 Rhone Poulenc Chimie Procédé de O-alkylation des composés phénoliques.
AU6219994A (en) 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB2276162A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benazilide derivatives
WO1994022826A1 (en) 1993-04-07 1994-10-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing n-acylated 4-amino piperidine derivatives as active ingredients
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9308652D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
JPH06332264A (ja) * 1993-05-24 1994-12-02 Hodogaya Chem Co Ltd 静電荷像現像用トナー
JPH0784415A (ja) 1993-06-25 1995-03-31 Hodogaya Chem Co Ltd 正帯電性トナー用摩擦帯電付与部材
DK77393D0 (da) 1993-06-29 1993-06-29 Novo Nordisk As Aktivering af enzymer
US5776951A (en) 1993-06-30 1998-07-07 Glaxo Wellcome Inc. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
IT1266582B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
JPH09504004A (ja) 1993-08-20 1997-04-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用アミドおよび尿素誘導体
IS4208A (is) * 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
US5420362A (en) * 1993-10-08 1995-05-30 Clairol, Inc. Synthesis of 2-methyl-1-naphthol
WO1995015954A1 (en) 1993-12-07 1995-06-15 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5ht1d antagonists
DE69423858T2 (de) 1993-12-17 2000-07-27 Fuji Photo Film Co Ltd Positiv-arbeitende Fotolackzusammensetzung
GB9326008D0 (en) 1993-12-21 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH09506885A (ja) 1993-12-21 1997-07-08 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ▲下１ｄ▼（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリンおよびキノリン誘導体
US5654260A (en) 1994-01-10 1997-08-05 Phillips Petroleum Company Corrosion inhibitor for wellbore applications
US5565416A (en) 1994-01-10 1996-10-15 Phillips Petroleum Company Corrosion inhibitor for wellbore applications
WO1995022992A2 (en) 1994-02-23 1995-08-31 Chiron Corp Method and compositions for increasing the serum half-life of pharmacologically active agents
EP0752982B1 (en) 1994-03-26 1998-10-14 Smithkline Beecham Plc Biphenyl derivatives as 5ht1d antagonists
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
EP0758330A1 (en) 1994-05-06 1997-02-19 Smithkline Beecham Plc Biphenylcarboxamides useful as 5-ht1d antagonists
WO1995032967A1 (en) 1994-05-28 1995-12-07 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity
US20010020100A1 (en) 1994-06-14 2001-09-06 G.D. Searle & Co. N-substituted-1, 2, 4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
DE4423061C1 (de) 1994-07-01 1996-01-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Biphenylen mit Palladacyclen als Katalysatoren
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5579110A (en) 1994-08-31 1996-11-26 Honeywell Inc. In-line multiple rotation sensor assembly
CA2158191A1 (en) * 1994-09-16 1996-03-17 Junji Yokoi Method for preventing settlement of aquatic fouling organisms
US5599974A (en) * 1994-09-19 1997-02-04 Center For Innovative Technology Aldehydic agents for allosteric modification of hemoglobin
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9421003D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5705501A (en) * 1994-11-17 1998-01-06 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-morpholinopropanones to treat Alzheimer's Disease
US6214994B1 (en) * 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
DE4444244A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Basf Ag Photochrome Spiroindoline
CZ192397A3 (en) 1994-12-22 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro-compounds, process of their preparation and use as 5ht1d receptors
JP3925662B2 (ja) * 1995-01-12 2007-06-06 グラクソ，グループ，リミテッド タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
ATE197300T1 (de) 1995-02-02 2000-11-15 Smithkline Beecham Plc Indolderivate als 5-ht rezeptorantagoniste
AU5147196A (en) 1995-03-27 1996-10-16 Smithkline Beecham Plc Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic a gents
KR100359396B1 (ko) 1995-04-04 2003-03-15 텍사스 바이오테크놀로지 코포레이션 엔도텔린의활성을조절하는티에닐-,푸릴-및피롤릴설폰아미드및이의유도체
GB9507203D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9508637D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US5741818A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
WO1997005131A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia. S.A. New carboxamides with antifungal activity
GB9519033D0 (en) 1995-09-18 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Treatment
FR2739098B1 (fr) 1995-09-25 1997-11-28 Rhone Poulenc Chimie Procede d'acylation d'un compose aromatique
GB9522845D0 (en) 1995-11-08 1996-01-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2000502051A (ja) 1995-11-22 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ▲下１ｄ▼レセプターアンタゴニストとしての三環系スピロ化合物
US5763496A (en) * 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
JPH09149797A (ja) 1995-11-30 1997-06-10 Internatl Reagents Corp 酵素、抗原又は抗体の定量方法及び酵素活性測定用の基質
AU711772B2 (en) 1995-12-06 1999-10-21 Astra Pharmaceuticals Limited Compounds
FR2744720B1 (fr) * 1996-02-09 1998-04-10 Rhone Poulenc Chimie Procede d'hydroxylation de composes phenoliques
FR2745285B1 (fr) 1996-02-28 1998-04-10 Rhone Poulenc Chimie Nouveau catalyseur de c-alkylation d'un compose aromatique et son utilisation
FR2745287B1 (fr) 1996-02-28 1998-04-10 Rhone Poulenc Chimie Nouvelle composition catalytique et sa mise en oeuvre dans un procede d'acylation d'un compose aromatique
GB9605945D0 (en) 1996-03-21 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9606370D0 (en) 1996-03-26 1996-06-05 Dormer Tools Sheffield Ltd Improvements in or relating to twist drills
EP0889892A1 (en) 1996-03-27 1999-01-13 Smithkline Beecham Plc Azaspiro derivatives
GB9606396D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU6357896A (en) 1996-06-19 1998-01-07 Hans-Peter Call Multicomponent system for use with detergent substances
US6462064B1 (en) 1996-07-08 2002-10-08 Galderma Research & Development S.N.C. Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias
JP2000515506A (ja) 1996-07-08 2000-11-21 ガルデルマ リサーチ アンド デヴェロップメント エス エヌ シー アポプトーシスを誘発するアダマンチル誘導体及び該誘導体の抗癌剤としての使用
ATE256092T1 (de) 1996-07-31 2003-12-15 Shionogi & Co Neue p-terphenyl verbindungen
DE19631131A1 (de) 1996-08-01 1998-02-05 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
JP3202607B2 (ja) * 1996-08-01 2001-08-27 帝人株式会社 ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
FR2752165B1 (fr) * 1996-08-12 1998-10-09 Intertechnique Sa Equipement de protection respiratoire a mise en place rapide
US5668182A (en) 1996-08-19 1997-09-16 Virginia Commonwealth University Method of calming or sedating an animal with a hydroxy benzaldehyde compound
CA2268103A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonamide substituted aspartic acid interleukin-1.beta. converting enzyme inhibitors
FR2754533B1 (fr) * 1996-10-14 1998-11-27 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation selective d'un acide 2-hydroxybenzoique et d'un 4-hydroxybenzaldehyde et derives
FR2756278B1 (fr) * 1996-11-22 1998-12-31 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'un 4-hydroxybenzaldehyde et derives
FR2756279B1 (fr) 1996-11-27 1999-01-22 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique
US6005009A (en) 1997-03-19 1999-12-21 Duke University Method of inhibiting fibrosis with pyridoxal benzoyl hydrazone and analogs thereof
FR2761687B1 (fr) * 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
AU738197C (en) 1997-04-22 2002-05-16 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
US6288276B1 (en) 1997-05-21 2001-09-11 Henkel Kommanditgeselschaft Auf Aktien Salicylaldoximes and method of preparation
US6013841A (en) * 1997-07-17 2000-01-11 Dakota Gasification Company Method for the conversion of 3- and 4-methylcatechol to benzaldehyde
FR2768729A1 (fr) 1997-09-19 1999-03-26 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique et complexes catalytiques
FR2768728B1 (fr) 1997-09-19 1999-12-03 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique
US6174656B1 (en) * 1997-09-30 2001-01-16 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic light-sensitive material, aromatic aldehyde derivative compound, and image-forming method
US6124507A (en) 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
CA2315397C (en) 1997-12-19 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
EP0938025A1 (en) 1998-02-20 1999-08-25 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat developable color photographic light-sensitive material
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6340685B1 (en) * 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
CA2335497A1 (en) 1998-06-25 1999-12-29 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR20010083070A (ko) * 1998-06-26 2001-08-31 실버스타인 아써 에이. 오메가-하이드록시 알데하이드와 아민과의 쉬프 염기부가물의 개선된 제조 방법 및 이를 기재로 하는 물질의조성물
DE69935933T2 (de) 1998-07-10 2008-01-10 Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge Liganden für Metalle und verbesserte Metall-katalysierte Verfahren, die darauf basieren
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
JP2000026438A (ja) 1998-07-14 2000-01-25 Fujimoto Brothers:Kk 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４− オン誘導体
CN1325380A (zh) 1998-09-11 2001-12-05 味之素株式会社 苯衍生物和它们的药物用途
US6521641B1 (en) * 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
EP1119350B1 (en) 1998-10-08 2005-02-23 Allergan, Inc. Rar antagonists as male anti-fertility agents
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
AUPP873799A0 (en) * 1999-02-17 1999-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine compounds
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
IT1306129B1 (it) 1999-04-13 2001-05-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina o di alcanoil l-carnitine utilizzabili comelipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti
US6251927B1 (en) * 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
DE60035639T2 (de) 1999-05-20 2008-05-21 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Hydroxydiphenyletherverbindungen
CA2377527A1 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Heteroaromatic ring compounds
WO2001007031A1 (fr) 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Derives de benzene, compositions immunostimulantes ou agents de retablissement de la pharmacosensibilite les contenant
WO2001014314A1 (fr) 1999-08-20 2001-03-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derives de benzene a substituants aromatiques et procedes de preparation de ceux-ci
EP1206442A4 (en) 1999-08-24 2004-12-29 Univ Virginia Commonwealth CHIRAL ALLOSTERIC MODIFIERS OF HEMOGLOBIN
HUP0203367A3 (en) 1999-08-31 2004-12-28 Maxia Pharmaceuticals Inc San Benzylidine-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
DE19942700C1 (de) 1999-09-07 2001-04-05 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung cyclischer N-Hydroxydicarboximide
EP1220831B1 (en) 1999-10-13 2005-06-08 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
CN1159305C (zh) * 1999-11-12 2004-07-28 株式会社富吉摩托普拉泽兹 新的2-(n-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物
JP2001215669A (ja) 1999-11-25 2001-08-10 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー感光材料
US6329129B1 (en) 1999-11-25 2001-12-11 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat-developable color light-sensitive material
KR20010074549A (ko) * 2000-01-25 2001-08-04 고사이 아끼오 키랄 구리 착물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 비대칭합성
EP1253128A4 (en) * 2000-02-04 2004-06-23 Nihon Nohyaku Co Ltd PERFLUOROISOPROPYLBENZOL DERIVATIVES
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
JP2001316294A (ja) * 2000-03-14 2001-11-13 Pfizer Prod Inc ｏ−バニリンおよびｏ−バニリン／テトラメチルクロマニルカルボン酸化合物の組み合わせの使用法
AU2001253147A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-15 Phycogen, Inc. Generation of combinatorial synthetic libraries and screening for proadhesins and nonadhesins
CA2407538C (en) 2000-04-28 2007-01-09 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel bicyclic compounds
WO2003024441A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-27 Shionogi & Co., Ltd. Nouvelle utilisation de composes tricycliques
JP2001335476A (ja) 2000-05-29 2001-12-04 Shionogi & Co Ltd 三環化合物の新規用途
TWI275589B (en) 2000-06-22 2007-03-11 Dow Agrosciences Llc 2-(3,5-disubstituted-4-pyridyl)-4-(thienyl, thiazolyl or arylphenyl)-1,3-oxazoline compounds
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1178036A1 (en) 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
DE10040051A1 (de) * 2000-08-11 2002-02-21 Basf Ag Derivate des 4-(Trifluormethyl)-phenols sowie Derivate des 4-(Trifluormethylphenyl)-2-(tetrahydropyranyl)ethers und Verfahren zu ihre Herstellung
DE10046272A1 (de) 2000-09-19 2002-03-28 Merck Patent Gmbh Aminoheterocyclen (Faktor Xa Inhibitoren 14)
DE10047111A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von DELTA·1·-Pyrrolinen
DE10047109A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von DELTA·1·-Pyrrolinen
DE60129518T2 (de) 2000-10-04 2008-03-20 Astellas Pharma Inc. Verwendung von einem Vasopressin-Antagonisten wie Conivaptan zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der pulmonalen Hypertension
US20040034026A1 (en) 2000-11-22 2004-02-19 Wood Jeannette M Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
EP1409443A2 (en) * 2000-12-20 2004-04-21 Warner-Lambert Company Non-halogenated naphthol compounds, antimicrobial compositions containing the same, and methods of using the same
JP2002275165A (ja) 2001-01-12 2002-09-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体
US20040147557A1 (en) 2001-01-15 2004-07-29 Anne Bouillot Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
DE10102341A1 (de) 2001-01-19 2002-08-08 Ralf Steffens Profilkontur einer Schraubenspindelpumpe
WO2002070464A2 (en) * 2001-01-22 2002-09-12 Arpida Ag Hydrazones and their therapeutic use
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
US20030022923A1 (en) * 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
EP1377559A4 (en) 2001-03-08 2005-09-28 Incyte San Diego Inc MOLECULES ACTIVATING AN RXR RECEPTOR
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP2004526752A (ja) * 2001-04-09 2004-09-02 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト Δ１−ピロリン類の製造方法
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7326700B2 (en) 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
AR035234A1 (es) 2001-04-12 2004-05-05 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril-piperidinas con actividad moduladora mch, metodo para preparar dichos compuestos, composiciones farmaceuticas, metodo para preparar las composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US20020193403A1 (en) 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
AU2002310187A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-09 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
IL158516A0 (en) 2001-06-28 2004-05-12 Pfizer Prod Inc Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0119172D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Melacure Therapeutics Ab Phenyl pyrrole derivatives
US6605620B1 (en) 2001-08-30 2003-08-12 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US6867221B2 (en) * 2001-08-30 2005-03-15 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
JP2005509613A (ja) * 2001-10-05 2005-04-14 ワイス ２−イルクロマン誘導体の立体特異的合成法
DE10150335A1 (de) 2001-10-15 2003-04-24 Degussa Neue chirale Liganden und deren Übergangsmetallkomplexe sowie deren katalytische Anwendung
JP4581321B2 (ja) 2001-10-23 2010-11-17 住友化学株式会社 不飽和有機化合物誘導体の製造方法
US20060287337A1 (en) 2001-11-09 2006-12-21 Proteologics, Inc. Trans-golgi network-associated processes, methods and compositions related thereto
US8246969B2 (en) * 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
US20030157154A1 (en) 2002-01-04 2003-08-21 Bryan Fuller Compositions containing hydroxy aromatic aldehydes and their use in treatments
US6835745B2 (en) 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
JP2003229174A (ja) * 2002-01-31 2003-08-15 Sanyo Electric Co Ltd フィルム状外装体を用いた非水電解質二次電池
ES2256727T3 (es) 2002-02-08 2006-07-16 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de n-bifenilmetil aminocicloalcanocarboxamida.
TWI259079B (en) 2002-02-08 2006-08-01 Merck & Co Inc N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives
WO2003080545A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Metabolex, Inc. Substituted phenylacetic acids
CA2480800C (en) 2002-04-08 2008-09-23 Mark T. Bilodeau Inhibitors of akt activity
US20050130977A1 (en) 2002-04-08 2005-06-16 Lindsley Craig W. Inhibitors of akt activity
MY134200A (en) 2002-04-12 2007-11-30 Kowa Co Method for treating cancer
DE10216368A1 (de) 2002-04-12 2003-10-16 Henkel Kgaa Arylsulfatase-Inhibitoren in Deodorantien und Antitranspirantien
US20030229149A1 (en) 2002-05-28 2003-12-11 Werner Baschong Anti-inflammatory agents
GB0216252D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0216233D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0216224D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040034064A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives
US20040063761A1 (en) * 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
US20040044041A1 (en) * 2002-08-06 2004-03-04 Kuduk Scott D. 2-(Biarylalkyl)amino-3-(cyanoalkanoylamino)pyridine derivatives
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003274759A1 (en) * 2002-10-28 2004-05-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzofuran compounds having antitumor activity
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
US7300639B2 (en) 2002-12-03 2007-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for removing metals from liquids
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
ES2407090T3 (es) 2002-12-04 2013-06-11 Virginia Commonwealth University Uso de derivados heterocíclicos de carbaldehído contra la anemia de células falciformes
JP4464280B2 (ja) 2002-12-06 2010-05-19 興和株式会社 エリスロポエチン産生促進剤
DE10257357A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Benzaldehyde
WO2004056727A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
ATE495794T1 (de) * 2003-02-05 2011-02-15 Desi Raymond Richardson Metallionenchelatoren und ihre therapeutische verwendung
JP4331954B2 (ja) 2003-02-13 2009-09-16 株式会社リコー ユニット支持装置および画像形成装置
JP2007527361A (ja) 2003-02-28 2007-09-27 チバ　スペシャルティ　ケミカルズ　ホールディング　インコーポレーテッド エレクトロルミネセンス素子
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
EP1608622A4 (en) 2003-03-24 2009-04-01 Merck & Co Inc BIARYLSUBSTITUTED 6-LOW HETEROCYCLES AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
US20070043512A1 (en) 2003-03-26 2007-02-22 Michael Rolph Therapeutic and prophylactic compositions and uses therefor
CN101333192A (zh) 2003-04-03 2008-12-31 默克公司 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
US20040254178A1 (en) 2003-04-16 2004-12-16 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP2006523701A (ja) 2003-04-18 2006-10-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャネルブロッカーとしてのビアリール置換チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾール
US20040223912A1 (en) 2003-05-07 2004-11-11 Montalto Michael Christopher Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
DE602004010514T2 (de) 2003-05-07 2008-11-27 The University Court Of The University Of Aberdeen, Aberdeen Ketone und reduzierte ketone als therapeutische mittel zur behandlung von knochenerkrankungen
WO2004100998A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-25 General Electric Company Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
GB0312654D0 (en) 2003-06-03 2003-07-09 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
FR2857010B1 (fr) 2003-07-01 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20060036091A (ko) 2003-07-15 2006-04-27 스미스클라인 비참 코포레이션 신규 화합물
ATE492278T1 (de) 2003-07-23 2011-01-15 Synta Pharmaceuticals Corp Verbindungen gegen entzündungen und immun- relevante verwendungen
WO2005010427A1 (ja) 2003-07-25 2005-02-03 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha ガス供給装置
AU2004265191A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
WO2005023960A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Electroluminescent device
GB0321538D0 (en) 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
JP4634303B2 (ja) 2003-10-10 2011-02-16 興和株式会社 血管新生抑制薬
US6990935B2 (en) 2003-10-27 2006-01-31 Borgwarner Inc. Pivoting lifter control system using spool valve and check valve to recirculate oil
JP2007509985A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体作動薬
AR046698A1 (es) 2003-11-11 2005-12-21 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado bifenilo o su sal, y pesticida que lo contienen como un ingrediente activo
DE602004005071T2 (de) 2003-11-26 2007-11-08 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Elektrolumineszente bauelemente
US7119208B2 (en) 2003-12-03 2006-10-10 Virginia Commonwealth University Anti-sickling agents
JPWO2005063222A1 (ja) 2003-12-26 2007-07-19 協和醗酵工業株式会社 Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US7501510B2 (en) 2004-03-26 2009-03-10 The University Of Hong Kong Thiourea compositions and uses thereof
FR2868417B1 (fr) 2004-04-02 2006-06-23 Rhodia Chimie Sa Procede de formation d'une liaison carbone-carbone
JP2006151946A (ja) 2004-04-30 2006-06-15 Konishi Kagaku Ind Co Ltd ジアリール誘導体の製造方法
GB0412874D0 (en) 2004-06-09 2004-07-14 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
AU2005257999B2 (en) 2004-06-18 2011-12-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
DE102004035322A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
FR2874611B1 (fr) 2004-08-31 2006-11-17 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1791818A1 (en) * 2004-09-14 2007-06-06 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
US20060094747A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 The Institute For Pharmaceutical Discovery, L.L.C. Substituted carboxylic acids
JP2006135153A (ja) 2004-11-08 2006-05-25 Canon Inc ビルドアッププリント配線基板および電子部品との接合構造
JP2008523156A (ja) 2004-12-13 2008-07-03 ニューロジェン・コーポレーション 置換ビアリール類縁体
WO2006074919A2 (de) 2005-01-12 2006-07-20 Curacyte Discovery Gmbh 3 -AMINO- 6-ARYL (BZW.6-HETEROARYL) -THIENO [2 , 3-B] PYRIDIN-2-CARBONSÄUREAMIDE, DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN UND IHRE VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DER TNFα-FREISETZUNG
JP3839454B2 (ja) 2005-02-07 2006-11-01 三菱電機株式会社 内燃機関の制御装置
US20090123563A1 (en) * 2005-02-07 2009-05-14 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Preparations Comprising Insulin, Zinc Ions and Zinc-Binding Ligand
PL1850669T3 (pl) 2005-02-11 2015-06-30 Bayer Cropscience Ltd Kompozycja grzybobójcza zawierająca pochodną pirydylometylobenzamidu oraz pochodną tiazolokarboksamidu
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
DE102005009705A1 (de) 2005-03-03 2006-09-07 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
US9271963B2 (en) 2005-03-03 2016-03-01 Universitat Des Saarlandes Selective inhibitors of human corticosteroid synthases
JP5159303B2 (ja) 2005-03-03 2013-03-06 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
TW200702363A (en) 2005-04-05 2007-01-16 Sumitomo Chemical Co Crosslinked polymer electrolyte and method for producing the same
US7482027B2 (en) 2005-04-30 2009-01-27 Angiolab, Inc. Composition for the prevention or treatment of diseases associated with angiogenesis
EP1879860A2 (en) 2005-05-10 2008-01-23 Microbia Inc. 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
CN101213197A (zh) 2005-05-12 2008-07-02 惠氏公司 作为促卵泡激素受体(fsh－r)拮抗剂的吡咯并苯并二氮杂䓬以及杂环甲酰胺衍生物
JP2008540564A (ja) 2005-05-12 2008-11-20 ワイス 卵胞刺激ホルモン受容体（ｆｓｈ−ｒ）アンタゴニストとしてのピロロベンゾジアゼピン、ヘテロアリール、アリールおよびシクロアルキルアミノケトン誘導体
WO2006124897A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
ZA200709626B (en) 2005-05-13 2009-02-25 Lexicon Pharmaceuticals Inc Multicyclic compounds and methods of their use
EP1888549A2 (en) 2005-05-19 2008-02-20 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Biaryls useful as modulators of ion channels
US7678787B2 (en) 2005-06-09 2010-03-16 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
WO2007017143A1 (en) 2005-07-29 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzimidazole derivatives, their manufacture and use as anti-cancer agents
EP1923388A4 (en) 2005-08-12 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical BRAIN / NERVE CELL PROTECTION AND THERAPEUTIC FOR SLEEP DISORDERS
JP2009516821A (ja) 2005-08-26 2009-04-23 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 試料を扱う及び分析するための基体の材料
US20070054884A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. 4-substituted 2-aryloxyphenol derivatives as antibacterial agents
AR056869A1 (es) 2005-09-13 2007-10-31 Bayer Cropscience Ag Composicion fungicida que comprende un derivado arilamidina y dos compuestos fungicidas conocidos
EP1928862A1 (en) 2005-09-13 2008-06-11 Palau Pharma, S.A. 2-aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine h4 receptor activity
JP2007084415A (ja) 2005-09-17 2007-04-05 Chikosha:Kk 木材チップを混入した軽量注入材。
WO2007034277A1 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Aryl substituted imidazo [4,5-c] pyridine compounds as c3a receptor antagonists
JP2007084454A (ja) 2005-09-20 2007-04-05 Fujifilm Corp スルホニウム化合物の製造方法
DE102005045132A1 (de) 2005-09-22 2007-03-29 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Arylcarbonylverbindungen, 2-Arylestern und 2-Arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen Analoga
GB0519651D0 (en) 2005-09-27 2005-11-02 Univ Nottingham Ferrocenyl phosphite ligands for asymmetric catalysis and a method for their production
AU2006311914C1 (en) * 2005-11-03 2013-10-24 Chembridge Corporation Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
CN1958568B (zh) 2005-11-03 2011-04-13 中国科学院上海药物研究所 一类预防或治疗幽门螺杆菌感染化合物、其制法和用途
US8017331B2 (en) 2005-11-04 2011-09-13 Mannkind Corporation IRE-1α substrates
EP1957064A4 (en) 2005-11-21 2010-01-06 Tap Pharmaceutical Prod Inc TREATMENT OF QT INTERVAL EXTENSION AND RELEVANT DISEASES
EP1971584A2 (en) 2005-12-01 2008-09-24 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Isotopically-labeled benzothiazole compounds as imaging agents for amyloidogenic proteins
CA2631697A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Finorga Sas Process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane
EP1986985B1 (en) 2005-12-02 2010-09-01 Finorga Sas Intermediates and process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane
US8486983B2 (en) 2005-12-05 2013-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Self-emulsifying formulations of CETP inhibitors
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TWI403320B (zh) 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
CA2635760C (en) 2005-12-28 2014-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
EP2029560B1 (en) 2005-12-30 2013-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useeful as cetp inhibitors
WO2007077457A2 (en) 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
KR100814109B1 (ko) 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물
GB0601031D0 (en) 2006-01-18 2006-03-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2007092930A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 Regents Of The University Of California Method of treatment for mycobacterium tuberculosis
WO2007101224A2 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use
SG153872A1 (en) 2006-03-08 2009-07-29 Nat Inst Immunology 2-thioxothiazolidin-4-one compounds and compositions as antimicrobial and antimalarial agents targeting enoyl-acp reductase of type ii fatty acid synthesis pathway and other cell growth pathways
EP2010497A1 (en) 2006-04-10 2009-01-07 PainCeptor Pharma Corp. Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20070249607A1 (en) 2006-04-17 2007-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Nk-1 and serotonin transporter inhibitors
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
WO2008002246A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
CA2656810C (en) 2006-07-11 2012-03-13 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2054056A4 (en) 2006-08-16 2010-08-25 J David Gladstone Inst A Testa SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE
WO2008024963A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
WO2008030752A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
WO2008037266A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Universite Libre De Bruxelles Inhibitors of conventional protein kinase c isozymes and use thereof for treating inflammatory diseases
US20090099240A1 (en) 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
ES2601856T3 (es) 2007-06-08 2017-02-16 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1A
JP5127330B2 (ja) 2007-07-12 2013-01-23 日立造船株式会社 光電変換素子およびその製造方法
JP5127335B2 (ja) 2007-07-17 2013-01-23 三井造船株式会社 接続部の構造、バラ積み貨物荷役装置及び接続部の気密保持方法
JP2009149797A (ja) 2007-12-21 2009-07-09 Tohoku Carbon Kk 木炭粉含有塗料組成物及びその塗装方法
USD675543S1 (en) 2011-07-26 2013-02-05 Gizmode, LLC Moisture detection device
JP6135153B2 (ja) 2013-01-30 2017-05-31 井関農機株式会社 管理機

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