JP2005509613A

JP2005509613A - ２−イルクロマン誘導体の立体特異的合成法

Info

Publication number: JP2005509613A
Application number: JP2003534411A
Authority: JP
Inventors: ジョナサン・レアード・グロス
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-10-05
Filing date: 2002-10-04
Publication date: 2005-04-14
Also published as: US6716998B2; CN1561337A; BR0213030A; MXPA04003085A; US20030100774A1; EP1432694A1; CA2462860A1; WO2003031428A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される２−イル−クロマンおよび−クロメン誘導体の立体特異的製造方法を提供する。これらの化合物は、光学活性２−アミノメチル−および２−アザヘテロサイクリルメチル−クロマンの製造に有用である。
【化１】

Description

発明の分野

本発明は２−イル−クロマンおよび−クロメン誘導体の立体特異的製造方法に関する。

発明の背景

種々の２−イル−クロマンおよび−クロメン誘導体は医薬剤のような種々の薬剤の合成における中間体として使用されてきた。例えば、米国特許第5,371,094号には、中枢神経系の疾患を抑制するのに有用な一連のアザヘテロサイクリルメチル−クロマン類の製造における２−イルメチルクロマン誘導体の使用が開示されている。また、例えば、米国特許第5,318,988号には、式：

で示される化合物の製造のための式：

または

で示される２−イルメチルクロマン誘導体の使用が開示されている［式中、Ｍは、クロリド、ブロミド、ヨージド、トシラート、メシラートまたはトリフラートのような典型的な離脱基を表し、Ｅは、直接結合、または、フェニルによって置換されていてもよい、炭素原子１０個までを有するアルキレンもしくはアルケニレンを表し、Ｇは、１個またはそれ以上の環を含む置換されていてもよい環状または複素環状の基を表す］。これらの化合物は、中枢神経系の疾患と戦うのに有用であることが開示されている。

これらの特許に開示されているクロマン誘導体の製造方法は非立体選択的であり、慣用方法によるジアステレオマーの単一立体異性体成分への分離を必要とする。立体選択的、より好ましくは、立体特異的である、２−イルクロマンおよびクロメン誘導体の効率的な生成方法を提供することが望ましい。

非立体選択的手段における２−イルクロマンおよびクロメン誘導体の製造方法は公知である。S. Chang and R. H. Grubbs, J. Org. Chem., Vol. 63, pp. 864-866 (1998) には、触媒性閉環オレフィン複分解を用いるスチレニルアリルエーテルジエンからのある種のクロメン誘導体の合成が記載されている。

２−イルクロマンおよびクロメン誘導体の立体特異的製造方法を提供することが望ましい。

発明の概要

本発明は、（ａ）式（Ｉ）：

で示される２−ヒドロキシ置換スチレンおよび式（ＩＩ）：

で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテンを反応させて式（ＩＩＩ）：

で示される光学活性ジエンを形成すること［式中、
Ｒは、離脱基または保護された酸素基であり；
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうちの２つが一緒になって５員〜７員の飽和または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成し（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを有していてもよいか、ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか、または、ｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個により置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）のいずれかの組み合わせであってよい）；
Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり；
Ｒ⁶は、ヒドロキシル基、保護された酸素基、または離脱基である］；および
（ｂ）触媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）で示されるジエンを閉環複分解重合反応させて式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は、式（ＩＩＩ）における定義と同じである］
で示される光学活性２−イルクロメン誘導体を立体特異的に製造すること
を含む、２−イルクロメン誘導体の立体特異的製造方法を提供する。

本発明は、さらに、２−イルクロメンを水素添加することによる２−イルクロマンの製造方法、および式（Ｉ）で示されるヒドロキシ置換スチレンの製造方法を包含する。

本発明は、式：

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、またはシアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニル基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するカルボアルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基のような過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうちの２つが一緒になって５員〜７員の飽和、部分飽和、不飽和、または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成し（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを有していてもよいか、ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか、または、ｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個により置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）のいずれかの組み合わせであってよい）；
Ｒ⁶は、ヒドロキシル基、保護された酸素基、または離脱基である］
で示される２−イルクロマンおよびクロメン誘導体の立体特異的製造方法に関する。

本明細書で使用する「立体特異的」とは、立体配置のみが異なる出発物質を立体異性体的に別個の生成物に変換する反応を意味する。例えば、立体特異的反応において、出発物質がエナンチオ的に純粋（エナンチオマー過剰率「ｅｅ」１００％）である場合、最終生成物もまたエナンチオ的に純粋となるであろう。同様に、出発物質が約５０％のエナンチオマー過剰率を有する場合、最終生成物もまた、約５０％エナンチオマー過剰率を有するであろう。本明細書で使用する「エナンチオマー過剰率」は、ラセミ化合物に対する単一エナンチオマーの過剰率モル％を表す。

本明細書で使用する「光学活性」とは、キラル分子の非ラセミ混合物を意味する。式中の「＊」は、光学活性をもたらすキラル炭素を示す。

本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも約５０％、最も好ましくは、少なくとも約９５％のエナンチオマー過剰率を有する２−イルクロメンおよびクロマン誘導体を生成する。本発明の最も好ましい実施態様において、エナンチオ的に純粋な２−イルクロメンおよびクロマン誘導体が生成される。

本明細書で使用する場合、他に指摘しない限り、例えば、アルキル、アルカン、アルケニル、アルコキシ、カルボアルコキシまたはアルカンアミド基のようなアルキルまたはアルケニル基を含有する基は、分枝鎖状であっても、または直鎖状であってもよく、アルキル／アルケニル鎖中に炭素原子７個までを含有する。アルケニル基は、他に指摘しない限り、一不飽和であっても、多価不飽和であっても、または完全不飽和であってもよい。シクロアルキルは、炭素原子３〜８個を有する炭素環を意味する。芳香族およびアリールは、フェニルのような５員〜７員芳香族炭素環を意味する。芳香族複素環およびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであってもよいヘテロ原子１または２個を有する５員〜７員芳香環を意味する。アシルは、炭素原子２〜７個を有するアルカノイル基を意味する。アルキル、アルケニル、シクロアルキル芳香族、芳香族複素環、アリールまたはヘテロアリール基を含有する基は、以下に定義するように置換されていてもよい。例えば、アルキル基は、モノ−もしくはジフルオロメチルまたはモノ−もしくはジフルオロメトキシのようにハロゲン化されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

本明細書で使用する「置換されている」なる用語は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から独立して選択される置換基１〜約５個、より好ましくは、１〜約３個を有するアリールまたはアルキル基のような基を表す。好ましい置換基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基である。

本明細書で使用する「離脱基」なる用語は、求核置換または脱離しやすい基または原子を表す。典型的には、これらは、求核置換または脱離により除去された場合に陰イオン形態で安定である原子または基である。本発明において有用な離脱基の例としては、トシラート、ブロシラート、メシラートまたはノシラートのようなアルキルまたはアリールスルホネート基、またはクロリド、ブロミドまたはヨージドのようなハライドが挙げられる。トシラート、または４−メチルベンゼンスルホネートは本発明の実施において特に好ましい離脱基である。

本明細書で使用する「保護された酸素基」なる用語は、−ＯＲ⁷基を表す（ここで、Ｒ⁷は、ミツノブ反応条件のような、アルコールが通常反応する反応条件に対して比較的不活性な酸素保護基である）。本発明において有用な好ましいＲ⁷基の例としてはアルキル基；ベンジルまたは２−ニトロベンジルのようなアリール基；またはｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリエチルシリルのようなシリル基が挙げられ、保護された酸素基として対応するエーテルとなる。また、Ｒ⁷は、例えば、アリールまたはアルキルカルボニル基であってよく、保護された酸素基としてアセテートまたはピバロエートのようなアリールまたはアルキルエステルとなる。当業者は、T.W. Green and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (Wiley, NY, 1991)（出典明示により全記載内容を本明細書の記載とする）に記載されているような他の適当な酸素保護基を同定することができるであろう。

本発明は、２−イルクロマンおよびクロメン誘導体の合成に対して効率的な経路を提供する。例えば、本発明の方法は、好ましくは、エナンチオマー過剰の２−イルクロマンおよびクロメン誘導体を提供する。かくして、単一のエナンチオマーを単離するのに次なる分割および／または精製工程を必要としない。

本発明の一の実施態様において、２−イルクロマンおよびクロメン誘導体は、反応スキーム（Ｉ）に従って生成され得る。

スキームＩについて、工程１では、示されるようなサリチルアルデヒドをオレフィン化して、Ｒ⁴が水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、メチル）である式（Ｉ）で示される２−ヒドロキシ置換スチレン化合物を生成する。この反応スキームにおいて、好ましくは、Ｒ⁴は水素である。このオレフィン化は、ウィッティッヒ反応条件下のような当業者に公知の適当な方法によって行われ得る。好ましい実施態様において、工程１のオレフィン化は、該サリチルアルデヒドを、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびブチルリチウムの反応から誘導されたイリドで処理することにより行われ得る。

工程２では、得られた２−ヒドロキシスチレン化合物を、式（ＩＩ）で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物と反応させて式（ＩＩＩ）で示されるジエンを形成する。本発明の好ましい実施態様において、３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物のＲは、保護された酸素基「ＯＲ⁷」であり、下記式：

［式中、Ｒ⁷は上記定義と同じである］
で示される３−ブテン−１,２−ジオールとなる。式（ＩＩ）で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物は、商業的に入手可能であり、例えば、ニュージャージー州フェアローンにあるアクロス・オーガニクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ（Acros Organics N.V.）によって供給されるＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓＣａｔａｌｏｇから入手することができる。別法としては、例えば、EP 0 561 321 A2 に開示されている方法（出典明示により全記載内容を本明細書の記載とする）に従って合成することができる。好ましくは、使用される式（ＩＩ）で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物は、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも約５０％、最も好ましくは、少なくとも約９５％のエナンチオマー過剰率を有する。最も好ましい実施態様において、式（ＩＩ）で示されるエナンチオ的に純粋な３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物を使用する。

工程２における反応は、スチレン化合物の２−ヒドロキシ基の、ブテン化合物の第二アルコールとの立体特異的脱水反応を含む。好ましい実施態様において、工程２の反応は、ミツノブ反応条件下にて、例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて行われる。該ミツノブ反応は、第二アルコールを含有する不斉中心での正味の立体配置反転を伴って立体特異的に進行する。したがって、式（ＩＩ）で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物の使用は、立体化学情報の予想可能なかつ信頼性のある取り込みを可能にし、その結果、３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物のエナンチオマー過剰率と一致するエナンチオマー過剰率を有する光学活性２−イルクロメンまたはクロマン誘導体を生成することができる。当業者は、この立体特異的脱水反応を行うための他の適当な反応条件を認識するであろう。例えば、Mitsunobu, The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products, Synthesis, pages 1 to 28, (1981)；および J. Dodge, et al., Advances In The Mitsunobu Reaction For The Stereochemical Inversion Of Hindered Secondary Alcohols, Recent Research Developments in Organic Chemistry (1) p.273-283 (1997) の論文は、多くの他の適当な反応条件を提供している。出典明示によりこれら２つの論文の全記載内容を本明細書の記載とする。

工程３では、式（ＩＩＩ）で示されるジエンを閉環複分解（ＲＣＭ）重合反応させて、式（ＩＶ）で示される２−イルクロメン誘導体を立体特異的に形成する。所望により、式（ＩＩＩ）で示されるジエン上のＲ⁶置換基によって示されるように、３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物上の保護された酸素基または離脱基「Ｒ」を、工程２の脱水反応後のいずれの時点でも、慣用技術を使用してヒドロキシル基に変換することができる。

閉環複分解反応は、ビス(トリシクロペンチルホスフィン)ベンジリジンルテニウム(ＩＶ)ジクロリドのような触媒の存在下にて行われる。他の適当な触媒としては、例えば、チタン、タングステン、モリブデンまたはルテニウムをベースとするもののような金属カルベン錯体が挙げられる。例えば、Grubbs et al., Recent Advances in Olefin Metathesis and its Application in Organic Synthesis, Tetrahedron (54) p. 4413-4450 (1998) に開示されているアルコキシイミドモリブデン錯体のようなＭｏ錯体および他のルテニウムカルベン錯体がより好ましい。当業者は閉環複分解反応が種々の反応条件下にて行われ得ることを認識するであろう。例えば、種々の異なる触媒、反応溶媒、反応温度および反応時間を使用することができる。本発明において有用な閉環複分解反応を行うのに適当な反応条件のより完全な記載については、例えば、Grubbs et al., Recent Advances in Olefin Metathesis and its Application in Organic Synthesis, Tetrahedron (54) p. 4413-4450 (1998) および Ivin et al., Olefin Metathesis and metathesis Polymerization, Academic Press, Sandiego (1997) を参照。出典明示によりこれらの文献の全記載内容を本明細書の記載とする。

工程４では、２−イルクロメン誘導体の二重結合を還元して、式（Ｖ）で示される対応する２−イルクロマン誘導体を生成する。二重結合の還元は、当業者に公知のいずれもの適当な方法によって行うことができる。例えば、エタノール中、パラジウム触媒の存在下にて、該二重結合の水素添加により還元を行うことができる。

本発明の別の実施態様において、２−イルクロマンおよびクロメン誘導体を反応スキーム（ＩＩ）に従って生成することができる。

スキームＩＩに例示する実施態様において、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物またはアルカリ金属の炭酸塩のような適当な塩基の存在下にて、式（ａ２）で示されるフェノールを臭化アリルのようなハロゲン化アリルと反応させて、式（ｂ２）で示されるアリルエーテルを形成する。好ましい実施態様において、該塩基は炭酸カリウムである。当業者は、該アリル化が種々の反応条件下にて行われ得ることを認識するであろう。好ましい実施態様において、アリル化は、炭酸カリウムの存在下にて臭化アリルを用いて行われる。

スキーム２の工程２において、式（ｂ２）で示されるアリルエーテルをクライゼン転位反応条件下にて転位させて、式（ｃ２）で示されるフェノール化合物を得る。好ましくは、該クライゼン転位は、ジフェニルエーテルまたはメシチレンのような、好ましくは約１７０℃〜約２５０℃の範囲の沸点を有する適当な有機溶媒を用いて還流下にて式（ｂ２）で示されるアリルエーテルを加熱することにより行われる。好ましい実施態様において、該還流はメシチレンを使用して行われる。

工程３において、次いで、慣用技術を使用して式（ｃ２）で示されるフェノール化合物の末端二重結合を異性化して、Ｒ⁴がメチルである式（Ｉ）で示される２−ヒドロキシスチレン化合物（すなわち、２−[２−プロペニル]フェノール）を形成する。好ましくは、該二重結合の異性化は、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)のようなパラジウム触媒の存在下にて行われる。

スキームＩＩの工程４、５および６は、各々、スキームＩの工程２、３および４について記載された手順に従って行われる。これに関して、式（Ｉ）で示される２−ヒドロキシスチレン化合物を式（ＩＩ）で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテンと反応させて、式（ＩＩＩ）で示されるジエンを形成する。次いで、該ジエンに対して閉環複分解反応を行って、式（ＩＶ）で示される２−イルクロメンを得る。次いで、該２−イルクロメン誘導体の二重結合を水素添加して、式（Ｖ）で示される対応する２−イルクロマン誘導体を形成する。

当業者は、上記から判断して、触媒または溶媒が本発明の方法の反応工程に含まれる場合、本明細書に記載されていないが当該技術分野で公知の他の触媒または溶媒を使用することができると考えられることを容易に認識するであろう。さらにまた、当業者は、式（Ｉ）で示される２−ヒドロキシスチレン化合物の式（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシ−１−ブテン化合物での脱水、式（ＩＩＩ）で示されるジエンの閉環複分解反応、および式（ＩＶ）で示される２−イルクロメンの水素添加のような本明細書に記載される反応が、本明細書における教示を当業者に利用可能な知識と合わせて使用して種々の反応条件下にて行うことができることを認識するであろう。例えば、本発明の方法に従って、種々の反応温度、圧力、溶媒、触媒および装置を使用することができる。また、例えば、実施例に記載した方法はバッチであるが、それらを半連続または連続操作に適用することができることが意図される。

かくして、本発明の個々の工程を行う特定の方法のバリエーションは当業者に明らかである。これらの可能なバリエーションの全てを本明細書に記載することができるわけではないが、かかるバリエーションは本発明の範囲内であることが意図される。

本発明の方法は、好ましくは、２−イル−クロマンの立体特異的合成を可能にする。この方法は、反応シーケンスの簡潔さ、合成の容易さおよび可能な出発物質の多さにより、光学活性な２−イルクロマンおよびクロメン誘導体の実用的な製造方法となる。

上記のとおり、２−イルクロマンおよびクロメン誘導体をさらに反応させて種々の有用な医薬剤を製造することができる。例えば、２−イルクロマンおよびクロメン誘導体をさらに反応させて、中枢神経系の疾患の治療に有用な２−アミノメチル−または２−アザヘテロサイクリルメチル−クロマン化合物を形成することができる。これらのクロマンの合成方法は、例えば、米国特許第5,371,094号および第5,318,988号に開示されている（出典明示により全記載内容を本明細書の記載とする）。

以下の実施例は、本発明の方法の特定の実施態様を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。

実施例１
ａ） (２Ｒ)−２−｛２−［１−プロペニル］フェノキシ｝−３−ブテニル４−メチルベンゼンスルホネート
２−［１−プロペニル］フェノール（３.００ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したトルエン（２００ｍＬ）中溶液に(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イルｐ−トシラート（８.１２ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９.２４ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（６.１３ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、該反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチする。水性層を分取し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して粗製固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（３：７））により精製して、無色油状物として(２Ｒ)−２−｛２−［１−プロペニル］フェノキシ｝−３−ブテニル４−メチルベンゼンスルホネート５.１７ｇ（収率６４％、ｅｅ＞９７％）を得る。［α］²⁵ _D＝−１５.０（メタノール中ｃ６.６、ｅｅ＞９７％）；Ｒ_f＝０.４７（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（３：７））；Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｏ₄Ｓについての分析：理論値：Ｃ，６７.０２；Ｈ，６.１９。測定値：Ｃ，６７.５６；Ｈ，６.２５。

ｂ）(２Ｒ)−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
(２Ｒ)−２−｛２−［１−プロペニル］フェノキシ｝−３−ブテニル４−メチルベンゼンスルホネート（３.６１ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液にビス(トリシクロペンチルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロリド（１.４９ｇ、２.０１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空除去して粗製固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（３：７））により精製して、薄緑色の結晶質固体として(２Ｒ)−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート２.４８ｇ（収率７８％、ｅｅ＞９７％）を得る。［α］²⁵ _D＝＋１７５.１２（メタノール中ｃ９.９９、ｅｅ＞９７％）；Ｒ_f＝０.４０（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（３：７））；Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｏ₄Ｓについての分析：理論値：Ｃ，６４.５４；Ｈ，５.１０。測定値：Ｃ，６４.８５；Ｈ，５.０５。

ｃ）(２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
(２Ｒ)−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（１.７０ｇ、５５.００ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液にパラジウム−炭（１０ｗｔ％、０.１７ｇ）を添加し、該反応混合物をＨ₂雰囲気（５０ｐｓｉ）下にて６時間振盪する。該反応混合物を濾過し（セライト）、溶媒を真空除去して、無色の油状物として(２Ｒ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（１.６２ｇ、９５％）を得る。これは放置すると結晶化する。［α］²⁵ _D＝−５２.６９（メタノール中ｃ１０.０６，ｅｅ＞９７％）；Ｒ_f＝０.６０（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（２：３））；Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄Ｓについての分析：理論値：Ｃ，６４.１３；Ｈ，５.７０。測定値：Ｃ，６３.９０；Ｈ，５.７１。

実施例２
ａ）(２Ｒ)−２−(２−メトキシ−６−ビニルフェノキシ)−３−ブテニル−４−メチルベンゼンスルホネート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９.６５ｇ、５５.００ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中懸濁液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、３７.５ｍＬ、６０.００ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。該イリドをカニューレを介して３−メトキシサリチルアルデヒド（３.８０ｇ、２５.００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。該反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（３００ｍＬ）で希釈する。水性層を分取し、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、シリカのプラグ（１０ｃｍ×５ｃｍ）で濾過する。溶媒を真空除去して、粗製油状物として２−ビニルフェノールを得、これをテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解する。得られた溶液に(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イルｐ−トシラート（７.２７ｇ、３０.００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７.８７ｇ、３０.００ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（５.２２ｇ、３０.００ｍＬ）を添加する。該反応混合物を室温で１２時間撹拌する。該反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチする。水性層を分取し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、溶媒を真空除去して粗製固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（４：１））により精製して無色の油状物として(２Ｒ)−２−(２−メトキシ−６−ビニルフェノキシ)−３−ブテニル４−メチルベンゼンスルホネート５.３３ｇ（収率５７％、ｅｅ＞９７％）を得る［α］²⁵ _D＝−８.０６（クロロホルム中ｃ９.９３、ｅｅ＞９７％）；Ｒ_f＝０.５７（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（３：７））；Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｏ₅Ｓ・０.２Ｈ₂Ｏについての分析：理論値：Ｃ，６３.５７；Ｈ，５.９７。測定値：Ｃ，６３.３７；Ｈ，５.６６。

ｂ）［(２Ｒ)−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート
(２Ｒ)−２−(２−メトキシ−６−ビニルフェノキシ)−３−ブテニル−４−メチルベンゼンスルホネート（３.００ｇ、８.０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液にビス(トリシクロペンチルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロリド（０.５９ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空除去して粗製固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（２：３））により精製して薄紫色の油状物として［(２Ｒ)−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート２.４７ｇ（収率６８％、ｅｅ＞９７％）を得る。［α］²⁵ _D＝＋１５０.３１（クロロホルム中ｃ１０.１８，ｅｅ＞９７％）；Ｒ_f＝０.５３（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（２：３））；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｏ₅Ｓ・０.２Ｈ₂Ｏについての分析：理論値：Ｃ，６１.７７；Ｈ，５.２９。測定値：Ｃ，６１.４９；Ｈ，５.００。

実施例３
ａ）４−(アリルオキシ)−１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−１Ｈ−インドール
１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−オールを炭酸カリウムおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の臭化アリル（２９.２４ｇ、０.２４２ｍｏｌ）で処理し、次いで、水性後処理し、ジエチルエーテルで抽出して４−(アリルオキシ)−１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−１Ｈ−インドールを得る。

ｂ）５−アリル−１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−オール
４−(アリルオキシ)−１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−１Ｈ−インドールのメシチレン中溶液を還流し、次いで、溶媒を除去し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アリル−１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−オールを得る。

ｃ）１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−５−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−４−オール
５−アリル−１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−オールのジクロロメタン中還流溶液をビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)で処理し、次いで、溶媒を除去し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−５−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−４−オールを得る。

ｄ）(２Ｒ)−２−(｛１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−５−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ)ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート
１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−５−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−４−オールを、実施例１ａに記載した手順に従ってトルエン中にて(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イルｐ−トシラート、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理して、(２Ｒ)−２−(｛１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−５−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ)ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

ｅ）｛(２Ｒ)−７−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−２,７−ジヒドロピラノ［２,３−ｅ］インドール−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネート
(２Ｒ)−２−(｛１−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−５−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ)ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネートを、実施例１ｂに記載の条件下にてジクロロメタン中にてビス(トリシクロペンチル−ホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)で処理して、｛(２Ｒ)−７−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−２,７−ジヒドロピラノ［２,３−ｅ］インドール−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

ｆ）｛(２Ｒ)−７−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−２,３,４,７−テトラヒドロピラノ［２,３−ｅ］インドール−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネート
｛(２Ｒ)−７−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−２,７−ジヒドロピラノ［２,３−ｅ］インドール−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネートを、実施例１ｃに記載の手順に従ってエタノール中にてパラジウム−炭（１０重量％）で処理して、｛(２Ｒ)−７−［(４−メチルフェニル）−スルホニル］−２,３,４,７−テトラヒドロピノ［２,３−ｅ］インドール−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

実施例４
ａ）６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリン−５−オール
ジクロロメタン中の６−アリルキノリン−５−オールを、実施例３ｃに記載の手順に従ってビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)で処理して、６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリン−５−オールを得る。

ｂ）２−(｛６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリン−５−イル｝オキシ)ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート
６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリン−５−オールを、実施例１ａに記載の手順に従ってトルエン中にて(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イルｐ−トシラート、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理して、２−(｛６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリン−５−イル｝オキシ)ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

ｃ）２Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン中の２−(｛６−［(１Ｅ)−プロパ−１−エニル］キノリン−５−イル｝オキシ)ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネートを、実施例１ｂに記載の条件下にてビス(トリシクロペンチルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)で処理して２Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

ｄ）３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
２Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］キノリン−２−イル−メチル４−メチルベンゼンスルホネートを、実施例１ｃに記載の手順に従ってエタノール中にてパラジウム−炭（１０重量％）で処理して３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

実施例５
ａ）２−［(２−ビニル−１−ナフチル)オキシ］ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート
１−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドを、実施例２ａに記載の条件に従ってＴＨＦ中にてメチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびｎ−ブチルリチウムから得られるイリドで処理して２−［(２−ビニル−１−ナフチル)オキシ］ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

ｂ）２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン中の２−［(２−ビニル−１−ナフチル)オキシ］ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネートを、実施例１ｂに記載の条件に従ってビス(トリシクロペンチルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)で処理して２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。

本明細書に例示されていない本発明の多くのバリエーションが当業者に考えられるであろう。本発明は、本明細書に例示および記載した実施態様に限定されるものではなく、特許請求の範囲の範囲内の対象を全て包含するものである。

Claims

（ａ）式（Ｉ）：

で示される２−ヒドロキシ置換スチレンおよび式（ＩＩ）：

で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテンを反応させて式（ＩＩＩ）：

で示される光学活性ジエンを形成すること［式中、
Ｒは、離脱基または保護された酸素基であり；
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうちの２つが一緒になって５員〜７員の飽和または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成し（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを有していてもよいか、ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか、または、ｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個により置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）のいずれかの組み合わせであってよい）；
Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり；
Ｒ⁶は、ヒドロキシル基、保護された酸素基、または離脱基である］；および
（ｂ）触媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）で示されるジエンを閉環複分解重合反応させて式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は、式（ＩＩＩ）における定義と同じである］
で示される光学活性２−イルクロメン誘導体を立体特異的に製造すること
を含む、２−イルクロメン誘導体の立体特異的製造方法。
さらに、２−イルクロメン誘導体を水素添加して式（Ｖ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１における定義と同じである］
で示される２−イルクロマン誘導体を形成することを含む、請求項１記載の方法。
Ｒ⁴がＨであり、式（Ｉ）で示される２−ヒドロキシ置換スチレンが、式（ａ１）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１における定義と同じである］
で示されるサリチルアルデヒドのオレフィン化により形成される、請求項１または２記載の方法。
Ｒ⁴がメチルであり、式（Ｉ）で示される２−ヒドロキシ置換スチレンが、
ｉ）塩基の存在下にて、式（ａ２）：

で示されるフェノールおよびハロゲン化アリルを反応させてアリルエーテルを形成し、該アリルエーテルをクライゼン転位させて式（ｃ２）：

で示される２−［１−プロペニル］フェノールを形成すること；および
ｉｉ）該２−［１−プロペニル］フェノールの末端二重結合を異性化すること
により形成される［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１における定義と同じである］、請求項１または２記載の方法。
（ａ）式：

で示されるサリチルアルデヒドをオレフィン化して式：

で示される２−ヒドロキシスチレンを生成すること［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうちの２つが一緒になって５員〜７員の飽和または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成する（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを有していてもよいか、ｉｉ）カルボニル基２個までを環構成員として有していてもよいか、または、ｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個により置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）のいずれかの組み合わせであってよい）］；
（ｂ）ミツノブ反応条件下にて、該２−ヒドロキシスチレンおよび式（ＩＩ）：

で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテンを反応させて式：

［式中、Ｒは、保護された酸素基または離脱基であり、Ｒ⁶は、ヒドロキシル基、保護された酸素基または離脱基である］
で示されるジエンを形成すること；
（ｃ）触媒の存在下にて該ジエンを閉環複分解重合させて、式（ＩＶ）：

で示される光学活性２−イルクロメン誘導体を立体特異的に生成すること；および
（ｄ）該クロメンを水素添加して式（Ｖ）：

［式中、Ｒ⁶、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（ＩＶ）における定義と同じである］
で示される２−イルクロマン誘導体を形成すること
を含む、２−イル−クロマン誘導体の立体特異的製造方法。
（ａ）塩基の存在下にて式：

で示されるフェノールおよびハロゲン化アリルを反応させてアリルエーテルを形成し、該アリルエーテルをクライゼン転位させて式：

で示される２−［１−プロペニル］フェノールを形成すること［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシルもしくはカルボキサミド基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子２個までを環構成員として有していてもよい５員〜７員芳香族基、Ｃ₅〜Ｃ₇員アリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカンスルホンアミド基、アルキル鎖中に炭素原子１〜６個を有するアルカノイルオキシ基、過ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはアルコキシ基、アミノ基、またはアルキル鎖１つにつき炭素原子１〜６個を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のうちの２つが一緒になって５員〜７員の飽和または芳香族炭素環式または架橋炭素環式環を形成する（ここで、該環は、ｉ）Ｓ、ＮまたはＯから選択される環原子２個までを有していてもよいか、ｉｉ）カルボニル基２個までを環原子として有していてもよいか、または、ｉｉｉ）ハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環原子１〜２個を有していてもよい５員〜７員芳香族基、または炭素原子５〜７個を有するスピロ形態の炭素環から各々独立して選択されるＲ⁵置換基１〜２個により置換されていてもよいか、またはｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）のいずれかの組み合わせであってよい）］；
ｃ）該２−［１−プロペニル］フェノールの末端プロペニル二重結合を異性化して式：

で示される２−［２−プロペニル］フェノールを生成すること；
（ｄ）ミツノブ反応条件下にて、該２−［２−プロペニル］フェノールを式（ＩＩ）：

で示される光学活性３−ヒドロキシ−１−ブテンと反応させて式：

で示されるジエンを得ること［式中、Ｒは保護された酸素基または離脱基であり、Ｒ⁶はヒドロキシル基、保護された酸素基または離脱基を表す］；
（ｅ）触媒の存在下にて、該ジエンを閉環複分解重合させて式（ＩＶ）：

で示される光学活性２−イルクロメン誘導体を立体特異的に生成すること；および
（ｆ）該クロメン誘導体を水素添加して式（Ｖ）：

で示される２−イルクロマン誘導体を形成すること
を含む［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は式（ＩＶ）における定義と同じである］、２−イルクロマン誘導体の立体特異的製造方法。
Ｒが保護された酸素基である、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
保護された酸素基または離脱基がスルホネート（例えば、トリフラート、トシラート、およびメシラート）、ベンジルエーテル（例えば、ベンジルおよび２−ニトロベンジル）、シリルエーテル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリエチルシリル）、またはエステル（例えば、アセテートおよびピバロエート）から選択される、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
式（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシ−１−ブテンが少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
式（Ｖ）で示されるクロマンをさらに反応させて２−アミノメチル−クロマン化合物またはアザヘテロサイクリルメチルクロマン化合物を形成する、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
触媒がビス(トリシクロペンチルホスフィン)ベンジリジンルテニウム(ＩＶ)ジクロリドである、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。