JPH08507041A - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬活性を有する一般式 の新規ベンゾピラン誘導体類、ならびに一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物およびその調製法に関する。一般式（Ｉ）に於いては、Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子を意味し、Ｒ₂はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはヒドロキシル基を意味し、Ｒ₁とＲ₂は共にアルキレンジオキシを意味し、Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を意味する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾピラン誘導体 本発明は医薬活性を有する一般式（Ｉ） の新規ベンゾピラン誘導体および一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に 関する。さらに本発明はこれらの化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組 成物ならびに新規中間体の製造方法に関する。 カリウム・カナル（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｎａｌ）を活性化することによ り血圧を下げる効果を有する一般式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるそ れらの酸付加塩の調製は、欧州特許明細書第０，０７６，０７５号、第０，０９ ３，５３５号、第０，１２０，４２６号、第０，１２０，４２７号、第０，１２ ０，４２８号、第０１２６，３１１号および第０，１２６，３５０号で開示され ている。一般式（Ｉ）中、 Ｒ₁は（Ｃ_1-4アルキル）カルボニル、（Ｃ_1-4アルコキシ）カルボニル、ニトロ 、ホルミルまたはシアノ基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ₂は水素原子を表し、 Ｒ₃は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ₄はＣ_1-4アルキル基を表し、 ラクタム環はヒドロキシ基に関しトランス位である。 文献で開示されるその化合物の調製は反応スキーム（ｓｃｈｅｍｅ）第１によ り説明される： 適切に置換された一般式（ＩＩ）のフェノールを一般式（ＩＩＩ）の３−クロロ −１−プロピン（ｐｒｏｐｙｎｅ）と反応させ、結果的に一般式（ＩＶ）のアリ ールプロパルギル（ａｒｙｌｐｒｏｐａｒｇｙｌ）エーテルを生じさせ、その後 、一般式（Ｖ）のクロメン（ｃｈｒｏｍｅｎｅ）が熱環化によりそのエーテルか ら形成される。その後は、一般式（Ｖ）のクロメンにハイポブロミン・アシッド （ｈｙｐｏｂｒｏｍｉｎｅ ａｃｉｄ）を添加することによる一段階か、または 臭素元素を添加することにより得られる一般式（ＶＩ）の３，４−ジブロモクロ マンをアセトン水溶液中で加水分解させることによる二段階のどちらかで一般式 （Ｖ）のクロメンから一般式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−クロマノール（ｃｈ ｒｏｍａｎｏｌ）が形成される得る。３−ブロモ−４−クロマノールはアルカリ 媒体中で一般式（ＶＩＩＩ）の３，４−エポキシ誘導体に転換され、その後、一 般式（Ｉ）の化合物が特有の反応で調製される。 反応スキーム１中の記号は以下の反応条件を表している： ａ：室温、４０％水酸化ナトリウム溶液、ベンジルトリメチルアンモニウムヒ ドロキシドおよびメタノール； ｂ：オルトジクロロベンゼン中の還流条件下での沸騰； ｃ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、水およびジメチルスルホキシド； ｄ：臭素および四塩化炭素； ｅ：アセトンおよび水； ｆ：水酸化ナトリウム、水およびジオキサン； ｇ：２−ピロリドン、水素化ナトリウムおよびジメチルスルホキシド。 上述の製法においてＲ₂が水素を表さない場合、２個所で環形成が起こり得る ため２つの物質が反応ｂで形成される。形成された一般式（Ｖａ）の不都合なレ ジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）は、製法が複雑になり総収量を減少 させる反応混合物から、分離されなければならない。 欧州特許明細書第０，２７７，６１１号では、前述の一般式（Ｉ）のベンゾピ ラン誘導体の調製が開示されている。式中、 Ｒ₁はアリールスルホニルまたはメチルスルホニル基を表し、 Ｒ₂は水素原子、ヒドロキシまたはＣ_1-2アルコキシ基を表し、 Ｒ₃は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ₄はＣ_1-4アルキル基を表し、および ラクタム環はヒドロキシ基に関しトランス位である。 一般式 （式中、Ｒ₂はＣ_1-4アルコキシ基を表し、Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-4アルキル基を表 す）の４−クロマノン（ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ）の求電子性置換では、一般式 の４−クロマノンが得られ、さらなる反応で後者は一般式 の４−クロマノールに還元され、脱水反応で一般式（Ｖ）のクロメンが得られる 。一般式（Ｉ）の誘導体はこの化合物から、一般式（ＶＩＩ）の化合物、その後 （ＶＩＩＩ）の化合物を経て得られる。 式中、 Ｒ₁はアリールスルホニルまたはメチルスルホニル基を表し、 Ｒ₂は水素原子、ヒドロキシまたはＣ_1-2アルコキシ基を表し、 Ｒ₃は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ₄はＣ_1-4アルキル基を表し、および ラクタム環はヒドロキシ基に関しトランス位である。 同時に、一般式（式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ（ａｌｋｅｎｙｌｏｘｙ）、アル キニルオキシ（ａｌｋｙｎｙｌｏｘｙ）、シクロアルキルオキシ（ｃｙｃｌｏａ ｌｋｙｌｏｘｙ）、アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）、アラルキルオキシ（ａ ｒａｌｋｙｌｏｘｙ）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル（ｆｏｒｍｙｌ ）、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ₂はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアル キルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはヒドロキシ基を表し、 Ｒ₁およびＲ₂は共にアルキレンジオキシ（ａｌｋｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ）を表し 、 そして Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-6アルキル基を表す） の化合物の製造方法は知られていない。 一般式の上の化合物は新規である。 文献データ（ジェイ・メド・ケム（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９０、３３ 、４９２）に従うと、一般式（Ｉ）の化合物において血圧を下げる効果を達成す るためには、Ｒ₁は強い電子求引性の置換基を示し、Ｒ₂は一般的に水素原子を示 すべきである。 しかしながら、我々は本発明による一般式（Ｉ）の化合物もまた血圧を下げる 効果を有すことを見いだした。これらの化合物は６および７位で共に置換されて いることにより特徴付けられ、さらにＲ₁は必ずしも強い電子求引性の置換基で はなく、Ｒ₂は水素原子ではない。 さらに、我々は本発明による一般式（Ｉ）のベンゾピランもまたカリウム・カ ナルを活性化することによりそれらの効果を発揮することを見いだした。従って 、デービッド・ダブリュー・ロバートソン（Ｄａｖｉｄ Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏ ｎ）等によれば、治療の以下の分野でこれらの化合物は有用であるかもしれない ：ａ）高血圧；ｂ）喘息；ｃ）泌尿器官疾患；ｄ）心臓疾患；ｇ）中枢神経系疾 患；そしてｆ）麻痺症。 本発明は、その主要部が新規でもある中間体を経て一般式（Ｉ）の新しい化合 物を製造する方法を提供する。 本発明によれば、一般式（Ｉ）（式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアル キルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ 、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子を表 し、 Ｒ₂はＣ_1-6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキ ルオキシ基を表し、 Ｒ₁およびＲ₂は共にアルキレンジオキシを表し、そして Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を表す） の化合物は一般式（ＸＶＩＩＩ）（式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアル キルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ 、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子を表 し、 Ｒ₂はＣ_1-6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキ ルオキシ基を表し、 Ｒ₁およびＲ₂は共にアルキレンジオキシを表し、そして Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を表す） の４−クロマノンを極性または無極性溶媒、好ましくはメタノールおよび／また はベンゼン、中にて０〜１００℃、好ましくは２５℃、で金属ハライド、好まし くはテトラヒドロホウ酸ナトリウム、を１〜５当量、好ましくは１．１当量、用 いて一般式（ＸＩＸ）の４−クロマノール誘導体に還元し、一般式（Ｖ）の２Ｈ −クロメンを調製するために一般式（ＸＩＸ）の該４−クロマノール誘導体をそ れと共沸混合物を形成する水と非混和性の溶媒、好ましくはベンゼン、中にて触 媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下沸騰させ、水も含有するジポラー（ｄｉｐ ｏｌａｒ）非プロトン性溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド中にて−１０ 〜５０℃、好ましくは１５℃、の温度でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて一般 式（Ｖ）の該２Ｈ−クロメンを一般式（ＶＩＩ）のブロモヒドリンに転換し、そ の後、一般式（ＶＩＩ）の該ブロモヒドリン誘導体をアルカリ金属アルコラート 、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、存在下０〜１００℃、好ましくは ２５℃、で２−ピロリドンと反応させることにより調製されてもよい。 一般式（Ｉ）（式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキ ルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6ア ルキルシアノ基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ₂はヒドロキシ基を表し、そして Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を表す） の化合物は一般式（Ｉ）（式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキ ルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6ア ルキルシアノ基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ₂はアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ基を表し、そして Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を表す） の化合物を極性プロトン性溶媒、好ましくはメタノール、中にて触媒、好ましく は木炭担持パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃｈａｒｃｏａｌ）触媒、 存在下水素圧１〜１０ｂａｒ、好ましくは５ｂａｒ、で水素化することにより調 製されてよい。 一般式（Ｉ）（式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアル キルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ 、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子を表 し、 Ｒ₂はアルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基を表し、そして Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を表す） の化合物は一般式（Ｉ）（式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアル キルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ 、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子を表 し、 Ｒ₂はヒドロキシ基を表し、そして Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を表す） の化合物を極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトン、中にて酸結合剤（ａｃ ｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、好ましくは炭酸カリウム、および触媒量 のヨウ化カリウム存在下で適切なハロゲン化アルケニルまたはアルキニルと反応 させることにより調製されてよい。 本発明は一般式（ＸＶＩＩＩ）の４−クロマノンが調製される新規な方法にも 関する。 ａ）Ｒ₁がニトロ基を表す式（Ｘ）中、Ｒ₂がＣ_1-4アルキルオキシ基であり、 Ｒ₃およびＲ₄が共にＣ_1-4ジアルキル基を表す場合、一般式（ＩＸ）（式中、Ｒ₂ はＣ_1-4アルキルオキシ基であり、Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を表す） の化合物をニトロ化することにより一般式 の化合物が得られる（反応スキーム第２）。 そのニトロ化は無水カルボン酸、好ましくは無水酢酸、中で２０〜１００℃、 好ましくは４０℃にて硝酸銅（ＩＩ）を用いて行われる。一般式（Ｘ）の化合物 はＲ₂がＣＨ₃Ｏである場合を除いて新規である（パナイイオティス・アナスタシ ス（Ｐａｎａｙｉｏｔｉｓ Ａｎａｓｔａｓｉｓ）およびフィリップ・イー・ブ ラウン（ＰｈｉｌｉＰ Ｅ．Ｂｒｏｗｎ）：ジェイ・ケム・サイ・パーキン・ト ランス・アイ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ．）、２ ０１３〜２０１８頁、１９８２を見よ）。 ｂ）Ｒ₁がシアノ基を表す式（ＸＩＩ）中、Ｒ₂がＣ_1-4アルキルオキシ基を表 し、Ｒ₃およびＲ₄が共にＣ_1-4アルキル基を表す場合、一般式（ＸＩＩ）の化合 物は１００％蟻酸中ヒドロキシルアミン塩酸塩およびアルカリ金属ホルミエート （ｆｏｒｍｉａｔｅ）存在下沸騰させることにより一般式（ＸＩ）のホルミル（ ｆｏｒｍｙｌ）誘導体から調製される。一般式（ＸＩ）の該ホルミル誘導体は一 般式（ＩＸ）（式中、Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシを表し、Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-5 アルキルを表す）の化合物をビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）ホルミ ル化することにより得られる（反応スキーム２）。その調製は、一般式（ＩＸ） （式中、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を表す） の化合物をリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）トリクロリドオキシドとジメチルホ ルムアミドとの混合液中、２５〜１００℃、好ましくは８０℃、で反応させ、一 般式（ＸＩ）の誘導体が得られ、一般式（ＸＩ）の該化合物をカルボン酸に溶解 し、その混合物を好ましくは蟻酸中、アルカリ金属ホルミエート、好ましくはナ トリウムホルミエート存在下で沸騰させることにより行われる。 一般式（ＸＩＩ）の化合物は新規である。 ｃ）Ｒ₁がＣ_1-4アルキルシアノ基を表す式（ＸＶ）中、Ｒ₂がＣ_1-4アルキルオ キシ基を表し、Ｒ₃およびＲ₄が共にＣ_1-4アルキル基を表す場合、一般式（ＸＶ ）（式中、Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を表し、Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アル キル基を表す）の４−クロマノンは以下のようにして調製される：一般式（ＸＩ ）の化合物およびアセトニトリルを縮合させ、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を得 る。この化合物は水を添加することにより一般式（ＸＩＶ）の化合物に転換され 、さらに接触水素化により一般式（ＸＶ）の化合物を得る（反応スキーム２）。 その合成は、一般式（ＸＩ）（式中、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を表し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を表す） の化合物をアルカリ金属アルコラート、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ ド、存在下０〜１００℃、好ましくは２５℃、の温度でアセトニトリルと縮合さ せ一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を得、一般式（ＸＩＩＩ）の該化合物を０〜１０ ０℃、好ましくは２５℃、の温度にて鉱酸、好ましくは７０％過塩素酸、存在下 で反応させ一般式（ＸＩＶ）の化合物を得、一般式（ＸＩＶ）の該化合物を極性 プロトン性溶媒、好ましくはメタノール、中にて触媒、好ましくは木炭担持パラ ジウム触媒、存在下水素圧１〜１０ｂａｒ、好ましくは５ｂａｒ、で水素化する ことにより行われる。一般式（ＸＶ）の化合物は新規である。 ｄ）一般式（ＸＶＩＩＩ）中、Ｒ₁が水素原子を表し、Ｒ₂がヒドロキシ基を表 し、Ｒ₃およびＲ₄が共にＣ_2-6アルキル基を表す場合、一般式（ＸＶＩＩＩ）の ４−クロマノンは式 のレゾアセトフェノンと一般式 （式中、式Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_2-6アルキル基を表す）のジアルキルケトンと を縮合させることにより得られる（反応スキーム３）。 その反応は、一般式（ＸＶＩ）のレゾアセトフェノンをそれと共沸混合物を形 成する水と非混和性の溶媒、好ましくはトルエン、中０〜１００℃、好ましくは ２５℃、の温度にて環状第２級アミン、好ましくはピロリジン、存在下で一般式 （ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ₃およびＲ₄はＣ_2-6アルキルを表す）のジアルキルケト ンと反応させることにより行われる。一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は新規であ る。 本発明は一般式（ＸＶＩＩＩ）の４−クロマノンから出発し、それが一般式（ ＸＩＸ）の４−クロマノロン（ｃｈｒｏｍａｎｏｌｏｎｅ）を経て一般式（Ｖ） のクロメンに転換することによる一般式（Ｉ）の化合物の合成にも関する。一般 式（Ｖ）のクロメンは一般式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−クロマノールに転換 され、それから一般式（ＶＩＩＩ）の３，４−エポキシ誘導体を経てそれを単離 することなく一般式（Ｉ）の化合物は調製される（反応スキーム４）。 一般式（Ｉ）のカリウム・カナル活性化型化合物（ｔｈｅ ｐｏｔａｓｓｉｕ ｍ ｃａｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｙｐｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）は血 圧降下活性を示し、高血圧症の治療に用いることができる。従って、本発明は医 薬的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒｓ）と共に有効成分として一般式（Ｉ） の化合物を有効量含有する医薬組成物および該医薬組成物の調製にも関する。 本発明による医薬組成物は有用な配合補助剤を用いることにより調製される。 その配合は既知の血圧降下剤の調製で通常用いられる方法により行われる。 化学実施例 本発明による製法を以下の実施例により説明するが、本発明は実施例により制 限されない。 実施例１ （＋／−）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリドニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｙｌ））− ２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オルの製造 ６，７−ジメトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン［ティー・チマー（ Ｔ ８７１、（１９８８）に従い調製される］２．２０ｇ（１０ミリモル）をジメチ ルスルホキシド２０ｍｌに溶解する。そのジメチルスルホキシドは水０．４０ｍ ｌも含有する。その後、激しく攪拌しながら氷冷下にてＮ−ブロモ−スクシンイ ミド１．７８ｇ（１０ミリモル）を少しずつ添加した。その反応混合物を室温で １時間攪拌し、２００ｇの氷に注ぐ。沈澱した白色結晶物質を濾過し、水で洗浄 し乾燥させる。それをヘキサンでパルプ状にし、６，７−ジメトキシ−トランス −３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−４−オル２．９３ｇを得る。 融点：１３４〜１３５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４１（３Ｈ、１．５７（３Ｈ）、２．４７（１Ｈ、 可変）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、４．８６（１Ｈ、ｍ）、６．３５（ １Ｈ）、６．９３（１Ｈ）。 このようにして得られたブロモヒドリン２．８５ｇ（９ミリモル）を２−ピロ リドン１５ｍｌに溶解し、激しく攪拌、冷却しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキ シド２．０１ｇ（１８ミリモル）をそれに少しずつ添加する。その反応混合物を 室温でさらに２時間攪拌し、水１００ｍｌをそれに添加し、得られた生成物をク ロロホルムで抽出する。その有機相を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させ、表題の生成物を収量２．０８ｇで得る。 融点：１７１〜１７２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２５（３Ｈ）、１．４８（３Ｈ）、２．０７（２Ｈ 、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、１可変Ｈ、ブロードｍ）、３ ．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、３．７７（３Ｈ）、３．８３（３Ｈ）、５．２ ２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３８（１Ｈ）、６．４０（１Ｈ）。 実施例２ （＋／−）−６−メトキシ−７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリドニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ ラン−３−オルの製造 実施例１で記述されたような製法に従う。 融点：１５７〜１５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２６（３Ｈ）、１．４５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６）、１ ．４９（３Ｈ）、２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．２０（３ Ｈ、１可変Ｈ、ブロードｍ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、３．７８（３ Ｈ）、４．０３（２Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３８（２ Ｈ）。 実施例３ （＋／−）−６−エトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル（Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙ ｌ））−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オルの製造 実施例１で記述されたような製法に従う。 融点：１６４〜１６５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２７（３Ｈ）、１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６）、１ ．５０（３Ｈ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．２１（３ Ｈ、１可変Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、３．８３（３Ｈ）、３ ．９７（２Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４０（１Ｈ）、６ ．４２（１Ｈ）。 実施例４ （＋／−）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２− ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ ｂ）ピラン−３−オルの製造 実施例１で記述されたような製法に従う。 融点：２１１〜２１２．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２５（３Ｈ）、１．４７（３Ｈ）、２．０７（２Ｈ 、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、１可変Ｈ、ｍ）、３．７２（ １Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ）、５．０７（２Ｈ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ １０）、６．４２（２Ｈ）、７．３８（５Ｈ、ｍ）。 実施例５ （＋／−）−６−メトキシ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ） ピラン−３−オルの製造 実施例４で記述されたようにして製造した６−メトキシ−７−ベンジルオキシ 誘導体０．３９ｇ（１ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解する。それに１０ ％木炭担持パラジウム触媒０．１ｇを添加し、その反応混合物を攪拌しながら水 素圧５．０ｂａｒにて水素化する。その反応時間は６時間であった。その触媒を 濾過し、その溶液を蒸発させる。油状生成物をクロロホルム５０ｍｌに溶解し、 水で洗浄する。その相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題の 生成物を収量０．２５ｇで得る。 融点：２６０℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２５（３Ｈ）、１．４７（３Ｈ）、２．０７（２Ｈ 、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、１可変Ｈ、ｍ）、３．７４（ １Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、５．６５（ １Ｈ、可変）、６．３６（１Ｈ）、６．４３（１Ｈ）。 実施例６ （＋／−）−６，７−ジベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 実施例１で記述されたような製法に従う。 融点：１６２〜１６３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２３（３Ｈ）、１．４６（３Ｈ）、１．６７（１Ｈ 、ｍ）、１．９１（１Ｈ、ｍ）、２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ｍ） 、３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、５．１２（５Ｈ、ｍ）、６． ３２（１Ｈ）、６．４６（１Ｈ）、７．３５（１０Ｈ）。 実施例７ （＋／−）−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン− ３−オルの製造 実施例６で記述されたようにして製造した６，７−ジベンジルオキシ誘導体を 実施例５で記述されたようにして水素化する。その反応時間は１０時間であった 。 融点：分解 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２６（３Ｈ）、１．４８（３Ｈ）、２．０７（２Ｈ 、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、１可変Ｈ、ｍ）、３．７５（ １ Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、５．７０（２Ｈ、ブロード、可変 ）、６．３３（１Ｈ）、６．４６（１Ｈ）。 実施例８ （＋／−）−６，７−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 実施例１で記述されたような製法に従う。 融点：１６１〜１６２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２５（３Ｈ）、１．４８（３Ｈ）、２．０８（２Ｈ 、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、１可変Ｈ、ｍ）、３．７２（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、５．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、５．９０（２Ｈ、ｍ ）、６．３５（２Ｈ）。 実施例９ （＋／−）−６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 ７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン１．９ｇ（１０ミリモル） を水も０．４０ｍｌ含有しているジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解する。激 しく攪拌し、外側から氷水で冷却しながらＮ−ブロモ−スクシンイミド３．５６ ｇ（２０ミリモル）を少しずつそれに添加する。反応混合物を室温で攪拌し、そ して２００ｇの砕いた氷に注ぐ。沈澱した白色結晶物質を濾過して水洗し、乾燥 させる。生成物をヘキサンでパルプ状にし、６−ブロモ−７−メトキシ−トラン ス−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ ラン−４−オル３．０９ｇを得る。 融点：５８〜５９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４２（３Ｈ）、１．６１（３Ｈ）、２．７０（１Ｈ 、可変）、３．６８（３Ｈ）、４．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、４．８５（１ Ｈ、 ｄ、Ｊ＝１０）、６ ３５（１Ｈ）、７．６２（１Ｈ）。 このようにして得られるブロモヒドリン誘導体２．９２ｇ（８ミリモル）を２ −ピロリドン２０ｍｌに溶解し、その後激しく攪拌し、外側から氷水で冷却しな がらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．７８ｇ（１６ミリモル）をそれに添加す る。その反応混合物を室温で４時間攪拌し、それに１００ｍｌの水を添加し、生 成物をクロロホルムで抽出する。そのクロロホルムからなる相を中性に水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題の生成物を収量２．３９ｇで得 る。 融点：１６５〜１６６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２７（３Ｈ）、１．５２（３Ｈ）、２．１３（２Ｈ 、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、１可変Ｈ、ｍ）、３．７６（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、３．８６（３Ｈ）、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、 ６．４１（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）。 実施例１０ （＋／−）−６−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 ６−クロロ−７−アルキルオキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン［ピー ・ ）ハンガリー１２６（４）、４７１（１９８９）に従い調製される］から出発し 、我々は実施例１で記述されるように続ける。 融点：１９６〜１９７．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２７（３Ｈ）、１．５１（３Ｈ）、２．１０（２Ｈ 、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．１６（３Ｈ、１可変Ｈ、ｍ）、３．７２（ １Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４２（ １Ｈ）、６．８８（１Ｈ）。 実施例１１ （＋／−）−６−ニトロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 ７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−クロマノン２．０６ｇ（１０ミリモル ）を無水酢酸１２．５ｍｌに溶解する。温度を７０℃まであげる間に、激しく攪 拌しながらＣｕ（ＮＯ₃）₂・３Ｈ₂Ｏ３．０２ｇ（１２．５ミリモル）を少しず つそれに添加する。その後、その混合物を４０℃で１．５時間攪拌し、２００ｇ の砕けた氷に注ぐ。黄色結晶６−ニトロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４ −クロマノン１．８８ｇを得、それはエタノールで再結晶化される。 融点：２５９〜２６１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．５０（６Ｈ）、２．７２（２Ｈ）、３．９７（３Ｈ ）、６．５２（１Ｈ）、８ ５１（１Ｈ）。 ６−ニトロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−クロマノン１．７５ｇ（ ７ミリモル）をメタノール３０ｍｌに溶解する。激しく攪拌しながら、ナトリウ ムボロンハイドライド（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｎ ｈｙｄｒｉｄｅ）０．５３ ｇ（１４ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌し、メタノールを 減圧下で蒸留して取り除き、１００ｍｌのジクロロメタンをそれに添加し、それ を水で中性に洗浄する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させ蒸発 させる。ベンゼン５０ｍｌおよびパラロトルオールスルホン酸（ｐａｒａｔｏｌ ｕｏｌ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）０．１ｇを添加し、還流条件下で１時間 沸騰させる。冷ました溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ベンゼン を減圧下で蒸留して取り除き、６−ニトロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル− ２Ｈ−クロマン１．４８ｇを得る。 融点：７９〜８０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４６（６Ｈ）、３．９２（３Ｈ）、５ ６０（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝１０）、６．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４３（１Ｈ）、７． ７０（１Ｈ）。 ６−ニトロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン１．４１ｇ（ ６ミリモル）を水０．３ｍｌ含有のジメチルスルホキシド１５ｍｌに溶解する。 激しく攪拌し、外側から氷で冷却しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．０６ ｇ（６ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、２０ ０ｇの砕いた氷に注ぐ。沈澱した白色結晶物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ 、６−ニトロ−７−メトキシ−トランス−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２， ２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４−オル１．８５ｇを得る。 融点：１４３〜１４５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（３Ｈ）、１．６３（３Ｈ）、２．７２（１Ｈ 、ブロード、可変）、３．９０（３Ｈ）、４．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５）、 ４．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５）、６．４４（１Ｈ）、８．１９（１Ｈ）。 このようにして得られるブロモヒドリド（ｂｒｏｍｏｈｙｄｒｉｄｅ）誘導体 １．８２ｇ（５．５ミリモル）を２−ピロリドン１５ｍｌに溶解し、その後激し く攪拌し、外側から氷水で冷却しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．２３ ｇ（１１ミリモル）を少しずつ添加する。その反応混合物を室温で２時間攪拌し 、１００ｍｌの水を添加し、生成物をクロロホルムで抽出する。その有機相を水 で中性に洗浄し、洗浄し、水素化ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題の生成 物を収量１．５０ｇで得る。 融点：２５５〜２５７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２０（３Ｈ）、１．４４（３Ｈ）、１．９３（２Ｈ 、ｍ）、２．３７（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｍ）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ₁）＝１０、Ｊ₂＝６）、３．８３（３Ｈ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ₁＝１ ０）、５．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ₂＝６、可変）、６．６９（１Ｈ）、７．４３（ １Ｈ）。 実施例１２ （＋／−）−６−ニトロ−７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 実施例１１で記述されたような製法に従う。 融点：２２５．５〜２２６．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３１（３Ｈ）、１．４７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６）、１ ．５３（３Ｈ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．１０（１ Ｈ、ｍ）、３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｍ 、可変）、４．１１（２Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４５ （１Ｈ）、７．５８（１Ｈ）。 実施例１３ （＋／−）−６−ニトロ−７−ｎ−プロピルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ （ｂ）ピラン−３−オルの製造 実施例１１で記述されたような製法に従う。 融点：２０７．５〜２０９．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６）、１．３０（３Ｈ）、１ ．５３（３Ｈ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５７（２ Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、１可変Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｍ）、４．００ （２Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４５（１Ｈ）、７．５９ （１Ｈ）。 実施例１４ （＋／−）−６−ニトロ−７−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ メチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ ）ピラン−３−オルの製造 実施例１１で記述されたような製法に従う。 融点：２２１．５〜２２２．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３１（３Ｈ）、１．３８（６Ｈ）、１．５２（３Ｈ ）、２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．１２（１Ｈ、ｍ）、３ ． ３５（１Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝６、Ｊ₂＝１０）、４．０９（ １Ｈ、ｄ、可変、Ｊ₁＝６）、１Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ₂＝１０）、 ６．４５（１Ｈ）、７．５３（１Ｈ）。 実施例１５ （＋／−）−６−シアノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −トランス−４−（２−オキン−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 ６−ホルミル−４−クロロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメ ン［ピー・ブラウン（Ｐ．Ｂｒｏｗｎ）等、ジェイ・ケム・サイ・パーキン・ト ランス（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．）（Ｉ）、１１２ ７（１９８５）、ならびにティー・エスツェニー（Ｔ．Ｅｓｚｅｎｙｉ）および ２０（１９９０）３２１９の方法に従い製造される］４．５０ｇ（１７．８ミリ モル）を１００％蟻酸４０ｍｌ中懸濁させ、ヒドロキシルアンモニウムクロリド １．５０ｇ（２１ミリモル）および炭酸ナトリウム２．５０ｇ（２４ミリモル） または当量のナトリウムホルミエートを添加する。その反応混合物を還流条件下 で３時間沸騰させ、その後２００ｇの砕いた氷に注ぐ。分離されるベージュ色沈 澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題の生成物を収量３．８９ｇで得る。 融点：１１６〜１１８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．５０（６Ｈ）、２．７２（２Ｈ）、３．９５（３Ｈ ）、６．４５（１Ｈ）、８．１５（１Ｈ）。 ６−シアノ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−クロマノン４．０ｇ（１ ７．３ミリモル）およびナトリウムボロンヒドリド０．７２ｇ（１９ミリモル） をベンゼン４０ｍｌ中懸濁させ、その後還流温度まで加熱する間にメタノール１ ０ｍｌを滴下する。半時間の反応時間後、反応混合物を５〜１０℃まで冷却し、 その沈澱物を濾過し、そのベンゼン溶液を蒸発させる。蒸発残留物を再びベンゼ ン２０ｍｌに溶解し、パラ−トルエンスルホン酸０．４ｇを加え、反応混合物を 還流条件下で沸騰させる。その後、それを冷却し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、蒸発させ、白色結晶物質３．１２ｇを得る。 融点：９２〜９４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（６Ｈ）、３．９０（３Ｈ）、５．５７（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝１０）、６．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４０（１Ｈ）、７． １５（１Ｈ）。 ６−シアノ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン２．１５ｇ（ １０ミリモル）を水も０．４ｍｌ含有するジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解 する。その後、外側から水で冷やしながらＮ−ブロモ−スクシンイミド１．７８ ｇ（１０ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間反応させる。その 後それを２００ｇの氷に注ぎ、分離される白色沈澱物を濾過し、水洗し、乾燥さ せ、６−シアノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラン ス−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン２．５５ｇを得る 。 融点：１４４〜１４６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（３Ｈ）、１．６５（３Ｈ）、２．８５（１Ｈ 、可変）、３．８８（３Ｈ）、４．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、４．８８（１ Ｈ）ｄ、Ｊ＝１０）、６．３８（１Ｈ）、７．７３（１Ｈ）。 このようにして得られるブロモヒドリン誘導体２．５５ｇ（８．２ミリモル） を２−ピロリドン８ｍｌに溶解し、その後９７％カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド １．９９ｇ（１７．２ミリモル）を外側から水で冷やしながら添加する。その反 応混合物を室温で４時間攪拌し、１００ｇの砕いた氷に注ぎ、その白色沈澱物を 濾過し、氷水で洗浄し、乾燥させ、ブタノールから結晶化させ、表題の生成物を １．８１ｇの量で得る。 融点：２３９〜２４１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３０（３Ｈ）、１．５５（３Ｈ）、２．１３（２Ｈ 、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｔ）、３．０９−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．７３（ １ Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、３．８８（３Ｈ）、５．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６ ．４０（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）。 実施例１６ （＋／−）−６−シアノ−７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 実施例１５で記述されたような製法に従う。 融点：２２７〜２２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３０（３Ｈ）、１．４８（３Ｈ、ｔ）、１．５３（ ３Ｈ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｔ）、３．０８（１Ｈ、ｍ） 、３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、４．１０（２Ｈ、 ｍ）、５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３８（１Ｈ）、７．１０（１Ｈ） 。 実施例１７ （＋／−）−６−シアノ−７−プロピルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ メチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ ）ピラン−３−オルの製造 実施例１５で記述されたような製法に従う。 融点：２１１〜２１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０５（３Ｈ、ｔ）、１．３０（３Ｈ）、１．５５（ ３Ｈ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｔ） 、３．０（１Ｈ、ｍ）、３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０ ）、３．９５（２Ｈ）、ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３８（１ Ｈ）、７．１０（１Ｈ）。 実施例１８ （＋／−）−６−シアノ−７−（１−メチレトキシ（ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ ））−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１ −ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オルの製造 実施例１５で記述されたような製法に従う。 融点：２１３〜２１５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３０（３Ｈ）、１．４０（６Ｈ、ｔ）、１．５５（ ３Ｈ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｔ）、３．１０（１Ｈ、ｍ） 、３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、４．５５（１Ｈ、 ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３８（１Ｈ）、６．３８（１Ｈ） 、７．１０（１Ｈ）。 実施例１９ （＋／−）−６−シアノ−７−（１−メチルプロピルオキシ）−３，４−ジヒド ロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２ Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オルの製造 実施例１５で記述されたような製法に従う。 融点：１９９〜２１０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０２（３Ｈ、ｔ）、１．３２（６Ｈ、ｍ）、１．５ ５（３Ｈ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、 ｔ）、３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｍ）、 ４．３０（１Ｈ、ｍ）、５．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３５（１Ｈ）、 ７．１０（１Ｈ）。 実施例２０ （＋／−）−７−ベンジルオキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ メチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ ）ピラン−３−オルの製造 実施例１５で記述されたような製法に従う。 融点：２３３〜２３５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２８（３Ｈ、ｓ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、２．１ ２（２Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ）、３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．３０（２ Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｍ）、５．１７（３Ｈ、ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｓ ） 、７．１５（１Ｈ、ｓ）。 実施例２１ （＋／−）−７−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ ラン−３−オルの製造 実施例２０に従い製造される６−シアノ−７−ベンジルオキシ誘導体から出発 し、実施例５で記述されたような製法に従う。 融点：２８０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．１６（３Ｈ、ｓ）、１．４０（３Ｈ、ｓ）、１ ．９７（２Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．９２（１Ｈ、ｍ）、３．３０ （１Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、４．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１ ０）、５．６４（１Ｈ、可変Ｈ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｓ ）、１１．００（１Ｈ、可変Ｈ）。 実施例２２ （＋／−）−７−アリルオキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ） ピラン−３−オルの製造 実施例２１による化合物０．３０ｇ（１ミリモル）をアセトン１５ｍｌ中、炭 酸カリウム０．２０ｇおよび触媒量のヨウ化カリウム存在下、還流温度で４．５ 時間アリルブロミド０．３４ｇ（１．２ミリモル）と反応させる。その反応混合 物を冷却して濾過し、蒸発させ、得られる粗製物をエチルアセテートから再結晶 化させる。 融点：２０４〜２０６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２８（３Ｈ、ｓ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、２．１ ０（２Ｈ、ｍ）、２．５４（２Ｈ、ｔ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．３２（１ Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｍ、１可変Ｈ）、４．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、 ５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、５．２５−５．５５（２Ｈ、ｍ）、５．９０ −６．１５（１Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）。 実施例２３ （＋／−）−６−ホルミル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ ラン−３−オルの製造 ６−ホルミル−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン［エス・ヤ マグチ（Ｓ．Ｙａｍａｇｕｇｕｃｈｉ）等イン・ブル・ケム・サイ（ｉｎ Ｂｕ ｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃ．）日本、５７、４４２（１９８４）の方法に従い製造さ れる］から出発し、我々は実施例２５で記述されるように続ける。 （＋／−）−トランス−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６ −ホルミル−７−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４−オル 融点：１４９〜１５１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、２．９ ３（１Ｈ、ブロード）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０ ） ｓ）、１０．２８（１Ｈ、ｓ）。 （＋／−）−６−ホルミル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ ラン−３−オル 融点：２１９〜２２１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）、２．１ ０（２Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．００−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３ ．６０（３．９０（５Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４０（ １Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、１０．２５（１Ｈ、ｓ）。 実施例２４ （＋／−）−７−エトキシ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ ラン−３−オルの製造 実施例２１で記述されたような製法に従う。 融点：２０３〜２０６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｔ）、１．５ ５（３Ｈ、ｓ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．００−３ ．４０（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．８０（２Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｑ） 、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、 ｓ）、１０．３０（１Ｈ、ｓ）。 実施例２５ （＋／−）−６−ホルミル−７−プロピルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，２− ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ ｂ）ピラン−３−オルの製造 実施例２１で記述されたような製法に従う。 融点：１９０〜１９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０５（３Ｈ、ｔ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５ ５（３Ｈ、ｓ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５５（２ Ｈ、ｍ）、３．００−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．８０（２Ｈ、ｍ） 、３．９５（２Ｈ、ｑ）、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３８（１Ｈ、 ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、１０．３２（１Ｈ、ｓ）。 実施例２６ （＋／−）−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−トランス −４−（２−オキソ−１−ピロリドニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オ ル−６−イル）−プロパンカルボニトリルの製造 ６−ホルミル−４−クロロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロマ ン５．００ｇ（１９．８ミリモル）を室温でアセトニトリル１００ｍｌに溶解す る。その後、９７％カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．７０ｇ（２３．３ミリモ ル）を添加し、その反応混合物を還流条件下で１時間沸騰させる。その後、反応 混合物を蒸発させ、２００ｇの砕いた氷に注ぎ、それぞれ５０ｍｌのクロロホル ムで３度抽出し、そのクロロホルム溶液を乾燥させ、蒸発させ、黄色油状形態の ２−（２，２−ジメチル−４−クロロ−７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−６−イ ル）−トランス−プロペンカルボニトリルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４８（６Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、５．７ ０（１Ｈ、ｓ）、５．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、７ ．４２（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７）。 ２−（２，２−ジメチル−４−クロロ−７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−６− イル）−トランス−プロペンカルボニトリルをアセトニトリル２５ｍｌに溶解し 、７０％過塩素酸１０ｍｌをそれに添加する。その反応混合物を４０℃で１時間 反応させる。その後それを氷で冷却し、２００ｇの砕いた氷に注ぎ、クロロホル ムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。その蒸発残留物をメタノ ール１５ｍｌに溶解し、冷却し、白色結晶トランス−２−（２，２−ジメチル− ７−メトキシ−４−クロマノン−６−イル）−プロペンカルボニトリル０．９７ ｇを得る。 融点：１２７〜１２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４８（６Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｓ）、３．９ ３（３Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、７ ．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７）、７．９５（１Ｈ、ｓ）。 トランス−２，２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノン−６−イル）− プロペンカルボニトリル０．９５ｇ（３．４５ミリモル）をアセトン３０ｍｌに 溶解し、１０％木炭担持パラジウム触媒０．１０ｇをそれに添加し、その反応混 合物を５．０ｂａｒ圧で４時間還元する。その後その触媒を濾過し、その溶液を 蒸発させ、白色結晶６−Ｂ−シアノエチル−７−メトキシ−２，２−ジメチル− ４−クロマノンを収率９７％で得る。 融点：１０５〜１０７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（６Ｈ、ｓ）、２．６０（２Ｈ、ｔ）、２．６ ８（２Ｈ、ｓ）、２．９０（２Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、６．３８（１ Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。 さらに、我々は実施例１５で記述されたようにして続行し、白色結晶（＋／− ）−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−トランス−４−（ ２−オキソ−１−ピロリドニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オル−６− イル）−プロパンカルボニトリルを得る。 融点：１８０〜１８２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１８（３Ｈ、ｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、２．０ ８（２Ｈ、ｍ）、２．５８（４Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．９５（１ Ｈ、ｍ）、３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｍ ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、５．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．２５（１Ｈ ）ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）。 実施例２７ （＋／−）−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−エトキシ−トランス −４−（２−オキソ−１−ピロリドニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オ ル−６−イル）−プロパンカルボニトリルの製造 実施例２５で記述されるような製法に従う。 融点：２０８〜２１０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２８（３Ｈ、ｓ）、１．４０（３Ｈ、ｔ）、１．５ ０（３Ｈ、ｓ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．６０（５Ｈ、ｍ）、３．６８（１ Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｍ ）、４．００（２Ｈ、ｑ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．３５（１Ｈ 、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）。 実施例２８ （＋／−）−６−シアノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 レゾアセトフェノン１．５２ｇ（１０．０ミリモル）をジエチルケトン１．２ ０ｇ（１４．０ミリモル）に溶解し、その後ピロリジン［エッチ・ジェイ・カベ （Ｈ．Ｊ．Ｋａｂｂｅ）イン・シンセシス（ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、８８ ６（１９７８）の方法に従い製造される］１．４２ｇ（２０．０ミリモル）をそ れに添加する。その反応混合物を室温で２４時間放置し、その後トルエン４０ｍ ｌを添加する。反応混合物を、水分離器を用いて還流条件下で１０時間沸騰させ る。その後それを冷却し、１０％塩酸および水で洗浄し、その後それを乾燥させ 、蒸発させ、放置すると結晶化する薄い黄色の粘稠油形態の２，２−ジエチル− ７−ヒドロキシ−４−クロマノン１．４１ｇを得る。 融点：９７〜９９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９２（６Ｈ、ｔ）、１．７５（４Ｈ、ｍ）、２．６ ８（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２）、６．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁ ＝２、Ｊ₂＝８．５）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ₂＝８．５）。 このように得られる２，２−ジエチル−７−ヒドロキシ−４−クロマノン１． クタ・チミカ・ハンガリカ（Ａｃｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｈｕｎｇａｒｉｃａ） 、１２５（２）、３０３（１９８０）］に従いヨウ化メチルでメチル化し、薄い 黄色油形態で２，２−ジエチル−７−メトキシ−４−クロマノン１．３６ｇを得 る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９５（６Ｈ、ｔ）、１．７５（４Ｈ、ｍ）、２．７ ５（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ₁＝２）、６ ．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝２、Ｊ₂＝８．５）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ₂＝８ ．５）。 さらに、我々は実施例１５で記述されたようにして続け、白色結晶物質形態で ６−シアノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−トランス− ４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オル を得る。 融点：１９３〜１９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９０（３Ｈ、t）、１．０５（３Ｈ、ｔ）、１．６０ −２．２０（６Ｈ、マルチプレット）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ 、ｍ）、３．３０−３．６０（２Ｈ、マルチプレット）、３．７０（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１０）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．９０（１Ｈ、ｍ、可変）、５．３０（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）。 実施例２９ （＋／−）−６−シアノ−７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル −トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ ン−３−オルの製造 実施例２７で記述された製法に従う。 融点：１８７〜１８９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９０（３Ｈ、ｔ）、１．０５（３Ｈ、ｔ）、１．４ ５（３Ｈ、ｔ）、１．７０−２．１０（６Ｈ、マルチプレット）、２．５５（２ Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．９５−４．１０ （４Ｈ、マルチプレット）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０）、６．４０（１Ｈ 、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）。 生物学的実施例 １．単離されたウサギの前腸間膜動脈（ａｒｔｅｒｉａ ｍｅｓｅｎｔｅｒｉ ｃａ ａｎｔｅｒｉｏｒ）のカリウム・カナルへのバンデージ（ｂａｎｄａｇｅ ）および選択性の測定 アール・ピー・ホフ（Ｒ．Ｐ．Ｈｏｆ）等（サーキュレーション・リサーチ（ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９８８、６２、６７９）およ びジェイ・シー・クラハム（Ｊ．Ｃ．Ｃｌａｐｈａｍ）等（ジェイ・オートン・ ファルマック（Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．）、１９８７、７、２３３） の方法に適合させることにより測定を行った。 うなじを強打し、重量２０００〜２５００ｇの雌雄のウサギを麻酔し、腹壁を 切り開き、瀉血後に前腸間膜動脈を処理した。間質性残留物を除去しながら、カ ルボジェン（ｃａｒｂｏｇｅｎｅ）で浸透される３７℃の温度のクレブス溶液に その動脈を浸した。その後、２ｍｍ幅の螺旋形状物をその動脈から切り開き、こ の動脈ストライプは、オーガン・ポット（ｏｒｇａｎ ｐｏｔ）においてカルボ ジェンで浸透される３７℃の温度のクレブス溶液中で０．５ｇの伸張により予備 伸張される。 実験ヒューゴ・バシレ型（Ｈｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｔｙｐｅ）ダイナモメー ター・ヘッド（ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒ ｈｅａｄｓ）では、信号を増幅し、固 定するために、ヒューゴ・バシレ型増幅器およびペルキン・エルマー型（Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｔｙｐｅ）電位差計が用いられている。 定量試験をするために、２つの類似する器官を用いた。そのうちの１つは１時 間の培養後に３０ミリモルのＫＣｌ添加により収縮し、他方は５マイクロモルの アドレナリン添加により収縮した。その後それらの動脈は、試験されるための物 質の累積的添加により弛緩した。その器官系を、テトラエチルアンモニウムブロ ミド（ＴＥＡ）３０ミリモル含有のクレブス溶液で洗浄し、その器官をＴＥＡ含 有培地で３０分間培養した。培養後、その器官を再びカリウムおよびノルエピネ フリンで収縮させ、試験物質を用いて弛緩を引き起こした。定量試験では、ノル エピネフリン５マイクロモルで収縮した器官を試験物質で弛緩し、５０％弛緩を き起す投与量を決定した。 その他の実施例による化合物も試験し、効果的であることがわかった。 一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、（腎臓またはホルモン性由来の）本能性高 血圧症または二次性高血圧症のような様々なタイプの高血圧症または抗高血圧性 組成物により血圧を低下させる必要のある他のいかなる疾患の治療に使用できる ことがわかった。 ２．ブラッディー・メソド（ｂｌｏｏｄｙ ｍｅｔｈｏｄ）により測定される 正常血圧のラット（ｒａｔｓ）の血圧低下 体重２３０〜２６０ｇの雌雄のウィスター・ラット（Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔｓ ）を実験に用いた。そのラットをペントバルビタール４０ｍｇ／ｋｇで麻酔状態 にした。その気管を処理し、ポリエチレンカニューレをその気管、頚静脈シネス ター（ｖｅｎａ ｊｕｇｕｌａｒｉｓ ｓｉｎｅｓｔｅｒ）および頚動脈シネス ターに挿入した。試験物質を十二指腸を経て動物の生体に挿入した。脈打つ収縮 期および拡張期血圧ならびに脈拍を、スタハム型張力計ヘッド（Ｓｔａｓｈａｍ ｔｙｐｅ ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ ｈｅａｄ）およびハンガリーのエクスペ リメントリア・クフト（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｒｉａ Ｋｆｔ）会社が製造した 血行力学的測定システムを用いて、連続して測定した。血圧が安定した後、アド レナリン０．７５μｇを静脈注射で投薬し、血圧のアルファー−アドレナルグ（ ａ −アドレナルグ受容体の活性を特徴付けるために、イソプロテレノール０．１μ ｇ／ｋｇを添加する。頻搏がやんだ後、試験化合物を皮内に投与し、アドレナル グ受容体亜綱の試験化合物の影響を特徴付けるために、１時間後その受容体興奮 剤での処置を繰り返した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＶ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 311/22 9360−4Ｃ (72)発明者 フランク、ラースロー ハンガリー国ハー―4440チサヴァシュヴァ ーリ、カバイ・ヤーノシュ・ウッツァ17― 19番 (72)発明者 パプ、ヂュラ ハンガリー国ハー―6720セゲド、ベーチ ィ・コェルート37―39番 (72)発明者 チマール、チボル ハンガリー国ハー―4440チサヴァシュヴァ ーリ、カバイ・ヤーノシュ・ウッツァ17― 19番 (72)発明者 バルチク、タマーシュ ハンガリー国ハー―8200ヴェスプレーム、 シェーンヘルツ・ウッツァ19番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロ アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シ アノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子 を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラ ルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₁とＲ₂は共にアルキレンジオキシを意味し、 Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を意味する〕 の４-クロマノンを金属ハライドによって、一般式 の４-クロマノール誘導体へ還元し、一般式 の２Ｈ-クロメンを調製するために、一般式（ＸIX）の上記４-クロマノール誘導 体を、それと共沸混合物を形成する水と非混和性の溶媒中で触媒量のパラトルエ ンスルホン酸の存在で沸騰させ、上記の一般式（Ｖ）の２Ｈ-クロメンをＮ-ブロ モスクシンイミドにより、一般式 のブロモヒドリンに変換し、次いで一般式（VII）の上記ブロモヒドリン誘導体 をアルキル金属アルコラート類の存在下で２-ピロリドンと反応させることを特 徴とする一般式 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロ アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シ アノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子 を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラ ルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₁とＲ₂は共にアルキレンジオキシを意味し、 Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を意味する〕 の化合物の調製法。 ２．一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラ ルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_{1 -6} アルキルシアノ基またはハロゲン原子を意味し、 Ｒ₂はアラルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を意味する〕 の化合物を、圧力下、触媒の存在下で水素化することを特徴とする一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラ ルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_{1 -6} アルキルシアノ基またはハロゲン原子を意味し、 Ｒ₂はヒドロキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を意味する〕 の化合物の調製法。 ３．一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロ アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シ アノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子 を意味し、 Ｒ₂はヒドロキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を意味する〕 の化合物を、酸結合剤および触媒量のヨウ化カリウムの存在で適切なハロゲン化 アルケニルまたはアルキニルと反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロ アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シ アノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子 を意味し、 Ｒ₂はアルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を意味する〕 の化合物の調製法。 ４．一般式 〔式中、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を意味する〕 の化合物を、無水カルボン酸中で硝酸銅（II）と反応させることを特徴とする一 般式 〔式中、 Ｒ₁はニトロ基を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4ジアルキル基を意味する〕 の化合物の調製法。 ５．一般式（IX） 〔式中、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を意味する〕 の化合物を、一般式 の誘導体を得るために、亜リン酸トリクロライドオキサイドとジメチルホルムア ミドの混合物中で反応させ、上記一般式（XI）の化合物をカルボン酸中に溶解し 、そして混合物をアルカリ金属蟻酸塩の存在で沸騰することを特徴とする一般式 〔式中、 Ｒ₁はシアノ基を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を意味する〕 の化合物の調製法。 ６．一般式（XI） 〔式中、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を意味する〕 の化合物を、一般式 の化合物を得るために、アルカリ金属アルコラートの存在でアセトニトリルと縮 合させ、一般式 の化合物を得るために、一般式（ＸIII）の上記化合物を鉱酸の存在で反応させ 、次いで一般式（ＸIV）の上記化合物を圧力下、触媒の存在で水素化することを 特徴とする一般式 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-4アルキルシアノ基を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を意味する〕 の化合物の調製法。 ７．式 のレゾアセトフェノンを、これと共沸混合物を形成する水と非混和性の溶媒中、 環状第２級アミンの存在下でジアルキルケトンと反応させることを特徴とする、 一般式 〔式中、 Ｒ₁は水素原子を意味し、 Ｒ₂はヒドロキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_2-6アルキル基を意味する〕 の化合物の調製法。 ８．テトラヒドロ硼酸ナトリウムによる還元を行うことを含む請求項１記載の方 法。 ９．カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在で、一般式（VII）のブロモヒドリン 誘導体の反応を行うことを含む請求項１記載の方法。 １０．触媒として木炭担持パラジウムを使用することを含む請求項２記載の方法 。 １１．炭酸カリウムの存在で反応を行うことを含む請求項３記載の方法。 １２．一般式 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロ アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シ アノ、ホルミル、Ｃ_1-6アシルまたはＣ_1-6アルキルシアノ基またはハロゲン原子 を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-6アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロ アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはヒドロキシル基を 意味し、 Ｒ₁とＲ₂は共にアルキレンジオキシを意味し、 Ｒ₃およびＲ₄はＣ_1-6アルキル基を意味する〕 のベンゾピラン誘導体類。 １３．一般式 〔式中、 Ｒ₁はニトロ基を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4ジアルキル基を意味する〕 の化合物。 １４．一般式 〔式中、 Ｒ₁はシアノ基を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を意味する〕 の化合物。 １５．一般式 〔式中、 Ｒ₁はＣ_1-4アルキルシアノ基を意味し、 Ｒ₂はＣ_1-4アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_1-4アルキル基を意味する〕 の化合物。 １６．一般式 〔式中、 Ｒ₁は水素原子を意味し、 Ｒ₂はヒドロキシ基を意味し、 Ｒ₃およびＲ₄は共にＣ_2-6アルキル基を意味する〕 の化合物。 １７．（＋／−）-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トランス -４-（２-オキソ-１-ピロリドニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-メトキシ-７-エトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラ ンス-４-（２-オキソ-１-ピロリドニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-エトキシ-７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラ ンス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-メトキシ-７-ベンジルオキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル -トランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オ ル、 （＋／−）-６-メトキシ-７-ヒドロキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-ト ランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル 、 （＋／−）-６,７-ジベンジルオキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６,７-ジヒドロキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トランス- ４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６,７-メチレンジオキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-ブロモ-７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-クロロ-７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-ニトロ-７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-ニトロ-７-エトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-ニトロ-７-プロピルオキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル- トランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オ ル、 （＋／−）-６-ニトロ-７-イソプロピルオキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチ ル-トランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３- オル、 （＋／−）-６-シアノ-７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-シアノ-７-エトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-シアノ-７-プロピルオキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル- トランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オ ル、 （＋／−）-６-シアノ-７-（１-メチルエトキシ）-３,４-ジヒドロ-２,２-ジ メチル-トランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン -３-オル、 （＋／−）-６-シアノ-７-（１-メチルプロピルオキシ）-３,４-ジヒドロ-２, ２-ジメチル-トランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ） ピラン-３-オル、 （＋／−）-７-ベンジルオキシ-６-シアノ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル- トランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オ ル、 （＋／−）-７-ヒドロキシ-６-シアノ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラ ンス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-７-アリルオキシ-６-シアノ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-ト ランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル 、 （＋／−）-６-ホルミル-７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラ ンス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-７-エトキシ-６-ホルミル-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-トラ ンス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、 （＋／−）-６-ホルミル-７-プロピルオキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル -トランス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オ ル、 （＋／−）-（３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-７-メトキシ-トランス-４-（ ２-オキソ-１-ピロリドニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル-６-イル）-プ ロパンカーボニトリル、 （＋／−）-（３,４-ジヒドロ-２,２-ジメチル-７-エトキシ-トランス-４-（ ２ -オキソ-１-ピロリドニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル-６-イル）-プロ パンカーボニトリル、 （＋／−）-６-シアノ-７-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジエチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル、お よび （＋／−）-６-シアノ-７-エトキシ-３,４-ジヒドロ-２,２-ジエチル-トラン ス-４-（２-オキソ-１-ピロリジニル）-２Ｈ-ベンゾ（ｂ）ピラン-３-オル。 １８．一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１２で定 義された通り）を医薬的に許容される担体および／または補助剤に混合すること を特徴とする、高血圧、喘息、泌尿器官疾患、心臓疾患、中枢神経系疾患および 麻痺症の治療用の医薬組成物の調製法。 １９．一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１２で定 義されている）を含むことを特徴とする、高血圧、喘息、泌尿器官疾患、心臓疾 患、中枢神経系疾患および麻痺症の治療用の医薬組成物。