SK80595A3 - Benzopyran derivatives, method of preparation, and pharmaceutical agent containing these derivatives - Google Patents

Benzopyran derivatives, method of preparation, and pharmaceutical agent containing these derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK80595A3
SK80595A3 SK805-95A SK80595A SK80595A3 SK 80595 A3 SK80595 A3 SK 80595A3 SK 80595 A SK80595 A SK 80595A SK 80595 A3 SK80595 A3 SK 80595A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
alkyloxy
compounds
preparation
Prior art date
Application number
SK805-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Tibor Eszenyi
Peter Sebok
Laszlo Frank
Gyula Papp
Tibor Timar
Tamas Bartik
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Publication of SK80595A3 publication Critical patent/SK80595A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Benzopyránové deriváty všeobecného vzorca I, kde význam jednotlivých substituentov je uvedený v nároku 12. Spôsob prípravy týchto zlúčenín redukciou 4chromanónu všeobecného vzorca XVIII hydridmi kovov za vzniku 4-chromanolu všeobecného vzorca XIX, z ktorého za prítomnosti katalyzátora vzniká 2H-chromén všeobecného vzorca V. Reakciou s N-brómsukcínimidom zo zlúčeniny V vzniká brómhydrín všeobecného vzorca VII, ktorý v prítomnosti alkoholátov alkalických kovov reaguje s 2-pyrolidónom za vzniku produktov všeobecného vzorca I. Ďalej sa nárokuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I.
(XIX) (V)
- 1 Obsahy Ja/' fie/v cŕe.ľ)i/o'
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových benzopyranových derivátov, ktoré
majú obecný vzorec
a
CI)
a majú farmakologickú aktivitu, a tiež aj farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny s obecným vzorcom Cl). Ďalej sa vynález týka metód prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, aj nových intermediátov.
Doterajší stav techniky
Príprava určitých zlúčenín majúcich obecný vzorec CD. ktoré znižujú krvný tlak tým. že aktivuj í draslíkový kanál a obsahujú kyselé soli vhodné z farmaceutického hľadiska, je popísaná v európskych patentoch číslo 0 076 075, 0 093 535, 0 120 426. 0 120 427, 0 120 428. 0 126 311 a 0 126 350. V obecnom vzorci CD, Ri je CCi—s alkyDkarbonyl, C Ci-<sa lkoxy )karbonyl, nitro, formyl alebo kyano skupina alebo halogénový atóm,
R2 značí atóm vodíka,
R3 značí atóm vodíka alebo Ci-^alkylovú skupinu,
R-4 značí Ci-<salkýlovou skupinu a laktamový kruh je v trans pozícii vzhľadom k hydroxylovej skupine.
Príprava látok tak ako je popísaná v literatúre je zobrazená v reakčnej schéme číslo 1 =
II
m
rv
Schéma zahŕňa reakciu vhodne substitúrovaného fenolu majúceho vzorec (II) s 3-chloro-l-propynom so vzorcom (III). ktorej výsledkom je arylpropargyléther majúci vzorec (IV). Chromen majúci vzorec (V) je potom vytváraný termickou cyklizáciou z uvedeného étheru. 3-Bróm-4-chromanol. ktorý má vzorec (VII), sa potom môže vytvárať z chromenu majúceho vzorec (V) buď v jednom kroku pridaním hypobrominovej kyseliny alebo v dvoch krokoch, hydrolýzou 3,4-dibrómchromanu majúceho vzorec (VI) vo vodnom acetóne, ktorý je získaný pridaním elementárneho brómu k chromenu. ktorý má vzorec (V). 3-Bróm-4-chromanol je premenený v alkalickom prostredí na 3, 4-epoxy derivát majúci vzorec (VIII) a zlúčeniny so vzorcom (I) sú potom pripravené špecifickou reakciou.
Symboly v reakčnej schéme 1 znamenajú nasledujúce reakčné podm i enky a= teplota miestnosti, 40 % roztok NaOH, benzyltrimethylamónium hydroxid a methanol;
b= varenie so spätným chladičom v ortho-dichlórbenzéne; c= N-bromsukcinimid, voda a dimethylsulfoxid;
d: bróm a CCI4;
e- acetón a voda;
f: NaOH, voda a dioxan;
g- 2-pyrrolidón, hydrid sodný a dimethylsulfoxid.
Ak v reakci procese popísanom vyšie R2 neznamená atóm vodíka, b sa vytvárajú dve látky pretože tvorba kruhu môže probehnúť na dvoch miestach. Nevýhodný regioizomér majúci vzorec (Va), ktorý sa vytvára.
musí byť oddelený z reakčnej zmesi, čo reprezentuje zložitý krok a dochádza k zníženiu celkového výťažku.
V európskom patente číslo 0
277 611 je popísaná príprava takých benzopyranových derivátov majúcich vzorec (I), v ktorých
Ri je arylsulfonylová alebo methylsulfonylová skupina,
R2 íe atóm vodíka, hydroxylová alebo Ci-2alkoxylová skupina.
R3 je atóm vodíka alebo Ci-^alkylová skupina,
R-i je Ci-zjalkylová skupina a laktamový kruh je v trans pozícii vzhľadom k hydroxylovej skupine.
V elektrofi Iných substitúciách 4-chromanonu majúceho vzorec
(IX) kde R2 je Ci —4a!koxy1ová skupina a R3 a R4 sú Ci-4alkylové skupiny, je získaný 4-chromanon majúci vzorec (XVIII)
ktorý je redukovaný na 4-chromanol majúci vzorec
(XIX)
V ďaľšej reakci, kedy je eliminovaná voda, sa vytvára chromen majúci vzorec (V). Derivát vzorca (I) sa získava z tejto zlúčeniny cez látky majúce vzorec (VII) a (VIII). V týchto vzorcoch
Ri je ary1sulfony1ová alebo methylsulfonylová skupina,
R2 je atóm vodíka, hydroxyl alebo Ci-2a1koxy1ová skupina.
R3 je atóm vodíka alebo Ci-4alkylová skupina.
R-4 je Ci-^alkylová skupina a laktamový kruh je v trans pozícii vzhľadom k hydroxylovej skupine.
Podstata vynálezu
V tejto chvíli nie je známy žiadny proces na prípravu zlúčenín so vzorcom (I), kde
Ri je Ci-6 alkyloxylová, alkenyloxylová, a 1kyny1oxy1ová. cykloalkyloxylová. aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová. nitro, kyano. formy1, Ci-6acylová alebo Ci-6alkylkyano skupina alebo atóm halogénu,
R2 je Ci-6 alkyloxylová. alkenyloxylová. alkynyloxylová. cykloalkyloxylová. aryloxylová, aralkyloxylová alebo hydroxylová skupina,
Ri a R2 dohromady označujú alkyléndioxylovú skupinu a
R3 a R-4 dohromady označujú Ci-6alkylovú skupinu za predpokladu, že ak Ri je kyano alebo nitroskupina,. R2 nemôže byt methoxylovou alebo ethoxylovou skupinou.
Vyššie spomínané zlúčeniny majúce uvedený vzorec sú nové.
Podľa literárnych údajov (J. Med. Chem. 1990. 33, 492). v zlúčeninách, ktoré majú vzorec (I), aby bolo dosiahnuté hypotenzívneho účinku, Ri by mal predstavovať substltuent, ktorý velkou silou priťahuje elektróny, a R2 je obecne atóm vodíka.
Zistili sme však. že zlúčeniny majúce vzorec Cl) podľa vynálezu majú aj hypotenzívny účinok. Tieto látky sú charakterizované tým. že sú substituované v polohe 6 a 7. a ďalej, že Ri nutne nemusí byť substltuent. ktorý silne priťahuje elektróny a R2 nemusí byť atóm vodíka.
Zistili sme, že benzopyrany, ktoré majú vzorec Cl). podľa našeho vynálezu vykonávajú svoj účinok tiež tým. že aktivujú draselný kanál. Preto tieto látky môžu byť užitočné podľa Davlda V. Robertsona a spolupracovníkov v nasledujúcich oblastiach terapie: a) hypertenzia; b) astma; c) choroby močových orgánov; d) zlyhanie srdca; e) ochorenie centrálneho nervového systému; a f) paralýza.
Vynález uvádza procesy na prípravu nových zlúčenín, ktoré majú vzorec Cl), pomocou intermediátov, z ktorých čast sú tiež aj nové látky.
Podľa vynálezu, zlúčeniny, ktoré majú vzorec Cl). kde
Ri je Ci-6 a1ky1oxy1ová. a1keny1oxy1ová, a1kyny1oxy1ová, cykloalkynyloxylová, ary1oxy1ová. aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formy1. Ci-eacylová alebo Ci-6alkylkyano skupina alebo halogénový atóm,
R2 je Ci-6alkyloxylová. cykloalkyloxylová, aryloxylová alebo aralkyloxylová skupina.
Ri a R2 dohromady označujú alkylendioxylovú skupinu, a
R3 a R-s sú Ci-6alkylové skupiny, za predpokladu, že ak Ri je kyano alebo nitroskupina. potom R2 nemôže byť methoxylová alebo ethoxylová skupina, môžu byť pripravené redukciou 4-chromanonu, ktorý má vzorec CXVIII). kde
Ri je Ci-6 alky 1 oxy lová , alkeny loxy lová, alkynyloxy.lová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová. nitro, kyano, formyl, Ci-6acylová alebo Ci-6alkylkyano skupina alebo halogénový atóm.
R2 je Ci-6alkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová alebo aralkyloxylová skupina.
Ri a R2
R3 a R-4
ak Ri
je kyano dohromady označujú alkylendioxylovú skupinu.
sú Ci-6alkylové skupiny, za predpokladu.
že
R2 nemôže byť alebo nitro skupina, potom
methoxylová alebo ethoxylová skupina.
pomocou kovových hydridov, najlepšie tetraboritanú sódneho.
v množstve 1-5 ekvivalentov, nej lepšie 1,1 ekvivalentov,
v polárnom alebo nepolárnom rozpúšťadle, najlepšie methanole
a/alebo benzéne, pri teplote 0 až 100°C, najlepšie pri 25°C, na derivát 4-chromanolu. ktorý má vzorec CXIX), povarením uvedeného derivátu 4-chromanolu, ktorý má vzorec CXIX), v rozpúšťadle, ktoré je nezmiešateľné s vodou, a ktoré s ním tvorí azeotropnú zmes, najlepšie v benzéne, v prítomnosti katalytického množstva p-toluénsulfonovej kyseliny na prípravu
2H-chromenu, ktorý má vzorec (V), premenou uvedeného
2H-chromenu, ktorý má vzorec (V) na bromhydrín, ktorý má vzorec (VII), pomocou N-bromsukcinimidu v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle obsahujúcom rovnako a j vodu.
nej lepšie v dimethylsulfoxide, pri teplote -10 až 50°C, nejlepšie pri
15°C, a potom reakciou uvedeného bromhydrínového derivátu.
ktorý má vzorec (VII) s 2-pyrrolidonom v prítomnosti alkoholátov alkalických kovov.
nej lepšie terc. butoxldu draselného, pri teplote 0 až
100°C, nejlepšie pri
25°C.
Zlúčeniny so vzorcom (I), kde
R1 je Ci-6alkyloxylová, cyk1oa1ky1oxy1ová.
aryloxylová.
aralkyloxylová. hydroxylová.
nitro. kyano, formy1. Ci-6acylová alebo Ci-6alkylkyano skupina alebo atóm halogénu.
Ra je hydroxylová skupina a
R3 a sú Ci-6alkylové skupiny.
sú pripravované hydrogenáciou zlúčenín so vzorcom (I), kde
Ri je Ci-e alkyloxylová.
cyk1oa1ky1oxy1ová.
ary1oxy1ová.
aralkyloxylová. hydroxylová.
nitro, kyano. formyl, Ci-6acylová alebo Ci-e alkylkyano skupina alebo atóm halogénu.
Ra je aralkyloxylová skupina.
naj lepšie benzyloxylová skupina a
Ra a R-4 sú Ci-6alkylové skupiny, polárnom protickom rozpúšťadle, najlepšie methanole.
prítomnosti katalyzátoru, ktorý je tvorený najlepšie palládiom na aktívnom uhlí, pri tlaku vodíka 1 až 10 barov, najlepšie 5 barov.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), kde
Ri je Ci-6alkyloxylová, alkenyloxylová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano, formyl, Ci-6acylová alebo Ci-6 a1ky1kyano skupina alebo atóm halogénu,
R2 je alkenyloxylová alebo alkynyloxylová skupina a
R3 a R<a sú Ci-ealkylove skupiny, sú pripravované reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), kde
R1 je Ci-6alkyloxylová. a 1kenyloxy1ová, alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nit.ro, kyano, formyl, Ci-eacylová alebo Ci-ealkylkyano skupina alebo atóm halogénu,
R2 je hydroxylová skupina a
R3 a R4 sú Ci-6alkylove skupiny, s vhodnými alkenylovými alebo alkynylovýml halogénidmi v polárnom aprotickom rozpúšťadle, najlepšie acetóne, v prítomnosti agens viažúceho kyselinu, najlepšie uhličitanu draselného, a katalytického množstva jodidu draselného.
Vynález sa tiež vzťahuje na nový proces, pomocou ktorého je pripravovaný 4-chromanon, ktorý má vzorec (XVIII).
Teda,
a) ak vo vzorci (X) Ri je nitro skupina. R2 je
C3-4alkyloxylová skupina . a R3 a R.4 sú Ci-^alkylové skupiny.
potom zlúčenina so vzorcom
0
1 rR, <X>
J
*1' R4
je získaná nitrovaním zlúčeniny so vzorcom (IX), kde R2 je C3-4alkyloxylová skupina, a R3 a R4 sú Ci-^alkylové skupiny (reakčná schéma číslo 2).
Nitrácia je urobená pomocou CudDnitrátú v karboxylovom anhydride. najlepšie acetanhydride, pri teplote 20 až 100°C, najlepšie pri 40°C. Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (X) sú nové, s výnimkou prípadu, kedy R2 je CH3O (víz Panayiotis Anastakis a Philip E. Brovn: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1982, str. 2013-2018) a kedy Ri je Ci-2alkoxylová skupina (DE OS 3811017).
b) ak vo vzorci (XII) R2 je C3-4alkyloxylová skupina, R3 a R4 sú Ci-4alkylové skupiny, potom zlúčenina, ktorá má vzorec (XII) je pripravovaná z formylového derivátu, ktorý má vzorec (XI), povarením v 100 % kyseline mravčej v prítomnosti soli hydroxylaminhydrochloridu a formiátu alkalického kovu. Uvedený formylový derivát, ktorý má vzorec (XI), je získaný vystavením zlúčeniny, ktorá má vzorec (IX), kde R2 je Ci-4alkyloxylová, a R3 a R4 sú Ci-salkýlové skupiny. Vilsmeierovej formylácii (reakčná schéma 2). Preparácia je urobená pomocou reakcie zlúčeniny, ktorá má vzorec (IX), kde
R2 je C3-4alkyloxylová skupina a
R3 a R-4 sú Ci-4alkylové skupiny, v zmesi oxidu trichloridu fosforitého a dimethylformamidu pri teplote 25 až 100°C, najlepšie pri 80°C, aby bol získaný derivát, ktorý má vzorec (XI). rozpustením uvedenej zlúčeniny, ktorá má vzorec (XI), v karboxylovej kyseline a povarením zmesi najlepšie v kyseline mravčej. v prítomnosti formiátu alkalického kovu, najlepšie formiátu sodného.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (XII) sú nové, s výnimkou prípadu, kedy R2 je Ci-2 a 1koxylová skupina (DE OS 3811017).
c) Ak vo vzorci (XV) R2 je Ci-4alkyloxylová skupina, R3 a R4 sú Ci-4a1ky1ové skupiny, potom 4-chromanon, ktorý má vzorec (XV), kde R2 je Ci-4alkyloxylová skupina, R3 a R4 sú Ci-4alkylové skupiny, je pripravený takto: zlúčenina, ktorá má vzorec (XI) a acetónitrií sú podrobené kondenzácii za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec (XIII). Táto zlúčenina je transformovaná na zlúčeninu, ktorá má vzorec (XIV) adíciou vody a zlúčenina, ktorá má vzorec (XV), je získaná katalytickou dehydrogenáciou (reakčná schéma, 2). Syntéza je urobená kondenzáciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (XI), kde
R2 je Ci-^alkyloxylová skupina a
Ra a R-4 sú Ci-^alkylové skupiny, s acetónitri lom v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu, najlepšie terc. butoxidu draselného, pri teplote 0 až 100 °C, najlepšie pri 25 °C, aby boli získané zlúčeniny, ktoré majú vzorec (XIII). reakciou zlúčenín, ktoré majú vzorec (XIII) pri teplote 0 až 100 °C. najlepšie pri 25 °C v prítomnosti minerálnej kyseliny, najlepšie 70 % kyseliny chloristej, kedy je získaná zlúčenina, ktorá má vzorec (XIV), a následnou hydrogenáclou zlúčeniny, ktorá má vzorec (XIV) v polárnom protickom rozpúšťadle, najlepšie v metanole. v prítomnosti katalyzátoru, najlepšie palládia na aktívnom uhlí, pri tlaku vodíka 1 až 10 barov. najlepšie 5 barov. Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (XV) sú nové.
d) Ak vo vzorci (XVIII) Ri je atóm vodíka, R2 je hydroxylová skupina, a R3 a R4 sú C2-6alkylové skupiny, potom 4-chromanon, ktorý má vzorec (XVIII) je získavaný kondenzáciou resacetofenónu, ktorý má vzorec
(XVI) a dialkylketónu, ktorý má vzorec
O
(XVII) kde R3 a R-s dohromady označujú C2-6alkylovú skupinu (reakčná schéma 3).
χνπ
Reakcia sa robí tak. že sa nechá reagovať resacetofenón, ktorý má vzorec (XVI). s dialkylketónom, ktorý má vzorec (XVII), kde R3 a R-4 sú C^-ealkylová skupina, pri teplote 0 až 100 °C, najlepšie pri 25 °C. v prítomnosti cyklického sekundárneho aminu, najlepšie pyrrolidínu, v rozpúštadle nezmiešateľnom- s vodou, ktoré vytvára azeotropickú zmes, najlepšie s toluénom. Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (XVIII) sú nové.
Vynález sa tiež vzťahuje na syntézu zlúčenín, ktoré majú vzorec (I). ktorá začína zo 4-chromanonu. ktorý má vzorec (XVIII). tým, že sa táto látka konvertuje na chromen. ktorý má vzorec (V), cez 4-chromanolón. ktorý má vzorec (XIX). Chromen, ktorý má vzorec (V), je premieňaný na 3-bróm-4-chromanol. ktorý má vzorec (VII). z ktorého je pripravená zlúčenina, ktorá má vzorec (I), cez 3, 4-epoxydový derivát, ktorý má vzorec (VIII), bez toho aby bola táto zlúčenina izolovaná (reakčná schéma 4).
Zlúčeniny aktivujúce draselný kanál, ktoré majú vzorec (I), vykazujú hypotenzívnu aktivitu a môžu byt používané pri liečení hypertenzie. V dôsledku toho sa tento vynález vzťahuje aj na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako aktívny komponent v účinnom množstve zlúčeninu ktorá má vzorec (I). spolu s farmaceutický vhodnými nosičmi, rovnako ako na preparát, ktorý obsahuje uvedené farmaceutické prostriedky.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú pripravované s použitím obvyklých pomôcok používaných pri príprave predpisu. Príprava podľa daného postupu sa robí pomocou metód, ktoré sa obecne používajú na prípravu známych hypotenzívnych agens.
Príklady Uf k'ä’/r tu a? vynálezu
Chemické príklady.
Proces podľa tohto vynálezu je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho nijak neobmedzujú.
Príklad 1
Príprava ( + /-)-6.7-dímethoxy-3,4--díhydro-2.2-dimethyltrans-4-C2-oxo-l-pyrrolidony1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu-
2,20 g (10 mmólov) 6,7-dimethoxy-2,2-dimethy1-2H-chromenu [pripraveného podľa T. Timár a J. Cs. Jászberényi, J. Het.Chem. 25, 1988. str. 871] je rozpustené v 20 ml dimethylsulfoxidu. Dimethylsulfoxid obsahuje 0.40 ml vody. Potom sa pridáva 1,78 g (10 mmólov) N-bromsukcinimidu v malých dávkach za dôkladného miešania a chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a naliata na 200 g ľadu. Vyzrážaná biela kryštalická látka je oddelená filtráciou, premytá vodou a vysušená. Je transformovaná do hexánu, čím sa získa 2.93 g 6,7-dimethoxy-trans~3-bróm-3, 4-dihydro-2. 2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran-4-olu.
Bod topenia: 134-135 °CNMR (CDC13= 1.41 (3H), 1.57 (3H), 2,47 (1H, nestály). 4.12 (1H. d. J=10), 4.86 (1H. m). 6,35 (1H). 6.93 (1H).
2,85 g (9 mmólov) bromhydrinového derivátu, ktorý je takto získaný, je rozpustených v 15 ml 2-pyrrolidónu a k nemu pridáme po častiach 2,01 g (18 mmólov) terc. butoxidu draselného za dôkladného miešania a chladenia. Reakčná zmes sa mieša ďaľšie dve hodiny pri teplote miestnosti, potom pridáme 100 ml vody a získaný produkt. je extrahovaný chloroformom. Organická fáza je premytá vodou až je dosiahnutá neutrálna reakcia a vysušená síranom sódnym, čím získame produkt. ktorý je uvedený v názve, vo výťažku 2,08 g.
Bod topenia: 171-172 °C.
NMR (CDC13): 1.25 (3H). 1.48 (3H). 2.07 (2H. m). 2.57 (2H. m).
3,22 (3H, 1 nestály H, široký m). 3,72 (1H, d. J=10). 3,77 (3H). 3,83 (3H), 5,22 (1H, d, J=10), 6,38 (1H). 6,40 (1H).
Príklad 2
Príprava (.+/- )-6-methoxy-7-ethoxy-3.4-dihydro-2,2dimethy1-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidony1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je po] □ísaný v Príklade 1.
Bod topenia: 157-158°C.
NMR (CDC13)- 1,26 (3H). 1.45 (3H. t. J=6) , 1,49 (3H). 2,07 (2H,
m) , 2.58 (2H. m). 3,20 (3H. 1 nestály H, široký m), 3.72 (1H.
d. J =10). 3, 78 (3H), 4.03 (2H. m) . 5,21 (1H. d. J= 10). 6, 38
(2H)
Príklad 3
Príprava (+/- )-6-ethoxy-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolídiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 1.
Bod topenia: 164-165°C.
NMR (CDC13 : 1.27 (3H) . 1,42 C3H. t, J=6). 1.50 (3H), 2.08 (2H. m). 2.58 (2H, m), 3,21 (3H. 1 nestálý H. m). 3,74 (1H, d.
J=10). 3,83 (3H). 3,97 (2H, m). 5,21 (1H, d, J=10). 6,40 (1H),
6,42 (1H).
Príklad 4
Príprava (+/-) -6-methoxy-7 -benzyl oxy-3.4-d i hydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidlny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 1.
Bod topenia: 211-212,5°C.
NMR (CDCI3): 1,25 (3H), 1,47 (3H) , 2.07 (2H. m). 2,57 (2H. m),
3,18 (3H, 1 nestály H. m). 3.72 (1H. m). 3.80 (3H). 5,07 (2H).
5.21 (1H. d. J=10), 6,42 (2H), 7.38 (5H, m).
Príklad 5
Príprava (+/-)-6-methoxy-7-hydroxy-3,4-dihydro-2,2dimethy1-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
0,39 g (1 mmol) 6-methoxy-7-benzyloxylového derivátu pripraveného tak ako je popísané v Príklade 4 je rozpustené v 20 ml methanolu. Pridáme 0,1 g katalyzátoru obsahujúceho 10 % palládia na aktívnom uhlí a reakčná zmes je hydrogenovaná pri tlaku vodíka 5,0 baru za stáleho miešania. Reakčný čas je 6 hodín. Katalyzátor je odfiltrovaný a roztok je odparený. Olejovitý roztok rozpustíme v 50 ml chloroformu a premyjeme vodou. Oddelíme jednotlivé fáze, vysušíme pomocou síranu sodného a odparíme, čím získame uvedený produkt vo výťažku 0, 25 g.
Bod topenia: 260 °C (rozklad).
NMR (CDC13); 1.25 (3H) . 1.47 (3H), 2,07 (2H, m), 2,58 (2H, m),
3.23 (3H, 1 nestály H, m), 3,74 C1H, m). 3,81 (3H), 5,21 (1H,
d. J=10), 5,65 (1H, nestály), 6,36 (1H), 6,43 (1H).
Príklad 6
Príprava (+/-)-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydro-2,2-dimethy1trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 1.
Bod.topenia: 162-163°C.
NMR (CDC13): 1,23 (3H), 1,46 (3H). 1,67 (1H. m), 1,91 C1H, m).
2,42 (2H, m), 2,71 (1H, m). 3.02 (2H. m), 3.63 (1H. m), 5.12 (5H, m). 6.32 (1H). 6,46 (1H). 7.35 (1 OH).
Príklad 7
Príprava (+/-)-6,7-dihydroxy-3.4-dihydro-2,2-dimethy1trans-4-(2-oxo-l-pyrroli d inyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
6,7-dibenzyloxylový derivát . ktorý bol pripravený tak ako je popísané v Príklade 6 je hydrogenovaný tak ako je popísané v Príklade 5. Reakčný čas je 10 hodín.
Bod topenia: rozklad.
NMR (CDCI3): 1.26 (3H), 1.48 (3H). 2.07 (2H, m). 2,57 (2H. m).
3.23 (3H. 1 nestálý H. m). 3.75 (1H. m). 5.22 (1H, d. J=10), 5, 70 (2H. široký, nestály). 6.33 (1H). 6,46 (1H).
Príklad 8
Príprava ( + /-)-6,7-methy1 end ioxy-3,4-dihydro-2,2-dimethy1trans-4-C2-oxo-l-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 1.
Bod topenia: 161-162 °C.
NMR (CDC13): 1.25 (3H) , 1.48 (3H). 2.08 (2H, m). 2.60 (2H, m).
3.22 (3H, 1 nestály H, m), 3.72 (1H. d. J=10), 5.15 (1H. d. J=10), 5.90 (2H, m). 6.35 (2H).
Príklad 9
Príprava (+/- )-6-bróm-7-methoxy-3,4-d ihydro-2,2-d imethy1trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
1.9 g (10 mnólov) 7-methoxy-2,2-dimethy1-2H-chromenu sa rozpustí v 20 ml dimethylsulfoxidu obsahujúceho 0,40 ml vody. Po častiach pridáme 3,56 g (20 mmólov) N-bromsukcinimidu za výdatného miešania a chladenia ľadovou vodou. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a potom ju nalejeme na 200 g drteného ľadu. Odfiltrujeme vyzrážanú bielu kryštalickú látku, premyjeme ju a usušíme. Produkt prevedieme do hexánu a dostaneme 3,09 g 6-bróm-7-methoxy-trans-3-bróm-3,4-dihydro-
2,2-dimethy1-2H-benzo(b)pyran-4-olu.
Bod topenia: 58-59°C.
NMR (CDC13): 1.42 (3H). 1,61 (3H) . 2.70 (1H. nestály). 3.68 (3H), 4,08 (1H, d. J=10), 4,85 (1H. d, J=10), 6,35 (1H). 7.62 (1H) .
Rozpustíme 2.92 g (8 mmólov) takto získaného bromhydri nového derivátu v 20 ml 2-pyrrolidónu, potom pridáme i, 78 g (16 mmólov) terc, butoxidu draselného za dôkladného miešania a chladenia ľadovou vodou. Reakčnú zmes miešame pri teplote miestnosti 4 hodiny, pridáme 100 ml vody a produkt extrahujeme chloroformom. Fázu obsahujúcu chloroform premyjeme vodou do neutrálnej reakcie, vysušíme pomocou síranu sodného a odparíme. Získame produkt vo výťažku 2,39 g.
Bod topenia: 165-166°C.
NMR (CDCI3): 1.27 (3H). 1,52 (3H) , 2.13 (2H. m), 2,70 (2H. m).
3.25 (3H, 1 nestály H, m), 3,76 (1H, d. J=10), 3,86 (3H), 5,
22 (1H. d. J=10). 6,41 (1H). 7.05 (1H) .
Príklad 10
Príprava C+/-)-6-chlór-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2dimethy1-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Príprava vychádza zo 6-chlór-7-alkyloxy-2,2-dimethyl-2Hchromenu, ktorý sa pripraví podľa P. Sebok et al., Acta Chim. Hung. 126. 1989. str. 471, a ďalej pokračuje podľa popisu uvedeného v Príklade 1.
Bod topenia: 196-197.5°CNMR (CDC13>: 1.27 (3H) . 1.51 (3H), 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, m),
3,16 (3H. 1 nestály H. m). 3.72 (1H. m). 3,85 (3H) . 5,21 (1H,
d. J=10), 6,42 (1H), 6,88 (1H).
Príklad 13
Príprava (. + /- ) -6-n i tro-7-n-propy loxy-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 11.
Bod topenia.: 207.5-209.5°C.
NMR (CDC13): 1,07 (3H. t, J=6) . 1,30 (3H). 1,53 (3H), 1.86 C2H, m), 2.11 (2H. m). 2,57 (2H. m). 3.22 (3H. 1 nestály H. m). 3.
(1H, m). 4.00 (2H. m). 5.25 (1H. d, J=10). 6,45 (1H). 7,59 (1H) .
Príklad 14
Príprava C+/-)-6-nltro-7-isopropoxy-3,4-dihydro-2,2dimethy1-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 11.
Bod topenia: 221,5-222,5°C.
NMR (CDC13); 1.31 (3H). 1.38 (6Hj. 1,52 (3H), 2,07 (2H, m). 2, (2H. m). 3.12 (1H, m). 3.35 (1H. m), 3.72 (1H. dd. Ji=6.
J2=10), 4,09 (1H, d, nestály, Ji=6. 1H. m). 5,21 (1H. d,
J2=10), 6,45 (1H), 7,53 (1H).
Príklad 17
Príprava (-+/-)-6-kyano-7-propyloxy-3,4-dihydro-2,2dimethy1-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 15.
Bod topenia: 211-213°C.
NMR CCDC13): 1,05 C3H, t), 1,30 <3H), 1,55 C3H), 1,85 <2H. m),
2,13 (2H. m). 2.58 (2H, t), 3.0 <1H. m). 3,35 <1H. m). 3.70 C1H, d, J=10), 3,95 (2H, m), 5,20 C1H, d, J=10). 6,38 (1H). 7. 10 C1H).
Príklad 18
Príprava <+/-)-6-kyano-7-(1-methylethoxy)-3.4-dihydro-2,2dimethy1-trans-4-<2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 15.
Bod topenia: 213-215°C.
NMR CCDC13): 1.30 (3H), 1,40 (6H, t). 1,55 C3H), 2,13 C2H. m).
2.58 <2H. t). 3,10 (1H. m). 3.35 <1H. m), 3,70 C1H. d. J=10). 4.55 C1H. m), 5,20 (1H. d. J=10), 6,38 C1H5, 6,38 C1H), 7,10 <1H) .
Príklad 19
Príprava (+/-)-6-kyano-7-C1-methylpropyloxy)-3,4-dihydro-
2,2-dimethyl-trans-4-C2-oxo-l-pyrrolidiny1)-2H-benzoCb)pyran-
3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 15.
Bod topenia: 199-210°C.
NMR (CDC13): 1.02 <3H, t). 1,32 <6H, m), 1.55 C3H). 1.72 (2H, m). 2.12 C2H. m), 2,57 (2H. t), 3.10 C1H. m). 3.32 <1H. m). 3, 72 C2H, m), 4,30 C1H, m). 5,17, C1H, d, J=10), 6,35 C1H). 7,10
C1H) .
Príklad 20
Príprava <+/-)-7-benzyloxy-6-kyano-3,4-d ihydro-2,2dimethy1-trans-4-C2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces , ktorý je popísaný v Príklade 15.
Bod topenia: 233-235°C.
NMR <CDC13>: 1.28 C3H. s). 1,52 C3H, s ) . 2,12 <2H, m), 2,57
<2H , t). 3.07 C1H. m). 3,30 C2H, m) , 3,70 C1H. m). 5,17 <3H.
m) , 6,45 <1H, s), 7,15 <1H, s).
-= 20
Príklad 21
Príprava (. + /- )-7-hydroxy-6-kyano-3,4-d i hydro-2.2dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Proces, ktorý je popísaný v Príklade 5 a ktorý je tu používaný. vychádza zo 6-kyano-7-benzyloxylového derivátu, ktorý je pripravovaný podľa Príkladu 20.
Bod topenia; 280°C (rozklad).
NMR (DMSO-de): 1.16 (3H, s). 1,40 (3H. s). 1.97 (2H. m). 2.38 (2H, m). 2,92 (1H. m). 3.30 (1H, m), 3.62 (1H. d. J=10). 4.85 (1H, d, J=10), 5,64 (1H, nestály H), 6,37 (1H. s). 7,06 (1H. s). 11,00 (1H, nestály H).
Príklad 22
Príprava (+/-)-7-a1lyloxy-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu. 0,30 g (1 mmol) zlúčeniny podľa Príkladu 21 sa nechá reagovať s 0,34 g (1,2 mmólu) allylbromidu v 15 ml acetónu po dobu 4,5 hodiny pri refluxnej teplote v prítomnosti 0,20 g uhličitanu draselného a katalytického množstva jodidu draselného. Reakčná zmes je zchladená, odfiltrovaná a odparená. Surový produkt je prekryštalizovaný z ethylacetátu.
Bod topenia: 204-206°C.
NMR (CDC13); 1.28 (3H, s). 1,52 (3H. s). 2,10 (2H. m), 2,54 (2H. t). 3.05 (1H, m). 3,32 (1H. m), 3.72 (2H, m. 1 nestály H).
4,59 (2H, d J=6), 5.18 (1H. d. J=10). 5,25-5,55 (2H. m), 5. 90-6.15 (1H, m). 6,39 (1H, s). 7,12 (1H. s).
Príklad 23
Príprava (. + /- ) -6-f ormy 1 -7-methoxy-3,4-d i hydro-2.2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Postup vychádza z 6-formy1-7-roethoxy-2.2-dimethyl-chromenu [ktorý je pripravený metódou popísanou v článku S. Yamaguchi et al-, Bull. Chem. Sc. Japan. 57. 1984, str. 4421 a pokračuje podľa popisu v Príklade 25.
(-·-/-)- trans-3-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimethyl -6-formy1-7-methoxy-2h-benzo(b)pyran-4-ol
Bod topenia: 149-151°C.
NMR CCDC13): 1.45 (3H. s). 1.65 C3H. s). 2.93 C1H, široký), 3, 88 (3H. s). 4.10 (1H, d, J=10). 4,90 <1H. d. J=10), 6,38 C1H, s), 8.03 C1H, s), 10,28 C1H, s).
¢ + /-)-6-formy1-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-trans-4(2-oxo-l-pyrrolidiny1)-2H-benzoCb)pyran-3-o1.
Bod topenia: 219-221°C.
NMR (CDC13): 1.30 C3H. s). 1.55 (3H. s). 2,10 (2H. m). 2.55
C2H, m). 3,00-3,40 (2H, m). 3,60-3.90 C5H. m), 5,22 C1H, d,
J=10). 6.40 (1H. s). 7.45 C1H, s), 10,25 C1H. s).
Príklad 24
Príprava ¢+/-)-7-ethoxy-6-formy1-3.4-dihydro-2,2-dimethy1trans-4-C2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzoCb)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 21.
Bod topenia: 203-206°C.
NMR CCDC13): 1,30 <3H. s). 1.45 C3H, t). 1.55 C3H. s). 2,10
C2H. m), 2,55 C2H, m). 3.00-3,40 (2H. m), 3,60-3,80 (2H. m), 4. 08 C2H. q). 5.22 C1H. d. J=10). 6.38 C1H. s). 7.45 C1H, s). 10, 30 ¢18. s).
Príklad 25
Príprava ¢+/-)-6-formy1-7-propyloxy-3,4-dihydro-2.2-dimethyltrans-4-C2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 21.
Bod topenia: 190-192°C.
NMR CCDC13): 1.05 <3H, t). 1.30 <3H. s). 1.55 C3H. s). 1.85 <2H. m). 2,10 <2H, m), 2.55 C2H. m), 3,00-3,40 (2H, m). 3,60-3, 80 (2H. m). 3.95 Í2H, q). 5.22 C1H. d. J=10), 6.38 C1H. s), 7, 45 <1H. s), 10,32 (1H, s).
Príklad 26
Príprava ¢+/-)-¢3,4-dihydro-2,2-dimethy1-7-methoxy-trans-4¢2-oxo-l-pyΓrolidony1)-2H-benzc^b)pyran-3-ol-6-y1)-propankarbonitrilu.
5.00 g (19.8 mmólov) 6-formy1-4-chlór-7-methoxy-2,2-dimethy12H-chromanu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 100 ml acetonitrilu. Potom pridáme 2,70 g (23.3 mmólov) 97 % terc, butoxidu draselného a reakčnú zmes varíme so spätným chladičom 1 hodinu. Potom reakčnú zmes odparíme a nalejeme na 200 g drteného ľadu, a potom extrahujeme trikrát 50 ml chloroformu. Chloroformový extrakt vysušíme a odparíme, čím získame 2-(2,
2-dlmethy1-4-chlór-7-methoxy-2H-chromen-6-y1)trans-propenkarbonitri1 vo forme žltého oleja.
NMR (CDC13): 1.48 (6H. s). 3.85 C3H, s). 5.70 (1H, s). 5.95 (1H. d. J=17), 6,40 (1H. s), 7.42 (1H, s), 7.55 (1H, d. J=17).
2-(2,2-dimethyl-4-chlór-7-methoxy-2H-chromen-6-y1)-trans-propenkarbonitri 1 sa rozpustí v 25 ml acetonitrilu a pridáme 10 ml 70 % kyseliny chloristej. Reakčná zmes sa nechá reagovať pri 40°C 1 hodinu. Potom ju zchladíme v ľade, nalejeme ju na 200 g drteného ľadu, extrahujeme chloroformom. vysušíme síranom sódnym a odparíme. Odparok rozpustíme v 15 ml methanolu a zchladíme. čím získame 0,97 g bieleho kryštalického trans-2-(2, 2-dimethyl-7-methoxy-
4-chromanon-6-y1)-propenkarbonitrilu.
Bod topenia: 127-129°C.
NMR (CDC13)-- 1.48 (6H, s). 2.71 (2H, s), 3,93 (3H. s). 6,00 (1H, d. J=17). 6.42 (1H, s). 7,52 C1H. d, J=17), 7,95 (1H, s).
0,95 g (3,45 mmólov) trans-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromaηοη-6-yl)-propenkarbonitrilu rozpustíme v 30 ml acetónu a pridáme 0,10 g katalyzátoru obsahujúceho 10 % palládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa redukuje pri tlaku 5,0 barov po dobu 4 hodín. Potom je katalyzátor odfiltrovaný a roztok sa odparí, čím získame biely kryštalický 6-(i-kyanoethy 1 -7-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanon vo výťažku 97
Bod topenia: 105-107°CNMR CCDCI3): 1,45 (6H. s). 2,60 (2H. t), 2,68 (2H, s). 2.90 <2H, s). 3,87 C3H, s). 6.38 (1H. s). 7,65 (1H, s).
Daľší postup je tak, ako je popísané v Príklade 15, čím získame biely kryštalický (+/-)-3.4-dlhydro-2,
2-dimethyl-7-methoxy-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidony1)2H-benzo(b)pyran-3-ol-6-y1)-propankarboni tri 1 .
Bod topenia: 180-182°C.
NMR (CDC13): 1.18 (3H.
1.50 (3Η.
2.08 (2Η,
2.58 (4H. m)
2.65 (1H. m).
2,95 (1H, m),
3.23
C2H. m).
3,50 (1H.
m). 3,70
C1H. m), 3,78 (3H,
s). 5,20 (1H d, J=10),
6,25 (1H
s). 6,25 (1H. s). 6,73 (1H. s).
Príklad 27
Príprava (+/-)-3,4-dihydro-2.2-dimethy1-7-ethoxy-trans-4-(2oxo-l-pyrrolidony1)-2H-benzo(b)pyran-3-ol-6-yl)-propankarbonitrilu.
Je i používaný proces, ktorý je popísaný v Príklade 25.
Bod topenia: 208-210°C.
NMR (CDCls): 1.28 (3H. s) , 1,40 (3H. t). 1.50 (3H. s ) , 2,08
(2H , m), 2,60 (5H, m), 3,68 (1H, m), 2,95 (1H, m) , 3,25 (2H,
m) . 3.73 (2H, m), 4.00 (2H, g). 5,23 (1H, d, J= 10) , 6,35 (1H.
s). 6.73 (1H. s).
Príklad 28
Príprava (.+/- )-6-ky ano-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-diethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
1,52 g (10 mmólov) resacetofenónu sa rozpustí v 1,20 g (14, 0 mmólov) diethylketónu a potom sa pridá 1.42 g (20 mmólov) pyrrolidínu [pripraveného podľa metódy popísanej v článku J. Kabbe, Synthesis, 886, 19781. Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín a potom pridáme 40 ml toluénu. Reakčnú zmes varíme pod spätným chladičom 10 hodín pri použití vodného separátoru. Potom zmes zchladíme. premyjeme najskôr 10 % kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, produkt vysušíme a odparíme, čím získame 1,41 g 2. 2-diethyl-7-hydroxy-4-chromanonu vo forme svetložltého viskózneho oleja, ktorý kryštalizuje, ak je ponechaný stáť.
Bod topenia: 97-99°C.
NMR (CDCla): 0.92 (6H. t). 1.75 (4H. m). 2,68 (2H. s). 6.38 (1H. d, J=2). 6.50 (lh, dd, Ji=2, J2=8,5), 7,78 (1H, d, J2=8,
5) .
1,41 g (6,40 mmólov) 2,2-diethy1-7-hydroxy-4-chromanonu, ktoré takto získame sú methylované methy1jodidom podľa metódy popísanej v článku T. Tímár et al., Äcta Chlmica Hungarlca,
125. 1980, str. 303, čím získame 1,36 g 2, 2-diethyl7-methoxy-4-chromanonu vo forme svetložltého oleja.
NMR (CDC13): 0.95 C6H, t), 1,75 (4H, m), 2,75 C2H. s), 3,80 C3H. s), 6,40 (1H, d. Ji=2). 6.55 C1H, dd. Ji=2, J2=8.5), 7.75 C1H, d. J2=8.5).
Ďaľší postup je taký, aký je popísaný v Príklade 15, čím získame 6-kyano-7-methoxy-3,4-dihydro-2,2-diethy1-trans-4-(2-
oxo-l-pyrrolidiny1)-2H-benzo(b)pyran- 3-01 vo forme bielej
kryštalickej látky.
Bod topenia: 193-195°C.
NMR (CDCI3): 0,90 (3H. t). 1,05 C3H. t) . 1.60-2,20 (6H.
multiplet), 2,55 (2H. m), 3,05 C1H. m) . 3.30-3.60 (2H.
multiplet). 3.70 C1H, d, J=10), 3.85 (3H, s). 3.90 C1H. m, nestály), 5.30 (1H, d. J=10), 6.42 (1H. s), 7,10 C1H. s).
Príklad 29
Príprava (.+/- )-6-kyano-7-ethoxy-3,4-dihydro-2,2-diethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidInyl)-2H-benzo(b)pyran-3-olu.
Je používaný spôsob, ktorý je popísaný v Príklade 27.
Bod topenia: 187-189°C.
NMR (CDC13): 0.90 C3H, t), 1.05 C3H. t). 1,45 C3H. t). 1,70-2, 10 C6H. multiplet). 2,55 (2H. m). 3,05 C1H, m), 3,40 (1H, m), 3.95-4.10 (4H. multiplet), 5.30 (1H. d, J=10). 6.40 (1H. s), 7. 10 (1H. s).
Biologické príklady
1. Meranie účinku na draselný kanál a selektivity na i zo1ovanú krá1 i č i u arteria mesenterica anterior.
Merania boli robené upravenou metódou popísanou v článkoch R.P. Hof et al., Circulation Research. 62. 1988. str. 679 a J.C. Clapham et al., J. Auton. Pharmac.. 7, 1987, str. 233.
Králičí oboch pohlaví vážiaci 2000-2500 g boli anesteziovaný úderom do väzu, bola Im otvorená brušná stena a po vykrvácaní zvierat bola vypreparovaná arteria mesenterica anterior. Tepna bola umiestnená do Krebsovho roztoku, ktorý mal teplotu 37°C, bol sýtený kyslíkom obsahujúcim 5 % CO2 · a boli odstránené interstlciálne rezíduá. Potom bola z tepny vyrezaná špirála široká 2 mm a natiahnutá v Krebsovom roztoku (37°C, sýtený kyslíkom obsahujúcim 5 % CO2 ) ťahom 0.5 g.
Pri pokuse boli na zosilnenie a ustálenie signálu použité dynamometrické hlavy (Hugo Basile). zosilovače (Hugo Basile) a potenciometer (Perkin Elmer).
Na kvalitatívne testy boli použité dva orgány pre paralelné meranie. Jeden z nich bol prinútený ku kontrakcii pridaním 30 mmólov KC1 (Inkubácia 1 hodina). druhý pomocou 5 umólov adrenalínu. Potom bol sťah tepien uvolnený kumulatívnym pridaním testovanej látky. Systém bol premývaný Krebsovým roztokom. ktorý obsahoval 30 mmólov tetraethylamóniumbromidu (TEÄ) a orgány boli ínkubované 30. minút v médiu obsahujúcom TEA. Po inkubácii boli orgány opäť donútené ku sťahu draslíkom a noradrenalinom. a dilatácia bola indukovaná pomocou testovanej látky. V kvantitatívnom teste boli orgány prinútené ku sťahu pomocou 5 pmólov noradrenalínu, potom bol sťah odstránený pôsobením testovanej látky, a bola stanovená dávka indukujúca 50 % dilatácie.
Látka pÄ2 selektivita mechanizmus účinku
BRL 34915 6.64 0.23 selektívny aktivátor K* kaná1 u
Príklad 1 5.78 0.24 selektívny aktlvátor K+ kanálu
Príklad 9 6.08 0.32 selektívny aktivátor kanálu
Príklad 10 5.47 0,60 selektívny aktivátor K- kanálu
Príklad 11 5.65 0.27 selektívny aktivátor kanálu
Príklad 15 6.76 0,23 selektívny aktivátor kanálu
Zlúčeniny podľa ostatných Príkladov boli tiež vyskúšané a bol i účinné.
Bolo zistené, že zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I) môžu byt používané na liečbu rôznych typov hypertenzie ako sú esenciálne hypertenzie alebo sekundárne hypertenzie (obličkového alebo hormonálneho pôvodu), alebo na liečbu akéhokoľvek iného ochorenia vyžadujúceho zníženie krvného tlaku pomocou antihypertenzného prostriedku.
2. Zníženie krvného tlaku u normotenzných krýs merané pomocou krvnej metódy.
Krysy (Vistar) oboch pohlaví vážiace 230-260 g boli použité v urobených pokusoch. Krysy boli narkotizované pentobarbitalom (40 mg/kg). Bola vypreparovaná trachea a polyethylenová kanula bola zavedená do trachey, do vena jugularis sinester a do arteria carotis communls sinester. Testované látky boli do organizmu zvieraťa vnesené cez duodenum. Pulzačný systolický a diastolický krvný tlak a pulz boli merané nepretržite pomocou tenzometrickej hlavy (Statham) a hemodynamického meracieho systému, ktorý je vyrábaný firmou Experimetria Kft (Maďarsko). Keď sa krvný tlak ustálil, bolo intravenózne podané 0,75 jjg adrenalínu a bol meraný vplyv alfa-adrenergných receptorov na krvný tlak. Keď bola odstránená hypertenzia, bolo pridaných 0. 1 pg isopreterenolu na kg, aby bola charakterizovaná aktivita beta-adrenergných receptorov. Keď bola odstránená tachykardia. bola podaná intradermálne testovaná zlúčenina a podanie receptorových stimulátorov bolo opakované po uplynutí 1 hodiny, aby bol charakterizovaný účinok testovanej zlúčeniny na podtriedy adrenergných receptorov.
Zmena krvného tlaku u normotenzných krýs meraná krvnými metódami u 6 testovaných zvierat
2.7
Látka čas priemerná pokles tep
Cmln) arteriálna tenzia
BRL 34915 0 112-9 - 368*44
(v dávke 1 45*2 -67 368*31
1 mg/kg) 10 45í 2 -67 382*25
30 49*4 -63 377*19
60 61í 11 -51 373*12
Príklad 1 0 107í11 - 394*27
(v dávke 1 56*6 -51 403*34
1 mg/kg) 10 56*6 -51 400*31
30 49*4 -45 400*31
60 71*20 -36 382*31
Príklad 9 0 117*19 - 406*51
(v dávke 1 119*16 +2. 406*51
10 mg/kg) 10 58*5 -59 436*62
30 65*15 -52 430*63
60 87*18 -30 430*63
Príklad 10 0 108*15 - 402*4
Cv dávke 1 62*3 -46 418*18
5 mg/kg) 10 68*6 -40 436*18
30 96*15 -12 424*10
60 109*26 +1 396*13
Príklad 11 0 121-21 - 388*10
Cv dávke 1 115*11 -6 373*15
1 mg/kg) 10 97*23 -24 394*20
30 105*18 -16 382*18
60 107*12 -14 382*18
Príklad 15 0 125*13 - 412*45
(v dávke 1 92*10 -33 439*42
1 mg/kg) 10 103*5 -22 430*45
30 118*15 -7 430*45
60 122'10 -3 412*37

Claims (11)

1. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec (I) kde
Ri je Ci-6 alkyloxylová. alkenyloxylová. alkynyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová. ara1kyloxylová, hydroxylové. nltro. kyano. forroyl. Ci-eacylová alebo Ci-6alkylkyano skupina alebo atóm halogénu,
R2 je Ci-6alkyloxylová. cykloalkyloxylová, aryloxylová alebo aralkyloxylová skupina,
Ri a R2 dohromady označujú alkyléndioxylovou skupinu, a
R3 a R4 sú C!-&alkylové skupiny. za predpokladu, že ak Ri je kyano alebo nltro skupina. potom R2 nemôže byť methoxylová alebo ethoxylová skupina, vyznačujúca sa tým, že 4-chromanon majúci vzorec kde (XVIII)
Ri je Ci-6alky1oxylová, a1keny1oxy1ová, a1kyny1oxy1ová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylové, nitro, kyano, formy1, Ci-6acylová alebo Ci-e alkylkyano skupina alebo atóm halogénu.
R2 je Ci-6alkyloxylová, cyk1oalkyloxylová, aryloxylová alebo ara1ky1oxy1ová skupina,
Ri a R2 dohromady označujú alkyléndioxylovú skupinu, a
R3 a R-4 sú C;-&alkylové skupiny, za predpokladu, že ak Ri je kyano alebo nitro skupina, potom R2 nemôže byť methoxylová alebo ethoxylová skupina, je redukovaný hydridmi kovov za vzniku derivátu 4-chromanolu, ktorý má vzorec
CXIX) uvedený derivát 4-chromanolu, ktorý má vzorec CXIV) je varený v rozpúšťadle nezmiešateľnom s vodou, ktoré s ním vytvára azeotropnú zmes, p-toluénsulfonovej vzorec uvedený 2H-chromen, v prítomnosti katalytického množstva kyseliny za vzniku 2H-chromenu, ktorý má
CV) ktorý má vzorec CV), je transformovaný na bromhydrín, ktorý má vzorec
CVII) pomocou N-bromsukcinimidu. a uvedený bromhydrinový derivát, ktorý má vzorec CVII) je ponechaný reagovať s 2-pyrrolidónom v prítomnosti alkoholátov alkalických kovov.
2. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec Cl), kde Ri je Ci-6 alkyloxylová, cykloalkyloxylová, aryloxylová.
aralkyloxylová, hydroxylová, nltro, kyano, formyl, Ci-eacylová alebo Ci-6alkylkyano skupina alebo atóm halogénu.
R2 je hydroxylová skupina,
R3 a R4 sú Ci-s. a 1 kýlové skupiny, vyznačujúci sa majú vzorec Cl), kde
Ri je Ci-6 alkyloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, alebo Ci-6alkylkyano skupina R2 je aralkyloxylová skupina R3 a R4 sú Ci-ealkylové sú tým, že zlúčeniny, ktoré cykloalkyloxylová, aryloxylová, nitro, kyano, formyl, Ci-eacylová alebo atóm halogénu, a skupiny hydrogenované v prítomnosti katalyzátoru za tlaku.
3. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec Cl), kde Ri je Ci-6 alkyloxylová, alkenyloxylová, a1kyny1oxy1ová, cykloalkyloxylová, aryloxylová, aralkyloxylová. hydroxylová, nltro. kyano, formyl, Ci-6acylová alebo Ci-ealkylkyano skupina alebo atóm halogénu,
R2 je alkenyloxylová alebo a1kyny1oxy1ová skupina a
R3 a R4 sú Ci-6alkylové skupiny, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina, ktorá má vzorec Cl). kde
Ri je Ci-6alkyloxylová. alkenyloxylová, alkynyloxylová. cykloalkyloxylová. aryloxylová, aralkyloxylová, hydroxylová, nitro, kyano. formyl. Ci-6acylová alebo Ci-6alkylkyano skupina alebo atóm halogénu,
R2 je hydroxylová skupina a
R3 a R4 sú Ci-6alkylové skupiny, je ponechaná reagovať s vhodnými alkenyl alebo alkynyl halogenidmi v prítomnosti agens viažúceho kyselinu a katalytického množstva jodidu draselného.
4. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec (X) kde í?2 ίθ C3-4alky loxylová skupina a
R3 a R4 sú Ci-4dialkylové skupiny.
vyznačujúci sa vzorec tým, že zlúčenina, ktorá má jO V (IX)
kde
R2 je C3-4alkyloxylová skupina a
R3 a R4 sú Ci-4a1 kýlové skupiny.
sa nechá reagovať s Cu(II) nitrátom v karboxylovom anhydride.
5. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec (XII) kde
R2 je C3-4alkyloxylová skupina a
R3 a R4 sú Ci-4a1kýlové skupiny vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina.
ktorá má vzorec (IX), kde
R2 je Ci-4a!ky1oxy1ová skupina a
R3 a R4 sú Ci-^alkýlové skupiny, sa nechá reagovať v zmesi oxidu trichloridu fosforitého a dimethylformamidu za vzniku derivátu, ktorý má vzorec
CÍ Λ KR4 (XI) uvedená zlúčenina, ktorá má vzorec (XI) sa rozpustí
v karboxylovej kyseline a zmes sa varí v prítomnosti formiátu alkalického kovu.
6. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec (XV) kde
R2 je Ci-.4 alkyl oxy lov á skupina a
R3 a R4 sú Ci-^alkylové skupiny.
vyznačujúci tým, že zlúčenina.
ktorá má vzorec (XI), kde
R2 je Ci-^alkyloxylová skupina a
R3 a R4 sú Ci-4a1 kýlové skupiny.
je nechaná kondenzovať s acetonitri lom v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu za vzniku zlúčenín, ktoré majú vzorec (XIII) tieto zlúčeniny, ktoré majú vzorec (XIII). sa nechajú reagovať v prítomnosti minerálnej kyseliny za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec (XIV) a uvedená zlúčenina.
ktorá má vzorec (XIV) sa potom hydrogenuje v prítomnosti katalyzátoru za tlaku.
7. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec (XVIII) kde
Ri je atóm vodíka.
R2 je hydroxylová skupina,
R3 a R4 sú C2-6alkylové skupiny.
vyznačujúci tým. že resacetofenón, ktorý má vzorec (XVI) sa nechá reagovať s dialkylketónom v prítomnosti cyklického sekundárneho amínu v rozpúšťadle nezraiešateľnom s vodou, ktoré vytvára azeotropnú zmes.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa vykonanie redukcie pomocou tetrahydroboritanú sódneho.
9. Spôsob podľa nároku 1.vyznačujúci sa tým. že zahŕňa vykonanie reakcie derivátu bromhydrínu, ktorý má vzorec CVII), v prítomnosti terc, butoxidu draselného.
10. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci
m.
že zahŕňa použitie palládia na aktívnom uhlí ako katalyzátoru.
11. Spôsob podľa nároku 3, vyzná
SK805-95A 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives, method of preparation, and pharmaceutical agent containing these derivatives SK80595A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9204049A HUT72741A (en) 1992-12-19 1992-12-19 Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU1993/000079 WO1994014799A1 (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK80595A3 true SK80595A3 (en) 1996-05-08

Family

ID=10982732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK805-95A SK80595A3 (en) 1992-12-19 1993-12-20 Benzopyran derivatives, method of preparation, and pharmaceutical agent containing these derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5703113A (sk)
EP (1) EP0674633A1 (sk)
JP (1) JPH08507041A (sk)
CZ (1) CZ159695A3 (sk)
HU (1) HUT72741A (sk)
LV (1) LV10955B (sk)
PL (1) PL309361A1 (sk)
RU (1) RU95115229A (sk)
SK (1) SK80595A3 (sk)
WO (1) WO1994014799A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159987A (en) 1994-03-28 2000-12-12 Taiho Pharmaceuticals, Co. Bicyclolactam compounds, use thereof and intermediates for preparing thereof
US6017768A (en) * 1994-05-06 2000-01-25 Pharmacopeia, Inc. Combinatorial dihydrobenzopyran library
US5574049A (en) * 1994-07-22 1996-11-12 Sandoz Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028449B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08507041A (ja) 1996-07-30
RU95115229A (ru) 1997-06-10
CZ159695A3 (en) 1995-12-13
PL309361A1 (en) 1995-10-02
US5703113A (en) 1997-12-30
WO1994014799A1 (en) 1994-07-07
HUT72741A (en) 1996-05-28
LV10955B (en) 1996-06-20
EP0674633A1 (en) 1995-10-04
HU9204049D0 (en) 1993-04-28
LV10955A (lv) 1995-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6964973B2 (en) Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US5284953A (en) Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid
SU688127A3 (ru) Способ получени фенилэтиламинов или их солей
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
AU736710B2 (en) New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK80595A3 (en) Benzopyran derivatives, method of preparation, and pharmaceutical agent containing these derivatives
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
JPH04300880A (ja) クロマン誘導体
DK151807B (da) Triazolisokinolinderivater med antifertilitetsvirkning
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
US4405622A (en) [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
US4399294A (en) Process for the preparation of a furan derivative
KR100965190B1 (ko) 크로만 유도체 및 중추 신경계 장애의 치료에서 그의 용도
PL113012B1 (en) Method of manufacture of 2/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoquinazolines
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
US3840565A (en) 2-(3-(2-tetrahydrofuryl)-propionyl)-1,3-cyclopentanedione and production of this new physiologically active compound
US4376860A (en) Pyridyl ketone
US3996373A (en) 2,3-Dihydro-1H-dibenz[e,g]isoindole compounds
US4992568A (en) Synthesis of benzofurans
NO147911B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest
PL152958B1 (en) Method for manufacturing piperazine derivatives
JP3051165B2 (ja) クロメン誘導体、その製造法及び用途
JPS60255778A (ja) ２位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法
US4172090A (en) Preparation of α-cyanocinnamaldehydes
PL135686B2 (en) Process for preparing novel derivatives of n1 upwards,-n2 upwards-dialkyl-1-phenylethylenodiamine