DK151807B

DK151807B - Triazolisokinolinderivater med antifertilitetsvirkning

Info

Publication number: DK151807B
Application number: DK283274AA
Authority: DK
Inventors: Amedeo Omodei-Sale; Pietro Consonni; Leonard J Lerner
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1973-05-25
Filing date: 1974-05-24
Publication date: 1988-01-04
Also published as: IL44978A0; SE419543B; DE2424671A1; SE434642B; HU168537B; RO66059A; DK151807C; SE7710485L; IE41612B1; NL7406995A; NO142079C; FI57104C; RO66801A; FR2272669B1; IN145039B; CA1024892A; CH603641A5; DK283274A; JPS5035195A; FR2241292A1

Description

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte triazolisokinolinderivater med antifertilitetsvirkning og med den i krav 1 viste almene formel I, hvor A, R, og 2 R har de sammesteds angivne betydninger, eller udgøres af farmakologisk acceptable salte deraf.

Betegnelsen C^-C5 alkyl angiver en forgrenet eller ligekædet alifatisk gruppe, der indeholder fra 1 til 5 kulstofatomer, såsom metyl, ætyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl og neopentyl.

Betegnelsen alkoxy angiver ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-5 kulstofatomer såsom meto-xy, ætoxy, propoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isoamyloxy, 2-metylbutoxy og neopentyloxy.

Betegnelsen C^-C^ alkenyloxy angiver forgrenede eller ligekædede alkenyloxygrupper med 3-5 kulstofatomer såsom allyloxy, 2-butenyloxy, 1-metyl-2-propenyloxy, 1,1— dimetyl-2-propenyloxy, 3-metyl-2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-pentenyloxy og 4-pentenyloxy.

Betegnelsen C^-C^ alkynyloxy betegner en forgrenet eller ligekædet alkynyloxygruppe med 3-5 kulstofatomer, såsom propargyloxy, 2-butynyloxy, 1-metyl-2-propynyloxy, 1,1-dimetyl-2-propynyloxy, 3-metyl-2-butynyloxy, 2-penty-nyloxy, 3-pentynyloxy og 4-pentynyloxy.

Betegnelsen halogen angiver klor, brom og fluor.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles efter følgende reaktionsskema:

I det ovenfor viste skema har R og R^ de tidligere anførte betydninger og Z betegner en af grupperne:

hvor R·* er en alkylgruppe med 1-4 kulstof atomer.

Naturligvis kan begge reaktanter anvendes som de frie forbindelser eller som deres tilsvarende sure eller basiske salte.

Fx kan forbindelse II anvendes i form af hydroklo-ridet, medens forbindelsen R-Z, når denne repræsenterer tiocyansyre, dvs. HSCN, kan anvendes i form af salte deraf med et alkalimetal eller når R-Z er en imidoæter kan den anvendes i form af hydrokloridet.

I den aktuelle praksis udføres reaktionen i to trin, men isolering af mellemprodukt III er ikke strengt nødvendigt .

Det første kondenstionstrin gnenemføres ved at man behandler 2-amino-3,4-dihydroisokinolinonen II med en forbindelse med formlen R-Z i 3-30 timer ved en temperatur, der ligger mellem 60 og 160°C. Selv om forholdet mellem de anvendte mængder af reaktanterne ikke er strengt kritisk, anvendes der i de fleste tilfælde overskud af den sidstnævnte reaktant for at opnå højere udbytter.

Desuden kan en lille mængde surt stof hjælpe konden-sationsrekationen. Almindeligvis består den sure katalysator af et hydrogenhalogenid, som indføres i reaktionsblandingen. Når det er muligt anvendes denne hydrohalogenidkatalysator som et hydrohalogenidsalt af reaktanten RZ.

Ved en praktisk udførelse kan man således fx udføre det første reaktionstrin ved at opvarme en mol 2-amino-3,4-dihydroisokinolinon II med omkring 1,5 mol af ætylesteren af benzimidinsyre og 0,1 mol af denne esters hydroklorid. Den ved kondensationen resulterende forbindelse er 2-benz-imidoylamino-3,4-dihydro-1(2H)-isokinolinon med formel III.

For at fuldende reaktionen ifølge skema 1 opløses den vundne blanding, der indeholder mellemprodukt III, i et opløsningsmiddel såsom en lavere alkanol, og efter tilsætning af en basisk katalysator, som for eksempel kan være en ca. 0,5 mol af en stærk base, såsom natriumhydrid eller alkalimetal-lavere alkoxyder, tilbagesvales blandingen i 3-8 timer.

Slutproduktet I kan derpå udvindes på sædvanlig måde, hvilket omfatter inddampning af reaktionsopløsningen, opløsning af det rå faste stof i et ikke-vandblandbart organisk opløsningsmiddel, vask med vand, inddampning af den organiske fase og rensning af produktet ved krystallisation eller søjlekromatografi.

Hvis man ønsker at isolere mellemprodukt III vaskes den ved det første reaktionstrin vundne blanding med vandigt natriumbikarbonat og vand, hvorefter det rå produkt renses ved krystallisation fra et passende opløsningsmiddel.

De reaktanter med formel II, som kan anvendes ifølge skema 1 fremstilles ifølge den metode, der er beskrevet i det belgiske patentskrift nr. 780.885. Som udgangsforbindelserne R-Z anvendes fortrinsvis imidater, cyanamid-, cyansyre- og tiocyansyre-derivater. Dehydrogenering af de ved den ovenfor beskrevne metode vundne forbindelser giv-ver de forbindelser, hvori A er gruppen -CH=CH- som angivet i skema 1.

Blandt de adskillige nyttige dehydrogeneringsmidler, der kan anvendes, er svovl, N-bromacetamid, brom, blytetra-acetat, merkuriacetat, kloranil, diklordicyankinon og man-gandioxyd. Det sidstnævnte kan fremstilles i våd tilstand som beskrevet af E. Pratt og J. Van de Castle i J. Org. Chem., 26, 2973, 1961 og anvendes under de betingelser, der er angivet af J. Goldman et al., i J. Org. Chem., 34, 1979, 1969.

I almindelighed gennemføres reaktionen i nærværelse af et opløsningsmiddel som fortrinsvis vælges blandt inaktive organiske væsker, som fx benzen, dioxan, tetrahydro-furan, kulstoftetraklorid og lignende opløsningsmidler. Dehydrogeneringsmidlet kan tilsættes i den samme mængde som triazolisokinolinforbindelsen eller i et væsentligt større molært overskud, hvis der anvendes mangandioxyd, men dette giver ikke anledning til nogen ulempe eftersom det let fjernes fra reaktionsblandingen ved simpel filtrering .

Efter at reaktionen er tilendebragt filtreres katalysatoren til sidst fra, den resulterende opløsning inddampes- til tørhed og der vindes en remanens som derefter kan renses på kendt måde, som fx ved søjlekromatografi, ved destillation under nedsat tryk, hvis remanensen er et olie-agtigt destillerbart stof, eller ved omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel, hvis remanensen er et fast stof.

Forbindelser hvori R er hydroxyfenyl kan fremstilles ved hydrogenolyse af de tilsvarende benzyloxyfenylderiva-ter. Ligeledes kan de forbindelser, hvori R er fenyl substitueret med alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy eller cyklo-pentyloxy også fremstilles ved omsætning af hydroxyfenyl-derivater med egnede midler, såsom alkyl-, alkenyl-, alky-nyl- eller cyklopentyl-halogenider og deres tilsvarende tosylater og mesylater. Desuden kan man ved at omsætte forbindelser med formel I, hvori R er hydroxyfenyl, med en a-halogeneddikesyre eller med en C^-C^ alkylester af denne i nærværelse af syrebindende midler fremstille de tilsvarende forbindelser, hvori R er karboxymetoxyfenyl eller karbo-alkoxymetoxyfenyl.

Forbindelserne hvori R er aminofenyl, alkylamino-fenyl og dialkylaminofenyl som defineret kan igen vindes ud fra de tilsvarende nitroderivater ved katalytisk hydrogenering efterfulgt af i og for sig kendt alkylering.

Forbindelserne med formlen I udviser en bemærkelsesværdig antifertilitetsvirkning. Navnlig de forbindelser med de nævnte substitutioner i fenylgruppens meta-stilling udviser en yderst interessant postcoital-postimplantations-antifertilitetsvirkning, når de indgives subkutant hos forsøgsdyr, fx rotter, hamstere, hunde og aber. Desuden er den abortfremkaldende virkning af de hidtil ukendte for- bindeiser ikke forbundet med de andre biologiske virkninger der sædvanligvis er knyttet til hormonale forbindelser.

Fertilitetsregulering kan sædvanligvis opnås på flere forskellige måder ved indgift af hormonale forbindelser. Disse kan have indflydelse på ovulationsinhibering, ægtransport, fertilisation, implantation af zygoten, resorption af fosteret eller abort. Kun ved ovulationsinhibering er der udviklet en vellykket metode, som er kemisk nyttig.

De af de omhandlede forbindelser, der hører til den ovenfor identificerede gruppe, tillader en fuldstændig ny tilnærmelse til dette problem, hvor en ikke-hormonal forbindelse kan indgives parenteralt eller oralt en eller flere gange om måneden eller efter behov ved en udebleven menstruationsperiode eller til at fremkalde afslutning af et mere fremadskredet svangerskab.

Disse forbindelsers postcoitale-postimplantations-virkning er undersøgt ved hjælp af følgende metoder:

Rotter

Sprague Dawley hunrotter med en vægt på 200-230 g anvendes til denne sorteringsprøve. Dyrene parres og tilstedeværelse af sperma i vagina tages som tegn på befrugtning. Den dag, hvor der iagttages sperma, betragtes som graviditetens første dag. De til afprøvning værende forbindelser opløst eller suspenderet i sesamolie indgives subkutant og/eller oralt i doser på 25 mg/kg per dag i 5 dage begyndende på graviditetens sjette dag (dag 6-10).

På graviditetens sekstende dag obduceres dyrene og uterus undersøges for tegn på graviditet (implantationsområder, fosterresorptioner eller levende fostre); blødninger, og tegn på abnormaliteter hos uterus, moderkage eller fostre.

En forbindelse betragtes som aktiv, hvis der er et fravær af levende fostre hos mindst 60% af de behandlede dyr. Alle de aktive forbindelser studeres derpå for forhold mellem dosis og aktivitet og toksicitet eller andre biologiske egenskaber. Forbindelser, der viser 100%'s effektivitet med mindst mulige bivirkninger eller toksicitet studeres til bunds.

Som eksempel angives der i den følgende tabel EDj.q-værdier af nogle repræsentative afprøvede forbindelser. EDso—vaerdier betegner de dosisniveauer, der udviser 100%'s effektivitet hos 50% af de behandlede dyr.

TABEL 1

Forbindelse ED^ -s-triazol^,l-a7isokinolin rag/kg s=bkutant 2-(m-Metoxyfenyl)-5,6-dihydro- 8 2-(m-Ætoxyfenyl)-5,6-dihydro- 5 2-(m-Propoxyfenyl)-5,6-dihydro- 5 2-(m-Pentyloxyfenyl)-5,6-dihydro- 6 2-(m-Isopropoxyfenyl)-5,6-dihydro- 6 2-(m-Allyloxy£enyl)-5,6-dihydro- 4 2-(m-Propargyloxy£enyl)-5,6-dihydro- 4 2-(m-Cyklopentyloxy£enyl)-5,6-dihydro 8 2-(m~Fluor£enyl)-5,6-dihydro- 8 2-(3,4-Metylendioxy£enyl)-5,6-dihydro- 16 2-(m-Benzyloxy£enyl)-5,6-dihydro- 16 2-(m-Metoxyfenyl)- 3

Hamstere

Syriske hun-guldhamstere med en vægt på 100-130 g parres under betingelser, der svarer til dem, der er beskrevet ovenfor for rotteforsøgene. Der anvendes også de samme kriterier og betingelser med den undtagelse, at dyrene behandles fra dag 4 til dag 8 i graviditeten og obduceres på den 14. dag.

Følgende tabel 2 viser ED^Q-værdierne, der blev fundet for nogle repræsentative forbindelser.

TABEL 2

Forbindelse ED

50 -s-triazol[ 5,1-a]isokinolin mg/kg subkutant 2-(m-Metoxyfenyl)-5,6-dihydro- 0,10 2-(m-Ætoxyfenyl)-5,6-dihydro- 0,08 2-{m-Propoxyfenyl)-5,6-dihydro- 0,11 2-(m-Metoxyfenyl)- 0,08 2-(m-Ætoxyfenyl)- 0,125 2-(m-Allyloxyfenyl)- o,2 2-(p-Dimetylaminofenyl)- o,4 2-(p-Fluorfenyl)- 0,025 2-(p-Klorfeny1)- 0,023

Hunde

Beagle-hunhunde med en vægt på omkring 10 kg parres og på den 20. svangerskabsdag gives dyrene en enkelt subkutan dosis af de forbindelser, der var aktive både hos rotter og hos hamstere. På den 35. graviditetsdag åbnes dyrene kirurgisk og uterus undersøges for tilstedeværelse af fostre, moderkagevæv og så videre.

Den følgende tabel 3 viser de mindste doser af repræsentative forbindelser, der udviser 100%'s effektivitet.

TABEL 3

Forbindelse mindste effektive dosis -s-triazol[5,1-a]isokinolin mg/kg subkutant_ 2-(m-Metoxyfenyl)-5,6-dihydro- 12,5 2-(m-Ætoxyfenyl)-5,6-dihydro- 6,25 2-(m-Propoxyfenyl)-5,6-dihydro- 6,25 2-(m-Metoxyfenyl) 18

Forbindelserne med formel I har meget lav toksicitet eftersom deres LD^^-værdier hos mus som regel er over 400 mg/kg i.p., og de tolereres udmærket i de biologisk aktive doser.

De omhandlede forbindelser kan også indgives i form af deres ikke-toksiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Sådanne salte har samme aktivitetsgrad som de frie baser, fra hvilke de let kan fremstilles ved omsætning af basen med en passende syre. Repræsentativt for sådanne salte er mineralsyresalte som fx hydrokloridet, hy-drobromidet, sulfatet og fosfatet og organiske syresalte, som fx succinatet, benzoatet, acetatet, p-toluensulfonatet, benzensulfonatet, maleatet, tartratet, metansulfonatet og cyklohexylsulfonatet.

Den foreliggende opfindelse belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1 2-(m-Metoxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]isokinolin

En blanding af 16,2 g (0,10 mol) 2-amino-3,4-dihy-dro-1(2H)-isokinolinon, 27 g (0,15 mol) m-metoxybenzimidin-syreætylester og 2,15 g af hydrokloridet af m-metoxybenz-imidinsyreætylester opvarmes under vakuum (200 mm Hg) i 5 timer ved omkring 90°C og i to timer ved omkring 125°C. Derpå tilsættes 3,50 g (0,02 mol) m-metoxybenzimidinsyre-ætylester og blandingen opvarmes i yderligere 16 timer ved omkring 125°C under vakuum. Alle flygtige bestanddele fjernes ved afdestillation ved 125°C og 5 mm Hg. Den faste remanens kan anvendes som sådan til ringslutningstrinnet eller efter vask med vandig natriumbikarbonat og vand kan den renses ved krystallisation fra ætanol for at isolere mellemproduktet III, 2-(m-metoxybenzimidoylamino)-3,4-di-hydro-1(2H)-isokinolinon med smeltepunkt 176-177°C. Det rå reaktionsprodukt ringsluttes ved opvarmning i 5 timer i 150 ml ætanol indeholdende 1,2 g (0,040 mol) 80%'s na-triumhydrid. Derpå inddampes reaktionsblandingen til tørhed under vakuum, hvorefter remanensen opløses i diklormetan. Efter vask med vand inddampes den organiske opløsning og den rå tilbageværende forbindelse krystalliseres fra 50% ætanol, hvilket giver et udbytte på 20 g (72%) af den i overskriften angivne forbindelse, der har smeltepunkt 94-96°C.

Ringslutningen af det rensede mellemprodukt III kan udføres efter samme procedure som beskrevet ovenfor.

Eksempel 2-25

Ved at omsætte 2-amino-3,4-dihydro-1(2H)-isokinoli-non med imidinsyreætylesteren A i nærværelse af dens hydro-klorid og i det væsentlige ifølge den metode, der er beskrevet i eksempel 1, vindes 5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]isokinolinet b.

Smeltepunkterne (eller kogepunkterne) for de tilsvarende imidoylaminoisokinolinon-mellemprodukter er også angivet hvor disse er isoleret.

A B Smp. C el- Total- Smp. for

Eks. imidinsyreætylester 5,6-dihydro-s-triazol- ler Kp. udbytte mellempro- nr ._[ 5 , 1 -a ] i sok i nol in_°C/mm Hg _%_dukt °C_ 2 o-toluimidin 2-(o-toluyl)- 76-77 39 3 m-toluimidin 2-(m-toluyl)- 107-108 87 236-237 4 p-toluimidin 2-(p-toluyl)- 125-127 81 203-204 5 o-klorbenzimidin 2-(o-klorfenyl)- 72-73 54 6 m-klorbenzimidin 2-(m-klorfenyl)- 143-144 67 235-236 7 p-klorbenzimidin 2-(p-klorfenyl)- 174-175 79 228-230 8 3,4,5-trimetoxybenzimidin 2-( 3,4,5-trimetoxyf enyl) - 161-162 47 9 3,5-dimetoxybenzimidin 2-(3,5-dimetoxyfenyl)- 124-126 49 10 m-ætoxybenzimidin 2-(m-ætoxyfenyl)- 102-103 80 11 m-propoxybenzimidin 2-(m-propoxyfeny1)- 116-117 80 12 m-benzyloxybenzimidin 2-(m-benzyloxyfenyl)- 112-113 79 13 3,4-metylendioxybenzimidin 2-( 3,4-metylendioxyfenyl) - 147-148 72 246-248 14 m-trifluormetylbenzimidin 2-(m-trif luormetylf enyl) - 147-148 60 197-198 15 m-fluorbenzimidin 2-(m-fluorfenyl)- 105-106 63 208-210 16 3,4-dimetylbenzimidin 2-(3,4-dimetylfenyl)- 143-144 56 17 m-isopropoxybenzimidin 2-(m-isopropoxyfenyl)- 106-107 68 18 m-pentyloxybenzimidin 2-(m-pentyloxyfenyl)- 71-73 72 19 m-cyklopentyloxybenzimidin 2-(m-cyklopentyloxyfenyl) - 76-78 54 20 m-allyloxybenzimidin 2-(m-allyloxyfenyl)- 96-97 78 21 m-propargyloxybenzimidin 2-(m-propargyloxyf enyl) - 113-114 71 22 m-nitrobenzimidin 2-(m-nitrofenyl)- 197-198 89 221-222 23 p-dimetylaminobenzimidin 2-(p-dimetylaminofenyl)- 174-175 44 24 p-fluorbenzimidin 2-(p-fluorfenyl)- 121-122 72 25 m-butoxybenzimidin 2-(m-butoxyfenyl)- 61-63 80

Eksempel 26 2-(ro-Aminofenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]isokinolin 11.7 g 2-(m-nitrofenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]-isokinolin hydrogeneres ved atmosfærisk tryk og ved stuetemperatur i nærværelse af 3 g 10%s Pd på trækul. Det vund-ne produkt renses ved krystallisation fra en 50:50-blanding af ætylacetat og isopropylæter. Udbytte 8,5 g af den i overskriften angivne forbindelse som smelter ved 118-119°C.

Eksempel 27 2-(m-Acetamidofenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]isokinolin Den i overskriften angivne forbindelse vindes ved tilbagesvaling i tre timer af 7,5 g 2-(m-aminofenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]isokinolin med 3,28 ml eddikesyre-anhydrid i 150 ml benzen. Efter afdampning af opløsningsmidlet krystalliseres produktet fra ætanol. Udbytte 7,4 g, smeltpeunkt 225-226°C.

Eksempel 28 2-(m-Dimetylaminofenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]iso- kinolin_ 1,31 g 2-(m-aminofenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1 -a]isokinolin omrøres i seks timer ved stuetemperatur med 1,42 ml dimetylsulfat i 8 ml benzen i nærværelse af 1,68 g natriumkarbonat opløst i 10 ml vand. Ekstraktion med di-klormetan og inddampning af den organiske fase giver et råprodukt som efter rensning ved søjlekromatografi gennem en silikagelkolonne (elueringsmiddel: benzen indeholdende 2% acetone) giver 1 g af den i overskriften angivne forbindelse som smelter ved 192-193°C.

Eksempel 29 2-(3-Hydroxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]isokinolin 17.7 g 2-(3-benzyloxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazol- [5,1-a]isokinolin opløses i 500 ml ætanol og hydrogeneres ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur i nærværelse af 3 g 10%s Pd på trækul. Efter affiltrering af katalysatoren koncentreres opløsningen til 100 ml. Produktet der udfælder ved afkøling renses ved krystallisation fra ætanol. Udbytte 10,1 g, smeltepunkt 201-202°C.

Eksempel 30 2-(3-Ætoxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]isokinolin 3,95 g 2-(3-Hydroxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazol-[5,1-a]isokinolin sættes til 60 ml ætanol indeholdende én ækvivalentandel natriumætoxyd. Til denne blanding sættes 1,57 ml ætyljodid i 15 ml ætanol. Efter omrøring i en time ved stuetemperatur tilsættes yderligere 1,57 ml ætyljodid og blandingen koges under tilbagesvaling i 18 timer. Opløs-ninsmidlet afdestilleres og remanensen vaskes med vand og ekstraheres derpå med diklormetan. Afdampning af opløsningsmidlet og krystallisation af remanensen fra ætanol giver 3,87 g af det i overskriften angivne produkt der smelter ved 102-103°C.

Eksempel 31-40

Ved alkylering af 2-(3-hydroxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazol [ 5 , 1 -a ] isokinolin med reagenser A ifølge den metode der er beskrevet i eksempel 29 vindes forbindelser B.

Eks. -5,6-dihydro-s-triazol

nr._A_[ 5,1 -a] isokinolin_Smp. C

31 metyljodid 2-(m-metoxyfenyl)- 94-96 32 isopropyljodid 2-{m-isopropoxyfenyl)- 106-107 33 propylbromid 2-(m-propoxyfenyl)- 116-117 34 butylbromid 2-(m-butoxyfenyl)- 61-63 35 pentylbromid 2-(m-pentyloxyfenyl)- 71-73 36 cyklopentylbromid 2-(m-cyklopentyloxyfenyl)- 76-78 37 allylbromid 2-(m-allyloxyfenyl)- 96-98 38 propargylbromid 2-(m-propargyloxyfenyl)- 113-114 39 kloreddikesyre 2-(m-karboxymetoxyfenyl)- 225-227 40 ætylkloracetat 2-(m-karbætoxymetoxyfenyl)- 114-116

Eksempel 41 8,9-Dimetoxy-2-(m-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1 —a] — isokinolin_

Forbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 1 ud fra 2-amino-5,6-dimetoxy-3,4-dihydro-1(2H)-isokinolinon (fremstillet ifølge den metode der er beskrevet i det belgiske patentskrift nr. 780.885, smeltepunkt 164-166°C) og m-metoxybenzimidinsyreætylester, smeltepunkt 132-133°C.

Eksempel 42 8-Metoxy-2-(m-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazol[5,1-a]-isokinolin

Forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 1 ud fra 2-amino-6-metoxy-3,4-dihydro-1{2H)-isokinolinon (fremstillet ifølge den metode der er beskrevet i det belgiske patentskrift nr. 780.885, smeltepunkt 101-103°C) og m-metoxy-benzimidinsyreaetylester, smeltepunkt 132-133°C.

Eksempel 43 2-(m-Metoxyfenyl)-s-triazol[5,1-a]isokinolin 35 g vådt mangandioxyd fremstillet som beskrevet af E. Pratt og J. Van de Castle i J. Org. Chem. 26, 2973, 1961, suspenderes i 200 ml benzen ifølge den metode der er beskrevet af J. Goldman i J. Org. Chem. 34, 1979, 1969. Blandingen tilbagesvales i omkring tre timer hvorpå der tilsættes en opløsning af 2,77 g (0,010 mol) 2-(m-metoxyfe-nyl)-5,6-dihydro-s-triazoli5,1-a]isokinolin i 30 ml vandfrit benzen. Tilbagesvalingen fortsættes i yderligere seks timer hvorpå reaktionsblandingen henstår natten over. 20 g af det ovenfor nævnte mangandioxyd tilsættes og den resulterende suspension tilbagesvales i otte timer. Efter afkøling filtreres den faste katalysator fra, benzenopløsningen tørres under vakuum og der vindes en remanens som omkrystalliseres fra ætylacetat. Udbytte 1,4 g, smeltepunkt 159-160°C.

Den i overskriften angivne forbindelse kan også fremstilles i et udbytte på 70% ved behandling ved 200-250°C med omkring 1,5 ækvimolekylær andel svovl.

Eksempel 44 og 45 Følgende forbindelser fremstilles ifølge ovenfor angivne fremgangsmåde: 2-(p-Fluorfenyl)-s-triazol[5,1-a]isokinolin med formlen:

smp. 195-197°C

2-(p-Klorfenyl)-s-triazol[5,1-a]isokinolin med formlen:

smp. 251-252°C

Claims

1. Triazolisokinolinderivater med antifertilitetsvirk-ning, kendetegnet ved at de har formlen

I hvor A er gruppen -CHj-CI^- eller -CH=CH-; R er fenyl med 1-3 substituenter uafhængigt af hinanden udvalgt blandt alkyl, C^-C5 alkoxy, C^-C^ alkenyloxy, C^-C^ alky-nyloxy, metylendioxy, halogen, trifluormetyl, hydroxy, cyklopentyloxy, benzyloxy, karboxymetoxy, karbætoxymetoxy, amino, C^-C^ alkylamino, di-C^-C^-alkylamino, C^-C^ alkano-ylamino og nitro; og R1 og , der er ens eller forskellige, hver er hydrogen eller C^-C^ alkoxy, eller er terapeutisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er 2-(p-klorfenyl)-s-triazol[5,1-a]isokinolin.