DE2424572C2

DE2424572C2 - Triazolo-isochinolin-Derivate enthaltende Pharmazeutika

Info

Publication number: DE2424572C2
Application number: DE2424572A
Authority: DE
Inventors: Pietro Consonni; Leonard J. Milano Lerner; Amedeo Voghera-Pavia Omodei-Sale
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1973-05-25
Filing date: 1974-05-21
Publication date: 1983-07-21
Also published as: DK151807C; FR2241292B1; DD111077A5; DE2463023C2; AR208510A1; FI57104B; NO142079B; USRE30456E; SE434642B; YU41042B; RO66801A; DK151807B; NL159580B; NL7801129A; DE2424671A1; CA1044237A; IE41612L; FR2230369A1; IL44978A; SE7710485L

Description

ίο worin Z eine der folgenden Gruppen darstellt:

Die Erfindung betrifft ein Pharmazeutikum zur Verhinderung oder Unterbrechung der Schwangerschaft bei Säugetieren, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt von 20 bis 800 mg 2-PhenyI-5,6-dihydro-striazolo-[5,l-a]isochinolin oder 20 bis 800 mg 2-Phenyls-triazolo[5,l-a]isochinolin oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Wirkstoff.

2-Phenyl-s-triazolo[5,l-a]isochinolin ist bereits aus dem kanadischen Patent 8 84 328 und Chem Ber, 104, 3965-3975, 1971, bekannt 2-Phenyl-5,6-dihydro-s-triäzo!o[5,!-a]-isochino!in ist in dem kanadischen Patent 8 83 836 erwähnt, jedoch nicht ausdrücklich offenbart In diesen genannten Patenten wird jedoch für diese Verbindungen eine Wirksamkeit als Halogenwasserstoff-Akzeptor, entsprechend ihrer basischen Natur, und als Korrosionsverhinderer in Kühlflüssigkeiten auf der Basis von wäßrigem Äthylenglykol beansprucht Auch ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen wird dort beschrieben.

Die Verbindungen können vorteilhaft in der Welse hergestellt werden, daß man 2-Amino-3,4-dihydro-isochinolin-l(2H)-on der Formel

— CN —<

NH

OR OR

NH S

C —C

NH₂ NH

und

SR

— C

35

N-NH,

0)

40

hergestellt nach dem in dem belgischen Patent 7 80 885 wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, nach dem folgenden dreistufigen Verfahren umsetzt:

A)

NH

B)

C)

Dieser Verfahrensweg wird durch die später gegebenen Beispiele im einzelnen erläutert.

Der Verfahrenssc" itt A wird durch Behandlung der Verbindungen I und I! während einer Dauer von 3 bis 30 Stunden bei Temperaturen zwischen ungefähr 60 und ungefähr 160⁰C durchgeführt Die zwei Reaktionsteilnehmer werden in im wesentlichen äquimolekularen Verhältnissen miteinander in Berührung gebracht, obwohl ein geringer Oberschuß der Verbindung II vorteilhaft verwendet werden kann. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurekatalysators, der ein Wasserstoffhalogenid der Verbindung der Formel III sein kann, durchgeführt. Das erhaltene Produkt der Formel III kann falls es erwünscht ist, isoliert und charakterisiert oder aber im Rohzustand für , den folgenden Ringschluß verwendet werden. Zu diesem Zweck wird es in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, gemäß dem Schritt B gelöst und die erhaltene Lösung wird 3 bis 8 Stunden in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie beispielsweise Natriumhydrid oder niedrigen Alkalimetallalkoholate^ am Rückfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wird dann nach bekannten Verfahren aufgearbeitet und man erhält 2-Phenyl-5,6-dihydros-triazolo[5,l-a-isochinolin. Diese Substanz kann gege- ₂s benenfalls zu dem entsprechenden 5,6-Dehydro-Derivat entsprechend dem Verfahrensschritt C dehydriert werden.

Zu den verschiedenen verwendbaren Dehydrierungsmitteln gehören N-Bromacetamid, Schwefel, Brom, Bleitetraacetat, Quecksilber(II)-acetat Chloranil, Dichlordicyanochinon und Mangandioxid. Das letztere wird in feuchtem Zustand, wie von E. Pratt und J. Van de Castle in J. Org. Chem., 26, 2973, 11-31, beschrieben, hergestellt und unter den von J. Coldman et al. in J. Org. Chem, 34, 1979, 1969, beschriebener Bedingungen verwendet

Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das vorzugsweise eine inerte organische Flüssigkeit wie beispielsweise Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen sein kann. Der Katalysator kann in dem gleichen Anteil wie das als Ausgangsstoff benutzte 2-Phenyl-5,6-dihydro-s-triazoIo[5,l-a]isochinolin oder in einem beträchtlichen molaren Überschuß zugegeben werden. Wenn Mangandioxid benutzt wird, kann es aus der Reaktionsmischung durch einfaches Filtrieren entfernt werden.

Wenn die Reaktion beendet und gegebenenfalls der Katalysator abfiltriert ist, wird die erhaltene Lösung bis zur Trockenheit eingedampft und man erhält einen Rückstand, der dann in bekannter Weise gereinigt werden kann, wie beispielsweise durch Säulenchromatographie, Destillation unter vermindertem Druck, wenn der Rückstand eine ölige destillierbare Substanz ist, oder durch Umkristallisation, aus einem geeigneten Lösungsmittel, wenn er ein Feststoff ist.

Wie oben festgestellt, zeigen die beiden aus den obengenannten kanadischen Patenten bekannte Verbindungen beachtliche Antifertilitätseigenschaften. Insbesondere zeigen sie sehr interessante postcoitale Postimplantations-Antifertilitätseigenschaften, wenn sie Labortieren, wie Ratten, Hamstern, Hunden und Affen subkutan verabreicht werden. Außerdem ist ihre abtreibende Wirkung nicht von anderen biologischen Effekten begleitet, die normalerweise mit Hormonsubstanzen verbunden sind. Die Regulierung der Fruchtbarkeit kann in einer Vielzahl von Wegen durch Zugabe von Hormonsubstanzen reguliert werden. Diese betreffen die Ovulationsinhibition, den Eitransport die Befruchtung, die Implantation der Zygote, die Resorption des Fötus oder die Abtreibung. Nur mit der Ovulationsinhibition wurde eine klinisch brauchbare erfolgreiche Methode entwickelt

Die zwei obengenannten Verbindungeil erlauben eine völlig neue Lösung dieses Problems, bei der eine nichthormonale Substanz parenteral oder oral einmal oder mehrfach monatlich oder wenn notwendig für eine »ausgelassene Zeitspanne« oder zum Herbeiführen der Beendigung einer weiter fortgeschrittenen Schwangerschaft verabreicht werden kann.

Die postcoitale Postimplantationsaktivität der genannten Verbindungen wurde nach den folgenden Methoden untersucht wobei jeweils 5-20 Versuchstiere und genauso viele Kontrolltiere, denen nur der Trägerstoff verabreicht worden war, verwendet wurden. Es wurden nur solche Tiere verwendet die Implantationsstellen aufwiesen, also tatsächlich befruchtet waren, während Tiere ohne Implantationsstellen vom Versuch ausgeschlossen wurden.

Eine Unterbrechung der Trächtigkeit wurde somit dann angenommen, wenn keine Föten im Uterus vorhanden waren, jedoch Implantationsstellen angezeigt hatten, daß eine Befruchtung erfolgt war.

Hamster

Weibliche Syrische Goldhamster mit einem Gewicht von 100 bis 130 g wurden in dieser Untersuchung verwendet Diese Tiere wurden gepaart und die Anwesenheit von Sperma in der Vagina wurde als Beweis der Paarung gewertet Der Tag an dem das Sperma entdeckt wurde, wurde als Tag 1 der Trächtigkeit betrachtet. Die Testverbindungen wurden, gelöst oder suspendiert in Sesamöl, in einer Dosis von 25 mg/kg subkutan und/oder oral 5 Tage lang täglich, beginnend mit dem 4. Tag der Trächtigkeit (Tage 4 bis 8) verabreicht Am 14. Tag der Trächtigkeit wurde an den Tieren eine Autopsie vorgenommen und der Uterus auf Zeichen der Trächtigkeit (Implantationslagen, fetale Resorptionen oder lebender Fötus), Hümorrage, und Beweise von Abnormalitäten des Uterus, der Placenta oder des Fötus untersucht. Eine Verbindung wird dann als wirksam betrachtet, wenn in wenigstens 60% der behandelten Tiere kein lebender Fötus vorhanden ist Die Verbindungen wurden dann auf Wirksamkeit der Einzeldosis und Toxizität oder andere biologische Wirksamkeiten untersucht. Verbindungen, die 100%ige Wirksamkeit mit geringen Nebenwirkungen oder To;tizität zeigen, wurden weiter untersucht.

In der folgenden Tabelle I werden die ED₅₀-Werte der Verbindungen untersucht. Die EDso-Werte geben die Dosierungen an, die eine 100%ige Wirksamkeit bei 50% der behandelten Tiere zur Folge hatte.

Tabelle I

Verbindung
-s-triazolo(5,l-a]isochinolin

ED₅₀
mg/kg s.c.

2-Phenyl-2-Phenyl-5,6-dihydro-

0,25
1

Ratten

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 230 g wurden unter Bedingun-

10

gen gepaart, die nut denjenigen vergleichbar waren, wie sie für die Hamster oben beschrieben wurden. Die gleichen Kriterien und Bedingungen wurden verwendet, mit der Ausnahme, daß die Tiere an den Tagen 6 bis 10 der Trächtigkeit behandelt wurden und die Autopsie am Tag 16 erfolgte,

2-Phenyl-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin zeigte sich auch in diesem Versuch als wirksam. Sein EDso-Wert s. c, betrug 18 mg/kg.

Hunde

Weibliche Beagle-Hunde mit einem Gewicht von ungefähr 10 kg wurden gepaart, und am 20. Tage der Trächtigkeit den Tieren eine einzelne Dosis der zu untersuchenden Verbindung subkutan verabreicht

Am 35. Tage der Trächtigkeit wurden die Tiere chirurgisch geöffnet und der Uterus auf die Anwesenheit eines Fötus, Placentagewebe und dergleichen untersucht 2-Phenyl-s-triazolo[5,l-a]isochinolin zeigte sich auch in diesem Versuch als wirksam. Der EDso-Wert s. c. betrug 25 mg/kg.

2-PhenyI-s-triazolo[5,l-aJisochinolin und das entsprechende 5,6-Dihydro-Derivat haben eine sehr geringe Toxizität weil im allgemeinen ihre Lüso-Werte bei Mäusen höher als 400 mg/kg i. p. sind Sie können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie beispielsweise oral, subkutan, intravenös oder intramuskulär. Für orale Verabreichung werden die Substanzen in Formein, wie Tabletten, dispergierbare Pulver, Kapseln, Granula, Sirupe, Elixiere oder Lösungen gebracht Die Zubereitungen für orale Verwendung können einen oder mehrere konventionelle Zusätze, wie beispielsweise Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Überzüge oder Preservierungsmittel enthalten, um eine elegante und schmackhafte Zubereitung zu ergeben.

Tabletten können den aktiven Bestandteil in Mischungen mit bekannten pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, wie beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Calciumcarbonat Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulier- und Aufschlußmitteln, wie beispielsweise Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine, Gummiarabikum oder Polyvinylpyrrolidon und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können unbeschichtet oder nach bekannten Verfahren beschichtet sein, um die Auflösung und Absorption im Magen-Darm-Kanal zu verzögern, um langwirkende Präparate zu erhalten.

Sirupe, Elixiere und Lösungen werden nach bekannten Verfahren formuliert. Zusammen mit der wirksamen Verbindung können sie Suspendiermittel, wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Tragant und Natriumalginat, Feuchtmacher wie Lezithin, PoIyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmono- 5» oleat, und bekannte Preservierungs-, Süßungs- und Pufferungsmittel enthalten.

Eine Kapsel oder Tablette kann den aktiven Bestandteil allein oder zusammen mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calcium- t>o carbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten.

Neben dem oralen Wege können auch andere Arten der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie beispielsweise intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung angewendet werden. Der aktive Wirk- b5 stoff wird dann in injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet. Solche Zubereitungen werden bekannterweise formuliert und können geeignete Dispersions- oder Anfeuchtungsmittel und Suspendier- und Pufferstoffe enthalten, die identisch oder ähnlich mit den vorher erwähnten sind. Sesamöl, Benzylbenzoat, Benzylalkohol, Erdnußöl und deren Mischungen können als geeignete Träger verwendet werden, wenn die Verbindungen in wäßrigen Medien schwer löslich sind. Die beiden obenerwähnten Triazolo[5,l-a]isochinolin-Derivate können auch in der Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verabreicht werden.

Solche Salze besitzen denselben Wirkungsgrad wie die freien Basen, aus denen sie leicht durch Reaktion der Base mit der geeigneten Säure hergestellt werden können und demgemäß vom Umfang der Erfindung umfaßt werden. Vertreter solcher Salze sind die Mineralsäuresalze, wie beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen, und die organischen Säuresalze, wie beispielsweise Succinat, Benzoat, Acetat, p-ToluolsuIfonat, Benzolsulfonat Maleat Tartrat, Methansulfonat Cyclohexylsulfonat und dergleichen.

Die Dosierung des aktiver. Wirkstoffes für die Verhinderung oder Unterbreehunr der Schwangerschaft bei Säugetieren hängt von der gewählten Substanz ab. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erhalten, wenn die zwei erwähnten Verbindungen in täglichen Mengen von ungefähr 0,8 bis ungefähr 50 mg/kg des Körpergewichts des Tieres verabreicht werden. Die für diesen Zweck geeignete Einzeldosis enthält im allgemeinen zwischen 20 und 800 mg des aktiven Wirkstoffes in Mischung n.-it einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
2-Phenyl-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin

Eine Mischung von 16,2 g 2-Amino-3,4-dihydrol(2H)-isochinoIin (0,10 Mol), 22,3 g Benzimidsäureäthylester (0,15 Mol) und 1,85 g des Hydrochlorids des Benzimidsäureäthylesters wurden im Vakuum (200 mm Hg) 5 Stunden lang auf ungefähr 9O⁰C und dann für 2 Stunden auf ungefähr 125° C erhitzt Dann wurden 2,98 g Benzimidsäureälhylester (0,02 Mol) zugegeben und die Mischung für weitere 16 Stunden bei 125°C unter Vakuum erhitzt Alle flüchtigen Anteile wurden dann bei 125° C und 5 mm Hg abdestilliert Der rohe feste Rückstand wurde durch 5stündiges Erhitzen in 15OmI Äthanol, das 1,2 g 80%iges Natriumhydrid (0,040 Mol) erhielt, cyclisiert. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum bis zur. Trockenheit eingedampft und in Dichlormethan gelöst Die organische Lösung wurde nach Waschen mit Wasser eingedampft u. id der rohe Rückstand aus 5O°/oigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 25,8 g (83%) der gewünschten Verbindung. Smp. 85 - 86° C.

Beispiel 2
2-Ph:nyl-s-triazolo[5,l-a]isochinolin

Eine Mischung von 0,5 g (0,002 Mol) 2=PhenyN5,6=di= hydro-s-triazolo[5,l -a]isochinolin und 0,28 g (0,002 Mol) N-Bromacetamid in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 5 Stunden am Rückfluß erhitzt Der sich bildende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen, daß Lösungsmittel

dann abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 79%, Smp. 158-159° C.

Beispiel 3 2-Phenyl-s-triazolo[5,l-a]isochino!in

Diese Verbindung wurde hergestellt, indem man im wesentlichen das Verfahren des Beispiels 2 verwandte, jedoch als Dehydrierungsmittel feuchtes Mangandioxid einsetzte. Feuchtes Mangandioxid wird nach dein von E. Pratt und ). Van de Castle in Jour. Org. Chem., 26. 2973. 1961, beschriebenen Verfahren hergestellt und vor der Benutzung gemäß dem von J. Goldman in Jour. Org. Chem.. 34, 1979, 1969, beschriebenen Verfahren in Benzol suspendiert. Ausbeute dieses Verfahrens: 56%.

Beispiel 4

Eine Ampulle für Injektionen wurde bereitet aus

2-Phenyl-s-triazolo[5,l-a]iso-

chinolin
Benzylbenzoat
Sesamöl auf 2 ml

30 mg
300 mg Beispiel 5 Eine Ampulle für Injektionen wurde hergestellt aus

2-Phenyl-5,6-dihydro-triazolo-

[5,l-a]isochinolin 30 mg

Benzylalkohol 100 mg Erdnußöl auf 2 ml

Beispiel 6 Eine ^uckerbeschichtete Tablette wurde bereitet aus

o[5,l-a]-

isochinolm	400 mg
Nat riumcarboxy me thy !cellulose	15 mg
Magnesiumstearat	15 mg
Gelatine	20 mg
Stärke	20 mg
Saccharose	80 mg

Gummiarabicum, Lactose. Titandioxid, Aluminiumlack (aluminium Iac) nach bekannten Verfahren

Beispiel 7

mg einer Lösung für orale Verwendung wurden hergestellt aus

2-Phenyl-5,6-dihydro-s-triazolo-

[5,!-a]-isochinolin 700 mg

Hydrrxyäthylcellulose 0.5 mg

Saccharin 20 mg

Wasser auf 100 ml

Claims

Patentanspruch:

Pharmazeutikum zur Verhinderung oder Unterbrechung der Schwangerschaft bei Säugetieren, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 20 bis 800 mg 2-Phenyl-5,6-dihydro-s-triazolo-[5,la]isochinolin oder 20 bis 800 mg 2-PhenyI-s-triazolo[5,l-a]isochinolin oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Wirkstoff.

beschriebenen Verfahren, mit einer Verbindung der Formel