DE2435817B2

DE2435817B2 - Diaminobenzophenone, ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2435817B2
Application number: DE2435817A
Authority: DE
Inventors: Sandor Dr. Goeroeg; Csilla Dr. Meszaros; Eva Dr. Palosi; Szabolcs Dr. Szeberenyi; Laszlo Dr. Szporny; Jozsef Toerley; Edit Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-07-26
Filing date: 1974-07-25
Publication date: 1979-10-18
Also published as: FI62057B; JPS5320034B2; FR2238480B1; US4201723A; AT339283B; AU487757B2; BG22381A3; FI223174A; IL45083A; NL7409314A; SU506290A3; ATA509674A; SE408298B; FI62057C; CA1058171A; DE2435817C3; AU7035874A; CH605645A5; SE7408366L; CS175481B2

Description

Ri und R2 unabhängig voneinander für Methyl-, Äthyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Cyclohexyloder Phenylreste stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholino-, Pyrrolidino-, Heptamethylenimino-, Imidazolyl-, Piperidino- oder N-Methylpiperazinoring bilden und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Propionyl-, Palmitoyl- oder 3,4,5-Trimethoxybenzoylrest bedeutet,

sowie ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze.

2. 3-Amino 4-(N,N-di-n-pentylamino)-benzophenon.

3. S-Amino^-iN-äthyl-N-cyclohexylaminoJ-benzophenon.

4. 3-Amino-4-pyrrolidinobenzophenon.

5. 3-Amino-4-heρtamethyleniminobenzophenon.

6. 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon.

7. 3-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-4-morpholinobenzophenon.

8. S-Propionylamino^-morpholinobenzophenonhydrochlorid.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

NO₂

in der Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls mit Propionsäure, Palmitinsäure oder 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen acyliert sowie gegebenenfalls das reduzierte und gegebenenfalls acylierte Produkt in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise, im Falle daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, aus diesem die Base freisetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

10. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

worin

Ri und R2 unabhängig voneinander für Methyl-, Äthyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Cyclohexyl- oder Phenylreste stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholino-, Pyrrolidino-, Heptamethylenimino-, Imidazolyl-, Piperidino- oder N-Methylpiperazinoring bilden und

Ri ein Wasserstoffatom oder einen Propionyl-, Palmitoyl- oder 3,4,5-Trimethoxybenzoylrest bedeutet,

sowie ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze.

Als heterocyclische Ringe, die Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können, sind Pyrrolidin-, Heptamethylenimin-, Morpholin- und N-Methylpiperazinoringe besonders bevorzugt.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die aus einer oder mehreren der obigen Verbindungen als Wirkstoff zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen bestehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirkungen. Bei der Untersuchung der Verbindungen zeigte sich, daß diese insbesondere eine das Lebermikrosomalenzym induzierende oder erregende Wirkung und eine Wirkung gegen Depressionen und eine antidepressive Wirkung haben. Letzteres kommt darin zum Ausdruck, daß die Verbindungen die Yohimbinsterblichkeit erhöhen. Als Vergleichssubstanzen wurden Phenyläthylbarbitursäure (Phenobarbital) und 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,lldihydro-5H-dibenz(b,f)azepin [Imipramin] verwendet. Hinsichtlich der genannten Wirkungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch unter Berücksichtigung der Toxizität denen des Standes der Technik bei weitem überlegen. Sie haben daneben auch eine fiebersenkende Wirkung, die gegenüber p-Äthoxyacetanilid (Phenacetin) als Vergleichssubstanz Untersucht wurde.

Die folgenden Untersuchungsverfahren wurden angewandt:

Es wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 40 bis 50 g mit dem Lösungsmittel (Blind- beziehungsweise Kontrollversuch) beziehungsweise mit 60 mg/kg Phenyläthylbarbitursäure beziehungsweise der zu untersuchenden Substanz behandelt. 24 Stunden später wurden den Tieren intravenös 40 mg/kg (N-Methyl-cyclohexenyl)-methylbarbitursäure [Hexobarbital] verabreicht. Aus der Verkürzung der Schlafdauer wurde auf die Verkürzung der biologischen halbwertszeit beziehungsweise die Induktion des Leberenzyms geschlossen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1 Das Lebermikrosomalenzym induzierende Wirkung an Ratten

Verbindung	Perorale Dosis	Durchschnittliche	Durchschnittliche	Peroraler	240
	in mg/kg	Schlafdauer ± Standardfehler	Schlafdauer	LD50-Wert
		in Minuten	in %. bezogen	in mg/kg	>600
			auf den Blindversuch
Blindversuch		27,4 ±3,02		_	>600
Phenyläthylbarbitursäure	60	5.4 ±1,63	20
(Vergleichssubstanz)				>600
S-Amino^-heptamethylenimino-	60	6.9 ±1,01	25
benzophenon				>600
3-Propionylamino-4-morpholino-	60	9,0 ±1,30	33
benzophenon				>600
3-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-	60	9.1 + 1.20	33
4-morpholinobenzophenon				>600
3-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)-	60	10.0+1,92	36
benzophenon				>600
J-Palmiloylamino^-morpholino-	60	10,4 ±1,02	38
benzophenon				1256
3-Amino-4-(N-äthyl-N-phenyl-	60	11.6 + 2,71	42	>600
amino)-benzophenon
,3-Amino-4-morpholinobenzo-	60	12.3 ±1,39	45	>600
phenonhydrochlorid
3-Amino-4-pyrrolidinobenzophenon	60	16,3 ±2,15	59	>600
3-Amino-4-(N,N-di-n-pentylamino)-	60	8,5 ±0,92	31
benzophenon				>600
3-Amino-4-(N-äthyl-N-cyc)ohexyl-	60	8,9 ±1,03	32	>3000
amino)-benzophenon
3-Amino-4-(N-methyl-N-n-octyl-	60	9,8 ±1,00	36	987
amino)-benzophenon
3-Amino-4-piperidinobenzophenon	60	10,7 ±1,04	39
3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-	60	11,1±1,16	41
benzophenon
3-Amino-4-(imidazol-1 '-yl)-benzo-	60	12,5 ±1,05	46
phenon

Zur Untersuchung der Steigerung der Yohimbinwirkung wurden die zu untersuchenden Verbindungen 20 bis 25 g schweren männlichen CFLP-Mäusen peroral verabreicht 1 Stunde nach der Behandlung wurde Yohimbin in einer Dosis von 20 mg/kg subkutan injiziert. 24 Stunden nach der Yohimbinbehandlung wurde die Zahl der verendeten Tiere festgestellt. Aus dieser

Tabelle 2 Erhöhung der Yohimbinsterblichkeit

Zahl wurde mittels Probitanalyse die Yohimbin steigernde Wirkung (EDso-Wert) der Verbindungen berechnet. Als Vergleichssubstanz wurde 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.

Verbindung

Peroraler EDso-Wert in mg/kg

Peroraler LD₅₀-WeM in mg/kg

5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro- 9,0

5H-dibenz(b,f)azepin 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon 30,0

666 Über 3000

Zur Bestimmung der Hebersenkenden Wirkung wurden männliche Ratten mit einem Gewicht von 180±10g mit einer 15%igen Hefesuspension behandelt Den Tieren wurde danach 16 Stunden lang die Nahrung entzogen, wobei aber Wasser beliebig zur Verfügung stand. Anschließend wurde die rektale Temperatur beziehungsweise Temperatur im After

kontrolliert und die Tiere wurden mit einer 0,5% Phenol enthaltenden isotonischen Natriumchloridsuspension mit einem Gehalt auch an abgetöteten Zellen von E. coli, B. acidi lactici, streptococcus faecalis, Bacterium bulgaricum und Saccharomyces cerevisiae (Pyrago), welche fiebererregend wirkt, in einer Dosierung von 50 M bact. je Tier behandelt. Die zu

untersuchenden Substanzen wurden peroral verabreicht. Die rektale Temperatur der Versuchstiere und der Blindversuchsgruppe wurde mit einem Elab-Thermometer 5 Stunden lang stündlich gemessen. Sowohl das als Vergleichssubstanz verwendete p-

Tabelle 3
Fiebersenkende Wirkung

Äthoxyacetanilid als auch die erfindungsgemäße Verbindung wurden in einer Dosis von 40 mg/kg verabreicht. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

Verbindung

Perorale Dosis in mg/kg Temperatursenkung

Peroraler
LDso-Wert
in mg/kg

p-Äthoxyacetanilid 3-Amino-4-morpholinobenzophenon -1,0
-1,0

2405
über 3000

Durch das Obige sind die wertvollen überlegenen pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich 2 Indikationen nachgewiesen. Durch Bildung der Quotienten aus den LD50-Werten und den den E D50-Werten proportionalen Werten der durchschnittlichen Schlafdauer in %, bezogen auf den Bindversuch der Tabelle 1 und der Quotienten aus LD5o-Werten und ED₅o-Werten der Tabelle 2 ergibt sich nämlich, daß die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen bei weitem besser als die der Vergleichssubstanzen und somit die ersteren den letzteren bei weitem überlegen sind. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ausgesprachen selektiv.

S-Propionylamino^-morpholinobenzophenonhydrochlorid wirkt zum Beispiel fast genauso stark enzyminduzierend wie Phenyläthylbarbitursäure, es zeigt jedoch im Gegensatz zur letzteren keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, so daß seine Anwendung vorteilhafter ist als die von Phenyläthylbarbitursäure. Auch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich weniger toxisch als Phenyläthylbarbitursäure und so ihre therapeutischen Indices höher als der von Phenyläthylbarbitursäure.

Die spezifische Wirksamkeit von 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon gegen Depressionen steht zwar hinter der des als Vergleichssubstanz verwendeten 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepines etwas zurück, es ist jedoch in der Anwendung trotzdem vorteilhafter, da es im Gegensatz zum 5-(3-Dimethylaminopropyl)-lO,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin in wirksamen Dosen weder eine Ataxie noch eine Reflexverlangsamung hervorruft.

Der ED50 rowrod-Wert von 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin [Imipramin] beträgt 28,0 mg/kg und der von 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon über 160 mg/kg. Auch ist 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon wesentlich weniger toxisch als 5-(3-Dimethylaminopropyl)-l 0,11 -dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin.

Der therapeutische Index von 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon ist demnach höher als der von μ 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-(b,f)azepin.

Daneben haben die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine fiebersenkende Wirkung. Das eine ausgesprochene fiebersenkende Wirkung aufweisende _b5 S-Amino^-morpholinobenzophenon steht in seiner Wirksamkeit dem p-Äthoxyacetanilid nicht nach, hat aber außerdem den Vorteil, daß es keine Nierenschädigung hervorruft. Auch ist die Toxizität von 3-Amino-4-morpholinobenzophenon wesentlich geringer als die von p-Äthoxyacetanilid und somit der therapeutische Index des ersteren wesentlich höher als der des letzteren.

Aus dem Obigen ergibt sich also eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber denen des Standes der Technik.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutisch wirksamen nicht toxischen Dosen angewandt werden. Die Höhe der Dosis richtet sich nach der Wirkung, die erreicht werden soll, und hängt ferner vom zu behandelnden Zustand, der Art der Behandlung und der individuellen Empfindlichkeit ab. Die wirksame Dosis kann auch in mehrere Einzeldosen geteilt über den ganzen Tag oder in Depotbeziehungsweise Retardform verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten verwendet werden und diese können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischung mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen therapeutisch brauchbaren Trägerstoffen enthalten. Diese Präparate sind zur enteralen, parenteralen oder örtlichen Anwendung geeignet. Als Trägerstoffe können Substanzen, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Reaktion eingehen, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind Wasser, Alkohol, Gelatine, Propylenglykol, Pflanzenöle, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talk, Gummen, Magnesiumstearat beziehungsweise sonstige bekannte pharmazeutische Trägerstoffe. Die Präparate können sterilisiert werden.

Die Arzneimittelpräparate können auch Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgiermittel, Netzmittel, Lösungsvermittler, zur Änderung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffer und sonstige pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten. Ihre Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise. Zur Herstellung von Injektionspräparaten werden die Säureadditionssalze oder quaternären Salze der Wirkstoffe in von fiebererregenden Stoffen freier physiologischer Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst Das Arzneimittelpräparat wird gegebenenfalls sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.

Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen dienen.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,

daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

(ID

worin Ri und R2 wie oben festgelegt sind, reduziert und in gegebenenfalls das so erhaltene Produkt mit Propionsäure, Palmitinsäure oder 3.4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen acyliert sowie gegebenenfalls das reduzierte und gegebenenfalls acylierte Produkt in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise, im Falle daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, aus diesem die Base freisetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

Bei der selektiven Reduktion wird die in der 3- 2« Stellung befindliche Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, während das Molekül im übrigen unverändert bleibt. Die selektive Reduktion kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden.

Als eine Möglichkeit kann eine Verbindung der allgemeinen Formel H in Gegenwart eines zur Reduktion der Nitrogruppe geeigneten Katalysators hydriert werden, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Nickel, Platin oder Palladium verwendet. Platin und Palladium können gegebenenfalls auf einem Trägerstoff, wie Aktivkohle oder einem Erdalkalimetallcarbonat, verwendet werden.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise von Benzol, Äthanol, Tetrahydrofuran beziehungsweise Essigsäureäthylester, durchgeführt, wobei gegebenenfalls auch Mischungen von Lösungsmitteln verwendet werden können. Es wird vorzugsweise bei 20 bis 5O⁰C gearbeitet.

Die Reduktion wird entweder unter Atmosphärendruck oder vorteilhafterweise unter erhöhtem Druck, vorzugsweise von 5 at, durchgeführt.

Nach Beendigung der Reduktion kann der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat isoliert werden.

Als andere Möglichkeit kann die Reduktion auch in der Weise durchgeführt werden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Wasserstoffdonator, vorteilhafterweise Cyclohexen, reduziert wird. Dabei wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere von Raney-Nickel oder, gegebenenfalls auf einen Träger aufgebrachtem, Palladium, gearbeitet. Bei dieser Ausführungsform des bekannten Verfahrens kann zweckmäßigerweise so vorgegangen werden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II in Cyclohexen oder einem Gemisch aus Cyclohexen und einem organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrahydrofuran) gelöst und das Reaktionsgemisch in Gegenwart eines Metallkatalysators, vorzugsweise von Raney-Nickel oder Palladiummetall, unter Rückfluß eo zum Sieden erhitzt wird. Bei der Reaktion wird das Cyclohexen über 1,3-Cyclohexadien bis zum Benzol dehydriert, während die Nitrogruppe der Verbindung der Formel Il zur Aminogruppe reduziert wird.

Als weitere Möglichkeit kann die selektive Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II auch mit Metallen, deren Normalelektrodenpotential -2,04 V bis +0,05V beträgt, in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel von Salzsäure oder Eisessig, oder von Basen, zum Beispiel von Natriumhydroxyd, durchgeführt werden.

Weiterhin kann zur Reduktion an Stelle von molekularem Wasserstoff Wasserstoff in statu nascendi, der aus einem Alkaliborydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, erhalten wird, verwendet werden, wobei vorzugsweise in Gegenwart eines, zweckmäßigerweise auf einen Träger aufgebrachten, Katalysators, insbesondere Platin-, Palladium- oder Rhodiumkatalysators, gearbeitet wird. Bei dieser Ausführungsform des bekannten Verfahrens wird zweckmäßigerweise wie folgt vorgegangen. Es wird ein Platin-, Palladium- oder Rhodiumsalz in Gegenwart von Aktivkohle in einem äthanolischen Medium mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch ein sehr aktiver Katalysator entsteht. Zum erhaltenen heterogenen Gemisch wir Salzsäure und dann die in Äthanol gelöste Verbindung der allgemeinen Formel II zugegeben. Schließlich wird die zur Reduktion erforderliche Menge Natriumborhydrid in Form einer äthanolischen Lösung dem Reaktionsgemisch zugetropft. Die Salzsäure setzt aus dem Natriumborhydrid Wasserstoff in statu nascendi frei und dieser reduziert die Nitroverbindung innerhalb einiger Minuten.

Bei allen Ausführungsformen des bekannten Verfahrens wird die Reduktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt.

Das gegebenenfalls erfolgende Acylieren der eine primäre Aminogruppe aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden Säureamiden der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise mit einem Carbonsäurehalogenid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise von Aceton oder Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann -1O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels betragen; zweckmäßigerweise wird bei 20 bis 50⁰C gearbeitet. Zum Binden der bei der Reaktion entstehenden Säure können anorganische oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Ferner kann auch das zu amidierende eine primäre und eine tertiäre Aminogruppe aufweisende Benzophenon selbst als Säureakzeptor dienen. In dieser Weise entsteht sofort das Salz des betreffenden Diaminobenzophenones der allgemeinen Formel I, bei welchem R3 für den entsprechenden Acylrest steht.

Als Säuren zur gegebenenfalls erfolgenden Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze können anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, verwendet werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können zum Beispiel in der Weise hergestellt worden sein, daß ein 3-Nitro-4-halogenbenzophenon mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

R₁-N-R₂

(III)

worin Ri und R2 wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

909 542/172

Beispiel 1

Analyse für C23H32N2O:

Berechnet: C - 78,36%, H = 9,15%, N - 7,95%; gefunden: C = 78,41%, H = 9,25%, N = 7,78%.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 715 cm-', 730cm-', 795cm-', 855 cm"¹, 1655cm"', 2820cm"¹, 2860cm"', 2940cm~', 2960 cm-¹, 3360 cm-' und 3450 cm"'.

UV-Spektrum:
λ_πι3, = 223 πιμ,
(Äthanol).

3-Amino-4-(N,N-diisobutylaniino)-benzophenon

Es wurden 10,63g 3-Nitro-4-(N,N-diisobutylamino)-benzophenon in 106 cm³ Essigsäureäthylester gelöst und zur Lösung wurden in einem Hydriergefäß 5,3 g Raney-Nickel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert, bis es die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen hatte, was etwa 1,5 Stunden dauerte. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So wurden 9,4 g Produkt, welches nach dem Umkristallisieren aus lsopropanol einen Schmelzpunkt von 59 bis 60⁰C hatte und 3-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)-benzophenon war, erhalten.

Analyse für C21H28N2O:

Berechnet: C = 77,73%, H = 8,70%, N = 8,63%; gefunden: C = 77,68%, H = 8,55%, N = 8,70%.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm-¹, 725 cm-', 795 cm"¹, 855 cm-¹, 1650 cm-¹, 2820 cm-', 2880 cm-', 2940 cm"¹, 2960 cm -', 3380 cm -' und 3480 cm-¹.

UV-Spektrum:

λ,ηοχ = 251 mn, 314 ΐημ und 368 ιτιμ (Äthanol).

30

Beispiel 2 3-Amino-4-(N,N-di-n-pentylamino)-benzophenon

Es wurden 5,72 g 3-Nitro-4-(N,N-di-n-pentylamino)-benzophenon in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise reduziert. So wurden 5,1 g 3-Amino-4-(N,N-di-n-pentylamino)-benzophenon in Form eines viskosen Öles erhalten.

dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol verblieben 5,8 g reines 3-Amino-4-(N-äthyl-N-cyclohexylamino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 106,5 bis 107,5⁰C.

Analyse für C21H26N2O:

Berechnet: C = 78,22%, H = 8,13<>/o, N = 8,69%; gefunden: C = 78,31%, H = 8,13%, N = 8,62%.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 710 cm-', 730 cm-', 880 cm-', 1645 cm-', 2860 cm-', 2940 cm-', 3370 cm"' und 3460 cm"'.

UV-Spektrum:

X_n^_x = 224 ηιμ, 252 Γημ, 326 ιημ und 367 πιμ (Äthanol).

Das Produkt konnte auch in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.

25

40

45

251 ηιμ, 314 ηιμ und 366 τημ

50

Beispiel 3

3-Amino-4-(N-äthyl-N-cyclohexylamino)-benzophenon

Es wurden 7,1 g 3-Nitro-4-(N-äthyl-N-cyclohexylamino)-benzophenon in einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester in einem Verhältnis von 1 :1 gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in Gegenwart von 0,7 g Palladium/Aktivkohle bei Zimmertemperatur und unter einem Druck von 3 at hydriert, bis es die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen hatte, was etwa 1 Stunde dauerte. Nach dem Ende der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. So wurden. 6,35 g Produkt erhalten. Nach Beispiel 4 3-Amino-4-(N-methyl-N-n-octylamino)-benzophenon

55

60

Es wurden 7,36 g 3-Nitro-4-(N-methyl-N-n-octylamino)-benzophenon in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise reduziert. Die Ausbeute an 3-Amino-4-(N-methyl-N-n-octylamino)-benzophenon betrug 6,1 g.

Analyse für C22H30N2O:

Berechnet: C - 78,06%, H - 8,93<>/o, N = 8,28%; gefunden: C = 78,00%, H = 8,77%, N = 8,13%.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei700cm-', 720 cm-', 800 cm-'. 880 cm-', 1650 cm"¹, 2805 cm-', 2860 cm-', 2940 cm-', 2960 cm ', 3360 cm-' und 3440cm-'.

UV-Spektrum:

Am»*» 222 ΐημ, 252 πιμ, 310 Γημ und 365 m μ (Äthanol).

Beispiel 5 3- Amino-4-(N -äthy I- N -phenyla mino)-benzophejion

Es wurden 10,39 g 3-Nitro-4-(N-äthyl-N-phenylamino)-benzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. So wurden 9,4 g Produkt, die nach dem Umkristallisieren aus lsopropanol 8,5 g reines 3-Amino-4-(N-äthyl-N-phenylamino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 82,5° C ergaben, erhalten.

Analyse für C21H20N2O:

Berechnet: C = 79,71%, H = 6,37%, N = 8,85%; gefunden: C - 79,88%, H = 6,40%, N = 8,93%.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 695cm-', 735cm-', 740cm-', 750cm-', 795 cm-¹, 850cm-¹, 1650cm-¹, 2880 cm'¹. 2940 cm-', 2980 cm~', 3390 cm"' und 3500 cm-¹.

UV-Spektrum:
A™, = 252 Γημ, 374 Γημ und 310 πιμ (Äthanol).

Beispiel 6 3-Amino-4-morpholinobenzophenon

Es wurden 9,37 g S-Nitro^-morpholinobenzophenon in 196 cm³ Essigsäureäthylester gelöst und wie im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschrieben reduziert. So wurden 8,26 g S-Amino^-morpholinobenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 138⁰C erhalten.

Analyse für

Berechnet: gefunden:

IO

C = 72,32<>/o, H C = 72,40%, H

6,43%, N = 9,920/o; 6,37%, N - 9,85%.

15

20

25

JO

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm-'. 725 cm-', 800 cm-¹, 880 cm"¹, 1640cm-', 2840cm-', 2860 cm-', 2960 cm-', 2980 cm -', 3320 cm -' und 3400 cm-¹.

UV-Spektrum:

Am*« = 216 πιμ, 252 Γημ, 298 ιημ und 358 ΐπμ (Äthanol).

Der erhaltenen Base wurde in methanolischer Lösung salzsaurer Isopropylalkohol zugesetzt. So wurde S-Amino^-morpholinobenzophenonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194° C erhalten.

Beispiel 7 3-Amino-4-morpholinobenzophenon

Es wurden 15,6 g 3-Nitro-4-morpholinobenzophenon in 156 cm³ eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat in einem Verhältnis von 1 : 1 gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in Gegenwart von 1,6 g Platin/Aktiv- kohle bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert, bis es die berechnete Meng Wasserstoff aufgenommen hatte, was etwa 50 Minuten dauerte. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 12,9 g S-AmimM-morpholinobenzophenon, dessen physikalische Konstanten mit denen des nach Beispiel 6 hergestellten 3-Amino-4-morpholinobenzophenones überein- stimmten, erhalten.

Beispiel 8 3-Amino-4-heptamethyleniminobenzophenon

Es wurden 10,2 g 3-Nitro-4 heptamethyleniminobenzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 7,8 g 3-Amino-4-heptamethyleniminobenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 85° C erhalten.

Analyse für C20H24N2O:

Beispiel 9 3-Amino-4-pyrrolidinobenzophenon

Es wurden 8,9 g 3-Nitro-4-pyrrolidinobenzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Ligroin umkristallisiert. So wurden 6,9 g 3-Amino-4-pyrrolidinobenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 112° C erhalten.

Analyse für Ci₇Hi₈N₂O:

Berechnet: C - 76,66<>/o, H = 6,81%, N = 10,52%; gefunden: C = 76,70%, H - 6,81%, N = 10,43%.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 710cm-', 745cm"', 795cm"', 875cm-¹, 1640cm-¹, 2840cm-', 2880cm-', 2960cm-', 2980cm-', 3340cm-' und 3400cm-'.

UV-Spektrum:

An«* = 221 ΐημ, 253 ιημ, 318 Γημ und 376 ΐημ (Äthanol).

Beispiel 10 3-Amino-4-piperidinobenzophenon

Es wurden 9,30 g 3-Nitro-4-piperidinobenzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. Nach dem Umkristallisieren aus Iso· propano) wurden 7,6 g 3-Amino-4-piperidinobenzo· phenon mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100⁰C erhalten.

50

55

Berechnet: C - 77,88%, H = 7,84%, N - 9,08%; gefunden: C = 77.78%, H = 7,96%, N = 9,00<>/o.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 700cm-', 730cm-', 800cm-', 890cm"', 1645cm-'. 2860cm-', 2930cm-', 3360cm-' und und 3430 cm-'.

UV-Spektrum:

Λιπ« — 221 Γημ, 251 Γημ, 318 Γημ und 370 Γημ (Äthanol).

60

65

Analyse für Ci₈H₂₀N₂O:

Berechnet: C = 77,11%, H = 7,19%, N = 9,99%; gefunden: C = 77,20%, H - 7,31%, N = 10,03%.

Charakteristische U Itrarotbanden: bei 705cm-', 730cm-', 800cm-', 865cm-', 1645cm-', 2805cm-', 2860cm-', 2940cm-', 2960 cm -', 3350 cm -' und 3440 cm-'.

UV-Spektrum:

λ™* = 219 ΐημ, 252 πιμ, 308 Γημ und 362 Γημ (Äthanol).

Beispiel 11 3-Amino-4-piperidinobenzophenon

Es wurden 2,5 g 3-Nitro-4-piperidinobenzophenon in einem Gemisch aus 10 cm³ Tetrahydrofuran und 2,5 cm³ Cyclohexen in Gegenwart von 20 mg Palladiummetall 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Ende der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 1,82 g 3-Amino-4-piperidinobenzophenon, dessen physikalische Konstanten mit denen des nach Beispiel 10 hergestellten Produktes übereinstimmten, erhalten.

Beispiel 12 3-Amino-4-piperidinobenzophenon

Es wurden zu einem Gemisch aus 5,3 g Eisenpulver und 25 cm³ Eisessig unter kräftigem Rühren 6,5 g

3-Nitro-4-piperidinobenzophenon in 80 cm³ Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden lang auf 80 bis 9O⁰C gehalten. Dabei ging die Reduktion quantitativ vor sich. Anschließend wurde das heterogene Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und alkalisch gemacht und das 3-Amino-4-piperidinobenzophenon wurde mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde die Lösung durch eine Silicagelsäule filtriert und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand verblieben 4,5 g festes kristallines 3-Amino-4-piperidino-benzophenon, dessen physikalische Konstanten mit denen des nach Beispiel 10 erhaltenen Produktes übereinstimmten.

Beispiel 13
3-Amino-4-piperidinobenzophenon

20

Es wurde 0,25 g Aktivkohle unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln in einer Stickstoffatmosphäre in 10 cm³ Äthanol suspendiert, worauf der Lösung 0,5 cm³ einer 0,2 m Palladiumchloridlösung und 3,7 cm³ einer äthanolischen Natriumborhydridlösung zugesetzt wurde. Es wurde 1 Minute lang kräftig gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann 1 cm³ konzentrierte Salzsäure zum heterogenen Reaktionsgemisch zugegeben. Zur nun einen aktiven Katalysator enthaltenden Lösung wurde eine äthanolische Lösung von 1,55 g 3-Nitro-4-piperidinobenzophenon zugegeben und es wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3,7 cm³ einer äthanolischen Natriumborhydridlösung zugetropft. Nach dem Ende der etwa 10 bis 15 Minuten dauernden Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die äthanolische Lösung in einen Überschuß einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung eingegossen. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann wurde das Trockenmittel abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Umkristallisieren wurde 0,98 g 3-Amino-4-piperidinobenzophenon, dessen physikalische Konstanten mit denen des nach Beispiel 10 hergestellten Produktes identisch waren, erhalten.

Beispiel 14
3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon

Es wurden 9,75 g 3-Nitro-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 8,1 g 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124° C erhalten.

Analyse für Ci₈H₂)N₃O:

Berechnet: C = 73,19%, H= 7,17%, N = 14,23%; gefunden: C = 73,21%, H = 7,30%, N = 14,14%.

Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cm-', 725 cm-', 795cm-', 880 cm"¹,
1650cm-', 2750cm-', 2800cm-', 2850cm-',
2940cm-', 3160cm-¹, 3300cm-1 und 3400cm-'. UV-Spektrum:

λ,,,.« = 216 mn, 252 ιημ, 300 ηιμ und 358 τημ (Äthanol).

Beim Umsetzen einer methanolischen Lösung der Base mit einer methanolischen Lösung von Fumarsäure und anschließendem Verdünnen mit Äther schied sich das Monofumarat der Base aus. Der Schmelzpunkt des abfiltrierten und getrockneten Produktes betrug 185 bis 186° C.

Mit salzsaurem Isopropanol wurde das Dihydrochlorid von 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 188° C erhalten.

Beispiel 15

3-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-4-morpholinobenzophenon

Es wurden 28 g 3-Amino-4-morpholinobenzophenon in 560 cm³ Aceton gelöst und der Lösung wurden 17 g festes Natriumbicarbonat zugesetzt. Dann wurden dem Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 25,4 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 260 cm³ Aceton zugetropft, wobei sich die Temperatur des Reaktionsgemisches um 6 bis 10⁰C erhöhte. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur noch 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Äther wurden 37,5 g 3-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl amino)-4-morpholinobenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172° C erhalten.

Analyse für C27H28N2O6:

Berechnet: C = 68,05%, H = 5,92%, N - 5,88%; gefunden: C = 68,11%, H = 6,10%, N - 5,92%.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm-', 720cm-', 800cm-', 850cm-', 870cm-'. 1135cm-', 1540cm-', 1650cm-', 1670 cm-' und 3330 cm-'.

UV-Spektrum:
λπιαχ = 223 ηιμ, 264 πιμ und 284 Γημ (Äthanol).

Beispiel 16

S-Propionylamino^-morpholinobenzophenonhydrochlorid

Es wurden 28 g 3-Amino-4-morpholinobenzophenon in 560 cm³ Aceton gelöst und der Lösung wurden bei Zimmertemperatur unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln 10,2 g Propionylchlorid in 50 cm³ Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur noch 30 Minuten gerührt.

Das S-PropionylamHuM-morpholinobenzophenonhy-

drochlorid schied sich kristallin aus. Es wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. So wurden 34 g S-Propionylamino^-morpholinobenzophenonhydro-

chlorid mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153⁰C erhalten.

Durch behandeln des Produktes mit Natriumhydroxyd wurde die Base freigesetzt.

50

Analyse für C20H22N2O3:

Berechnet: C = 70,98%. H - 6,55%, N = 8,28%; gefunden: C = 80,01%, H = 6,66%, N = 8,19%.

Charakteristische Ultrarotbanden:

bei 705 cm-', 800cm-',880cm-', 1530cm-', 1660cm-', 1690 cm ', und 3350cm-'.

UV-Spektrum: Xm_11x = 220 πιμ. 254 πιμ und 324 ηιμ (Äthanol).

Beispiel 17 3-Palmttoylainino-4-morpholinobenzophenon

10

15

Es wurden 2,8 g S-Amino^-morpholinobenzophenon und 3,02 g Palmitinsäurechlorid in der im Beispiel 16 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Das erhaltene Produkt 3-Palmitoylamino-4-morpholinobenzophenon hatte einen Schmelzpunkt von 70,5 bis 71,5° C.

Charakteristische Ultrarotbanden:

bei710cm-', 730cm-¹, 800cm-', 830cm-', 1550cm-', 1650cm-', 1700cm-', 2850cm-', 2930 cm-¹ und 3380 cm"¹.

UV-Spektrum: λ mix = 256 πιμ und 324 ιημ (Äthanol).

Beispiel 18 3-Amino-4-(imidazol-r-yl)-benzophenon

Es wurden 5,86 g 3-Nitro-4-(imidazol-l'-yl)-benzophenon in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 4,82 g 3-Amino-4-(imidazol-l'yl)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 143,5"C erhalten.

25

Analyse für C₃₃H₄₈N₂O₃:

Berechnet: C = 76,11%, H - 93%, N = 5,38%; gefunden: C = 76,18%, H = 9,31%, N = 5,42%.

Analyse für

Berechnet: C = 72,98%. H = 4,98%, N = 15,%%; gefunden: C = 73,1O<>/o, H = 5,06%, N = 15,87%.

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 720cm-', 960 cm-'. 1060cm-¹,1290cm-', 1320 cm-'. 1510cm-', 1600 cm-', 1660 cm' und 2830 cm-'.

UV-Spektrum: Am« = 248 ηιμ und 335 πιμ (Äthanol).

909 542/172

Claims

Patentansprüche:

1. Diaminobenzophenone der allgemeinen Formel

H

R₃-N

(D Gegenstand der Erfindung sind Diaminobenzophenone der allgemeinen Formel