DE2435817A1

DE2435817A1 - Diaminobenzophenone und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2435817A1
Application number: DE2435817A
Authority: DE
Inventors: Eva Dr Palosi; Szabolcs Dr Szeberenyi; Jozsef Toerley; Edit Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-07-26
Filing date: 1974-07-25
Publication date: 1975-02-06
Also published as: IL45083A0; CH605645A5; DK393474A; US3989701A; SU506290A3; JPS5041843A; DE2435817C3; FI62057B; RO65994A; HU167950B; IL45083A; ES428672A1; ATA509674A; JPS5320034B2; CA1058171A; NL7409314A; DD116601A5; CS175481B2; AU7035874A; FR2238480A1

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

806 DACHAU bei MÖNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEiDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU «71

Postscheckkonto München 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-lndersdorf

P 714-

Beschreibung

zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.

Budapest, Ungarn

betreffend

Diaminobenzophenone und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue Diaminobenzophenone einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung, insbesondere als Lebermittel, fiebersenkende Mittel und Mittel gegen Depressionen beziehungsweise antidepressive Mittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Gegenstand der Erfindung sind Diaminobenzophenone der allgemeinen Formel

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R, - N

worin

R. und Rp unabhängig voneinander für gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatisch^ beziehungsweise arylaliphatische Kohlenwasserstoffreste, gesättigte oder ungesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste beziehungsweise, gegebenenfalls substituierte, Arylreste stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls substituierten und/oder gegebenenfalls Stickstoff oder Sauerstoff als weitere Heteroatome aufweisenden, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden und

R, Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbon-

- 3 -40988 6/H75

säure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste, für die R,- und/oder R2 stehen kann beziehungsweise können, sind solche mit 1 bis 18, insbesondere 1 bis 10, Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- beziehungsweise Alkadienylreste sein. Spezielle Beispiele sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, 1-Octen-7-yl-₅ Nonyl- und Decylreste, wobei Methyl-, Äthyl-, n-Pentyl-, Isobutyl- und n-Octylreste besonders bevorzugt sind.

Als arylaliphatische Kohlenwasserstoffreste, für die R_x, und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil bevorzugt. Ferner ist es bevorzugt, daß die arylaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, für die R_x, und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, als Arylteil einen Phenylrest aufweisen. Besonders bevorzugt sind dabei Phenylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Spezielle Beispiele sind Benzyl-, Phenyläthyl-, Naphth-1-yläthyl- und Phenylprop-3-ylreste, wobei der Benzylrest ganz besonders bevorzugt ist.

Als cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, für die Ry, und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, sind solche , welche monocyclisch sind und 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt. Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl- beziehungsweise Cycloalkadienylreste sein. Spezielle Bei-

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spiele sind Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- und Cycloheptylreste, wobei der Cyclohexylrest "besonders bevorzugt ist.

Als Arylreste, für die IL· und/oder Rp.stehen kann beziehungsweise können, sind, gegebenenfalls substituierte, Phenylreste bevorzugt, wobei der nicht substituierte Phenylrest besonders bevorzugt ist. Als Substituenten der substituierten Phenylreste, für die R_x, und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, kommen vor allem Halogen, Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste, vorzugsweise solche mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in Frage. Anders ausgedrückt handelt es sich bei den substituierten Phenylresten vorzugsweise um solche der Formel C^H^X , worin X für Halogen, Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste steht, Spezielle Beispiele für diese Substituenten sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, die oben genannten Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Hexyl- und Decylreste, sowie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und Decyloxyreste.

Als heterocyclischer Ring, den R^ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können, ist ein solcher mit 4- bis 10, insbesondere 4 bis 7» Kohlenstoffatomen bevorzugt. Als Substituenten des heterocyclischen Ringes, den R_x, und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können, kommen vor allem Alkylreste, vorzugsweise solche mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in Frage. Als eine Möglichkeit sind außer dem Stickstoff keine weiteren Heteroatome vorhanden oder anders ausgedrückt bilden R^ und Rp zusammen eine ununterbrochene gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe, vorzugsweise mit 4- bis 10, insbesondere 4- bis 7* Kohlenstoffatomen, die an zwei Stellen an das Stickstoffatom gebunden ist. Spezielle

- .5 -409886/H7S

Beispiele sind Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Azepin- und Heptamethyleniminringe, wobei Pyrrolidin- und Piperidinringe besonders bevorzugt sind. Als andere Möglichkeit sind außer dem Stickstoff weiterer Stickstoff oder Sauerstoff als weitere Heteroatome vorhanden oder anders ausgedrückt stellen R. und R₂ Je einen Alkylenrest, die über den Stickstoff und ein weiteres Heteroatom unter Bildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sind, dar. Spezielle Beispiele sind Morpholin-, Imidazol-, 2-Methylimidazol-, Piperazin-, N-Methylpiperazin-, Indol-, Benzimidazol- und 1,4— Benzisoxazolinringe, wobei Morpholin- und N-Methylpiperazinringe besonders bevorzugt sind.

Der Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für den R;, stehen kann, kann vorteilhafterweise der Acylrest einer gesättigten aliphatischen Monocarbonsäure, zum Beispiel der Forinyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Capryl-, Capronyl-, Pivaloyl- beziehungsweise Palmitoylrest, oder der Acylrest einer ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, zum Beispiel der Acryloyl-, Propioloyl-, Methacryloyl- beziehungsv/eise Crotonoylrest, oder der Acylrest einer carbocyclischen Carbonsäure, zum Beispiel der Toluyl- beziehungsweise Benzoylrest, sein. Die Acylreste können auch substituiert sein, insbesondere durch die oben genannten Alkylreste, Alkoxyreste beziehungsweise Halogene.

Besonders vorteilhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)~benzophenon, 3~Amino- -4—(N,N-di-n-pentylamino)-benzophenon, 3-Amino-4— (N-äthyl- -N-cyclohexylamino)-benzophenon, 3-Amino~4— (N-methyl-N-n- -octylamino)-benzophenon, 3-Amino-4— (N-äthyl-N-phenylamino)- -benzophenon, 3-Amino-4— (N-methyl-N-benzylamino)-benzophenon, 3-Amino~4—morpholinobenzophenonhydrochlorid, 3-Amino-4~ -pyrrolidinobenzophenon, 3-Amino-4™heptainethyleniminobenzo-

- 6 409886/U75

phenon, 3-Amino-4--piperidinobenzophenon, 3-Aminq-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon, 3~Amino-4-(N-methylpiperazino)- -benzophenonäthobromid, 3-C3»4->5-Trimethoxybenzoylamino)- -4-morpholinobenzophenon, 3-Propionylamino-4-morph.olino~ benzophenonhydrochlorid und 3-Palmitoylamino-4—morpholinobenzophenon.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen. Bei der Untersuchung der Verbindungen erwies es sich, daß diese insbesondere das Lebermikrosomalenzym erregende beziehungsweise induzierende und fiebersenkende Wirkungen sowie eine Wirkung gegen Depressionen beziehungsweise antidepressive Wirkung haben. Letzteres kommt darin zum Ausdruck, daß die Verbindungen die Yohimbinsterblichkeit erhöhen. Als Vergleichssubstanzen wurden Phenyläthylbarbitürsäure (Phenobarbital), p-Äthoxyacetanilid (Phenacetin) und 5>-(3-Dimethylaminopropyl)- -10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin [imipraminQ verwendet.

Die folgenden Untersuchungsverfahren wurden angewandt:

Es wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 40 bis 50 g mit dem Lösungsmittel (Blind- beziehungsweise Kontrollversuch) beziehungsweise mit 60 mg/kg Phenyläthylbarbitursäure beziehungsweise der zu untersuchenden Substanz behandelt. 24 Stunden später wurden den Tieren intravenös 40 mg/kg (IT -Methyl -eye lohexenyl) -me thy lbarbi tür säure £Hexobarbital] verabreicht. Aus der Verkürzung der Schlafdauer wurde auf die Verkürzung der Beseitigungsdauer be-

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ziehungsweise die Erregung des Leberenzyms geschlossen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

409886/1475

Tabelle

Das Lebermikrosomalenzyia erregende Wirkung

O CD OO OO

Verbindung	Perorale Dosis in mg/kg	Durchschnittliche Schlafdauer - Standardfehler in Minuten	Peroraler LDcQ-Wert in mg/kg
Blindversuch	—	27,4 ± 5,02
Phenyläthylbarbitursäure	60	5,4 ± 1,63	240,0
3-Amino-4- (N-äthyl-IT-phenyl- aminο)-benζophenon	60	11,6 ± 2,71	über 400
5-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)- -benzophenon	60	10,0 ±1,92	über 600
5-Propionylaminor-4-morpholino- benzophenonhydrochlorid	60	9,0 ± 1,50	über 450
5-Palmitoylaiiiino-4- -morphol-inob en ζ ophenon	60	10,4 ± 1,02	über 500

Zur Bestimmung der fiebersenkenden Wirkung wurden männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 - 10 g mit einer 15%-igen Hefesuspension behandelt. Den Tieren wurde danach 16 Stunden lang die Nahrung entzogen, wobei aber Wasser beliebig zur Verfügung stand. Anschließend wurde die rektale Temperatur beziehungsweise Temperatur im After kontrolliert und die Tiere wurden mit einer 0,% Phenol enthaltenden isotonischen Natriumchloridsuspension mit einem Gehalt auch an abgetöteten Zellen von E. coli, B. acidi lactici, Streptococcus faecalis, Bacterium bulgaricum und Saccharomyces cerevisiae (Pyrago), welche fiebererregend wirkt, in einer Dosierung von 50 M bact. je Tier behandelt. Die zu untersuchenden Substanzen wurden peroral verabreicht. Die rektale Temperatur der Versuchstiere und der Blindversuchsgruppe wurde mit einem Elab-Thermometer 5 Stunden lang stündlich gemessen. Sowohl das als Vergleichssubstanz verwendete p-Äthoxyacetanilid als auch die erfindungsgemäße Verbindung wurden in einer Dosis von 4Ό mg/kg verabreicht. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.

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(O OO OO

- 10 -

Tabelle

Fiebersenkende Wirkung

Verbindung	Perorale Dosis in • mg/kg	TemperatürSenkung in ⁰C	Peroraler LD₅₀-Wert in mg/kg
p-Äthoxyacetanilid	40	-1,0	2 405
^-Amino-^-morpliolinobenzophenon	M-O	-1,0	über 3 OÖO

- 11 -

Zur Untersuchung der Steigerung der Yohimbinwirkung wurden die zu untersuchenden Verbindungen 20 bis 25 g schweren männlichen GFLP-Mäusen peroral verabreicht. 1 Stunde nach der Behandlung wurde Yohimbin in einer Dosis von 20 mg/kg subkutan injiziert. 24 Stunden nach der Yohimbinbehandlung wurde die Zahl der verendeten Tiere festgestellt. Aus dieser Zahl wurde mittels Probitanalyse die yohimbinsteigernde Wirkung (EDcQ-Wert) der Verbindungen berechnet. Als Vergleichssubstanz wurde 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11- -dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin verwendet. Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

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Tabelle

Erhöhung der Yohimbinsterblichkeit

(D OO OO CO

Verbindung	Peroraler ED^₀-Wert in mg/kg	Peroraler LD^-Wert in mg/kg
5-(3-Dimethylaminopropyl)- -10,11-dihydro-5H- -dibenz(b,f)azepin	9,0	666
3-Amino-4— (N-methylpiperazino)- -benzophenon	30,0	über 3 000

Durch das Obige sind die wertvollen überlegenen pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßeη Verbindungen bezüglich 3 Indikationen nachgewiesen. Sie erregen das mikrosomale Enzym und wirken fiebersenkend und gegen Depressionen. Die Wirkung der Verbindungen ist ausgesprochen selektiv.

3-Propionylamino-4~ morphölinobenzophenonhydrochlorid wirkt zum Beispiel fast genauso stark enzymerregend wie Phenyläthylbarbitursäure, es zeigt jedoch im Gegensatz zur letzteren keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, so daß seine Anwendung vorteilhafter ist als die von Phenyläthylbarbitursäure. Auch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich weniger toxisch als Phenyläthylbarbitursäure und so ihre therapeutischen Indices überwiegend höher als der von Phenyläthylbarbitursäure.

Das eine ausgesprochene fiebersenkende Wirkung aufweisende 3-Amino-4-morpholinobenzophenon steht in seiner Wirksamkeit dem p-Äthoxyacetanilid nicht nach, hat aber außerdem den Vorteil, daß es keine Nierenschädigung hervorruft. Auch ist die Toxizität von 3-Amino-4-morpholinobenzophenon wesentlich geringer als die von p-JLthoxyacetanilid und somit der therapeutische Index des ersteren wesentlich höher als der des letzteren.

Die spezifische Wirksamkeit von 3-Amino-4— (iT-raethylpiperazino)-benzophenon gegen Depressionen steht zwar hinter der des als Vergleichssubstanz verwendeten 5-(3-DiHiethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepines etwas zurück, es ist jedoch in der Anwendung trotzdem vorteilhafter, da es im Gegensatz zum 5-(3-Dimet^;hylaminopropyl)- -10,1'1-dihydrO"5H-dibenz(b,f)azepin in wirksamen Dosen weder eine Ataxie noch eine Reflexverlangsamung hervorruft

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^_{0 rotarod}-Wert von 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11- -dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin jlmipramin] 28,0 mg/kg und

^ED50 rotarod~^^er* ^von ^-Amino-^·- (N-methylpiperazino)- -benzophenon über 160 mg/kg). Auch ist 3-Amino-4~(N-methylpiperazino)~benzophenon wesentlich weniger toxisch als 5-(3-Dimethylaiainopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin und dadurch ist der therapeutische Index von 3-Amino-4— -(N-methylpiperazino)-benzophenon höher als der von 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin.

Aus dem Obigen ergibt sich also eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber denen des Standes der Technik.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutisch wirksamen nicht toxischen Dosen angewandt v/erden. Die Höhe der Dosis richtet sich nach der Wirkung, die erreicht werden soll, und hängt ferner vom zu behandelnden Zustand, der Art der Behandlung und der individuellen Empfindlichkeit ab. Die wirksame Dosis kann auch in mehrere Einzeldosen geteilt über den ganzen Tag oder in Depot- beziehungsweise Retardform verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten verwendet werden und diese können die erfind\xngsgemäßen Verbindungen in Mischung mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen therapeutisch brauchbaren Trägerstoffen enthalten. Diese Präparate sind zur enteralen, parenteralen oder örtlichen Anwendung geeignet. Als Trägerstoffe können Substanzen, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Reaktion eingehen, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Wasser, Alkohol, Gelatine, Propylenglykol, Pflanzenöle, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talk, Gummen, Magnesium-

- 15 -A09886/U7 5

stearat "beziehungsweise sonstige bekannte pharmazeutische TrägerstofJTe. Die Präparate können sterilisiert werden.

Die Arzneimittelpräparate können auch Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgiermittel, Netzmittel, Lösungsvermittler, zur Änderung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffer und sonstige pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten. Ihre Herstellung erfolgt in an sich bekannter V/eise. Zur Herstellung von Injektionspräparaten werden die Säureadditionssalze oder quaternären Salze der Wirkstoffe in von fiebererregenden Stoffen freier physiologischer Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem V/asser gelöst. Das Arzneimittelpräparat wird gegebenenfalls sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.

Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen dienen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

⁰ —

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worin R. und R₂ wie oben festgelegt sind, reduziert wird und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen acyliert wird sowie gegebenenfalls das reduzierte und gegebenenfalls acylierte Produkt in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt beziehungsweise, im Falle daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, aus diesem die Base freigesetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also in der Weise hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel II durch selektive Reduktion zur entsprechenden Aminoverbindung umgesetzt und gegebenenfalls die 3-Aminogruppe acyliert wird. Die Verbindungen der Formel I können dann, falls es erwünscht ist, in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze überführt werden.

Bei der selektiven Reduktion wird die in der 3-Stellung befindliche Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, während das Molekül im übrigen unverändert bleibt. Die selektive Reduktion kann auf verschiedene V/eise durchgeführt werden.

Als eine Möglichkeit kann eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines zur Reduktion der Nitrogruppe geeigneten Katalysators hydriert werden, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Nickel, Platin oder Palladium verwendet. Platin und Palladium können gegebenenfalls auf einem Trägerstoff, wie Aktivkohle oder einem Erdalkalimetallcarbonat, verwendet werden.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines

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Lösungsmittels, "beispielsweise von Benzol, Äthanol, Tetrahydrofuran beziehungsweise Essigsäureäthylester, durchgeführt, wobei gegebenenfalls auch Mischungen von Lösungsmitteln verwendet werden können. Es wird vorzugsweise bei 20 bis 50⁰C gearbeitet.

Die Reduktion wird entweder unter Atmosphärendruck oder vorteilhafterweise unter erhöhtem Druck, vorzugsweise von 5 at, durchgeführt.

Nach Beendigung der Reduktion kann der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat isoliert werden.

Als andere Möglichkeit kann die Reduktion auch in der Weise durchgeführt werden, daß die Verbindung der Formel II mit einem Wasserstoffdonator, vorteilhafterweise Cyclohexen_} reduziert wird. Dabei wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere von Raney-Nickel oder, gegebenenfalls auf einen Träger aufgebrachtem, Palladium, gearbeitet. Bei dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann zweckmäßigerweise so vorgegangen v/erden, daß die Verbindung der Formel II in Cyclohexen oder einem Gemisch aus Cyclohexen und einem organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrahydrofuran) gelöst und das Reaktionsgemisch in

Cl

Gegenwart eines Metallkatalysators, vorzugsweise von Raney-Nickel oder Palladiummetall, unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wird. Bei der Reaktion wird das Cyclohexen über 1,3-Cyclohexadien bis zum Benzol dehydriert, während die Nitrogruppe der Verbindung der Formel II zur Aminogruppe reduziert wird.

.Als weitere Möglichkeit kann die selektive Reduktion der Verbindungen der Formel II auch mit Metallen, deren

- 18 409886/U75

Normalelektrodenpotential -2,04 V bis +0,05 "V beträgt, in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel von Salzsäure oder Eisessig, oder von Basen, zum Beispiel von Natriumhydroxyd, durchgeführt werden.

Als noch weitere Möglichkeit kann zur Reduktion an Stelle von molekularem Wasserstoff Wasserstoff in statu nascendi, der aus einem Alkaliborhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, erhalten wird, verwendet werden, wobei vorzugsweise in Gegenwart eines, zweckmäßigerweise auf einen Träger aufgebrachten, Katalysators, insbesondere Platin-, Palladium- oder Rhodiumkatalysators, gearbeitet wird. Bei dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßigerweise wie folgt vorgegangen. Es wird ein Platin-, Palladium- oder Rhodiumsalz in Gegenwart von Aktivkohle in einem äthanolischen Medium mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch ein sehr aktiver Katalysator entsteht. Zum erhaltenen heterogenen Gemisch wird Salzsäure und dann die in Äthanol gelöste Verbindung der Formel II zugegeben. Schließlich wird die zur Reduktion erforderliche Menge Natriumborhydrid in Form einer äthanolischen Lösung dem Reaktionsgemisch zugetropft. Die Salzsäure setzt aus dem Natriumborhydrid Wasserstoff in statu nascendi frei und dieser reduziert die Nitroverbindung innerhalb einiger Minuten.

Bei allen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reduktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgef ülirt.

Das gegebenenfalls erfolgende Acylieren der eine primäre Aminogruppe aufweisenden Verbindungen der Formel I zu den entsprechenden Säureamiden der Formel I wird vorzugsweise mit einem Carbonsaurehalogenid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispiels-

- 19 4Q9886/U75

weise von Aceton oder Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann -10⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels betragen; zweckmäßigerweise wird bei 20 bis 50° C gearbeitet. Zum Binden der bei der Reaktion entstehenden Säure können anorganische oder tertiäre organische Basen verwendet werden, Ferner kann auch das zu amidierende eine primäre und eine tertiäre Aminogruppe aufweisende Benzophenon selbst als Säureakzeptor dienen. In dieser Weise entsteht sofort das Salz des betreffenden Diaminobenzophenones der Formel I, bei welchem R^ für den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.

Als Säuren zur gegebenenfalls erfolgenden Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Säureadditionssalze können anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure beziehungsweise Fumarsäure, verwendet werden.

Die gegebenenfalls erfolgende Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in quaternäre Ammoniumsalze kann vorteilhafterweise mit gesättigten oder ungesättigten kurzkettigen Alky!halogeniden, Alkylsulfaten beziehungsweise Benzylhalogeniden bewerkstelligt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II können zum Beispiel in der Weise hergestellt worden sein, daß ein J-Nitro-^--halogenbenzophenon mit einem sekundären Amin der Formel

H
R₁-N-R₂ III ,

- 20 409886/ U75

worin IL und Rp wie. oben festgelegt sind, "umgesetzt wird.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
J-Amino-'l·- (N ,N-dii sobutylamino ) -benzophenon

Es wurden 10,63 g 3-Nitro-4-(N,N-diisobutylamino)-

7.

-benzophenon in 106 cnr Essigsäureäthylester gelöst und zur Lösung wurden in einem Hydriergefäß 5j3 g Raney-Nickel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert, bis es die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen hatte, was etwa 1,5 Stunden dauerte. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. So wurden 9,4 g Produkt, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 59 bis 60⁰C hatte und 3-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)- -benzophenon war, erhalten.

- 21

409886/ U75

, Analyse:

Für C₂1^H28^N2°

■berechnet: G = 77,73%, H = 8,70%, N = 8,63%; gefunden: G = 77,68%, H = 8,55%, N= 8,70%.

—1 —Ί

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm , 725 cm ,

795 cm"¹, 855 cm"¹,

1 650 cm"¹, 2 820 cm"¹,

2 880 cm"¹, 2 940 cm~¹, 2 960 cm"¹, 3 380 cm"¹ und 3 480 cm"¹.

UV-Spektrum: ;{ _ = 251 mu, 314 mu und

368 mu (Äthanol).

Beispiel 2
3-Amino-4-(N,N-di-n-pentylamino)-benzophenon

Es wurden 5,72 g 3-Nitro-4-(N,N-di-n-pentylamino)- -benzophencn in der im Beispiel 1 beschriebenen V/eise reduziert. So wurden 5)1 6 3-Amino—4-(N,IT-di-n-pentylamino)- -benzophenon in Form eines viskosen Öles erhalten.

— 22 — A09886/U75

Analyse:

Pur C₀₇JU₀N₀O 25 32 2

berechnet: C = 78,36%, H = 9,15%, N = 7₅95%; gefunden: C = 78,41%, H = 9,25%, N = 7,78%.

—1 —1 Charakteristische Ultrarotbanden: bei 715 cm , 730 cm ,

795 cm"¹, 855 cm"¹,

1 655 cm"¹, 2 820 cm"¹,

2 860 cm"¹, 2 94-0 cm"¹, 2 960 cm"¹, 3 360 cm"¹

und 3 450 cm

UV-Spektrum: /L _v = 223 mu, 251 mu, 314 mu

XIIcUrC / * /

und 366 mu (Äthanol).

Beispiel 3 3-Amino-4-(N-äthyl-N-cyclohexylamino)-benzophenon

Es wurden 7,1 S 3-Nitro-4-(N-äthyl-N-cyclohexylamino)- -benzophenon in einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester in einem Verhältnis von 1 : 1 gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in Gegenwart von 0,7 g Palladium/Aktivkohle bei Zimmertemperatur und unter einem Druck von 3 at hydriert, bis es die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen hatte, was etwa 1 Stunde dauerte. Nach dem Ende der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. So wurden 6,35 g Produkt erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol verblieben 5,8 g reines 3-Amino-4- -(N-äthyl-N-cyclohexylamino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 106,5 Ms 107,5°C.

- 2-3 409886/1475.

Analyse:
Für G₂₁

berechnet: G = 78,22%, H = 8,15%, Ή = 8,69%; gefunden: C = 78,51%, H = 8,15%,' N = 0,62%.

-1 —1

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 710 cm , 750 cm ,

880 cm"'¹, 1 645 Cm""¹, 2 860 cm"¹, 2 940 cm"¹, 5 570 cm und

5 460 cm"¹

UV-Spektrum: ^-„«^ = 224 mu, 252 mu, 526 mu

max / ι ι

und 567 mu (Äthanol).

Das Produkt konnte auch in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.

Beispiel 4 5-Amino-4-(N-methyl-N-n-octylamino)-benzophenon

Es wurden 7,56 g 5-Nitro-4-(N-methyl-N-n-octylamino)· -benzophenon in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise reduziert. Die Ausbeute an 5-Amino-4-(N-methyl-N-n-
-octylamino)-benzophenon betrug 6,1 g.

- 24 -

A09886/U75

Analyse:
Für Co^H

C.

berechnet: C = 78,06%, H = 8,95%, N = 8,28%; gefunden: -C = 78,00%, H = 8,77%, N = 8,13%.

—1 —1 Charakteristische Ultrarotbanaen: bei 700 cm , 720 cm ,

800 cm"¹, 880 cm""¹,

1 650 cm~¹, 2 805 cm"¹,

2 860 cm""¹, 2 94-0 cm"¹, 2 960 cm"¹, 3 360 cm"¹

und 3 440 cm"¹

UV-Spektrum: '£„,„„ = 222 mu, 252 mu, 310 mu

und 365 mu (Äthanol).

Beispiel 5 3-Amino-4-(N~äthyl-N-phenylamino)-benzophenon

Es wurden 10,39 g 3-Nitro-4-(N-äthyl-N-phenylamino)- -benzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. So wurden 9,4 g Produkt, die nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol 8,5 g reines 3-Amino-4-(N-äthyl-N-phenylamino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 82,5°C ergaben, erhalten.

- 25 -409886/U75

Analyse:
Für C₂₁H₂₀N₂O

berechnet: C = 79,71%, H = 6,37%, N = 8,85%; gefunden: C = 79,88%, H = 6,40%, N = 8,93%.

-1 -1 Charakteristische Ultrarotbanden: bei 695 cm , 735 cm ,

740 cm"¹, 75Q cm"¹, 795 cm"¹, 850 cm"¹,

1 650 cm"¹, 2 880 cm"¹,

2 940 cm"¹, 2 980 cm"¹,

3 390 cm"¹ und 3 500 cm"¹. .

UV-Spektrum: max ^{= 2}^² ^^u» ^^ ^m.^{u und}

310 mu (Äthanol).

Beispiel 6 3-Amino-4-(N-methyl-N-benzylamino)-benzophenon

Es wurden 15,6 g 3~Ni'ti'o-4-(N-methyl-N-benzylamino)- -benzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise hydriert. Das feste Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden 12,1 g 3-Amino-4- -(N-methyl-N-benzylamino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94⁰C erhalten.

- 26 A09886/U75

_₂₆.

Für

Analyse:

berechnet: C = 79,71%, H = 6,58%, N = 8,85%; gefunden: C = 79,58%, H = 6,51%,' N = 8,72%.

—1 —1 Charakteristische Ultrarotbanden: bei 700 cm , 705 cm ,

730 cm"¹, 735 cm"¹, 795 cm"¹, 850 cm"¹,

1 64-5 cm"¹, 2 800 cm"¹,

2 840 cm"¹, 2 860 cm"¹, 2 960 cm"¹, 3 360 cm"¹

und 3 °A0 cm

"¹

UV-Spektrum:

= 214 mu, 252 mu, 306 mu

und 364 mu (Äthanol).

Beispiel 7
3-Amino-4-morpholinobenzophenonhydrochlorid

Es wurden 9,37 S 3-Witro-4-morpholinobenzophenon in cm-^ Essigsäureäthylester gelöst und wie im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschrieben reduziert. So wurden 8,26 g 3~Amino-4-morpholinobenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 138°C erhalten.

A09886/U75

Analyse:
Für C₁₇H₁₈N₂O₂

berechnet: C = 72,32%, H = 6,45%, N = 9,92%; gefunden: C = 72,40%, H = 6,57%, N = 9,85%.

—1 —1 Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm , 725 cm ,

800 ei"¹, 880 cm"¹,

1 640 cm"¹, 2 840 cm""¹,

2 860 cm"¹, 2 960 cm~¹, 2 980 cm"¹, 3 320 cm"*¹ und 3 400 cm"¹.

UV-Spektrum: Z₅₅^ = 216 mu, 252 mu, 298 mu

HiaLX j >

und 358 mu (Äthanol).

Der erhaltenen Base wurde in methanolischer Lösung salzsaurer Isopropylalkohol zugesetzt. So wurde 3-Amino-4-
-morpholinobenzophenonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 193 "bis 194°C erhalten.

Beispiel 8 3-Amino-4-heptamethyleniminobenzophenpn

Es wurden 10,2 g 3-Nitro-4-heptamethyleniminobenzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise
reduziert. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, So wurden 7,8 g 3-Amino-4-heptamethyleniminobenzophenon mit
einem Schmelzpunkt von 85°C erhalten.

- 28 409886/U7S

Analyse:

berechnet: C = 77,88%, H = 7,84%, N = 9,08%; gefunden: 0 = 77,78%, H = 7,96%, N = 9,00%.

1 —1 Charakteristische Ultrarotbanden: bei 700 cm , 730 cm ,

800 cm"¹, 890 cm"¹,

1 645 cm"¹, 2 860 cm"¹,

2 930 cm~¹, 3 360 cm"*¹ und 3 430 cm"¹.

UV-Spektrum: /L_v = 221 mu, 251 mu, 318 mu

JUcUX. Jl )

und 370 mu (Äthanol).

Beispiel 9
3-Amino-4-pyrrolidinobenzophenon

Es wurden 8,9 S 3-Nitro-4-pyrrolidinobenzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Ligroin umkristallisiert. So wurden 6,9 g 3-Amino-4- -pyrrolidinobenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 112⁰C erhalten.

- 29 409886/1475

Analyse:

berechnet: C = 76,66%, H = 6,81%, N = 10,52%; gefunden: C = 76,70%, H = 6,81%,' N = 10,43%.

—1 —1 Charakteristische Ultrarotbanden: bei 7^0 cm , 745 cm ,

795 cm"¹, 875 cm"¹,

1 640 cm"¹, 2 840 cm"¹,

2 88Ö cm""¹, 2 960 cm"¹, 2 980 ei"¹, 3 340 cm"¹' und 3 400 cm"¹.

UV-^spektrum: /t = 221 mn, 253 um, 318 mu

IuCA-X. / i

und 376 mu (Äthanol).

Beispiel 10 3-Amino-4-piperidinobenzophenon

Es wurden 9,30 g 3-Wi't^;ro-4-piperidinobenzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 7)6 g 3-Amino-4-piperidinobenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100⁰C erhalten.

- 30 409886/1 475

Analyse:

berechnet: G = 77,11%, H = 7,19%, N = 9,99%; gefunden: C = 77,20%, H = 7,31%, N = 10,03%.

—1 — 1 Charakteristische Ultrarotbänden: bei 705 cm , 730 cm ,

800 cm"¹, 865 cm"¹ ,

1 645 cm"¹, 2 805 cm"¹,

2 860 cm"¹, 2 94-0 cm"¹, 2 960 cm"¹, 3 350 cm"¹ und 3 44-0 cm"¹.

UV-&pektrum: ^ _v = 219 mn, 252 mu, 308 mn

und 362 mu (Äthanol),

Beispiel 11 3~Amino-4-piperidinobenzophenon

Es vmrden 2,5 S 3-Nitro-4~piperidinobenzophenon in einem Gemisch aus 10 cnr Tetrahydrofuran und 2,5 cm·^ Cyclohexen in Gegenwart von 20 mg Palladiummetall 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Ende der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 1,82 g 3-Amino-4— piperidinobenzophenon, dessen physikalische Konstanten mit denen des nach Beispiel 10 hergestellten Produktes übereinstimmten, erhalten.

- 31 409886/1A75

Beispiel 12 3-Amino-4~piperidinobenzophenon

Es wurden zu einem Gemisch, aus 5)3 g Eisenpulver und 25 cm Eisessig unter kräftigem Rühren 6,5 g 3-Nitro~4— -piperidxnobenzophenon in 80 cnr Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden lang auf 80 bis 90⁰C gehalten. Dabei ging die Reduktion quantitativ vor sich.. Anschließend wurde das heterogene Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und alkalisch gemacht und das 3~Amino-4—piperidinobenzophenon wurde mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über v/asserfeiern Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde die Lösung durch eine Silicagelsäule filtriert und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand verblieben 4,5 g festes kristallines 3-Amino-A- -piperidinobenzophenon, dessen physikalische Konstanten · mit denen des nach Beispiel 10 erhaltenen Produktes übereinstimmten.

Beispiel 13 3-Amino-4~piperidinobenzophenon

Es wurde 0,25 g Aktivkohle unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln in einer Stickstoffatmosphäre in 10 cm^ Äthanol suspendiert, worauf der Lösung 0,5 cnr einer 0,2 m Palladiumchloridlösung und 3>7 cnr einer äthancOiscben m.Natriumborhydridlösung zugesetzt wurde. Es wurde

- 32 409886/1475

1 Minute lang kräftig gerührt beziehungsweise geschüttelt

7.

und dann 1 cm^ konzentrierte Salzsäure zum heterogenen Reaktionsgemisch zugegeben. Zur nun einen aktiven Katalysator enthaltenden Lösung wurde eine äthanolische Lösung von 1,55 δ 3-Nitro-4-piperidinobenzophenon zugegeben und es wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3)7 cm^ einer äthanolischen m Natriumborhydridlösung zugetropft. Nach dem Ende der etwa 10 bis 15 Minuten dauernden Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die äthanolische Lösung in einen Überschuß einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung eingegossen. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann wurde das Trockenmittel abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Umkristallisieren wurde 0,98 g 3-Amino- -4-piperidinobenzophenon, dessen physikalische Konstanten mit denen des nach Beispiel 10 hergestellten Produktes identisch waren, erhalten.

Beispiel 14 3-Amino-4-(N~methylpiperazino)-benzophenon

Es wurden 9»75 g 3-Nitro-4-(N-methylpiperazino)- -benzophenon in der im Beispiel 1 oder im Beispiel 3 beschriebenen Weise reduziert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 8,1 g 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124⁰G erhalten.

- 33 -409886/U75

Analyse:

berechnet: C = 73,19%, H = 7,17%, N = 14,23%; gefunden: C = 73,21%, H = 7,30%, N = 14,14%.

—Ί —Ί Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm , 725 cm ,

795 cm"¹, 880 cm"¹,

1 650 cm""¹, 2 750 cm"¹,

2 800 cm"¹, 2 850 cm"¹,

2 940 cm"¹, 3 160 cm~¹,

3 300 cm""¹ und 3 400 cm"¹.

UV-Spektrum: // = 216 mu, 252 mu, 300 mu

max 111

und 358 mu (Äthanol).

Beim Umsetzen einer methanolischen Lösung der Base mit einer methanolischen Lösung von Fumarsäure und anschließenden Verdünnen mit Äther schied sich das Monofumarat der Base aus. Der Schmelzpunkt des abfiltrierten und getrockneten Produktes betrug 185 bis 186⁰C.

Mit salzsaurem Isopropanol wurde das DihydroChlorid von 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 188⁰C erhalten.

Beispiel 15

3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon-

äthobromid

Es wurde ein Gemisch aus 29,5 g 3-Amino-4-(if-methylpiperazino)-benzophenon, 300 cnr Aceton und 64 g Äthylbromid

— 34 — 409886/1 475

unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsge~ misch wurde abgekühlt und über Nacbt stehengelassen. Die quaternäre Verbindung schied sich kristallin aus. Sie wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann.getrocknet. So wurden 33 S 3-Amino-4~(N-methylpiperazino)-benzophenonäthobromid mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 227°C erhalten.

Beispiel 16

3-( 3 »4- j 5-Ti^>imethoxyben2oylamino)-4-morpholino-

benzophenon

Es wurden 28 g 3-Amino-4~morpholinobenzophenon in 560 cnr Aceton gelöst und der Lösung wurden 17 g festes Natriumbicarbonat zugesetzt. Dann wurden dem Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 25 »4- g 3»4,5-T^imetho:xybenzoylchlorid in 260 cnr Aceton zugetropft, wobei sich die Temperatur des Reaktionsgemisches um 6 bis 10 C erhöhte. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur noch 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Äther wurden 37 »5 g 3-( 3 »4-»5-Trime thoxybenzoylamino)-4--morpholinobenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172°0 erhalten.

- 35"-409886/U75

Analyse:

"berechnet: C = 68,05%, H = 5,92%, N = 5,88%; gefunden: ¹G = 68,11%, H = 6,10%, N = 5,92%.

—1 —1 Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm , 720 cm ,

800 cm"¹, 850 cm"¹, 870 cm"¹, 1 135 cm~¹, 1 540 cm"¹, 1 650 cm"¹, 1 670 cm"¹ und . 3 350 cm"¹.

UV-Spektrum: L₀ = 223 πηι, 264 m/u und

max ι /

284 mu (Äthanol") .

Beispiel 17
3-Propionylamino-4-morpholinobenzophenonhydrochlorid

Es wurden 28 g 3-Amino-4-morpholinobenzophenon in 560 cnr Aceton gelöst und der Lösung wurden bei Zimmertemperatur unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln

7.

10,2 g Propionylchlorid in 50 cnr Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur noch 30 Minuten gerührt. Das 3-PΓopionylamino-4-morpholinobenzophenonhydrochlorid schied sich kristallin aus. Es wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. So wurden 3^ S 3-Propionylamino-4-morpholinobenzöphenonhydrochlorid' mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153°C erhalten.

Durch Behandeln des Produktes mit Natriumhydroxyd wurde die Base freigesetzt.

- 36 -409886/U-7 5

Analyse:

berechnet: C = ?0,98%, H = 6,55%, N = 8,28%; gefunden: C = 80,01%, H = 6,66%, N = 8,19%.

—1 —1 Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm , 800 cm ,

880 cm"¹, 1 530 cm"¹,

1 660 cm""¹, 1 690 cm"¹

—1 und 3 350 cm

UV-Spektrum: ;L_OV = 220 mn, 254 mu und

IUd.X " I j

324 mu (Äthanol).

Beispiel 18
3-Palmitoylamino-4-morpholinobenzophenon

Es wurden 2,8 g 3-Amino-4~morpholinobenzophenon und 3,02 g Palmitinsäurechlorid in der im Beispiel 16 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Das erhaltene Produkt 3-Palmitoylamino-4-morpholinobenzophenon hatte einen Schmelzpunkt von 70,5 bis 7"1,5⁰C.

- 37 -

A09886/U75

Analyse
Für C₃₅

berechnet: C = 76,11%, H = 9,29%, N = 5,38%; gefunden: C = 76,18%, H = 9,31%, N = 5,4-2%.

—1 -1

Charakteristische Ultrarotbanden: bei 710 cm , 730 cm ,

800 cm"¹, 830 cm"¹,

1 550 cm"¹, 1 650 cm"¹,

1 700 cm"¹, 2 850 cm"¹,

2 930 cm und

3 380 cm"¹.

UV-Spektrum: ^ _v = 256 mu und

IHcUX. I

324 mu (Äthanol).

Patentansprüche 409886/U75

Claims

Patentansprüche 1.) Diarainobenzophenone der allgemeinen Formel

]L· und Rp unabhängig voneinander für gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische beziehungsweise arylaliphatische Kohlenwasserstoffreste, gesättigte oder ungesättige cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste beziehungsweise, gegebenenfalls substituierte, Arylreste stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls siibstituierten und/oder gegebenenfalls Stickstoff oder Sauerstoff als weitere Heteroatome aufweisenden, gesättigten, oder ungesättigten

- 39 -A09886/U7 5

heterocyclischen Ring bilden und

R, Wasserstoff oder den Acylrest einer

Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet,·

sowie ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
2.) Diaminobenzophenone nach Anspruch 1-, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, für die R. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 bis 18, insbesondere 1 bis 10, Kohlenstoffatomen sind.
3.) Diaminobenzophenone nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die arylaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, für die R^ und/oder R~ stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil sind.
4.) Diaminobenzophenone nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die arylaliphatischen Kohlenstoff reste, für die R^ und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, als Arylteil einen Phenylrest auf v/eis en.
5·) Diaminobenzophenone nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, für die R_x. und/oder R~ stehen kann beziehungsweise können, monocyclisch sind und 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.

_ 40 A09886/U75
6.) Diaminobenzophenone nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylreste, für die R^, und/oder Rg stehen kann beziehungsweise können, gegebenenfalls substituierte, Phenylreste sind.
7.) ■ Diaminobenzophenone nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten der substituierten Phenylreste, für die R^ und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, Halogen, Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste, vorzugsweise solche mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, sind.
8.) Diaminobenzophenone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können, ein solcher mit 4 bis 10, insbesondere 4 bis 7, Kohlenstoffatomen ist.
9.) Diaminobenzophenone nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten des heterocyclischen Ringes, den R,, und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können, Alkylreste, vorzugsweise .solche mit 1 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, sind.
10.) Diaminobenzophenone nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest einer Carbonsäure, für den R₃, stehen kann, ein solcher einer, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Monocarbonsäure oder carbocyclischen Carbonsäure ist.

- 41 409886/U75
11.) 3-Amino-4--(N,I\T-diisobutylamino)--benzophenon.
12.) 3-AmIiIO-²J- (N ,N-di-n-pentylamino ) -benzophenon.
13·) 3-Amino-4-(N-ätb.yl-N-cyclob.exylamino)-benzoplienon.
14-.) 3-Amino-4—(N-methyl-N-n-octylamino)-benzophenon.
15·) 3-Amino-4--(ltf-äthyl-lT-phenylamino)-benzophenon.
16.) 3-Amino-4-(N-methyl-N-benzylamino)-benzophenon.
17·) 3-Amino-4—morpb-olinobenzophenonliydroclilorid.
18.) 3-Amino-4—pyrrolidinobenzophenon.
19·) 3-Amino-4~ heptamethyleniminobenzophenon.
20.) 3-Amino~4-piperidinobenzoph.enon.
21.) 3-Amino-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon.
22. ) 3-AmInO-^--(N-methylpiperazino )-benzoplienonätliobromid
23·) 3-(3 »4- j 5-1¹rimetli03iybenzoylamino)-4~morph.olinobenzophenon.
2Pr. ) 3-PiOpionylamino-4-morp]iolinobenzophenorLliydroclilorid.
25·) 3-f^>alraitoylamino-4—morph.olinobenzopb.enon.
26.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25 als Wirkstoff beziehungsweise Wirk-

- 4-2 409886/U75

stoffen zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
27·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25» dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R^, und Ep wie in den Ansprüchen 1 bis 25 festgelegt sind, reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Carbonsäure mit -1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen acyliert sowie gegebenenfalls das reduzierte und gegebenenfalls acylierte Produkt in ein Säureadditionssalz oder quaterriäres Ammoniumsalz überführt beziehungsweise, im Falle daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, aus diesem die Base freisetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.

- 43.-409886/1475
28.) Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch Einleiten von Wasserstoff in Gegenwart eines, gegebenenfalls auf einen Träger a\if gebracht en, Katalysators, vorzugsweise von Raney-Nickel, Platin oder Palladium, durchführt.
29·) "Verfahren nach Anspruch ·27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion unter Verwendung eines Wasserstoffdonators, vorteilhafterweise von Cyclohexen, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere von Raney-Nickel oder, gegebenenfalls auf einen Träger aufgebrachtem, Palladium, durchführt.
30.) Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion ein Metall, dessen Normalelektrodenpotential -2,04- bis +0,05 V beträgt, verwendet und die Reduktion in Gegenwart einer Base oder Säure durchführt.
31·) Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrides, vorzugsweise in Gegenwart eines, zweckmäßigerweise auf einen Träger aufgebrachten, Katalysators, insbesondere Platin-, Palladium- oder Rhodiumkatalysators, durchführt.
32.) Verfahren nach Anspruch 27 bis 3I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem Lösungsmittel durchführt.
33.) Verfahren nach Anspruch 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Acylieren ein Carbonsäurehalogenid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines ■

409886/U75

inerten Lösungsmittels, verwendet.
34.) Verfahren nach Anspruch 27 "bis 33* dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 3-Nitro~4- -(N,N-diisobutylamino)-benzophenon, 3~Nitro-4- -(N,N-di-n-pentylamino)-benzophenon, 3-Nitro-4— -(N-äthyl-N-cyclohexylamino)-benzophenon, 3-Nitro- -4-(R-methyl-N-octylamino)-benzophenon, 3-Nitro-4- -(N-äthyl-N-phenylamino)-benzophenon, 3-Nitro-4- -(N-methyl-N-benzylamino)-benzophenon, 3-Nitro-4- -morpholinobenzophenon, 3-Nitro—4-heptamethyleniminobenzophenon, 3-Nitro-4-pyrrolidinobenzophenon, 3-Nitro-4-piperidinobenzophenon beziehungsweise 3-Nitro-4-(N-methylpiperazino)-benzophenon verwendet.

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