Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych dwuamino-benzo- fenonów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja nasycone lub nienasycone, proste lub rozgalezione rodniki alkilowe, aralkilowe, nasycone lub nienasycone rodniki cykloalkilowe lub rodniki arylowe, ponadto Ri i R2 wraz z sasiednim atomem azotu tworza ewentualnie podstawiony pierscien zawierajacy ewentualnie jako dalsze heteroatomy azot lub tlen, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa kwasu kar- boksylowego o 1—18 atomach wegla, a takze fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami oraz ich czwartorzedowych soli amoniowych.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja interesujace dzialanie farmakologiczne. Badania tych zwiazków wykazaly, ze posiadaja one czesciowo dzialanie pobudzajace mikrosomowy enzym watroby, czesciowo dzialanie obnizajace goraczke i czesciowo dzialanie przeciwdepresyjne. To ostatnie dzialanie uwidacznia sie w podwyzszaniu smier¬ telnosci johimbinowej. Jako substancje porównawcze stosuje sie fenobarbital, fenacetyne i imipramine [5-(3-dwu metyloaminorpropylo)-10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzoi ce badania. Samice szczurów Wistar o ciezarze 40—50 g traktuje sie rozpuszczalnikiem (próba kontrolna), wzgle - dnie 60 mg/kg fenobarbitalu, wzglednie badana substancja. Po uplywie? 24 godzin aplikuje sie zwierzetom dozylnie 40 mg/kg heksobarbitalu. Ze skrócenia okresu uspienia wnioskuje sie o skróceniu okresu eliminacji wzglednie pobudzenia enzymu watroby. Wyniki zestawione sa w tablicy I.W celu ustalenia dzialania obnizajacego goraczke traktuje sie samce szczurów o wadze 180 ± 10 g 15% zawiesina drozdzy. Zwierzetom nie podaje sie pozywienia, natomiast wode ad libitum. Nastepnie mierzy sie temperature odbytniczo i traktuje zwierzeta preparatem Pyrago [tj. izotoniczna zawiesina chlorku sodowego, zawierajaca 0,5% fenolu i martwe komórki E.coli, B.acidi lactici. Streptococcus feacalis, Bacterium bulgaricum i Sacocharomyces cerevisiae] w dawce 50 milionów bakterii na zwierze. Badane substancje podaje sie per os.2 91 414 Temperature w odbytnicy zwierzat badanych i zwierzat kontrolnych mierzy sie co godzine wciagu 5 godzin.Zarówno fenacetyne stosowana jako substancja porównawcza, jak i zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku podaje sie w dawce 40 mg/kg. Wyniki doswiadczenia podane sa w tablicy II.W celu ustalenia podwyzszania efektu johimbinowego traktuje sie samce myszy CFIP o wadze 20-25 g per os zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku. Po uplywie 1 godziny od traktowania wstrzykuje sie podskórnie johimbine 20 mg/kg. Po uplywie 24 godzin po traktowaniu johimbina okresla sie ilosc padlych zwierzat. Z liczby tej za pomoca analizy Probit'a wylicza sie dzialanie podwyzszajace dzialanie johimbiny (ED50). Jako substancje porównawcza stosuje sie imipramine. Wyniki zestawione sa w tablicy III.W tablicach stosuje sie nastepujace skróty: C3 = 3-amino-4-(N-metylo-piperazyno)-benzofenon, C6 = 3-amino-4-(N-etylo-N-fenyloamino)-benzofenon, C7 = 3-amino-4-(NfN-dwuizobutyloamino)-benzofenon, Cg = 3-amino-4-morfolino-benzofenon, Ci 1 = chlorowodorek 3-propionyloamino-4-morfolino-benzofenonuf Ci 2 = 3-palmitoiloamino-4-morfolino-benzofenonf p.o. = per os S.E. = blad standartowy T a b I i ca I (Dzialanie pobudzajace) Srednia wielkosc okresu uspienia Zwiazek Dawka mg/kg p.o. < • ±S.E. w minutach 27,4 ± 3,02 ,4 ±1,63 11,6 ±2,71 ^0D±^92 9,0 ± 1,30 ,4 ±1,02 Tablica II (dzialanie obnizajace goraczke) Zwiazek Dawka mg/kg p.o. Obnizenie temperatury C Fenacetyna - - 40 -1,0 C8 40 -1,0 Tablica III (podwyzszenie smiertelnosci johimbinowej) Zwiazek ED50 mg/kg p.o. « Imipramina 9,0 C3 30.0 Badane substancje wykazuja wiec wartosciowe wlasciwosci w trzech dziedzinach. Indukuja mikrosomowy enzym, dzialaja obnizajaco na goraczke oraz dzialaja przeciwdepresyjnie. Aktywnosc tych zwiazków jest poza tym selektywna. Na przyklad zwiazek Cu dziala tak samo silnie jak fenobarbital pod wzgledem dzialania indukujacego enzym, nie wykazuje natomiast dzialania na osrodkowy uklad nerwowy tak, ze stosowanie tego zwiazku jest korzystniejsze, niz fenobarbital u. Zwiazek C* wykazuje dzialanie przeciwgoraczkowe nie gorsze od fenacetyny, a ma ponadto te zalete, ze nie powoduje uszkodzenia nerek. Specyficzne dzialanie przeciwdepre- syjne zwiazku C3 jest co prawda nieco gorsze, niz stosowanej jako substancja porównawcza imipraminy, lecz zwiazek ten pomimo to jest korzystniejszy, poniewaz przy dawce skutecznej nie powoduje antaksji ani spowol¬ nienia refleksu, co ma miejsce w przypadku imipraminy.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna poza tym stosowac jako wartosciowe cubstancje posrednie do syntezy farmakologicznie czynnych substancji.Próba kontrolna fenobarbital c6 C7 Cn C12 — 60 60 60 60 6091414 3 Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, wytwarza sie tak, ze redukuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, otrzymany produkt ewentualnie acyluje sie za pomoca kwasu karboksylowego o 1-18 atomach wegla albo za pomoca reaktywnej pochodnej takiego kwasu, a zredukowany lub acylowany produkt ewentualnie prze¬ prowadza sie sole addycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe sole amoniowe, albo jezeli produkt otrzymuje sie w postaci soli addycyjnych z kwasami, uwalnia sie z nich ewentualnie zasade i/lub z wolnej zasady wytwarza sól addycyjna z kwasem albo czwartorzedowa sól amoniowa.Mozna wiec postepowac tak, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 przeprowadza sie droga selektywnej redukcji w odpowiednie zwiazki aminowe i ewentualnie acyluje grupe 3-aminowa. Ze zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie wytwarzac sole addycyjne z kwasami lub czwartorzedowe sole amoniowe.Podczas selektywnej redukcji redukuje sie grupe nitrowa w polozeniu-3 do grupy aminowej, przy czym czasteczka poza tym pozostaje niezmieniona. Selektywna redukcje mozna w rózny sposób prowadzic. Mozna na przyklad uwodorniac zwiazki o ogólnym wzorze 2 w obecnosci katalizatora nadajacego sie do redukcji grupy nitrowej az do pobrania obliczonej ilosci wodoru. Jako katalizator stosuje sie na przyklad nikiel Raney'a platyne lub pallad. Platyne i pallad stosuje sie ewentualnie w postaci naniesionej na nosniki, takie jak wegiel aktywny lub weglan metalu ziem alkalicznych. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, na przyklad benzenu, etanolu, czterowodorofuranu lub octanu etylu, korzystnie w temperaturze 20—50°C.Redukcje prowadzi sie pod cisnieniem atmosferycznym lub korzystnie pod cisnieniem podwyzszonym, zwlaszcza 5 atm. Po zakonczeniu redukcji katalizator oddziela sie droga saczenia, a produkt reakcji wyodrebnia z przesaczu.Redukcje mozna równiez prowadzic w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 redukuje sie za pomoca donatora wodoru, na przyklad cykloheksenu. W sposobie tym zwiazek o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie w cykloheksenie lub w mieszaninie cykloheksenu i organicznego rozpuszczalnika, na przyklad czterowodorofu¬ ranu i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci metalicznego katalizatora, na przyklad niklu Raneya lub metalicznego palladu. Podczas reakcji cykloheksen odwodornia sie, poprzez 1,3-cykloheksadien do benzenu, natomiast grupa nitrowa redukuje sie do grupy aminowej.Sposobem wedlug wynalazku mozna redukowac selektywnie zwiazki o ogólnym wzorze 2 równiez za pomoca metali, których potencjal elektrody normalnej wynosi od -2,04 V do +0,05 V, w obecnosci nieorgani¬ cznych lub organicznych kwasów na przyklad w obecnosci kwasu solnego lub lodowatego kwasu octowego, ewentualnie w obecnosci zasady, na przyklad wodorotlenku sodowego. Mozna równiez postepowac, tak, ze do redukcji zamiast wodoru czasteczkowego stosuje sie wodór in statu nascendi, otrzymywany na przyklad z boro¬ wodorku metalu alkalicznego, na przyklad z borowodorku sodowego: Redukcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci katalizatora. Redukuje sie na przyklad sól platyny, palladu lub rodu w obecnosci wegla aktywnego w srodowisku etanolowym za pomoca borowodorku sodowego, otrzymujac bardzo aktywny katalizator. Do otrzymanej niejednorodnej mieszaniny dodaje sie kwasu solnego, a nastepnie rozpuszczony w etanolu zwiazek o wzorze ogólnym 2. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie potrzebna do redukqi ilosc borowodorku sodowego w postaci etanolowego roztworu. Kwas solny, uwalnia sie z borowodorku sodowego wodór in statu nascendi, który w ciagu kilku minut redukuje zwiazek nitrowy.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku poddaje sie redukcji 3-nitro-4-(N,N-dwuizobutyloamino)-benzo- fenon, 3-nitro-4-(N,N-dwu-n-amyloamino)-benzofenon, 3-nitro-4-(N-etylo-N-cyklohek6yloamino)-benzófenon, 3-nitro-4-(N-metylo-N-oktyloamino)-benzofenon, 3-nitro-4-(N-etylo-N-fenyloamino)-benzofenon, 3-nitro-4-(N- -metylo-N-benzyloamino)-benzofenon; 3-nitro-4-morfolino-benzofenon, 3-nitro-4-heptametylonoimino-benzofe- non, 3-nitro-4-pirolidyno-benzofenon, 3-nitro-4-piperydyno-benzofenon, 3-nitro 4-(N-metylopiperazyno)-benzo- fenon lub 3-nitro-4-(N-metylopiperazyno)-benzofenon, przy czym wytwarza sie odpowiednio 3-amino-4-(N,N- -dwuizobutyloaminol-benzofenon, 3-amino-4-(N,N-dwu n-arnyloamino)-benzofenon, 3-amino-4-(N-etylo-N-cyk!o- heksyloaminol-benzofenon, 3-amino4-(N-metylo-N-oktyloamino)-benzofenon, 3-amino4-(N-etylo-N-fenyloami- no)-benzofenon, 3-amino-4-(N-metylo-N-benzyloaminoJ-benzofonon, chlorowodorek 3-amino-4-morfolino-benzo- fenon, 3-amino-4-heptametylenoimino-benzofenon, 3-amino-4-pirolidyno-benzofenon, 3-amino4-piperydyno- -benzofenon, 3-amino-4-(N-metylopiperazyno)-benzofenon i etylobromek 3-amino-4-(N-metylopiperazyno)-ben- zofenonu. " Zwiazki zawierajace pierwszorzedowe grupy aminowe mozna przeprowadzic w odpowiednie amidykwa- sowe przez reakcje z kwasem karboksylowym o 1-18 atomach wegla albo z korzystnie dobrana reaktywna pochodna takiego kwasu, zwlaszcza z halogenkiem kwasowym. Acylowanie prowadzi sie w obojetnym w warun¬ kach reakcji rozpuszczalniku orciunicznym, takim jak aceton lub dioksan, w temperaturze od -10°Gdo tempe¬ ratury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 20-50°C. Do wiazania kwasu powstajacego w reakcji mozna stosowac nieorganiczne lub trzeciorzedowe organiczne zasady. Jako srodek wiazacy kwas mozna stosowac4 91 414 równiez amidowany benzofenon zawierajacy pierwszorzedowe i trzeciorzedowe grupy aminowe. W ten sposób otrzymuje sie od razu sól benzofenonu o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe acylowa kwasu karboksylowego o 1 —18 atomach wegla.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku acyluje sie 3-amino-4-morfolino-benzofenon, przy czym wytwa¬ rza sie odpowiednio 3-(3,4,5-trójmetoksybenzoiloamino)-4-morfolino-benzofenon, 3-propionyloamino-4-mor- folino-benzofenon lub 3-palmitoilo-amino-4-morfolino-benzofenon.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas male¬ inowy, kwas fumarowy, a takze w odpowiednie zwiazki czwartorzedowe przez reakcje z nasyconymi lub niena¬ syconymi halogenkami alkilowymi lub siarczanami alkilowymi o krótkim lancuchu lub halogenkami benzy¬ lowymi.Z soli addycyjnych z kwasami i z soli czwartorzedowych mozna zwiazki o ogólnym wzorze 1 uwalniac w znanych sposób. Wolne zasady mozna ewentualnie przeprowadzac w inne sole lub sole czwartorzedowe.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze 3-nitro-4-chlorowcobenzofenon poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku, farmakologicznie czynne zwiazki mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty te zawieraja zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wraz z organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub cieklymi, fizjologicznie dopuszczalnymi nosnikami. Preparaty te nadaja sie do stosowania dojelitowego, pozajelitowego lub miejscowego. Jako nosniki stosuje sie substancje nie reagujace ze zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku. Jako nosniki stosuje sie na przyklad wode, alkohol, zelatyne, glikol propylenowy, oleje roslinne, cholesteryne, skrobie, cukier mlekowy, talk, gume, ste¬ arynian magnezu i innne znane nosniki farmacutyczne.Preparaty moga poza tym zawierac substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, emulgujace, zwilzajace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole lub substancje buforowe nadajace sie do zmiany cisnienia osmotycznego oraz inne wartosciowe pod wzgledem farmakologicznym substancje. Preparaty wytwarza sie w znany sposób. W celu uzyskania preparatu do iniekcji rozpuszcza sie sole addycyjne z kwasami lub sole czwartorzedowe zwiazków o wzorze 1 w pozbawionym substancji goraczkotwórczych roztworze fizjologicznym soli kuchennej albo w podwójnie destylowanej wodzie. Preparat ewentualnie sterylizuje sie i,w sterylnych wa¬ runkach napelnia ampulki.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 3-amino-4-(N,N-dwuizobutyloamino)-benzofenon, 10,63 g 3-nitro-4-(N,N-dwuizobutylo- amino) -benzofenonu rozpuszcza sie w 106 ml octanu etylu i do roztworu dodaje siew naczyniu do uwodorniania ,3 g niklu Raneya. Mieszanine reakcyjna uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze poko¬ jowej az do pobrania obliczonej ilosci wodoru, co trwa okolo 1,5 godziny. Nastepnie katalizator odsacza sie, a klarowny roztwór odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 9,4 g produktu, który po przekrystalizowani u z izopropanolu topnieje w temperaturze 59—60°C.Analizardla C^j H2 8N20: obliczono %: C 77,73 H8,70 N 8,63 Znaleziono %: C 77,68 H 8,55 N8,70 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 705, 725, 795, 855, 1650,2820,2880.2940,2960, 3380, 3480 cm"1 .Widmo w nadfiolecie:Xmax 251, 314,368 nm (etanol).Przyklad II. 3-amino-4-(N,N-dwu-n-amyloamino)-benzofenon. 5,72 g 3-nitro-4-(N,N-dwu-n-amylo- -aminol-benzofenonu redukuje sie w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 5,1 g produktu w postaci gestego oleju.Analiza:dla C23H32N2O: obliczono %: C 78,36 H9/I5 N 7,95 znaleziono %: C 78,41 H9,25 N 7,78 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 715, 730, 795, 855, 1655, 2820,2860,2940,2960, 3360, 3450 cm"1.Widmo w nadfiolecie: Xmax 223,251, 314, 366 nm (etanol) Przyklad III. 3-amino-4-/N-etylo-N-cykloheksyloamino/- benzofenon. 7,1 g 3-nitro-4-/N-etylo-N-cy- kloheksyloamino/- benzofenonu rozpuszcza sie w mieszaninie benzenu i octanu etylu 1 : 1. Mieszanine reakcyjna uwodornia sie w obecnosci 0,7 g palladu osadzonego na weglu aktywnym w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 3atm, az do pobrania obliczonej ilosci wodoru, co trwa okolo 1 godziny. Po zakonczeniu reakcji katalizator odsacza sie, a roztwór odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 6,35 g produktu. Po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 5,8 g czystej substanqi o temperatu¬ rze topnienia 106,5-107,5°C.91 414 5 Analiza dla C2, H26N20: obliczono%: C 78,22 H8,15 N 8,69 znaleziono %: C 78,31 H8,13 N 8,62 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 710, 730, 880, 1645, 2860, 2940, 3370, 3460 cm"4.Widmo w nadfiolecie: Xmax 224, 252, 326, 367 nm (etanol). Produkt ten mozna tez otrzymac w sposób opisany w przykladzie I.Przyklad IV. 3-amino-4-(N-metylo-N-oktyloamino)-benzofenon. 7,36 g 3-nitro-4-(N-metylo-N-okty- ioamino)-benzófenonu redukuje sie w sposób opisany w przykladzie I. Wydajnosc 3-amino-4-(N-metylo-N-okty- loamino)-nenzofenonu wynosi 6,1 g.Analiza dla C22 H3oN2Of obliczono %: C 78,06 H 8,93 N8,28 znaleziono %: C 78,00 H 8,77 N8,13 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 700,720,800,880,165C, 2805,2860,2940,2960, 3360,3440 cm"1.Widmo w nadfiolecie:Xmax 222,252, 310, 365 nm (etanol).Przyklad V. 3-amino-4-(N-etylo-N-fenyloaminohbenzofenonu. 10,39g 3-nitro-4-(N-etylo-N-fenyloami- no)-benzofenonu redukuje sie w sposób opisany w przykladzie I lub w przykladzie III. Otrzymuje sie 9,4g pro¬ duktu, z którego po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 8,5 g czystej substancji o temperaturze topnienia 82,0-82,5°C.Analiza:dla C21 H20N2O: znaleziono %: C 79,88 H 6,40 N 8,93 obliczono %: C 79,71 H 6,37 N8,85 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 695, 735, 740, 750 795, 850, 1650, 2880, 2940, 2980, 3390,3500 cm _1.Widmo w nadfiolecie: Xmax 252,374, 310 nm (etanol).Przyklad VI. 3-amino-4-(M-metylo-N-benzyloamino)-benzofenon. 15,6 g 3-nitro-4-(n-metylo-N-ben- zyloamini)-benzofenonu uwodornia sie w sposób opisany w przykladzie I lub w przykladzie III. Staly surowy produkt przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 12,1 g 3-amino-4-(N-metylo-N-benzyloamino)-benzofenonu o temperaturze topnienia 93-94°C.Analiza dla C^ H20N20: obliczono %: C 79,71 H 6,38 N 8,85 znaleziono %: C 79,58 H 6,51 N 8,72 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 700, 705, 730, 735, 795, 850, 1645, 2800, 2840, 2860,2960,3360, 3940 cm"1 Widmo w nadfiolecie Xmax 214,252, 306, 364 nm (etanol).Przyklad VII. Chlorowodorek 3-amino-4-morfo!ino-benzofenonu. 9,37 g 3-nitro-4-morfolino-benzo- fenonu rozpuszcza sie w 196 ml octanu etylu i redukuje w sposób opisany w przykladzie I lub III. Otrzymuje sie 8,26 g 3-amino-4-morfolino-benzofenonu o temperaturze topnienia 138°C.Analiza dla Ci7H1gN202 : obliczono %: C 72,32 H 6,43 N9,92 znaleziono %: C 72,40 H 6,37 N 9,85 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 705, 725,800,880,1640,2840,2860, 2960, 3320, 3400 cm"1.Widmo w nadfiolecie: Xmax 216, 252, 298, 358 nm (etanol).Do otrzymanej zasady w roztworze metanolowym wprowadza sie roztwór kwasu solnego w alkoholu izo- propylowym. Otrzymuje sie chlorowodorek 3-amino-4-morfolino-benzofenonu o temperaturze topnienia 193-194°C.Przyklad VIII. 3-amino-4-heptametylenoimino-benzofenon. 10,2 g 3-nitro-4~heptametylenoimino-ben- zofenonu redukuje sie w sposób opisany w przykladzie I lub III. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z eta¬ nolu, otrzymujac 7,8 g produktu o temperaturze topnienia 85°C, Analizadla C20H24N2.O: obliczono %: C 77,88 H 7,84 N9,08 znaleziono %: C 77,78 H 7,96 N 9,00 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 700, 730, 800,890,1645, 2860, 2930, 3360, 3430 cm"1.Widmo w nadfiolecie: Xmax 221,251, 318, 370 nm (etanol). » Przyklad IX. 3-amino-4-pirolidyno-benzofenon. 8,9 g 3-nitro-pirolidyno-benzofenonu redukuje sie wedlug przykladu I lub III. Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopropanolu i ligroiny. Otrzymuje sie 65 g 3-amino-4-pirolidyno-benzofenonu o temperaturze topnienia 112°C.6 91 414 Analizadla Ci7H18N2O: obliczono %: C 76,66 H631 N 10,52 znaleziono %: C 76,70 H631 N 10,43 Widmo w podczerwieni: pasma charakterystyczne przy 710, 745 795,875,1640,2840,2880,2960,2980, 3340,3400 cm-1.Widmo w nadfiolecieAmax 221,253,318,376 nm (etanol).Przyklad X. 3-amino-4-piperydyno-benzofenon. 9,30 g 3-nitro-4-piperydyno-benzofenonu redukuje sie wedlug przykladu I lub III. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 7,6 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 99—100°C.Analizadla Ci8H2oN2O: obliczono % C 77,11 H 7,19 N9.99 znaleziono %: C 77,20 H7,31 N 10,03 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 705, 730,800,865,1645,2805, 2860,2940,2960, 3350,3440 cm"1.Widmo w nadfiolecie: Xmax 219,252,308,362 nm (etanol).Przyklad XI. 3-amino-4-piperydyno-benzofenon. 2,5 g 3-nitro-4-piperydyno-benzofenonu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 10 ml czterowodorofuranu i 2,5 ml cykloheksanu w obecnosci 20 mg metalicznego palladu wciagu 16 godzin. Po zakonczeniu reakcji usuwa sie katalizator droga saczenia, a roztwór odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 1,82 g 3-amino-4-piperydyno-benzofenonu, którego stale fizyczne zgodne sa ze stalymi produktu otrzymanego wedlug przykladu X.Przyklad XII. 3-amino-4-piperydyno-benzofenon. Do mieszaniny 5,3 g sproszkowanego zelaza i 25 ml lodowatego kwasu wprowadza sie energicznie mieszajac, 6,5 g 3-nitro-4-piperydyno-benzofenonu w 80 ml lodo¬ watego kwasu octowego. Mieszanine reakcyjni) utrzymuje sie w ciagu okolo 2 godz. w temperaturze 80—90°C, przy czym redukqa przebiega ilosciowo. Nastepnie niejednorodna mieszanine chlodzi sie i saczy, a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje a 3 amino-4-piperydyno- -benzofenon ekstrahuje benzenem. Roztwór benzenowy przemywa sie woda do odczynu obojetnego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Nastepnie roztwór przesacza sie przez kolumne z zelem krzemionkowym, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 4,5 g stalego, krystalicznego 3-amino4-piperydyno-benzofenonu, którego stale fizyczne sa zgodne ze stalymi produktu otrzymanego wedlug przykladu X.Przyklad XIII. 3-amino4-piperydyno-benzofenon. 0,25 g wegla aktywnego zawiesza sie, intensywnie mieszajac w atmosferze azotu w 10 ml etanolu, po czym do roztworu wprowadza sie 0,5 ml 0,2 n roztworu chlorku palladu. Miesza sie energicznie wciagu 1 minuty, po czym dodaje 1 ml stezonego kwasu solnego do niejednorodnej mieszaniny. Do roztworu zawierajacego aktywny katalizator wprowadza sie etanolowy roztwór 1,55 g 3-nitro-4-piperydyno-benzofenonu i mieszajac wkrapla sie 3,7 ml 1 molowego etanolowego roztworu borowodorku sodowego. Po zakonczeniu reakcji trwajacej okolo 10—15 minut usuwa sie katalizator droga saczenia, a etanolowy roztwór wlewa do nadmiaru wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Faze wodna ekstrahuje sie kilkakrotnie benzenem. Polaczone fazy benzenowe suszy sie nad bezwodnym weglanem potasu, odsacza srodek suszacy, a roztwór odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu otrzymuje sie 0,98 g 3-amino-4-piperadyno-benzofenonu, którego stale fizyczne sa identyczne ze stalymi produktu otrzy¬ manego wedlug przykladu X.Przyklad XIV. 3-amino4-(N-metylo-piperazyno)-benzofenon. 9,75 g 3-nitro4-(N-metylo-piperazy- no)-benzofenonu redukuje sie w sposób opisany w przykladzie I lub III. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 8,1 g 3-amino4-(N-metylopiperazyno)-benzofenonu o temperaturze topnienia 123-124°C.Analiza dla Ci 8 H21 N3 O: Obliczono %: C73,19 ri7,17 N 14,23 znaleziono %: C 73,21 H 7,30 N 14,14 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 705,725,795,880,1650,2750,2800,2850,2940, 3160, 3300,3400 cm-1.Widmo w nadfiolecie: Xmax 216,252,300,358 nm (etanol).Jezeli metanolowy roztwór zasady poddaje sie reakcji z metanolowym roztworem kwasu fumarowego i nastepnie rozciencza eterem, to wydziela sie monofumaren zasady. Temperatura topnienia odsaczonego i wysu¬ szonego produktu wynosi 185- 186°C.Przy uzyciu Roztworu chlorowodorku w izopropanolu otrzymuje sie dwuchlorowodorek produktu o tem¬ peraturze topnienia 186-188°C.Przyklad XV. Etylobromek 3-amino-4-(N-metylo-piperazyno)-benzofenonu.Mieszanine 29,5 g 3-amino-4-N-metylo-piperazyno)-benzofenonu, 300 ml acetonu i 64 g bromku etylu otrzymuje sie stale mieszajac, wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna91 414 7 chlodli %\e i pozostawia przez noc. Zwiazek czwartorzedowy wydziela sie w postaci krystalicznej. Odsacza sie po, priemywa acetonem i suszy. Otrzymuje sie 33 g produktu o temperaturze topnienia 226-227°C.Przyklad XVI. S-O^-trójmetoksybenzoiloaminol^-morfolino-benzofenon. 28 g 3-amino-4-morfoli- np^enzofenonu rozpuszcza sie w 560 ml acetonu i do roztworu dodaje 17 g stalego wodoroweglanu sodowego.Intensywnie mieszajac wkrapla sie do mieszaniny 25,4 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w 260 ml acetonu, przy czym temperatura reakcji wzrasta o 6-10°C. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze pokojowej, po czym wylewa do wody z lodem. Produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Po przekrystali- zowaniu z mieszaniny acetonu i eteru otrzymuje sie 37,5 g produktu o temperaturze topnienia 171 -172°C.Analiza dla C27H28N2O6: obliczono: C68,05 H 5,92 N 5,88 znaleziono %: C 68,11 H 6,10 N 5,92 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 705, 720, 800, 850,870,1135,1540,1650,1670, 3330 cm"1.Widmo w nadfiolecieAmax 223,264,284 nm (etanol).Przyklad XVII. Chlorowodorek 3-propionyloamino-4-morfolino-benzofenonu. 28£ 3-amino-4-morfolino-benzofenonu rozpuszcza sie w 560 ml acetonu i do roztworu, stal mieszajac, wkrapla sie w temperaturze pokojowej 102 g chlorku propionylu w 50 ml acetonu. Mieszanine miesza sie jeszcze w temperaturze pokojowej wciagu 30 minut. Chlorowodorek 3-priopionylo-amino4-morfolinobenzofenonu wydziela sie w postaci krystalicznej. Produkt odsacza sie, przemywa eterem i suszy, otrzymujac 34 g produktu o temperaturze topnienia 152—153°C.Przez traktowanie produktu wodorotlenkiem sodowym uwalnia sie zasade.Analiza dla C20H22N2O3: obliczono %: C 70,98 H 6,55 N8,28 znaleziono %: 80,01 H 6,66 IM 8,19 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 705,800,880,1530,1660,1690,3350 cm"1.Widmo w nadfiolecie: Xmax 220,254,324 nm (etanol).Przyklad XVIII. 3-palmitoiloamino-4-morfolino-benzofenon. 2,8 g 3-amino-4-morfolino-benzofenonu i 3,02 g chlorku kwasu palmitynowego poddaje sie reakcji w spo¬ sób opisany w przykladzie XVI. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 70,5-71,5°C.Analiza dla C33H48N2 03: obliczono %: C 76,11 H9,29 N 5,38 znaleziono %: C 76,18 H9,31 N 5,42 Widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasma przy 710, 730,800,830,1550,1650,1700,2850,2930, 3380 cm"1.Widmo w nadfiolecieAmax 256, 324 nm (etanol). PL