FI62057C - Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade diaminobensofenoner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade diaminobensofenoner Download PDFInfo
- Publication number
- FI62057C FI62057C FI2231/74A FI223174A FI62057C FI 62057 C FI62057 C FI 62057C FI 2231/74 A FI2231/74 A FI 2231/74A FI 223174 A FI223174 A FI 223174A FI 62057 C FI62057 C FI 62057C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzophenone
- group
- amino
- acid
- product
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 3,4,5-trimethoxybenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FHBXQJDYHHJCIF-UHFFFAOYSA-N (2,3-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N FHBXQJDYHHJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VLXHRLBSAJRACM-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-morpholin-4-ylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCOCC1 VLXHRLBSAJRACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZOVJKPRFQDXYEX-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-piperidin-1-ylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCCCC1 ZOVJKPRFQDXYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 6
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMTXSKUYSYBJSE-UHFFFAOYSA-N (3-nitro-4-piperidin-1-ylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCCCC1 ZMTXSKUYSYBJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JXKWMYCVUWJECX-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1N JXKWMYCVUWJECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RTSRDCGEVCPIDB-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCCC1 RTSRDCGEVCPIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRPNSQBCIAZTEG-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-[methyl(octyl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N(C)CCCCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SRPNSQBCIAZTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- LHCCCNGJYUREQZ-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-imidazol-1-ylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC=1C=C(C(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=1N1C=NC=C1 LHCCCNGJYUREQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGHRTCWVTZWYQY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-morpholin-4-ylphenyl)-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCOCC1 PGHRTCWVTZWYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJJXUPWZAVOODE-UHFFFAOYSA-N (4-morpholin-4-yl-3-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCOCC1 AJJXUPWZAVOODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFLAZZCHBINVSH-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-(n-ethylanilino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C(N)C=1N(CC)C1=CC=CC=C1 IFLAZZCHBINVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHIBHFOTZCIUOU-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-[benzyl(methyl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C(N)C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 XHIBHFOTZCIUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNZDJGKSLQBLLO-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-[bis(2-methylpropyl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N(CC(C)C)CC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SNZDJGKSLQBLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVZHSWUXUSOIE-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-[cyclohexyl(ethyl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C(N)C=1N(CC)C1CCCCC1 JVVZHSWUXUSOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- OGAZGMYRIJHGNI-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzoyl-2-morpholin-4-ylphenyl)-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)N2CCOCC2)=C1 OGAZGMYRIJHGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSSKDSAECCEULS-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzoyl-2-morpholin-4-ylphenyl)hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCOCC1 GSSKDSAECCEULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTIGXSTXKNPWHK-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzoyl-2-morpholin-4-ylphenyl)propanamide Chemical group CCC(=O)NC1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCOCC1 RTIGXSTXKNPWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- HHBAMTFXSSAHDN-UHFFFAOYSA-N (3-nitro-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCCC1 HHBAMTFXSSAHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXBEKWPVLARKV-UHFFFAOYSA-N (4-imidazol-1-yl-3-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1C=CN=C1 JVXBEKWPVLARKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001080137 Tosta Species 0.000 description 1
- HCMHFLGBVDYWME-UHFFFAOYSA-N [2-(3-aminopiperidin-4-yl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1CNCCC1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HCMHFLGBVDYWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOIWNQFKYZGKBN-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1[N+]([O-])=O IOIWNQFKYZGKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXYSIBCCRBMFE-UHFFFAOYSA-N [4-(n-ethylanilino)-3-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C([N+]([O-])=O)C=1N(CC)C1=CC=CC=C1 XDXYSIBCCRBMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIWAEGYDJIUSP-UHFFFAOYSA-N [4-[benzyl(methyl)amino]-3-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C([N+]([O-])=O)C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 UDIWAEGYDJIUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOLHENSJADFDG-UHFFFAOYSA-N [4-[bis(2-methylpropyl)amino]-3-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N(CC(C)C)CC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JWOLHENSJADFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGHEUFFORKTBH-UHFFFAOYSA-N [4-[cyclohexyl(ethyl)amino]-3-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C([N+]([O-])=O)C=1N(CC)C1CCCCC1 KFGHEUFFORKTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTAQGEJTUAHPQY-UHFFFAOYSA-N [4-[methyl(octyl)amino]-3-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N(C)CCCCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 XTAQGEJTUAHPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UVWQYWHKTZABSO-ILADVTTDSA-N de voachalotinol Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(C[C@H]2[C@@H]3CO)=C1[C@H]1N2C/C(=C/C)[C@@H]3C1 UVWQYWHKTZABSO-ILADVTTDSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ILWUQVDECNKHOP-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzoyl-2-morpholin-4-ylphenyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)NC1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1N1CCOCC1 ILWUQVDECNKHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
rBl KUULUTUSJULKAISU ,0Πς7 TOSTa lBJ 11 UTLÄGG N I NOSSKRI FT 6205/ ¢15) Patentti myönnetty 10 11 1932 va»/ 3 ^^=0^^7/10, 105/^, 705/82» (51) ω-W o 07 D 295/12, 253/61 SUO M I —FI N LA N D (21) P»t>nttlhik«mm — P»t«ntin»6knlfn 2231/7^ (22) Htk«nl*p»lvl — Aiwftknlnpd·* 22.07-7^ (23) Alkuptlvft — GIMchMidtg 22.07.7^ (41) Tullut lulklMkii — Riivit offaMtig 27.01.75
PatMttl. j» rekisterihallitut N***+mm ). kuul^k*.™ pvm. -
Patent- och registentyrelsan ' ' Anrtku utlugd ech uti.*krtfwi pubiiemd 30.07.82 (32)(33)(31) Pyy4***y «uoIImui-kjW prioritut 26.07.73
Unkari-Ungern(HU) Rl-518 (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. , X. Gyömröi ut 21, Budapest,
Unkari-Ungern(HU) (72) Edit Töth, Budapest, Jözsef Törley, Budapest, Eva Palosi, Budapest, Szabolcs Szeberenyi, Budapest, Laszl<? Szporny, Budapest, Sandor Görög, Budapest, Csilla Miszgfros, Budapest, Unkari -Ungern (HU) (7*0 Berggren Oy Ah (5M Menetelmä uusien substituoitujen diaminobentsofenonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya substituerade diamino-bensofenoner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti tehokkaiden diaminobentsofenonien, joilla on yleinen kaava nhr3 CO—^ ^ (I) R2 jossa kaavassa ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyyli-ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, bentsyyliryhmä, sykloheksyyli-ryhmä tai fenyyliryhmä, tai R^ ja R2 voivat muodostaa yhdessä viereisen typpiatomin kanssa mahdollisesti alkyyliryhmäl-lä substituoidun 5-8-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka mainitun typpiatomin lisäksi_ mahdollisesti sisältää yhden typpi-tai happiatomin, ja R^ on vety, 3,4,5-trimetoksibentsoyyliryhmä, propionyyliryhmä tai palmitoyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvater-nääristen suolojen valmistamiseksi.
2 62C57
Esimerkkejä R^:n ja :n yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostamasta heterosyklisestä renkaasta ovat pyrroli-, pyrro-lidiini-, piperidiini-, atsepiini- tai heptametyleeni-imiini. Esimerkkejä R^:n ja R2:n yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostamasta heterosyklisestä renkaasta, joka lisäksi sisältää vielä yhden typpi- tai happiatomin ovat morfoliini tai imidat-soli.
Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia vaikutuksia. Näitä yhdisteitä tutkittaessa osoittautui niillä olevan osittain maksan mikrosomaalientsyymiä indusoiva, osittain kuumetta alentava ja osittain depressiota estävä vaikutus. Viimemainittu ilmenee siten, että nämä yhdisteet korottavat Yohimbin-kuolleisuutta. Vertailuyhdisteinä käytettiin fenobarbitaalia, fenasetiinia ja imipramiinia /5-(3-dimet-yyliamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibents(b,f)-atsepiini?· Käytettiin seuraavia tutkimusmenetelmiä:
Naaraspuolisille Vistar-rotille, joiden paino oli 40-50 g, annettiin liuottimessa (vertailu) joko 60 mg/kg fenobarbitaalia tai niitä käsiteltiin tutkittavalla yhdisteellä. 24 tuntia tämän jälkeen annettiin eläimille intravenööttisesti 40 mg/kg heksobarbitaalia. Nukkumisajan lyhenemisen perusteella määrättiin eliminoitumisajan lyheneminen ja vastaavasti maksaentsyymin induktio. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Kuumetta alentavan vaikutuksen määräämiseksi käsiteltiin urospuolisia rottia, joiden paino oli 180 + 10 g, 15 %:sella hiiva-suspensiolla. Eläinten annettiin paastota tämän jälkeen 16 tuntia, mutta niille annettiin vettä ad libitum. Tämän jälkeen määrättiin rektaali lämpötila ja eläimiä käsiteltiin "Pyragolla" annostuksen ollessa 50 M bakt./eläin. "Pyrago" tarkoittaa 0,5 % fenolia sisältävää isotonista natriumkloridisuspensiota, joka sisältää kuolleita E. coli, B. acidi lactici, Streptococcus feacalis, Bacterium Bulgaricum ja Saccharomyces cerevisiae soluja. Suspensio on lämpöä nostavaa. Tutkittavat yhdisteet annosteltiin per. os eli suun kautta. Koe-eläinten ja vertailuryhmän rektaali lämpötila mitattiin "Elab"-lämpömittarilla 5 3 62057 tunnin ajan aina tunnin kuluttua. Sekä vertailuyhdisteenä käytettyä fenasetiinia että keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin annoksena 40 mg/kg. Koetulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 2.
"Yohimbin"-vaikutuksen kasvamisen tutkimiseksi käsiteltiin 20-25 g:n painoisia CFLP-hiiriä (urospuolisia) per os keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Tunti käsittelyn jälkeen injektoitiin "Yohimbiniä" subkutaanisesti annoksena 20 mg/kg.
24 tuntia "Yohimbin"-käsittelyn jälkeen laskettiin kuolleiden eläinten lukumäärä. Tästä luvusta laskettiin Probit-analyy-sin avulla yhdisteiden "Yohimbin"-arvoa nostava vaikutus (EDj.q) . Vertailuyhdisteenä käytettiin imipramiinia. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä: C 2 = 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni
Cg = 3-amino-4-morfolino-bentsofenoni = 3-propionyyliamino-4-morfolino-bentsofenoni‘HC1 p.o. = per os S.E. = keskivirhe
Taulukko 1 Indusoiva vaikutus
Yhdiste Annos p.o. Keskimäär. nukku- LEUq Ρ·°· mgAg misaika + S.E. ma Aa min y/ y
Kontrolli - 27,4 + 3,02
Fenobarbitaali (vertailu) 60 5,4 + 1,63 240 3-amino-4-heptametyleeni- imino-bentsofenoni 60 6,9 + 1,01 >600 C1;L 60 9,0 + 1,30 >600 3-(3,4,5-trimetoksibentso-yyliamino)-4-morfolino- bentsofenoni 60 9,1 + 1,20 >600 3-amino-4-(N,N-di-isobutyyli- amino) -bentsofenoni 60 10,0 + 1,92 >600 3-palmitoyyliamino-4-morfo- linobentsofenoni 60 10,4 + 1,02 >600 3-amino-4-(N-etyyli-N-fenyyli- amino) -bentsofenoni 60 11,6 + 2,71 >600 3-amino-4-morfolino-bentsofenoni -HC1 60 12,3 + 1,39 >600 3-amino-4-pyrrolidino-bentsofenoni 60 16,3+2,15 1256 4 62057
Taulukko 1 (jatkuu) 3-amino-4-(N,N-di-n-amyyli- amino)-bentsofenoni 60 8,5 + 0,92 >600 3-amino-4-(N-etyyli-N-syklo- heksyy liamino) -bentsofenoni 60 8,9 + 1,03 >600 3-amino-4-(N-metyyli-N- oktyyliamino) -bentsofenoni 60 9,8 + 1,00 >600 3-amino-4-piperidino-bentso- fenoni 60 10,7 + 1,04 >600 C3 60 11,1 + 1,16 >3000 3-amino-4-(imidatsol-l-yyli)- bentsofenoni 60 12,5 + 1,05 987
Taulukko 2
Kuumetta alentava vaikutus
Yhdiste Annos p.o. Lämpötilan lasku LD,.. p.o.
mg/kg °C mg/kq
Fenasetiini 40 - 1,0 2405 C8 40 - 1,0 >3000
Taulukko 3 "Yohimbin"-kuolleisuuden kasvu
Yhdiste ED „ p.o. LDc;n Ρ·°· mg/kg mg/kg
Imipramiini 9,0 666 C3 30,0 3000
Tutkituilla yhdisteillä on siis kolmella alueella arvokkaita vaikutuksia. Ne indusoivat mikrosomaalista entsyymiä ja vaikuttavat kuumetta alentavasti ja depressiota estävästi. Näiden yhdisteiden aktiivisuus on erittäin selektiivinen.
Yhdiste vaikuttaa esim. aivan yhtä voimakkaasti entsyymejä indusoivasti kuin fenobarbitaali, mutta sillä ei kuitenkaan ole, toisin kuin tällä, minkäänlaista vaikutusta keskushermostoon niin, että sen käyttö on edullisempaa kuin fenobarbitaalin käyttö»
Huomattavan kuumetta alentavan vaikutuksen aikaansaava yhdiste Cg on tehokkuudeltaan yhtä hyvä kuin fenasetiini, ja sillä on 5 6 2 O o 7 lisäksi tähän nähden se etu, ettei se aikaansaa minkäänlaisia munuaisvaurioita.
Antidepressiivisesti vaikuttavan yhdisteen spesifinen vaikutus on pienempi kuin vertailuyhdisteenä käytetyn imipramiinin, mutta tämän yhdisteen käyttö on siitä huolimatta edullista koska se ei tehokkaina annoksina aiheuta ataksiaa eikä aikaansaa refleksien hidastumista kuten imipramiinin kysymyksessä ollessa (ED50 rotarod 28,0 m9/k9i c3 Y11 160 mg/kg).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tämän lisäksi arvokkaina välituotteina farmakologisesti tehokkaiden yhdisteiden synteesissä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistetaan keksinnön mukaisesti pelkistämällä sellaista yhdistettä, jolla on yleinen kaava no2 jossa R^ ja r2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatu tuote mahdollisesti asyloidaan 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, propionihapon tai palmitiinihapon tai näiden happojen reaktiokykyisen johdannaisen avulla, pelkistetty tai pelkistetty ja asyloitu tuote muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammo-niumsuolaksi, tai kun tuote saadaan happoadditiosuolan muodossa, tästä happoadditiosuolasta vapautetaan mahdollisesti vapaa emäs ja/tai vapaasta emäksestä muodostetaan happoadditiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös siten, että yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan selektiivisesti pelkistämällä vastaavaksi aminoyhdisteeksi ja 3-amino-ryhmä asyloidaan haluttaessa. Yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan haluttaessa valmistaa happoadditiosuoloja tai kvaternäärisiä ammoniumsuoloja.
g OZUÖY
Selektiivisessä pelkistyksessä pelkistetään 3-asemassa oleva nitroryhmä aminoryhmäksi molekyylin pysyessä muutoin muuttumattomana. Tämä selektiivinen pelkistys voidaan suorittaa eri tavoin. Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi hydrata nitroryhmän pelkistämiseksi sopivan katalysaattorin läsnäollessa siksi, kunnes on kulunut laskettu määrä vetyä. Katalysaattorina voidaan käyttää esim. Raney-nikkeliä, platinaa tai palladiumia. Platinaa ja palladiumia käytetään sopivassa tapauksessa kantajalla, kuten aktiivi-hiilellä tai maa-alkalikarbonaatilla, olevana katalysaattorina.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen, kuten esim. bent-seenin, etanolin, tetrahydrofuraanin tai etikkaetyyliesterin läsnäollessa. Edullisesti työskennellään lämpötilassa 20-50°C.
Pelkistys suoritetaan joko ilmakehän paineessa tai edullisesti korotetussa paineessa, esim. paineessa 5 aty.
Pelkistyksen päättymisen jälkeen erotetaan katalysaattori suodattamalla ja reaktiotuote eristetään suodoksesta.
Pelkistys voidaan myös toteuttaa siten, että yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste pelkistetään vetyä luovuttavan aineen, esim. syklohekseenin avulla. Tätä käsittelytapaa käytettäessä liuotetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (II), syklohek-seeniin tai syklohekseenin ja orgaanisen liuottimen (esim. tetrahydrofuraanin) seokseen ja reaktioseosta keitetään metal-likatalysaattorin, esim. Raney-nikkelin tai palladium-metallin, läsnäollessa palautusjäähdyttäen. Reaktion aikana dehydrautuu syklohekseeni 1,3-sykloheksadieenin välityksellä bentseeniksi kun taas nitroryhmä pelkistyy aminoryhmäksi.
Keksinnön mukaisesti voidaan yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet pelkistää selektiivisesti myös sellaisten metallien avulla, joiden normaali elektrodipotentiaali on välillä -2,04V ja +0,05 V, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. suolahapon tai etikkahapon, läsnäollessa, sopivassa tapauksessa myös emäksen, kuten natriumhydroksidin, läsnäollessa.
7 62057
Edelleen voidaan menetellä siten, että molekylaarisen vedyn sijasta käytetään juuri synnytettyä vetyä, joka valmistetaan alkaliboorihydridistä, esim. natriumboorihydridistä. Pelkistys toteutetaan edullisesti katalysaattorin läsnäollessa.
Esimerkiksi platina-, palladium- tai rodiumsuola pelkistetään aktiivihiilen läsnäollessa etanolipitoisessa väliaineessa nat-riumboorihydridin avulla, jolloin saadaan erittäin aktiivinen katalysaattori. Saatuun heterogeeniseen seokseen lisätään suolahappoa ja tämän jälkeen etanoliin liuotettu yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste. Lopuksi lisätään tipottain pelkistämiseen tarvittava määrä natriumboorihydridiä etanoli-liuoksen muodossa. Suolahappo vapauttaa natriumboorihydridistä juuri syntynyttä vetyä ja tämä pelkistää nitroyhdisteen muutamien minuuttien kuluessa.
Primäärisen aminoryhmän sisältävät yhdisteet voidaan muuttaa reaktion avulla 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, propionihapon tai palmitiinihapon tai näiden happojen sopivasti valitun reaktio-kykyisen johdannaisen avulla, edullisesti happohalogenidien avulla, vastaaviksi happoamideiksi. Asyloiminen suoritetaan reaktion suhteen inertisessä orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonissa tai dioksaanissa, ja reaktiolämpötila voi olla arvon -10°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja on edullisesti 20-50°C. Reaktiossa syntyneiden happojen sitomiseksi voidaan käyttää epäorgaanisia tai tertiäärisiä orgaanisia emäksiä. Edelleen voidaan happoa sitovana aineena käyttää amidoituvan primäärisen tai tertiäärisen aminoryhmän sisältävää bentsofenonia. Tällöin syntyy heti yleisen kaavan (I) mukaisen bentsofenonin suola, jossa R3 on vety, 3,4,5-trimetoksi-bentsoyyliryhmä, propionyyliryhmä tai palmitoyyliryhmä.
Yleisessä kaavassa (I) esitetyt keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sopivassa tapauksessa käyttäen epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esim. suolahappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa, viini-happoa, maleiinihappoa ja fumaarihappoa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen ja myös käyttäen tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä lyhytketjuisia alkyylihalogenideja, al-kyylisulfaatteja tai bentsyylihalogenideja vastaaviksi kvater-näärisiksi yhdisteiksi.
8 ο/υο (
Happoadditiosuoloista ja kvaternäärisistä suoloista voidaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla. Nämä vapaat emäkset voidaan haluttaessa muuttaa muiksi suoloiksi tai kvaternäärisiksi suoloiksi.
Lähtöaineena tarvittavia yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. siten, että 3-nitro-4-halogeeni-bentsofenoni saatetaan reagoimaan sellaisen sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava ^ - NH - R2 (III) jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisesti tehokkaina ei-myrkyllisinä annoksina. Annoksen suuruus riippuu saavutettavasta vaikutuksesta, hoidettavasta tilasta sekä yksilöllisestä herkkyydestä ainetta kohtaan. Tehoava annos voidaan myös jakaa useampaan osaan nautittavaksi pitkin päivää tai hitaasti liukenevana.
Keksinnön mukaisia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten preparaattien muodossa. Nämä preparaatit sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdessä orgaanisten tai epäorgaanisten kiinteiden tai juoksevien fysiologisesti sopivien kantajien kanssa. Nämä preparaatit soveltuvat enteraalista, parenteraalista tai pinnallista annostelua varten. Kantaja-aineena käytetään sellaisia yhdisteitä, jotka eivät reagoi keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa. Sopivia kantajia ovat esim. vety, alkoholi, gelatiini, propyleeni-glykoli, kasvisöljyt, kolesteriini, tärkkelys, maitosokeri, talkki, kumi, magnesiumstearaatti ja muut tunnetut farmaseuttiset kantajat.
Valmisteet voivat sisältää edelleen apuaineita, kuten esim. säilöntä-, stabiloimis- ja emulgoimisaineita, kostutusaineita, liukenemista edistäviä aineita, osmoottisen paineen muuttamiseen sopivia suoloja tai puskureita tai muita farmakologisesti arvokkaita aineita. Näiden preparaattien valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Injektoitavien preparaattien valmistamiseksi liuotetaan kuvatulla tavalla valmistettujen yhdis- 9 62057 teiden happoadditio- tai kvaternääriset suolat kuumetta aiheuttavista aineista vapaisiin fysiologisiin ruokasuolaliuoksiin tai kahdesti tislattuun veteen. Valmiste steriloidaan sopivassa tapauksessa ja steriilit yhdisteet täytetään ampulleihin.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 3-amino-4-(N,N-di-isobutyyliamino)-bentsofenoni 10,63 g 3-nitro-4-(N,N-di-isobutyyliamino)-bentsofenonia liuotetaan 106 ml:n etikkaetyyliesteriä ja liuokseen lisätään hyd-rausastiassa 5,3 g Raney-nikkeliä. Reaktioseosta hydrataan ilmekehän paineessa ja huoneen lämpötilassa siksi, kunnes laskettu määrä vetyä on kulunut mikä vaatii suunnilleen 1,5 tuntia. Katalysaattori erotetaan tämän jälkeen suodattamalla ja kirkas liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 9,4 g tuotetta, joka sulaa uudelleenkoteyttämisen jälkeen isopropanolista lämpötilassa 59-60°C.
Yhdisteen C2iH28N2° ana3Yysi laskettu, %: C 77,73, H 8,70, N 8,63 todettu, %: C 77,68, H 8,55, N 8,70
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 725, 795, 855, 1650, 2820, 2880, 2940, 2960, 3380, 3480 cm"1.
UV-spektri: 251/ 314> 368 nin (etanoli).
Esimerkki 2 3-amino-4-(N,N-di-n-amyyliamino)-bentsofenoni 5,72 g 3-nitro-4-(N,N-di-n-amyyliamino)-bentsofenonia pelkistetään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 5,1 g tuotetta viskoottisen öljyn muodossa.
Yhdisteen C23H32N2° analyysi laskettu, %: C 78,36, H 9,15, N 7,95 todettu, %: C 78,41, H 9,25, N 7,78
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 715, 730, 795, 855, 1655, 2820, 2860, 2940, 2960, 3360, 3450 cm"1.
UV-spektri: λ 223, 251, 314, 366 nm (etanoli).
10 62057
Esimerkki 3 3-amino-4-(N-etyyli-N-sykloheksyyliamino)-bentsofenoni 7,1 g 3-nitro-4-(N-etyyli-N-sykloheksyyliamino)-bentsofenonia liuotetaan bentsolin ja etikkaetyyliesterin 1:1-seokseen. Reaktioseosta hydrataan 0,7 g:n palladium-aktiivihiilen läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja 3 ilmakehän paineessa siksi, kunnes on kulunut laskettu määrä vetyä mikä vaatii suunnilleen 1 tunnin. Reaktion päättymisen jälkeen poistetaan katalysaattori suodattamalla ja liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 6,35 g tuotetta, Uudelleenkiteyttämisen jälkeen iso-propyylialkoholista jää jäljelle 5,8 g puhdasta yhdistettä, sp.
106,5- 107,5°C.
Yhdisteen C2iH26N2° an^lyysi laskettu, %: C 78,22, H 8,13, N 8,69 todettu, %: C 78,31, H 8,13, N 8,62
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 710, 730, 880, 1645, 2860, 2940, 3370, 3460 cm"1.
UV-spektri: AmajiS 224, 252, 326, 367 nm (etanoli).
Tuote voidaan valmistaa myös esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Esimerkki 4 3-amino-4-(N-metyyli-N-oktyyliamino)-bentsofenoni 7,36 g 3-nitro-4-(N-metyyli-N-oktyyliamino)-bentsofenonia pelkistetään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. 3-amino-4-(N-metyyli-N-oktyyliamino) -bentsofenonin saanto on 6,1 g.
Yhdisteen ^22Η30Ν2° analYYsi laskettu, %: C 78,06, H 8,93, N 8,28 todettu, %: C 78,00, H 8,77, N 8,13
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 700, 720, 800, 880, 1650, 2805, 2860, 2940, 2960, 3360, 3440 cm"1.
UV-spektri: *maks 222, 252, 310, 365 nm (etanoli).
Esimerkki 5 3-amino-4-(N-etyyli-N-fenyyliamino)-bentsofenoni 10,39 g 3-nitro-4-(N-etyyli-N-fenyyliamino)-bentsofenonia pelkistetään esimerkissä 1 tai esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Saadaan 9,4 g tuotetta, josta uudelleenkiteyttämisen jälkeen iso- n 6 2 O 6' 7 propanolista saadaan 8,5 g puhdasta yhdistettä. Sp. 82-82,5°C.
Yhdisteen C2iH20N2° analyysi laskettu, %: C 79,71, H 6,37, N 8,85 todettu, %: C 79,88, H 6,40, N 8,93
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 695, 735, 740, 750, 795, 850, 1650, 2880, 2940, 2980, 3390, 3500 cm-1.
UV-spektri: *maks 252, 374, 310 nm (etanoli).
Esimerkki 6 3-amino-4-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-bentsofenoni 15,6 g 3-nitro-4-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-bentsofenonia hydrataan esimerkissä 1 tai esimerkissä 3 kuvatulla tavalla.
Kiinteä tuote kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 12,1 g 3-amino-4-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-bentsofenonia, sp. 93-94°C.
Yhdisteen ^21^20^2^ analyysi laskettu, %: C 79,71, H 6,38, N 8,85 todettu, %: C 79,58, H 6,51, N 8,72
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 700, 705, 730, 735, 795, 850, 1645, 2800, 2840, 2860, 2960, 3360, 3940 cm"1.
UV-spektri: 214, 252, 306, 364 nm (etanoli).
Esimerkki 7 3-amino-4-morfolino-bentsofenoni · HC1 9,37 g 3-nitro-4-morfolino-bentsofenonia liuotetaan 196 ml:an etikkaetyyliesteriä ja pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisesti. Saadaan 8,26 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia, sp. 138°C.
Yhdisteen Ci7H28N2°2 3η3ΐΥΥ3;*-laskettu, %: C 72,32, H 6,43, N 9,92 todettu, %: C 72,40, H 6,37, N 9,85
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 725, 800, 880, 1640, 2840, 2860, 2960, 2980, 3320, 3400 cm"1.
UV-spektri: *maks 216, 262, 298, 358 nm (etanoli).
Valmistettu emäs lisätään metanoliliuoksessa suolahappopitoiseen isopropyylialkoholiin. Tällöin syntyy 3-amino-4-morfolino-bentsofenonihydrokloridi, sp. 193-194°C.
12 62057
Esimerkki 8 3-amino-4-heptametyleeni-imino-bentsofenoni 10,2 g 3-nitro-4-heptametyleeni-imino-bentsofenonia pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisesti. Raakatuote kiteytetään uudelleen etanolista. Tuotetta saadaan 7,8 g, sp. 85°C.
Yhdisteen C20H24N2° analVysi laskettu, %: C 77,88, H 7,84, N 9,08 todettu, %: C 77,78, H 7,96, N 9,00
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 700, 730, 800, 890, 1645, 2860, 2930, 3360, 3430 cm-1.
UV-spektri: λιη3ιζ8 221, 251, 318, 370 nm (etanoli).
Esimerkki 9 3-amino-4-pyrrolidino-bentsofenoni 8,9 g 3-nitro-4-pyrrolidino-bentsofenonia pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisella tavalla. Tuote kiteytetään uudelleen isopropanolin ja ligroiinin seoksesta. Saadaan 6,9 g 3-amino-4-pyrrolidinobentsofenonia, sp. 112°C.
Yhdisteen ci7Hi8N2° analyysi laskettu, %: C 76,66, H 6,81, N 10,52 todettu, %: C 76,70, H 6,81, N 10,43
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 710, 745, 795, 875, 1640, 2840, 2880, 2960, 2980, 3340, 3400 cm-1.
UV-spektri: λιη3]ζ3 221, 253, 318, 376 nm (etanoli).
Esimerkki 10 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni 9,30 g 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonia pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisesti. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropa-nolista saadaan 7,6 g tuotetta, sp. 99-100°C.
Yhdisteen c^gH20N2° ana^yysi laskettu, %: C 77,11, H 7,19, N 9,99 todettu, %: C 77,20, H 7,31, N 10,03
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 730, 800, 865, 1645, 2805, 2860, 2940, 2960, 3350, 3440 cm"1.
UV-spektri: 219, 252, 308, 362 nm (etanoli).
13 6206 7
Esimerkki 11 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni 2.5 g 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonia keitetään palautus-jäähdyttäen seoksessa, jossa on 10 ml tetrahydrofuraania ja 2.5 ml syklohekseeniä, 20 mg:n metallista palladiumia läsnäollessa 16 tuntia. Reaktion päättymisen jälkeen poistetaan katalyytti suodattamalla ja liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista saadaan 1,82 g 3-amino-4-piperidino-bentsofenonia, jonka fysikaaliset ominaisuudet vastaavat esimerkin 10 mukaisesti valmistetun tuotteen ominaisuuksia.
Esimerkki 12 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni
Seokseen, jossa on 5,3 g rautajauhoa ja 25 ml etikkaa, lisätään samalla voimakkaasti sekoittaen 6,5 g 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonia 80 ml:ssa jääetikkaa. Reaktioseosta pidetään noin 2 tuntia lämpötilassa 80-90°C. Pelkistyminen tapahtuu tällöin kvantitatiivisesti. Heterogeeninen reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan tämän jälkeen. Suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan veteen, tehdään alkaliseksi ja 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni uutetaan bentsolilla. Bentso-liliuos pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuos suodatetaan tämän jälkeen piigeelipatsaan avulla ja haihdutetaan tämän jälkeen alipaineessa. Jäännöksenä jää jäljelle 4,5 g kiinteätä kiteistä 3-amino-4-piperidin-bentsofenonia, jonka fysikaaliset ominaisuudet vastaavat esimerkissä 10 saadun tuotteen ominaisuuksia.
Esimerkki 13 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni 0,25 g aktiivista hiiltä suspendoidaan samalla voimakkasti sekoittaen ja typpikehässä 10 ml:an etanolia ja tämän jälkeen liuokseen lisätään 0,5 ml 0,2-m palladiumkloridiliuosta.
Tämän jälkeen sekoitetaan voimakkasti minuutin ajan ja tämän jälkeen heterogeeniseen reaktioseokseen lisätään 1 ml väkevää suolahappoa. Nyt aktiivisen katalysaattorin sisältävään liuokseen lisätään 1,55 g:n 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonin eta-noliliuosta ja samalla sekoittaen lisätään tipottain 3,7 ml 1-m natriumboorihydridin etanoliliuosta. Kun noin 10-15 minuuttia kestävä reaktio on päättynyt poistetaan katalysaattori suodat- I4 6205? tamalla ja etanoliliuos kaadetaan ylimäärin käytettyyn vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen. Vesifaasi pestään useamman kerran bentsolilla. Yhdistetyt bentsolifaasit kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin avulla, kuiva-aine erotetaan tämän jälkeen suodattamalla ja liuos haihdutetaan alipaineessa. Uu-delleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 0,98 g 3-amino-4-piperi-dino-bentsofenonia, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat samanlaiset kuin esimerkissä 10 valmistetun tuotteen ominaisuudet.
Esimerkki 14 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni 9,75 g 3-nitro-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenonia pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisesti. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista saadaan 8,1 g 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino) -bentsofenonia, sp. 123-124°C.
Yhdisteen ^^8H21N3° analyYsi laskettu, %: C 73,19 H 7,17, N 14,23 todettu, %: C 73,21 h 7,30, N 14,14
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 725, 795, 880, 1650, 2750, 2800, 2850, 2940, 3160, 3300, 3400 cm-1.
UV-spektri: λ 216, 252, 300, 358 nm (etanoli).
Jos emäksen metanoliliuos saatetaan reagoimaan fumaarihapon metanoliliuoksen kanssa ja laimennetaan tämän jälkeen eetterillä erottuu monofumaraatti emäksenä. Suodatetun ja kuivatun tuotteen sp. on 185-186°C.
Käytettäessä suolahappopitoista isopropanolia saadaan tuotteen dihydrokloridi, sp. 186-188°C.
Esimerkki 15 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni-etyylibromidi Seosta, jossa on 29,5 g 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenonia, 300 ml asetonia ja 64 g etyylibromidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja jatkuvasti sekoittaen 2 tuntia palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään ja sen annetaan seistä yli yön. Kvaternäärinen yhdiste erottuu kiteisenä. Se erotetaan suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan sitten.
Tuotetta saadaan 33 g, sp. 226-227°C.
15 62057
Esimerkki 16 3-(3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino)-4-morfolinobentsofenoni 28 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia liuotetaan 560 ml:an asetonia ja tähän liuokseen lisätään 17 g kiinteätä natriumvety-karbonaattia. Samalla voimakkaasti sekoittaen lisätään reak-tioseokseen tipottain 25,4 g 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia 260 ml:ssa asetonia, jolloin reaktioseoksen lämpötila nousee noin 6-10°C. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tämän jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja se kaadetaan sitten jää-veteen. Tuote erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan sitten. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonieette-ri-seoksesta saadaan 37,5 g tuotetta, sp. 171-172°C.
Yhdisteen C27H28N2°6 analyysi laskettu, %: C 68,05, H 5,92, N 5,88 todettu, %: C 68,11, H 6,10, N 5,92
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 720, 800, 850, 870, 1135, 1540, 1650, 1670, 3330 cm"1.
UV-spektri: λΓη3]ς3 223, 264, 284 nm (etanoli).
Esimerkki 17 3- propionyyliamino-4-morfolino-bentsofenoni «HC1 28 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia liuotetaan 560 ml:an asetonia ja tähän liuokseen lisätään tipottain huoneen lämpötilassa samalla jatkuvasti sekoittaen 10,2 g propionyyliklo-ridia 50 ml:ssa asetonia. Reaktioseosta sekoitetaan tämän jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. 3-propionyyliamino- 4- morfolino-bentsofenoni-hydrokloridi erottuu kiteisenä. Se suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 34 g tuotetta, sp. 152-153°C.
Käsittelemällä tuotetta natriumhydroksidilla vapautetaan emäs.
Yhdisteen C2oH22N2°3 analYYsi laskettu, %: C 70,98, H 6,55, N 8,28 todettu, %: C 80,1, H 6,66, N 8,19
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 800, 880, 1530, 1660, 1690, 3350 cm-1.
UV-spektri: λ , 220, 254, 324 nm (etanoli).
ItlclK S
16 6205?
Esimerkki 18 3-palmitoyyliamino-4-morfolino—bentsofenoni 2,8 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia ja 3,02 g palmitiini-happokloridia saatetaan reagoimaan keskenään esimerkissä 16 kuvatulla tavalla. Saadun tuotteen sp. on 70,5-71,5°C.
Yhdisteen C33^4gN2^3 ana^yysi laskettu, %: C 76,11, H 9,29, N 5,38 todettu, %: C 76,18, H 9,31, N 5,42
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 710, 730, 800, 830, 1550, 1650, 1700, 2850, 2930, 3380 cm"1.
UV-spektri: xma]^s 256, 324 nm (etanoli).
Esimerkki 19 3-amino-4-morfolino-bentsofenoni 15,6 g 3-nitro-4-morfolino-bentsofenonia liuotetaan 156 ml:an bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (1:1). Reaktioseosta hydrataan huoneenlämpötilassa normaali-ilmanpaineessa 1,6 g platinan/aktiivihiilen läsnäollessa, kunnes laskettu määrä vetyä on kulunut eli noin 50 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä katalysaattori suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Uudelleenkiteyttämällä propanolista saadaan 12,9 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia, jonka aineen fysikaaliset vakiot ovat yhtäpitäviä esimerkin 7 mukaisen lopputuotteen kanssa.
Esimerkki 20 3-amino-4- (imidatsol-l-yyli) -bentsofenoni 5,86 g 3-nitro-4-(imidatsol-l-yyli)-bentsofenonia pelkistettiin kuten esimerkissä 3 on esitetty. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saadaan 4,82 g 3-amino-4-(imidatsol-lryyli)-bentsofenonia , sp. 143-143,5°C.
Yhdisteen analyysi laskettu, %: C 72,98, H 4,98, N 15,96 todettu, %: C 73,10, H 5,06, N 15,87
Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 720, 960, 1060, 1290, 1320, 1510, 1600, 1660, 2830 cm-1.
UV-spektri: *maks 248, 335 nm (etanoli).
Claims (1)
17 62057 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti tehokkaiden diaminobentsofenonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava nhr3 R2 jossa kaavassa ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyyli-ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, bentsyyliryhmä, sykloheksyyli-ryhmä tai fenyyliryhmä, tai R^ ja R2 voivat muodostaa yhdessä viereisen typpiatomin kanssa mahdollisesti alkyyliryhmäl-lä substituoidun 5-8-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka mainitun typpiatomin lisäksi mahdollisesti sisältää yhden typpi-tai happiatomin, ja R^ on vety, 3,4,5-trimetoksibentsoyyliryhmä, propionyyliryhmä tai palmitoyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääris-ten ammoniumsuolojen valmistamiseksi tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava N02 R2 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatu tuote mahdollisesti asyloidaan 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, propionihapon tai palmitiinihapon tai.näiden happojen reaktiokykyisen johdannaisen avulla, pelkistetty tai pelkistetty ja asyloitu tuote muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, tai kun tuote saadaan happoadditiosuolan muodossa, tästä happoadditiosuolasta vapautetaan mahdollisesti vapaa emäs ja/tai vapaasta emäksestä muodostetaan happoad-diotiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000518 | 1973-07-26 | ||
| HURI518A HU167950B (fi) | 1973-07-26 | 1973-07-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI223174A7 FI223174A7 (fi) | 1975-01-27 |
| FI62057B FI62057B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62057C true FI62057C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=11000928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2231/74A FI62057C (fi) | 1973-07-26 | 1974-07-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade diaminobensofenoner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3989701A (fi) |
| JP (1) | JPS5320034B2 (fi) |
| AT (1) | AT339283B (fi) |
| AU (1) | AU487757B2 (fi) |
| BE (1) | BE818021A (fi) |
| BG (1) | BG22381A3 (fi) |
| CA (1) | CA1058171A (fi) |
| CH (1) | CH605645A5 (fi) |
| CS (1) | CS175481B2 (fi) |
| DD (1) | DD116601A5 (fi) |
| DE (1) | DE2435817C3 (fi) |
| DK (1) | DK393474A (fi) |
| ES (1) | ES428672A1 (fi) |
| FI (1) | FI62057C (fi) |
| FR (1) | FR2238480B1 (fi) |
| GB (1) | GB1441873A (fi) |
| HU (1) | HU167950B (fi) |
| IL (1) | IL45083A (fi) |
| NL (1) | NL7409314A (fi) |
| PL (1) | PL91414B1 (fi) |
| RO (1) | RO65994A (fi) |
| SE (1) | SE408298B (fi) |
| SU (1) | SU506290A3 (fi) |
| YU (1) | YU39526B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2508445A1 (fr) * | 1981-06-29 | 1982-12-31 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique |
| CA2441679A1 (en) * | 1991-05-16 | 1992-11-26 | 3F Therapeutics, Inc. | Cardiac valve |
| KR102272169B1 (ko) | 2017-03-30 | 2021-07-05 | 닛테츠 스테인레스 가부시키가이샤 | 간극부의 내염해성이 우수한 페라이트계 스테인리스 강관, 관 단부 두께 증가 구조체, 용접 조인트, 및 용접 구조체 |
| US10111873B1 (en) | 2018-01-17 | 2018-10-30 | King Saud University | Dihydropyrimidinone derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3202665A (en) * | 1962-03-09 | 1965-08-24 | Hoffmann La Roche | 5-piperidino-and 5-diloweralkylamino-2-amino-benzophenones |
| US3642897A (en) * | 1968-12-26 | 1972-02-15 | Sandoz Ag | Preparation of 2-alkylaminobenzophenones |
| US3846477A (en) * | 1972-09-20 | 1974-11-05 | Robins Co Inc A H | 2-alkylamino benzophenones |
-
1973
- 1973-07-26 HU HURI518A patent/HU167950B/hu unknown
-
1974
- 1974-06-19 AT AT509674A patent/AT339283B/de active
- 1974-06-20 IL IL45083A patent/IL45083A/xx unknown
- 1974-06-21 AU AU70358/74A patent/AU487757B2/en not_active Expired
- 1974-06-25 SE SE7408366A patent/SE408298B/xx unknown
- 1974-07-02 RO RO7479389A patent/RO65994A/ro unknown
- 1974-07-03 DD DD179674A patent/DD116601A5/xx unknown
- 1974-07-03 US US05/485,744 patent/US3989701A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-09 GB GB3028874A patent/GB1441873A/en not_active Expired
- 1974-07-10 NL NL7409314A patent/NL7409314A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-16 BG BG027254A patent/BG22381A3/xx unknown
- 1974-07-18 FR FR7425070A patent/FR2238480B1/fr not_active Expired
- 1974-07-19 CS CS5166A patent/CS175481B2/cs unknown
- 1974-07-22 FI FI2231/74A patent/FI62057C/fi active
- 1974-07-22 DK DK393474A patent/DK393474A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-07-22 CA CA205,288A patent/CA1058171A/en not_active Expired
- 1974-07-24 BE BE146879A patent/BE818021A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 PL PL1974172979A patent/PL91414B1/pl unknown
- 1974-07-24 CH CH1022074A patent/CH605645A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-25 JP JP8556574A patent/JPS5320034B2/ja not_active Expired
- 1974-07-25 YU YU2067/74A patent/YU39526B/xx unknown
- 1974-07-25 SU SU2047404A patent/SU506290A3/ru active
- 1974-07-25 DE DE2435817A patent/DE2435817C3/de not_active Expired
- 1974-07-26 ES ES428672A patent/ES428672A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-06-22 US US05/808,952 patent/US4201723A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE818021A (fr) | 1974-11-18 |
| BG22381A3 (bg) | 1977-02-20 |
| ATA509674A (de) | 1977-02-15 |
| YU39526B (en) | 1984-12-31 |
| IL45083A (en) | 1978-06-15 |
| FR2238480A1 (fi) | 1975-02-21 |
| FI62057B (fi) | 1982-07-30 |
| US3989701A (en) | 1976-11-02 |
| CS175481B2 (fi) | 1977-05-31 |
| JPS5320034B2 (fi) | 1978-06-24 |
| US4201723A (en) | 1980-05-06 |
| CH605645A5 (fi) | 1978-10-13 |
| IL45083A0 (en) | 1974-09-10 |
| CA1058171A (en) | 1979-07-10 |
| DD116601A5 (fi) | 1975-12-05 |
| SE7408366L (fi) | 1975-01-27 |
| AU7035874A (en) | 1976-01-08 |
| DE2435817B2 (de) | 1979-10-18 |
| PL91414B1 (fi) | 1977-02-28 |
| AU487757B2 (en) | 1977-10-17 |
| RO65994A (ro) | 1980-02-15 |
| AT339283B (de) | 1977-10-10 |
| SE408298B (sv) | 1979-06-05 |
| YU206774A (en) | 1982-06-30 |
| ES428672A1 (es) | 1976-09-01 |
| FR2238480B1 (fi) | 1978-07-21 |
| SU506290A3 (ru) | 1976-03-05 |
| HU167950B (fi) | 1976-01-28 |
| NL7409314A (nl) | 1975-01-28 |
| JPS5041843A (fi) | 1975-04-16 |
| DE2435817A1 (de) | 1975-02-06 |
| DE2435817C3 (de) | 1980-07-03 |
| GB1441873A (en) | 1976-07-07 |
| FI223174A7 (fi) | 1975-01-27 |
| DK393474A (fi) | 1975-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| KR880001773B1 (ko) | 카복실산 아미드의 제조방법 | |
| US4146629A (en) | 4-arylpiperidine derivatives | |
| CA1086740A (en) | Piperidinopropyl derivatives and the preparation thereof | |
| NO152005B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater | |
| EP0018076B1 (en) | 9-aminoalkylfluorenes, process therefor and antiarrhythmic formulations thereof | |
| US3997557A (en) | Substituted N-aminoalkylpyrroles | |
| JPS599540B2 (ja) | 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法 | |
| FI62057C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade diaminobensofenoner | |
| US4169108A (en) | 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols | |
| CA1055037A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| US4272533A (en) | N-Phenylindoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5028616A (en) | N-benzylpiperidine amides | |
| US3535315A (en) | Aminoalkyl derivatives of 6,11-dihydrodibenzo-(b,e)-oxepine and -thiepine | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| IE44742B1 (en) | Indazolyl-(4)-oxy-propanolamines and process for their preparation | |
| US4026895A (en) | 1,3-Benzodioxol derivatives | |
| US4041079A (en) | Bicyclic compounds | |
| AU592985B2 (en) | New derivatives of 4-phenylpropyl indole and their salts, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| EP0346367A1 (de) | Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| FI76786B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| US4117228A (en) | 1,3-benzodioxol derivatives | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes |