FI62057C - Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade diaminobensofenoner - Google Patents

Description

rBl KUULUTUSJULKAISU ,0Πς7 TOSTa lBJ 11 UTLÄGG N I NOSSKRI FT 6205/ ¢15) Patentti myönnetty 10 11 1932 va»/ 3 ^^=0^^7/10, 105/^, 705/82» (51) ω-W o 07 D 295/12, 253/61 SUO M I —FI N LA N D (21) P»t>nttlhik«mm — P»t«ntin»6knlfn 2231/7^ (22) Htk«nl*p»lvl — Aiwftknlnpd·* 22.07-7^ (23) Alkuptlvft — GIMchMidtg 22.07.7^ (41) Tullut lulklMkii — Riivit offaMtig 27.01.75

PatMttl. j» rekisterihallitut N***+mm ). kuul^k*.™ pvm. -

Patent- och registentyrelsan ' ' Anrtku utlugd ech uti.*krtfwi pubiiemd 30.07.82 (32)(33)(31) Pyy4***y «uoIImui-kjW prioritut 26.07.73

Unkari-Ungern(HU) Rl-518 (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. , X. Gyömröi ut 21, Budapest,

Unkari-Ungern(HU) (72) Edit Töth, Budapest, Jözsef Törley, Budapest, Eva Palosi, Budapest, Szabolcs Szeberenyi, Budapest, Laszl<? Szporny, Budapest, Sandor Görög, Budapest, Csilla Miszgfros, Budapest, Unkari -Ungern (HU) (7*0 Berggren Oy Ah (5M Menetelmä uusien substituoitujen diaminobentsofenonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya substituerade diamino-bensofenoner

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti tehokkaiden diaminobentsofenonien, joilla on yleinen kaava nhr3 CO—^ ^ (I) R2 jossa kaavassa ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyyli-ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, bentsyyliryhmä, sykloheksyyli-ryhmä tai fenyyliryhmä, tai R^ ja R2 voivat muodostaa yhdessä viereisen typpiatomin kanssa mahdollisesti alkyyliryhmäl-lä substituoidun 5-8-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka mainitun typpiatomin lisäksi_ mahdollisesti sisältää yhden typpi-tai happiatomin, ja R^ on vety, 3,4,5-trimetoksibentsoyyliryhmä, propionyyliryhmä tai palmitoyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvater-nääristen suolojen valmistamiseksi.

2 62C57

Esimerkkejä R^:n ja :n yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostamasta heterosyklisestä renkaasta ovat pyrroli-, pyrro-lidiini-, piperidiini-, atsepiini- tai heptametyleeni-imiini. Esimerkkejä R^:n ja R2:n yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostamasta heterosyklisestä renkaasta, joka lisäksi sisältää vielä yhden typpi- tai happiatomin ovat morfoliini tai imidat-soli.

Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia vaikutuksia. Näitä yhdisteitä tutkittaessa osoittautui niillä olevan osittain maksan mikrosomaalientsyymiä indusoiva, osittain kuumetta alentava ja osittain depressiota estävä vaikutus. Viimemainittu ilmenee siten, että nämä yhdisteet korottavat Yohimbin-kuolleisuutta. Vertailuyhdisteinä käytettiin fenobarbitaalia, fenasetiinia ja imipramiinia /5-(3-dimet-yyliamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibents(b,f)-atsepiini?· Käytettiin seuraavia tutkimusmenetelmiä:

Naaraspuolisille Vistar-rotille, joiden paino oli 40-50 g, annettiin liuottimessa (vertailu) joko 60 mg/kg fenobarbitaalia tai niitä käsiteltiin tutkittavalla yhdisteellä. 24 tuntia tämän jälkeen annettiin eläimille intravenööttisesti 40 mg/kg heksobarbitaalia. Nukkumisajan lyhenemisen perusteella määrättiin eliminoitumisajan lyheneminen ja vastaavasti maksaentsyymin induktio. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Kuumetta alentavan vaikutuksen määräämiseksi käsiteltiin urospuolisia rottia, joiden paino oli 180 + 10 g, 15 %:sella hiiva-suspensiolla. Eläinten annettiin paastota tämän jälkeen 16 tuntia, mutta niille annettiin vettä ad libitum. Tämän jälkeen määrättiin rektaali lämpötila ja eläimiä käsiteltiin "Pyragolla" annostuksen ollessa 50 M bakt./eläin. "Pyrago" tarkoittaa 0,5 % fenolia sisältävää isotonista natriumkloridisuspensiota, joka sisältää kuolleita E. coli, B. acidi lactici, Streptococcus feacalis, Bacterium Bulgaricum ja Saccharomyces cerevisiae soluja. Suspensio on lämpöä nostavaa. Tutkittavat yhdisteet annosteltiin per. os eli suun kautta. Koe-eläinten ja vertailuryhmän rektaali lämpötila mitattiin "Elab"-lämpömittarilla 5 3 62057 tunnin ajan aina tunnin kuluttua. Sekä vertailuyhdisteenä käytettyä fenasetiinia että keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin annoksena 40 mg/kg. Koetulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 2.

"Yohimbin"-vaikutuksen kasvamisen tutkimiseksi käsiteltiin 20-25 g:n painoisia CFLP-hiiriä (urospuolisia) per os keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Tunti käsittelyn jälkeen injektoitiin "Yohimbiniä" subkutaanisesti annoksena 20 mg/kg.

24 tuntia "Yohimbin"-käsittelyn jälkeen laskettiin kuolleiden eläinten lukumäärä. Tästä luvusta laskettiin Probit-analyy-sin avulla yhdisteiden "Yohimbin"-arvoa nostava vaikutus (EDj.q) . Vertailuyhdisteenä käytettiin imipramiinia. Tulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä: C 2 = 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni

Cg = 3-amino-4-morfolino-bentsofenoni = 3-propionyyliamino-4-morfolino-bentsofenoni‘HC1 p.o. = per os S.E. = keskivirhe

Taulukko 1 Indusoiva vaikutus

Yhdiste Annos p.o. Keskimäär. nukku- LEUq Ρ·°· mgAg misaika + S.E. ma Aa min y/ y

Kontrolli - 27,4 + 3,02

Fenobarbitaali (vertailu) 60 5,4 + 1,63 240 3-amino-4-heptametyleeni- imino-bentsofenoni 60 6,9 + 1,01 >600 C1;L 60 9,0 + 1,30 >600 3-(3,4,5-trimetoksibentso-yyliamino)-4-morfolino- bentsofenoni 60 9,1 + 1,20 >600 3-amino-4-(N,N-di-isobutyyli- amino) -bentsofenoni 60 10,0 + 1,92 >600 3-palmitoyyliamino-4-morfo- linobentsofenoni 60 10,4 + 1,02 >600 3-amino-4-(N-etyyli-N-fenyyli- amino) -bentsofenoni 60 11,6 + 2,71 >600 3-amino-4-morfolino-bentsofenoni -HC1 60 12,3 + 1,39 >600 3-amino-4-pyrrolidino-bentsofenoni 60 16,3+2,15 1256 4 62057

Taulukko 1 (jatkuu) 3-amino-4-(N,N-di-n-amyyli- amino)-bentsofenoni 60 8,5 + 0,92 >600 3-amino-4-(N-etyyli-N-syklo- heksyy liamino) -bentsofenoni 60 8,9 + 1,03 >600 3-amino-4-(N-metyyli-N- oktyyliamino) -bentsofenoni 60 9,8 + 1,00 >600 3-amino-4-piperidino-bentso- fenoni 60 10,7 + 1,04 >600 C3 60 11,1 + 1,16 >3000 3-amino-4-(imidatsol-l-yyli)- bentsofenoni 60 12,5 + 1,05 987

Taulukko 2

Kuumetta alentava vaikutus

Yhdiste Annos p.o. Lämpötilan lasku LD,.. p.o.

mg/kg °C mg/kq

Fenasetiini 40 - 1,0 2405 C8 40 - 1,0 >3000

Taulukko 3 "Yohimbin"-kuolleisuuden kasvu

Yhdiste ED „ p.o. LDc;n Ρ·°· mg/kg mg/kg

Imipramiini 9,0 666 C3 30,0 3000

Tutkituilla yhdisteillä on siis kolmella alueella arvokkaita vaikutuksia. Ne indusoivat mikrosomaalista entsyymiä ja vaikuttavat kuumetta alentavasti ja depressiota estävästi. Näiden yhdisteiden aktiivisuus on erittäin selektiivinen.

Yhdiste vaikuttaa esim. aivan yhtä voimakkaasti entsyymejä indusoivasti kuin fenobarbitaali, mutta sillä ei kuitenkaan ole, toisin kuin tällä, minkäänlaista vaikutusta keskushermostoon niin, että sen käyttö on edullisempaa kuin fenobarbitaalin käyttö»

Huomattavan kuumetta alentavan vaikutuksen aikaansaava yhdiste Cg on tehokkuudeltaan yhtä hyvä kuin fenasetiini, ja sillä on 5 6 2 O o 7 lisäksi tähän nähden se etu, ettei se aikaansaa minkäänlaisia munuaisvaurioita.

Antidepressiivisesti vaikuttavan yhdisteen spesifinen vaikutus on pienempi kuin vertailuyhdisteenä käytetyn imipramiinin, mutta tämän yhdisteen käyttö on siitä huolimatta edullista koska se ei tehokkaina annoksina aiheuta ataksiaa eikä aikaansaa refleksien hidastumista kuten imipramiinin kysymyksessä ollessa (ED50 rotarod 28,0 m9/k9i c3 Y11 160 mg/kg).

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tämän lisäksi arvokkaina välituotteina farmakologisesti tehokkaiden yhdisteiden synteesissä.

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistetaan keksinnön mukaisesti pelkistämällä sellaista yhdistettä, jolla on yleinen kaava no2 jossa R^ ja r2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatu tuote mahdollisesti asyloidaan 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, propionihapon tai palmitiinihapon tai näiden happojen reaktiokykyisen johdannaisen avulla, pelkistetty tai pelkistetty ja asyloitu tuote muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammo-niumsuolaksi, tai kun tuote saadaan happoadditiosuolan muodossa, tästä happoadditiosuolasta vapautetaan mahdollisesti vapaa emäs ja/tai vapaasta emäksestä muodostetaan happoadditiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös siten, että yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan selektiivisesti pelkistämällä vastaavaksi aminoyhdisteeksi ja 3-amino-ryhmä asyloidaan haluttaessa. Yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan haluttaessa valmistaa happoadditiosuoloja tai kvaternäärisiä ammoniumsuoloja.

g OZUÖY

Selektiivisessä pelkistyksessä pelkistetään 3-asemassa oleva nitroryhmä aminoryhmäksi molekyylin pysyessä muutoin muuttumattomana. Tämä selektiivinen pelkistys voidaan suorittaa eri tavoin. Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi hydrata nitroryhmän pelkistämiseksi sopivan katalysaattorin läsnäollessa siksi, kunnes on kulunut laskettu määrä vetyä. Katalysaattorina voidaan käyttää esim. Raney-nikkeliä, platinaa tai palladiumia. Platinaa ja palladiumia käytetään sopivassa tapauksessa kantajalla, kuten aktiivi-hiilellä tai maa-alkalikarbonaatilla, olevana katalysaattorina.

Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen, kuten esim. bent-seenin, etanolin, tetrahydrofuraanin tai etikkaetyyliesterin läsnäollessa. Edullisesti työskennellään lämpötilassa 20-50°C.

Pelkistys suoritetaan joko ilmakehän paineessa tai edullisesti korotetussa paineessa, esim. paineessa 5 aty.

Pelkistyksen päättymisen jälkeen erotetaan katalysaattori suodattamalla ja reaktiotuote eristetään suodoksesta.

Pelkistys voidaan myös toteuttaa siten, että yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste pelkistetään vetyä luovuttavan aineen, esim. syklohekseenin avulla. Tätä käsittelytapaa käytettäessä liuotetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (II), syklohek-seeniin tai syklohekseenin ja orgaanisen liuottimen (esim. tetrahydrofuraanin) seokseen ja reaktioseosta keitetään metal-likatalysaattorin, esim. Raney-nikkelin tai palladium-metallin, läsnäollessa palautusjäähdyttäen. Reaktion aikana dehydrautuu syklohekseeni 1,3-sykloheksadieenin välityksellä bentseeniksi kun taas nitroryhmä pelkistyy aminoryhmäksi.

Keksinnön mukaisesti voidaan yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet pelkistää selektiivisesti myös sellaisten metallien avulla, joiden normaali elektrodipotentiaali on välillä -2,04V ja +0,05 V, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. suolahapon tai etikkahapon, läsnäollessa, sopivassa tapauksessa myös emäksen, kuten natriumhydroksidin, läsnäollessa.

7 62057

Edelleen voidaan menetellä siten, että molekylaarisen vedyn sijasta käytetään juuri synnytettyä vetyä, joka valmistetaan alkaliboorihydridistä, esim. natriumboorihydridistä. Pelkistys toteutetaan edullisesti katalysaattorin läsnäollessa.

Esimerkiksi platina-, palladium- tai rodiumsuola pelkistetään aktiivihiilen läsnäollessa etanolipitoisessa väliaineessa nat-riumboorihydridin avulla, jolloin saadaan erittäin aktiivinen katalysaattori. Saatuun heterogeeniseen seokseen lisätään suolahappoa ja tämän jälkeen etanoliin liuotettu yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste. Lopuksi lisätään tipottain pelkistämiseen tarvittava määrä natriumboorihydridiä etanoli-liuoksen muodossa. Suolahappo vapauttaa natriumboorihydridistä juuri syntynyttä vetyä ja tämä pelkistää nitroyhdisteen muutamien minuuttien kuluessa.

Primäärisen aminoryhmän sisältävät yhdisteet voidaan muuttaa reaktion avulla 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, propionihapon tai palmitiinihapon tai näiden happojen sopivasti valitun reaktio-kykyisen johdannaisen avulla, edullisesti happohalogenidien avulla, vastaaviksi happoamideiksi. Asyloiminen suoritetaan reaktion suhteen inertisessä orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonissa tai dioksaanissa, ja reaktiolämpötila voi olla arvon -10°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja on edullisesti 20-50°C. Reaktiossa syntyneiden happojen sitomiseksi voidaan käyttää epäorgaanisia tai tertiäärisiä orgaanisia emäksiä. Edelleen voidaan happoa sitovana aineena käyttää amidoituvan primäärisen tai tertiäärisen aminoryhmän sisältävää bentsofenonia. Tällöin syntyy heti yleisen kaavan (I) mukaisen bentsofenonin suola, jossa R3 on vety, 3,4,5-trimetoksi-bentsoyyliryhmä, propionyyliryhmä tai palmitoyyliryhmä.

Yleisessä kaavassa (I) esitetyt keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sopivassa tapauksessa käyttäen epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esim. suolahappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa, viini-happoa, maleiinihappoa ja fumaarihappoa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen ja myös käyttäen tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä lyhytketjuisia alkyylihalogenideja, al-kyylisulfaatteja tai bentsyylihalogenideja vastaaviksi kvater-näärisiksi yhdisteiksi.

8 ο/υο (

Happoadditiosuoloista ja kvaternäärisistä suoloista voidaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla. Nämä vapaat emäkset voidaan haluttaessa muuttaa muiksi suoloiksi tai kvaternäärisiksi suoloiksi.

Lähtöaineena tarvittavia yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. siten, että 3-nitro-4-halogeeni-bentsofenoni saatetaan reagoimaan sellaisen sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava ^ - NH - R2 (III) jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisesti tehokkaina ei-myrkyllisinä annoksina. Annoksen suuruus riippuu saavutettavasta vaikutuksesta, hoidettavasta tilasta sekä yksilöllisestä herkkyydestä ainetta kohtaan. Tehoava annos voidaan myös jakaa useampaan osaan nautittavaksi pitkin päivää tai hitaasti liukenevana.

Keksinnön mukaisia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten preparaattien muodossa. Nämä preparaatit sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdessä orgaanisten tai epäorgaanisten kiinteiden tai juoksevien fysiologisesti sopivien kantajien kanssa. Nämä preparaatit soveltuvat enteraalista, parenteraalista tai pinnallista annostelua varten. Kantaja-aineena käytetään sellaisia yhdisteitä, jotka eivät reagoi keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa. Sopivia kantajia ovat esim. vety, alkoholi, gelatiini, propyleeni-glykoli, kasvisöljyt, kolesteriini, tärkkelys, maitosokeri, talkki, kumi, magnesiumstearaatti ja muut tunnetut farmaseuttiset kantajat.

Valmisteet voivat sisältää edelleen apuaineita, kuten esim. säilöntä-, stabiloimis- ja emulgoimisaineita, kostutusaineita, liukenemista edistäviä aineita, osmoottisen paineen muuttamiseen sopivia suoloja tai puskureita tai muita farmakologisesti arvokkaita aineita. Näiden preparaattien valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Injektoitavien preparaattien valmistamiseksi liuotetaan kuvatulla tavalla valmistettujen yhdis- 9 62057 teiden happoadditio- tai kvaternääriset suolat kuumetta aiheuttavista aineista vapaisiin fysiologisiin ruokasuolaliuoksiin tai kahdesti tislattuun veteen. Valmiste steriloidaan sopivassa tapauksessa ja steriilit yhdisteet täytetään ampulleihin.

Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 3-amino-4-(N,N-di-isobutyyliamino)-bentsofenoni 10,63 g 3-nitro-4-(N,N-di-isobutyyliamino)-bentsofenonia liuotetaan 106 ml:n etikkaetyyliesteriä ja liuokseen lisätään hyd-rausastiassa 5,3 g Raney-nikkeliä. Reaktioseosta hydrataan ilmekehän paineessa ja huoneen lämpötilassa siksi, kunnes laskettu määrä vetyä on kulunut mikä vaatii suunnilleen 1,5 tuntia. Katalysaattori erotetaan tämän jälkeen suodattamalla ja kirkas liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 9,4 g tuotetta, joka sulaa uudelleenkoteyttämisen jälkeen isopropanolista lämpötilassa 59-60°C.

Yhdisteen C2iH28N2° ana3Yysi laskettu, %: C 77,73, H 8,70, N 8,63 todettu, %: C 77,68, H 8,55, N 8,70

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 725, 795, 855, 1650, 2820, 2880, 2940, 2960, 3380, 3480 cm"1.

UV-spektri: 251/ 314> 368 nin (etanoli).

Esimerkki 2 3-amino-4-(N,N-di-n-amyyliamino)-bentsofenoni 5,72 g 3-nitro-4-(N,N-di-n-amyyliamino)-bentsofenonia pelkistetään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 5,1 g tuotetta viskoottisen öljyn muodossa.

Yhdisteen C23H32N2° analyysi laskettu, %: C 78,36, H 9,15, N 7,95 todettu, %: C 78,41, H 9,25, N 7,78

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 715, 730, 795, 855, 1655, 2820, 2860, 2940, 2960, 3360, 3450 cm"1.

UV-spektri: λ 223, 251, 314, 366 nm (etanoli).

10 62057

Esimerkki 3 3-amino-4-(N-etyyli-N-sykloheksyyliamino)-bentsofenoni 7,1 g 3-nitro-4-(N-etyyli-N-sykloheksyyliamino)-bentsofenonia liuotetaan bentsolin ja etikkaetyyliesterin 1:1-seokseen. Reaktioseosta hydrataan 0,7 g:n palladium-aktiivihiilen läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja 3 ilmakehän paineessa siksi, kunnes on kulunut laskettu määrä vetyä mikä vaatii suunnilleen 1 tunnin. Reaktion päättymisen jälkeen poistetaan katalysaattori suodattamalla ja liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 6,35 g tuotetta, Uudelleenkiteyttämisen jälkeen iso-propyylialkoholista jää jäljelle 5,8 g puhdasta yhdistettä, sp.

106,5- 107,5°C.

Yhdisteen C2iH26N2° an^lyysi laskettu, %: C 78,22, H 8,13, N 8,69 todettu, %: C 78,31, H 8,13, N 8,62

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 710, 730, 880, 1645, 2860, 2940, 3370, 3460 cm"1.

UV-spektri: AmajiS 224, 252, 326, 367 nm (etanoli).

Tuote voidaan valmistaa myös esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Esimerkki 4 3-amino-4-(N-metyyli-N-oktyyliamino)-bentsofenoni 7,36 g 3-nitro-4-(N-metyyli-N-oktyyliamino)-bentsofenonia pelkistetään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. 3-amino-4-(N-metyyli-N-oktyyliamino) -bentsofenonin saanto on 6,1 g.

Yhdisteen ^22Η30Ν2° analYYsi laskettu, %: C 78,06, H 8,93, N 8,28 todettu, %: C 78,00, H 8,77, N 8,13

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 700, 720, 800, 880, 1650, 2805, 2860, 2940, 2960, 3360, 3440 cm"1.

UV-spektri: *maks 222, 252, 310, 365 nm (etanoli).

Esimerkki 5 3-amino-4-(N-etyyli-N-fenyyliamino)-bentsofenoni 10,39 g 3-nitro-4-(N-etyyli-N-fenyyliamino)-bentsofenonia pelkistetään esimerkissä 1 tai esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Saadaan 9,4 g tuotetta, josta uudelleenkiteyttämisen jälkeen iso- n 6 2 O 6' 7 propanolista saadaan 8,5 g puhdasta yhdistettä. Sp. 82-82,5°C.

Yhdisteen C2iH20N2° analyysi laskettu, %: C 79,71, H 6,37, N 8,85 todettu, %: C 79,88, H 6,40, N 8,93

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 695, 735, 740, 750, 795, 850, 1650, 2880, 2940, 2980, 3390, 3500 cm-1.

UV-spektri: *maks 252, 374, 310 nm (etanoli).

Esimerkki 6 3-amino-4-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-bentsofenoni 15,6 g 3-nitro-4-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-bentsofenonia hydrataan esimerkissä 1 tai esimerkissä 3 kuvatulla tavalla.

Kiinteä tuote kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 12,1 g 3-amino-4-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-bentsofenonia, sp. 93-94°C.

Yhdisteen ^21^20^2^ analyysi laskettu, %: C 79,71, H 6,38, N 8,85 todettu, %: C 79,58, H 6,51, N 8,72

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 700, 705, 730, 735, 795, 850, 1645, 2800, 2840, 2860, 2960, 3360, 3940 cm"1.

UV-spektri: 214, 252, 306, 364 nm (etanoli).

Esimerkki 7 3-amino-4-morfolino-bentsofenoni · HC1 9,37 g 3-nitro-4-morfolino-bentsofenonia liuotetaan 196 ml:an etikkaetyyliesteriä ja pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisesti. Saadaan 8,26 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia, sp. 138°C.

Yhdisteen Ci7H28N2°2 3η3ΐΥΥ3;*-laskettu, %: C 72,32, H 6,43, N 9,92 todettu, %: C 72,40, H 6,37, N 9,85

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 725, 800, 880, 1640, 2840, 2860, 2960, 2980, 3320, 3400 cm"1.

UV-spektri: *maks 216, 262, 298, 358 nm (etanoli).

Valmistettu emäs lisätään metanoliliuoksessa suolahappopitoiseen isopropyylialkoholiin. Tällöin syntyy 3-amino-4-morfolino-bentsofenonihydrokloridi, sp. 193-194°C.

12 62057

Esimerkki 8 3-amino-4-heptametyleeni-imino-bentsofenoni 10,2 g 3-nitro-4-heptametyleeni-imino-bentsofenonia pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisesti. Raakatuote kiteytetään uudelleen etanolista. Tuotetta saadaan 7,8 g, sp. 85°C.

Yhdisteen C20H24N2° analVysi laskettu, %: C 77,88, H 7,84, N 9,08 todettu, %: C 77,78, H 7,96, N 9,00

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 700, 730, 800, 890, 1645, 2860, 2930, 3360, 3430 cm-1.

UV-spektri: λιη3ιζ8 221, 251, 318, 370 nm (etanoli).

Esimerkki 9 3-amino-4-pyrrolidino-bentsofenoni 8,9 g 3-nitro-4-pyrrolidino-bentsofenonia pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisella tavalla. Tuote kiteytetään uudelleen isopropanolin ja ligroiinin seoksesta. Saadaan 6,9 g 3-amino-4-pyrrolidinobentsofenonia, sp. 112°C.

Yhdisteen ci7Hi8N2° analyysi laskettu, %: C 76,66, H 6,81, N 10,52 todettu, %: C 76,70, H 6,81, N 10,43

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 710, 745, 795, 875, 1640, 2840, 2880, 2960, 2980, 3340, 3400 cm-1.

UV-spektri: λιη3]ζ3 221, 253, 318, 376 nm (etanoli).

Esimerkki 10 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni 9,30 g 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonia pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisesti. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropa-nolista saadaan 7,6 g tuotetta, sp. 99-100°C.

Yhdisteen c^gH20N2° ana^yysi laskettu, %: C 77,11, H 7,19, N 9,99 todettu, %: C 77,20, H 7,31, N 10,03

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 730, 800, 865, 1645, 2805, 2860, 2940, 2960, 3350, 3440 cm"1.

UV-spektri: 219, 252, 308, 362 nm (etanoli).

13 6206 7

Esimerkki 11 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni 2.5 g 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonia keitetään palautus-jäähdyttäen seoksessa, jossa on 10 ml tetrahydrofuraania ja 2.5 ml syklohekseeniä, 20 mg:n metallista palladiumia läsnäollessa 16 tuntia. Reaktion päättymisen jälkeen poistetaan katalyytti suodattamalla ja liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista saadaan 1,82 g 3-amino-4-piperidino-bentsofenonia, jonka fysikaaliset ominaisuudet vastaavat esimerkin 10 mukaisesti valmistetun tuotteen ominaisuuksia.

Esimerkki 12 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni

Seokseen, jossa on 5,3 g rautajauhoa ja 25 ml etikkaa, lisätään samalla voimakkaasti sekoittaen 6,5 g 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonia 80 ml:ssa jääetikkaa. Reaktioseosta pidetään noin 2 tuntia lämpötilassa 80-90°C. Pelkistyminen tapahtuu tällöin kvantitatiivisesti. Heterogeeninen reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan tämän jälkeen. Suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan veteen, tehdään alkaliseksi ja 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni uutetaan bentsolilla. Bentso-liliuos pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuos suodatetaan tämän jälkeen piigeelipatsaan avulla ja haihdutetaan tämän jälkeen alipaineessa. Jäännöksenä jää jäljelle 4,5 g kiinteätä kiteistä 3-amino-4-piperidin-bentsofenonia, jonka fysikaaliset ominaisuudet vastaavat esimerkissä 10 saadun tuotteen ominaisuuksia.

Esimerkki 13 3-amino-4-piperidino-bentsofenoni 0,25 g aktiivista hiiltä suspendoidaan samalla voimakkasti sekoittaen ja typpikehässä 10 ml:an etanolia ja tämän jälkeen liuokseen lisätään 0,5 ml 0,2-m palladiumkloridiliuosta.

Tämän jälkeen sekoitetaan voimakkasti minuutin ajan ja tämän jälkeen heterogeeniseen reaktioseokseen lisätään 1 ml väkevää suolahappoa. Nyt aktiivisen katalysaattorin sisältävään liuokseen lisätään 1,55 g:n 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonin eta-noliliuosta ja samalla sekoittaen lisätään tipottain 3,7 ml 1-m natriumboorihydridin etanoliliuosta. Kun noin 10-15 minuuttia kestävä reaktio on päättynyt poistetaan katalysaattori suodat- I4 6205? tamalla ja etanoliliuos kaadetaan ylimäärin käytettyyn vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen. Vesifaasi pestään useamman kerran bentsolilla. Yhdistetyt bentsolifaasit kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin avulla, kuiva-aine erotetaan tämän jälkeen suodattamalla ja liuos haihdutetaan alipaineessa. Uu-delleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 0,98 g 3-amino-4-piperi-dino-bentsofenonia, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat samanlaiset kuin esimerkissä 10 valmistetun tuotteen ominaisuudet.

Esimerkki 14 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni 9,75 g 3-nitro-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenonia pelkistetään esimerkin 1 tai 3 mukaisesti. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista saadaan 8,1 g 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino) -bentsofenonia, sp. 123-124°C.

Yhdisteen ^^8H21N3° analyYsi laskettu, %: C 73,19 H 7,17, N 14,23 todettu, %: C 73,21 h 7,30, N 14,14

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 725, 795, 880, 1650, 2750, 2800, 2850, 2940, 3160, 3300, 3400 cm-1.

UV-spektri: λ 216, 252, 300, 358 nm (etanoli).

Jos emäksen metanoliliuos saatetaan reagoimaan fumaarihapon metanoliliuoksen kanssa ja laimennetaan tämän jälkeen eetterillä erottuu monofumaraatti emäksenä. Suodatetun ja kuivatun tuotteen sp. on 185-186°C.

Käytettäessä suolahappopitoista isopropanolia saadaan tuotteen dihydrokloridi, sp. 186-188°C.

Esimerkki 15 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni-etyylibromidi Seosta, jossa on 29,5 g 3-amino-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenonia, 300 ml asetonia ja 64 g etyylibromidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja jatkuvasti sekoittaen 2 tuntia palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään ja sen annetaan seistä yli yön. Kvaternäärinen yhdiste erottuu kiteisenä. Se erotetaan suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan sitten.

Tuotetta saadaan 33 g, sp. 226-227°C.

15 62057

Esimerkki 16 3-(3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino)-4-morfolinobentsofenoni 28 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia liuotetaan 560 ml:an asetonia ja tähän liuokseen lisätään 17 g kiinteätä natriumvety-karbonaattia. Samalla voimakkaasti sekoittaen lisätään reak-tioseokseen tipottain 25,4 g 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia 260 ml:ssa asetonia, jolloin reaktioseoksen lämpötila nousee noin 6-10°C. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tämän jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja se kaadetaan sitten jää-veteen. Tuote erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan sitten. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonieette-ri-seoksesta saadaan 37,5 g tuotetta, sp. 171-172°C.

Yhdisteen C27H28N2°6 analyysi laskettu, %: C 68,05, H 5,92, N 5,88 todettu, %: C 68,11, H 6,10, N 5,92

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 720, 800, 850, 870, 1135, 1540, 1650, 1670, 3330 cm"1.

UV-spektri: λΓη3]ς3 223, 264, 284 nm (etanoli).

Esimerkki 17 3- propionyyliamino-4-morfolino-bentsofenoni «HC1 28 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia liuotetaan 560 ml:an asetonia ja tähän liuokseen lisätään tipottain huoneen lämpötilassa samalla jatkuvasti sekoittaen 10,2 g propionyyliklo-ridia 50 ml:ssa asetonia. Reaktioseosta sekoitetaan tämän jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. 3-propionyyliamino- 4- morfolino-bentsofenoni-hydrokloridi erottuu kiteisenä. Se suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 34 g tuotetta, sp. 152-153°C.

Käsittelemällä tuotetta natriumhydroksidilla vapautetaan emäs.

Yhdisteen C2oH22N2°3 analYYsi laskettu, %: C 70,98, H 6,55, N 8,28 todettu, %: C 80,1, H 6,66, N 8,19

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 705, 800, 880, 1530, 1660, 1690, 3350 cm-1.

UV-spektri: λ , 220, 254, 324 nm (etanoli).

ItlclK S

16 6205?

Esimerkki 18 3-palmitoyyliamino-4-morfolino—bentsofenoni 2,8 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia ja 3,02 g palmitiini-happokloridia saatetaan reagoimaan keskenään esimerkissä 16 kuvatulla tavalla. Saadun tuotteen sp. on 70,5-71,5°C.

Yhdisteen C33^4gN2^3 ana^yysi laskettu, %: C 76,11, H 9,29, N 5,38 todettu, %: C 76,18, H 9,31, N 5,42

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 710, 730, 800, 830, 1550, 1650, 1700, 2850, 2930, 3380 cm"1.

UV-spektri: xma]^s 256, 324 nm (etanoli).

Esimerkki 19 3-amino-4-morfolino-bentsofenoni 15,6 g 3-nitro-4-morfolino-bentsofenonia liuotetaan 156 ml:an bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (1:1). Reaktioseosta hydrataan huoneenlämpötilassa normaali-ilmanpaineessa 1,6 g platinan/aktiivihiilen läsnäollessa, kunnes laskettu määrä vetyä on kulunut eli noin 50 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä katalysaattori suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Uudelleenkiteyttämällä propanolista saadaan 12,9 g 3-amino-4-morfolino-bentsofenonia, jonka aineen fysikaaliset vakiot ovat yhtäpitäviä esimerkin 7 mukaisen lopputuotteen kanssa.

Esimerkki 20 3-amino-4- (imidatsol-l-yyli) -bentsofenoni 5,86 g 3-nitro-4-(imidatsol-l-yyli)-bentsofenonia pelkistettiin kuten esimerkissä 3 on esitetty. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saadaan 4,82 g 3-amino-4-(imidatsol-lryyli)-bentsofenonia , sp. 143-143,5°C.

Yhdisteen analyysi laskettu, %: C 72,98, H 4,98, N 15,96 todettu, %: C 73,10, H 5,06, N 15,87

Karakteristiset IR-viivat arvoissa: 720, 960, 1060, 1290, 1320, 1510, 1600, 1660, 2830 cm-1.

UV-spektri: *maks 248, 335 nm (etanoli).

Claims (1)

17 62057 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti tehokkaiden diaminobentsofenonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava nhr3 R2 jossa kaavassa ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyyli-ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, bentsyyliryhmä, sykloheksyyli-ryhmä tai fenyyliryhmä, tai R^ ja R2 voivat muodostaa yhdessä viereisen typpiatomin kanssa mahdollisesti alkyyliryhmäl-lä substituoidun 5-8-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka mainitun typpiatomin lisäksi mahdollisesti sisältää yhden typpi-tai happiatomin, ja R^ on vety, 3,4,5-trimetoksibentsoyyliryhmä, propionyyliryhmä tai palmitoyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääris-ten ammoniumsuolojen valmistamiseksi tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava N02 R2 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatu tuote mahdollisesti asyloidaan 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, propionihapon tai palmitiinihapon tai.näiden happojen reaktiokykyisen johdannaisen avulla, pelkistetty tai pelkistetty ja asyloitu tuote muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, tai kun tuote saadaan happoadditiosuolan muodossa, tästä happoadditiosuolasta vapautetaan mahdollisesti vapaa emäs ja/tai vapaasta emäksestä muodostetaan happoad-diotiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola.