KR880001773B1 - 카복실산 아미드의 제조방법 - Google Patents

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자우테르 로베르트
후르나우스 루돌프
루프레헤트 에크하르트
카우비쉬 니콜라우스
켈링 조아침
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라우디엔, 좀머
닥터 칼 토매 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프퉁
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Abstract

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Description

카복실산 아미드의 제조방법
본 발명은 신규한 일반식(Ⅰ)의 카복실산 아미드, 및 그의 염, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 Rl및 R2는, 같거나 다를 수 있으며, 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹 또는 탄소수 5 내지 7의사이클로 알킬그룹이거나, Rl및 R2는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 각기 탄소수 1 내지 3인 알킬그룹 1 또는 2개 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 알킬렌아미노그룹 [여기서 메틸렌 그룹은 카보닐그룹 또는 산소 또는 황원로, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 탄소수 7 내지 10의 아르알킬그룹, 페닐그룹 또는 할로겐 페닐그룹에 의해 치환될 수 있는 이미노그룹으로 대치될 수 있거나, 또는 에틸렌그룹은 O-페닐렌그룹으로 대치될 수 있다]을 나타내거나, 탄소수 4 내지 6의 직쇄 알페닐렌이미노그룹, 탄소수 6 내지 10의 포화되거나 부분적으로 불포화된 아자비사이클로 알킬그룹, 탄소수 6 내지 8의 아자-1,4-디옥사-스피로-알킬그룹, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노, 노나메틸렌이미노 또는 데카메틸렌이미노그룹을 나타내며, R3는 수소 또는 할로겐원자, 트리플루오로메틸, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알카노일옥시, 머캅토, 알킬머캅토, 니트로, 아미노, 시아노, 알카노일, 카복시, 알콕시키보일, 아미노카보닐, 알킬이미노카보닐, 디알킬-아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노, 디알킬-아미노 알카노일아미노 알콕시키보닐아미노 또는 알킬설포닐아미노그룹(여기서 전술한 그룹중의 알킬 부위는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다). 탄소수 7 내지 10 아르알콕시그룹 또는 아릴카보닐아미노그룹을 나하내며, R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내고, R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내며, A는 결합 : 메틸, 에틸 또는 이소프로필그룹으로 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹 : 각기 탄소수 1 내지 3인 알킬그룹 2개로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹 : 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹으로 치환되거나 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시키보닐, 또는 페닐그룹(여기서 전술된 각 알킬부위는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 메틸렌그룹 : 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬리덴 그룹 또는 하기 일반식의 비닐리덴그룹을 나타내고
Figure kpo00002
(상기식에서 R6띤 R7은 모두 수소원자를 나타내거나, 라디칼 R6및 R7중의 하나는 메틸 또는 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬 그룹을 나타내고 다른 하나는 수소원자를 나하내거나, R6및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께는, 탄소수 5 내지 7의 사이클로 알킬리덴 라디칼을 나타낸다),
B는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내며,W는 니트로그룹 : 탄소수 1 내지 3의 알카노일그룹으로 임의 치환된 아미노그룹 : 하이드록시, 카복시 또는 각기 탄소수 2 내지 4인 알콕시카보닐그룹 또는 2개의 알콕시카보닐그룹으로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 : 카복시 또는 총탄소수 2 내지 4의 알콕시카보닐그룹으로 치환된 탄소수 2 내지 5의 알케닐그룹 : 탄소수 1 내지 3의 알카노일그룹 : 각 알킬 부위의 탄소수가 1 내지 3의 디알콕시메틸 또는 트리알콕시-메틸그룹 : 알킬렌 부위의 탄소수가 2 또는 3인 알킬렌-디옥시메틸그룹 : 1,3-옥사졸린-2-일 또는 시아노그룹 : 각 알킬부위의 탄소수가 1 내지 4인 알킬그룹 1개 또는 2개로 임의 치환된 아미노카보닐그룹 : 총탄소수 5 내지 8의 직쇄 알킬렌이미노 카보닐그룹 : 모르폴리노카보닐그룹 : 탄소수 7 내지 10의(디알킬-디옥솔란-일)-알콕시키보닐그룹 또는 카복시그룹 및 그의 에스테르를 나타내고, 여기서 알킬 부위의 탄소수가 1 내지 6인 알킬에스테르는 α-위치를 제외하고는 각기 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1,3-디메틸-크산틸-7-일, 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 아르알카노일옥시, 또는 피리딘카보닐옥시그룹 또는 2개의 하이드록시그룹으로 치환될 수 있고, 각 경우에 메틸 또는 메틸렌그룹은 단지 하이드록시그룹 또는 하기 일반식의 그룹으로만 치환될 수 있으며, 전술한 알킬에스테르 중 각 알킬치환체는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다.
Figure kpo00003
(상기 식에서 A. B 및 R1내지 R5는 전술한 바와 같다)
본 발명의 신규 화합물은 중요한 약리학적 특성을 갖고, 특히 중간대사과정에 영향을 미치며, 바람직하게는 혈당 저하 활성을 나타낸다.
상기한 라디칼의 정의에 적합한 것은 다음과 같다. R1및 R2는, 질소원자와 함께, 디멜틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-이소프로필-N-프로필아미노, N-이소부틸-N-프로필아미노, N-메틸-N-이소프로필아미노, N-메틸-N-부틸아미노, N-에틸-N-부틸아미노, N-에틸-N-이소프로필아미노, N-에틸-N-펜틸아미노, N-프로필-N-부틸아미노, N-메틸-N-사이클로펜틸아미노, N-에틸-N-사이클로펜틸아미노, N-메틸-N-사이클로헥실아미노, N-에틸-N-사이클로헥실아미노, N-프로필-N-사이클로핵실아미노, N-이소부틸-N-사이클로-헥실아미디노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 헵타-메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노, 노나메틸렌이미노, 테카메틸렌-아미노, 디메틸아제티디노, 메틸-피롤리디노, 디메틸-피롤리디노, 에틸-피롤리디노, 메틸-피페리디노, 디메틸-피페리디노, 에틸-피페리디노, 디에틸-피페리디노, 메틸-에틸-피페리디노, 프로필-피레리디노, 메틸-프로필-피페리디노, 이소프로필-피페리디노, 시스-3,5-디메틸-피페리디노, 트란스-3,5-디메틸-피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, N-메틸-피페리디노, N-에틸-피페라지노, N-프로필-피페라지노, N-이소프로필-피페라지노, N-벤질-피페라지노, N-(2-페닐-에틸)-피페라지노, N-(3-페닐프로필)-피페라지노, N-페닐-피페라지노, N-플루오로페닐-피페라지노, N-클로로페닐-피페라지노, N-프로모페닐-피페라지노, 하드록시-피롤리디노, 하이드록시-피페리디노, 하이드록시-헥사메틸렌이미노, 피롤리디노-1-일, 피페리디노-1-일, 헥사-하이드로 아제핀온-1-일, 테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일, 데카하이드로-이소퀴놀린-2-일, 디하이드로-이소인돌-2-일, 헥사하이드로-이소인돌-2-일, 옥타하이드로-이소인돌-2-일, 테트라하이드로-3-벤조 아제핀-3-일, 데카하이드로-3-벤조 아제핀-3-일, 3-아자-비사이클로-(3,2,0)-헵타-3-일, 3-아자-비사이클로(3,2,1)옥탄-3-일, 3-아자 -비사이클로(3,3,2)노난-3-일, 1,4-디옥사-7-아자-스피로(4,4)-노난-7일, 1,4-디옥사-7-아자-스피로(4,5)-데칸-7-일, 1,4-디옥사-8-아자-스피로(4,5)데칸-8-일, 1,4-디옥사-8-아자-스피로(4,6)운데칸-8-일, 피롤리노 또는 테트라하이드로피리딘 그룹이고, R3는 수소, 불소, 염소 브롬 또는 요오드원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 머캅토, 메틸머캅토, 에틸머캅토, 프로필머캅토, 이소프로필머캅토, 트리플루오루메틸, 니트로, 시아노, 포르밀. 아세틸, 프로피오닐, 아미노설포닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, N-메틸-N-에틸-아미노, N-메틸-N-이소프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 메틸설포닐아미닐, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시키보닐, 이소프로폭시키보닐, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시키보일아미노, 이소프로폭시키보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질옥시, 1-페닐-에톡시, 2-페닐-에톡시, 3-페닐-프로폭시, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 이소프로필아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, 티프로필아미노카보닐, 메틸-에틸-아미노카보닐, 또는 메틸-프로필아미노카보닐그룹이며, R4는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 그룹이고, R5는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 그룹이며, A는 단일결합, 메틸렌, 에틸리덴, 에틸-메틸렌, 이소프로필-메틸렌, 디메틸-메틸렌, 디에틸-메틸렌, 디프로필-메틸렌, 메틸-에틸-메틸렌, 메틸-프로필-메틸렌, 에틸-프로필-메틸렌, 에틸-이소프로필-메틸렌, 에틸렌, 메틸-에틸렌, 에틸-에틸렌, 디메틸-에틸렌. 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸-메틸렌, 사이클로펜틸-메틸렌, 사이클로헥실-메틸렌, 사이클로헵틸-메틸렌, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 카복시메틸렌, 메톡시카보닐-메틸렌, 에톡시카보닐-메틸렌, 프로폭시-카보닐-메틸렌, 하이드록시메틸-메틸렌, 1-하이드록시-에틸-메틸렌, 2-하이드록시에틸-메틸렌, 1-하이드록시-프로필-메틸렌, 3-하이드록시프로필-메틸렌, 페닐-메틸렌, 비닐리덴, 메틸-비닐리덴, 사이클로펜틸-비닐리덴, 사이클로헥실-비닐리덴, 사이클로프로필리덴-메틸렌, 사이클로펜틸리덴-메틸렌, 사이클로헥실리텐-메틸렌 또는 사이클로헵틸리덴-메틸렌그룹이고, B는 메틸렌, 에틸렌, 메틸리덴, 에틸-메틸렌, 프로필-메틸렌 또는 이소프로필-메틸렌그룹이며, W는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시메틸, 1-하디록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시-프로필, 3-하이드록시프로필, 카복시메틸, 1-카복시에틸, 2-카복시에틸, 3-카복시-프로필, 메톡시카보닐-메틸, 에톡시카보닐-메틸, 프로폭시키보닐-메틸, 2-메톡시-카보닐-에틸, 2-에톡시카보닐-에틸, 3-에톡시-카보닐프로필, 비스-(메톡시카보닐)-메틸, 비스-에톡시-카보닐)-메틸, 2,2-비스(에톡시카보닐)-에틸, 카복시-비닐, 카복시-프로페닐, 카복시-펜테닐, 메톡시-카보닐-비닐, 에톡시카보닐-비닐, 프로폭시-카보닐-비닐, 프로밀, 아세틸, 프로피오닐, 디메톡시-메틸, 디에톡시-메틸, 디프로폭시-메틸, 트리메톡시-메틸, 트리에톡시-메틸, 1.2-에틸렌디옥시-메틸. 1,3-프로필렌디옥시-메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 프로밀-아미노, 아세트아미노, 프로피오닐아미노, 1,3-옥사졸린-2-일, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 프로킬아미노카보닐, 이소프로필아미노카보닐, 부틸아미노카보닐, 디메틸아니노카보닐, 디에틸아미노카보닐, 디프로필아미노카보닐, 디부틸아미노카보닐, 피롤리디노카보닐, 피페리디노카보닐, 헥사메틸렌이미노카보닐, 헵타메틸렌이미노카보닐, 모르폴리노카보닐, 카복시, 매톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 헥속시카보닐, 헵톡시카보닐, 옥톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 부테닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 1-페닐에톡시카보닐, 2-페닐에톡시카보닐, 3-페닐프로폭시카보닐, 2-하이드록시-에톡시카보닐, 2-하이드록시프로폭시카보닐, 3-하이드록시프로폭시-카보닐, 2-메톡시에톡시카보닐, 2-에톡시에톡시카보닐, (2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐, 2-(2,2-디-메틸-디옥솔란-4-일-에톡시카보닐,(2,2-디에틸-디옥솔란-4-일)-메톡시-카보닐, 2-(2,2-디에틸-디옥솔란-4-일)-에톡시카보닐, 3-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)-프로폭시-카보닐, 2-아미노에톡시카보닐, 2-디메틸아미노-에톡시카보닐, 2-디에틸아미노-에톡시카보닐, 2-(1,3-디메틸-크산틴-7-일)-에톡시카보닐, 2-아세톡시-에톡시-카보닐, 2-벤조일옥시-에톡시카보닐, 2-페닐아세톡시-에톡시카보닐, 2-피리딘, 카보닐옥시-에톡시카보닐, 2,3-디하이드록시-프로폭시카보닐, 3,4-디하이드록시-부톡시-카보닐, 2-[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노-카보닐메틸]벤조일옥시]에톡시카보닐 또는 3-[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조일옥시]프로폭시카보닐 그룹이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 R1및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, 각 알킬부위가 1 내지 4개의 탄소원자를 함유할 수 있는 디알킬아미노 또는 N-알킬-사이클로헥실아미노그룹 : 1개 또는 2개의 메틸그룹으로 임의 치환된 탄소수 3 내지 6의 직쇄 알킬렌이미노 그룹 : 하이드록시피페리디노, 피페리돈-1-1일, 테트라하이드로-피리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-메틸-피페라지노, N-벤질-피페라지노, N-클로로페닐-피페라지노, 헵타메틸렌이미노 또는 옥타메틸렌이미노 그룹 : 탄소수 7 내지 9의 포화되거나 부분적으로 불포화된 아자비사이클로알킬그룹 : 탄소수 4 내지 6의 직쇄 알킬렌이미노그룹(여기서 에틸렌 그룹은 O-페닐렌 그룹으로 대치된다): 또는 탄소수 7 또는 8의 1,4-디옥사-아자-스피로-알킬그룹을 나타내고, R3수소, 불소, 염소, 브롬 포는 요오드원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 머캅토, 메틸머캅토, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노-메틸설포닐아미노, 벤조일아미노, 에톡시카보닐아미노, 시아노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸 또는 아미노설포닐 그룹을 나타내며, R4는 수소원자 또는 메틸그룹을 나타내고, R5는 수소원자, 염소원자 또는 메틸그룹을 나타내며, A는 결합 : 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 메톡시카보닐 또는 하이드록시메틸그룹으로 임의 치환된 메틸렌그룹 : 디메틸메틸렌, 사이클로필리덴 또는 에틸렌그룹 : 또는 하기 일반식의 비닐리덴그룹을 나타내고
Figure kpo00004
(상기식에서 R6및 R7은 모두 수소원자를 나타내거나, 라디칼 R6및 R7중의 하나는 메틸그룹을 나타내고 다른 하나는 수소원자를 나타내거나, R6및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께는, 탄소수 5 내지 6의 사이클로 알킬리덴 라디칼을 나타낸다).
B는 메틸렌, 에틸리덴 또는 에틸렌 그룹을 나타내며, W는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 시아노 또는 카복시비닐렌 그룹 : 카복시 그룹 또는 각기 총 탄소수 2내지 4의 알콕시카보닐그룹 1개 또는 2개로 치환된 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 : 수소원자, 메틸, 에틸, 하이드록시, 알콕시, (2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)-메톡시, 벤질옥시, 피리딜메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹(여기서 전술된 각 알킬부위는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 카보닐그룹 또는 하기 일반식의 그룹을 나타내는 경우이고
Figure kpo00005
[상기식에서, n은 2, 3 또는 4를 나타내고, R8은 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 벤조일옥시, 피리딘 카보닐옥시, 각 알킬부위의 탄소수가 1 내지 3인 디알킬아미노 그룹, 1,3-디메틸-크산틴-7-일그룹 또는 일반식
Figure kpo00006
의 그룹을 나타내며, 여기서 A · B 및 R1내지 R5는 상기 정의한 바와 같다]. 목적화합물이 비대칭 탄소원자를 함유할 경우에, 특히 라디칼
Figure kpo00007
는 2-위치에 존재하고 리디칼 W는 4'-위치에 존재하는 화합물 및 그의 광학적 활성 대장체 및 그의 염이다.
특히 바람직한 화합물은 일반식(Ia)의 화합물, 및 그의 광학적 활성 대장체 및 그의 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염이다.
Figure kpo00008
상기식에서 R1및 R2는, 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, 디메틸아미노, 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 피페리디노, 메틸피페리디노, 디메틸피페리디노, 테트라하이드로-피리디노, 2-옥타하이드로-이소인돌로 또는 헥사메틸렌이미노 그룹을 나타내고, R3는 수소 불소 또는 염소원자 또는 메틸 그룹을 나타내며, A는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 그룹으로 임의 치환된 메틸렌 그룹, 디메틸-메틸렌 그룹 또는 하기 일반식의 비닐리덴 그룹을 나타내고,
Figure kpo00009
(상기식에서 R6및 R7은 각기 수소원자를 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께는, 사이클로헥실리덴 그룹을 나타낸다).
W는 메틸, 하이드록시메틸 또는 카복실메틸 그룹을 나타내거나, 수소원자, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시 또는(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)-메톡시 또는 2-디에틸아미노에톡시 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따른 신규의 화합물은 다음 방법에 따라 제조할 수 있다 : a) 일반식(Ⅱ)의 아민, A가 상기 정의한 비닐리덴 그룹 중의 하나를 나타내는 경우에 그의 토오토머, 또는 그의 리튬 또는 마그네슘-할로게나이드-착화합물을 일반식(Ⅲ)의 카복실산 또는 반응 혼합물중에서 임의로 형성된 그의 반응성 유도체로 아실화시킨다.
Figure kpo00010
상기식에서 A, B 및 R1내지 R5는 상기 정의한 바와 같고, W'는 W에 대해 전술된 바와 같거나, 보호라디칼로 보호된 카복실 그룹을 나타낸다.
일반식(Ⅲ)화합물의 적당한 반응성유도체는 메틸, 에틸, 토는 벤질에스테르 등의 에스테르, 메틸티오 또는 에틸티오-에스테르등의 티오에스테르, 산클로라이드 등의 할로게나이드, 무수물 또는 이미다졸리드 등이다.
반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란,디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 임의로 산-활성화제 또는 탈수제(예를들어 에틸클로로포르메이트, 티오닐클로라이드, 삼염화인, 오산화인,N, N'-디사이클로헥실카보디이미드, N. N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하디록시석신이미드, N, N'-카보닐-디이미다졸, N, N'-티오닐이미다졸 또는 트리페닐 포스핀/사염화탄소), 또는 아미노그룹 활성화제(예를들어 염화인)의 존재하에서, 임의로 무기염기(예를들어 탄산나트륨)또는 용매로도 사용될 수 있는 3급 유기염기(예를들어 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에서, -25 내지 250℃의 온도에서, 바람직하게는-l0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행하는 것이 적당하다. 반응은 용매의 부재하에 수행할 수도 있으며, 반응중에 형성된 물은 공비증류(예를들어 물 분리 깔대기에서 톨루엔과 함께 가열)또는 건조제(예를들어 윤산 마그네슘 또는 분자체)를 가하여 분리시킬 수 있다.
필요시, 보호 라디칼의 제거는 적절하게는 염산, 황산, 인산 또는 트리클로로아세트산과 같은 산의 존재하에서나 수산화나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서, 적당한 용매(예를들어, 물, 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산)중에서-10 내지 120℃의 온도(예를들어 실온 내지 반응 혼합물의 비점)에서 가수분해시켜 수행하는 것이 바람직하다.
보호 라디칼로 사용된 3급-부틸라디칼은 임의로 불활성 용매(예를들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로-푸란 또는 디옥산) 중에서, 바람직하게는 촉매량의 산(예를들어 P-톨루엔 설폰산, 황산, 인산 또는 다중인산)의 존재하에서 열분해시켜 제거할 수도 있다.
또한, 보호 라디칼로 사용된 벤질 라디칼은 수소화 촉매(예를들어 팔라듐/목탄)의 존재하에서 적당한 용매(예를들어 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸, 아세테이트, 디옥산 또는 디메틸 포름아미드)중에서 가수소분해시켜 제거할 수도 있다.
b) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해, 열분해 또는 가수소분해시켜 W가 카복시 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00011
상기식에서 D는 가수분해, 열분해 또는 가수소분해에 의해 카복시그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, R1내지 R5, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
가수분해될 수 있는 그룹은 카복실그룹의 작용성 유도체(예를들어 비치환되거나 치환된 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 오르토에스테르, 이미노에테르, 아미딘 또는 무수물), 니트릴그룹, 말론산 에스테르-(1)-일 그룹, 테트라졸릴 그룹, 임의 치환된 1,3-옥사졸-2-일 또는 1,3-옥사졸린-2-일 그룹 등이고, 열분해로 제거할 수 있는 그룹은 3급 알콜과의 에스테르(예를들어 3급-부틸에스테르)이고, 가수소분해로 제거할 수 있는 그룹은 아르알킬그룹(예를들어 벤질그룹)이다.
가수분해는 산(예를들어 염산, 황산, 인산 또는 트리클로로아세트산)의 존재하에서나 염기(예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에서 적용매(예를들어 물, 물/메탄올, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산)중에서-10 내지 120℃의 온도(예를들어 실온 내지 반응 혼합물 비점)에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅳ)화합물중의 D가 니트릴 또는 아미노카보릴 그룹을 나타낼 경우에, 이들 그룹은 아질산염(예를들어 아질산나트륨)을 사용하여 산(예를들어 황산)의 존재하에서 0 내지 50℃의 온도에서 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있으며, 여기에서 경우에 따라 산은 용매로도 사용할 수 있다.
일반식(Ⅳ)화합물중의 D가 3급-부틸옥시 카보닐그룹일 경우에, 3급-부틸그룹은 임의로 불활성 용매(예를들어 메틸렌 클로라이드 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)중에서 바람직하게는 촉매량의 산(예를들어 P-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 다중인산)의 존재하에서, 바람직하게는 사용된 용매의 비점(예들들어 40 내지 100℃의 온도)에서 열분해시켜 제거할 수도 있다.
일반식(Ⅳ)화합물 중의 D가 벤질옥시카보닐그룹일 경우에, 벤질그룹은 수소화촉매(예를들어 팔라듐/목탄)의 존재하에서, 적당한 용매(예를들어 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디메틸 포를아미드)중에서, 바람직하게는0 내지 50℃의 온도(예를들어 실온) 및 1 내지 5바의 수소압력하에 가수소분해시켜 제거할 수도 있다. 가수소분해중에, 기타의 그룹을 동시에 환원시킬 수 있는데, 예를들어 할로겐화합물은 탈활로겐화시킬 수 있고, 니트로 그룹은 상응하는 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있고, 비닐리덴 그룹은 상응하는 알킬리덴 그룹으로 전환시킬 수 있다.
(C) 반응혼합물 중에서 임의로 형성된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 경우에 따라 환원제의 존재하에서, 일반(Ⅵ)의 화합물로 알킬화시킨 후, 임의로 가수분해시킨다.
Figure kpo00012
상기식에서, R3내지 R5, A, B 및 W는 상기 정의한 바와같고, R'2는 수소원자 또는 R2에 대해 전술바와 같으며, R'1는 R'1에 대해 전술된 바와 같거나, 일반식(5)중의 라디칼R'2와 함께는, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 1개 또는 2개로 임의 치환된 탄소수 4 내지 6의 직쇄 알킬렌 그룹, 또는 n-펜틸렌 그룹을 나타내고, 여기서 세번째 메틸렌 그룹은 산소 또는 황원자로 대치되며, E는 친핵성 이탈 그룹 나타내나, 또는 라디칼 R'1중의 메틸렌 그룹이 알데히드 또는 케톤카보닐 그룹으로 대치된 경우에는 또한 수소원자를 나타낸다.
일반식(Ⅵ)의 적당한 알킬화제는 상응하는 할로게나이드 또는 설페이트(예를들어 메틸요오다이드, 에틸요오다이드, 프로필 부로마이드, 디메틸설페이트 또는 디에틸설페이트)이다.
반응은 용매(예들들어 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸인산트리아미드)중에서 임의로 무기염기(예를들어 탄산나트륨, 탄칸칼륨 또는 칼륨-3급 부틸레이트)또는 3급 유기염기(예를들어 피리딘)의 존재하에서 0 내지 130℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 75℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. W가 카복실 그룹인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 사용할 경우에, 상기 카복실그룹은 사용된 반응조건(예를들어 실온 이상의 온도와, 탄산나트륨과 같은 적당한 염기의 존재하에서)에 따라 상응하는 에스테르로 동시에 전환시킬 수 있다.
메틸화는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원제(예를들어 포름산 또는 수소)의 존재하에서, 수소화촉매(예를들어 팔라듐 또는 백금)의 존재하에서 임의로 용매(예를들어 포름산 또는 빙초산) 중에서 반응 혼합물의 비점까지의 온도에서 포르말린과 반응시키는 방법으로 수행할 수도 있다.
또한, 알킬화는 수소화물(예를들어 나트륨 시아노 보로하이드라이드)의 존재하에서 적당한 용매(예를들어 아세토니트릴/빙초산 또는 디메틸포름아미노/아세트산) 중에서, 바람직하게는 7의 pH 및 0 내지 50℃의 온도에서 상응하는 카보닐 화합물로 수행할 수도 있다.
후속 가수분해는 수성용매(예를들어 물/메탄올, 물/에탄올 또는 물/디옥산)중에서 산(예를들어 염산 또는 황산)의 존재하에서나 염기(예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에서 50내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
d) 일반식(Ⅶ)의 화합물을 포스겐, 옥살릴 할로게나이드, 또는 각 알킬부위의 탄소수가 1 내지 3인 알킬 또는 알킬노일 할로게나이드와 반응시키거나, 루이스산의 존재하에서 시안화수소/할로겐수소와 반응시켜 W가 카복시그룹, 탄소수 1 내지 3의 알카노일 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00013
상기식에서, Rl내지 R5, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다. 적당한 할로게나이드는 클로라이드 및 브로마이드이고, 루이스산으로는 특히 염화알루미늄이다. 반응은 용매(예를들어 메틸렌클로라이드, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 테트라클로로에탄 또는 이황화탄소)또는 다중인산중에서 0 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅶ)화합물중의 R3가 수소원자일 경우에, 이는 상응하는 알킬 또는 아실라디칼로 동시에 치환될 수 있다.
e) 일반식(Ⅷ)의 화합물을 알칼리 염기의 존재하에서 반응 혼합물중에서 임의로 형성된 하이포할로게나이트와 반응시켜 W가 카복시그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00014
상기식에서, R1내지 R5, A 및 B는 상술한 바와 같다. 반응은 용매(예를들어 물/테트라하이드로푸란 또는 물/디옥산)중에서 염기(예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에서 0 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 25내지 50℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
f) 일반식(IX)의 화합물을 산화시켜 W가 카복시그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00015
G는 산화반응에 의해 카복시그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, R1내지 R5,A및 B는 상기 정의한 바와 같다.
산화될 수 있는 그룹은 포르밀그룹 및 그의 아세탈, 하이드록시메틸그룹 및 그의 에테르, 비치환되거나 치환된 아실그룹(예를들어 아세틸, 클로로아세틸, 프로피오닐), 말론산-(1)-일 그룹 또는 말론산 에스테르-(1)-일 그룹등이다.
반응은 산화제를 사용하여 적당한 용매(예를들어 물, 빙초산, 피리딘 또는 사염화탄소)중에서 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 그러나 반응은 산화물/수산화나트륨용액, 이산화망간/아세톤 또는 메틸렌 클로라이드, 과산화수소수/수산화 나트륨 용액, 브롬 또는 염소/수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액, 또는 크로모트리옥사이드/피리딘과 함께 수행하는 것이 바람직하다.
g) 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(XI)의 아민과 반응시킨후, 임의로 가수분해시켜 R3가 니트로그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00016
상기식에서, R1, R2, R4, R5A, B 및 W는 상기 정의한 바와 같고, R3는 니트로 그룹이며, Y는 할로겐원자와 같은 친핵성 치환 가능한 라디칼이다. 치환 가능한 리디칼 Y의 정의에 사용된 "할로겐원자"란 불소, 염소 또는 브롬원자, 바람직하게는 니트로그룹에 대해 o-또는 p-위치에 있는 것을 나타낸다.
반응은 용매(예를들어 물, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올, 물/디옥산, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드)중에서나 과량의 일반식(ⅩⅠ)의 아민 및/또는 그의 N-포르밀-유도체중에서 임의로 무기 또는 3급 유기염기의 존재하에서, 임의로 반응 촉진제(예를들어 구리 또는 구리염)의 존재하에, 임의로 밀폐용기에서 20 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점(예를들어 100℃)에서 수행하는 것이 적당하다. 반응은 용매 부재하에 수행할 수도 있다.
임의의 후속 가수분해는 수성용매(예를들어 메탄올/물, 에탄올/물 또는 디옥산)중에서 산(예를들어 염산 또는 황산)의 존재하에서나 염기 (예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 50 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 적당하다.
h) 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 환원시켜 A가 일반식
Figure kpo00017
의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00018
상기식에서, R1내지 R8, B 및 W는 상기 정의한 바와 같다.
환원반응은 수소화촉매(예를들어 팔라듐/목탄 또는 백금)의 존재하에서 적당한 용매(예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 또는 벤젠/에탄올)중에서 0 내지100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 1 내지 5바의 수소압하에 수소와 함께 수행하는 것이 바람직하다. 전이금속 π-착화합물(예를들어 로듐 클로라이드 및 (+)-또는 (-)0,0-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-(디페닐-포스피노)-부탄(=DIOP)로부터의 착화합물과 같은 적절한 키랄 수소화 촉매를 사용할 경우에, 수소화는 에난티오 선택적으로 수행된다. 또한, 기타의 환원 가능한 그룹은 촉매적 수소화 반응중에 환원시킬 수 있다(예를들어 니트로그룹을 아미노그룹으로, 또는 염소 또는 브롬원자를 수소원자로).
i) 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 일반식(ⅩⅣ)의 화합물과 반응시켜 R4가 수소원자를 나타내고, A가 메틸, 에틸 또는 이소프로필 그룹으로 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹 : 각기 탄소수 1 내지 3인 알킬그룹 2개로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹 : 탄소수 3 내지 7의 사이클로 알킬그룹, 카복실그룹, 알콕시키보닐그룹, 또는 페닐그룹으로 치환된 메틸렌그룹(여기에서 전술된 각 알킬부위는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할수 있다): 또는 탄소수 4 내지 7의 사이크로알킬리덴그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한을 제조한다.
Figure kpo00019
상기식에서 R1내지 R3, R5, B 및 W는 상기 정의한 바와 같고, A'는 메틸, 에틸 또는 이소프로필그룹으로 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹 : 각기 탄소수 1 내지 3인 알킬그룹 2개로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹 : 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬그룹, 카복실, 알콕시키보닐, 또는 페닐(여기서 전술된 각 알킬부위는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)으로 치환된 메틸렌 그룹 : 또는 탄소수 4 내지 7의 사이클로 알킬리덴 그룹을 나타낸다.
반응은 강산(여기서 산은 용매로서 동시에 사용할 수 있다). 바람직하게는 농 황산의 존재하에서, 20지 150℃의 온도, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라. W가 카복시 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 필요시 에스테르화 또는 아미드화시켜 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, R3및/또는 W가 니트로 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시켜 R3및/또는 W가 아미노 그룹을 나타내는 상응한 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전시키고/시키나, R3및/또는 W가 아미노 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 상응하는 디아조늄염을 거쳐 R3가 수소 또는 할로겐원자, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬머캅토, 클로로설포닐 또는 시아노그룹을 나타내고/나타내거나 W가 수소 또는 할로겐원자 또는 시아노 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고, 임의로 수득된 R3가 하이드록시 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화하여 R3가 알콕시 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나 임의로 수득된 R3가 클로로설포닐 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 R3가 아미노설포닐 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있고/있거나, R3가 아미노 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 아실화하여 R3가 알카노일아미노, 아로일아미노, 알콕시키보닐아미노 또는 알킬설포닐아미노 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, R3가 이미노 그룹을 나태내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화하여 R3가 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹을 나하내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, R3가 염소 또는 브롬 원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 탈할로겐화시켜 R3가 수소원자를 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, R3가 니트릴 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 가수분해 또는 가알콜분해시켜 R3가 아미노카보닐, 카복시-또는 알콕시-카보닐 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, R3가 카복시-또는 알콕시키보닐 그룹을 나타내고/나타내거나 W가 임의로 에스테르화된 카복시 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시켜 R1및/또는 W가 포르밀 또는 하이드록시메틸 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, W가 일반식-COO-(CH2)H-OH의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아실화하여 W가 일반식-COO-(CH2)n-R8의 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, W가 하이드록시메틸 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 상응하는 할로겐-메틸화합물로 전환시킨 후에, 말론산 디에스테르와 반응시켜 W가 2개의 알콕시키보닐 그룹으로 치환된 에틸 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, W가 포르밀 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 축합시킨후 임의로 가수분해 및/또는 탈카복실화시켜 W가 하이드록시키보닐 또는 알콕시키보닐 그룹으로 치환된 비닐 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, W가 2개의 알콕시키보닐 그룹으로 치환된 에틸 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해 및 탈카복실화시켜 W가 카복시 그룹으로 치환된 에틸 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전잔시키고/시키거나, W가 카복시 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 설폰산 하이드가지드로 전환시킨 후 불균등화 반응(disproportionation)에 의해 W가 포르밀 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, R1및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 6 내지 8의 아자-1,4-디옥사-스피로 알킬 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해시켜 Rl및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 탄소수 4 내지 6의 직쇄 알킬렌이미노 그룹을 나타내고, 여기서 메틸렌그룹을 카보닐 그룹으로 대치된 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나, R1및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 4 내지 6의 직쇄 알킬렌이미노 그룹을 나타내고, 여기서 메틸렌 그룹을 카보닐 그룹으로 대치된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시켜 상응하는 일반식(Ⅰ)의 하이드록시-알킬렌이미노 화합물로 전환시키고/시키거나, W가 아미노카보닐 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 탈수시켜 W가 시아노그룹을 타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
탈수반응은 탈수제(예를들어 오산화인, 황산 또는 p-톨루엔 설폰산 클로라이드)를 사용하여 임의로 용매(예를들어 메틸렌 클로라이드 또는 피리딘)중에서 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 수행한다
에스테르화 반응는 적당한 용매(예를들어 상응하는 알콜, 피리딘. 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)중에서 산-활성화제 및/또는 탈수제(예를들어 티오닐 클로라이드, 에틸 콜로로포르메이트, 카보닐 다이미다졸, N, N'-디사이크로헥실 카보디이미드 도는 그의 이소우레아 에테르)의 존재하에서, 임의로 반응 촉진제(예를들어 염화구리)의 존재하에 수행하거나, 예를들어 상응하는 카본산 디에스테르와 함께 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20˚ 내지 상응하는 용매의 비점에서 트란스 에스테르화시켜 적절하게 수행한다.
아미드화 반응은 용매(예를들어 메틸렌, 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 이세토니트릴 또는 디메틸포름아미드)중에서 임의로 산활성화제 또는 탈수제(예를들어 에틸 클로로포르메이트, 티오닐, 클로라이드, 삼염화인, 오산화인, N. N'-디사이크로헥실카보디이미드, N, N'-디사이클로헥실 카보디이미드/N-하이드록시 석신이미드, N, N'-카보닐디이미다졸. N. N'-티오닐 디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소)또는 이미노그룹 활성화제(예를들어 삼염화인)의 존재하에서, 임의로 용매로서 동시에 제공될 수 있는 무기염기(예를들어 탄산나트륨)또는 3급 유기염기(예를들어 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에,-25 내지 250℃의 온도, 바람직하게는-l0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 용매 부재하에 수행할 수도 있고, 또한 반응중에 형성된 물은 공비증류(예를들어 물 분리 깔대기에서 톨루엔과 함께 가열)하거나 건조제(예를들어 황산마그네슘 또는 분자체)를 가하여 분리시킬 수 있다.
니트로 화합물의 후속 환원은 용매(예를들어, 물, 물/에탄올, 메탄올, 빙초산, 에틸아세테이트 또는 디메틸 포름아미드)중에서 수소화촉매(예를들어 라니니켈, 백금 또는 필라듐/목탄)의 존재하에서 바람직하게는 수소로 수행하거나, 산의 존재하에서 금속(예를들어, 철, 주석, 아연)을 사용하여 수행하거나, 황산철(Ⅱ), 염화주석(Ⅱ)또는 나트륨 디티오나이트와 같은 금속염으로 수행하거나, 라니니켈의 존재하에서 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 하이드라진으로 수행하는 것이 바람직하다.
디아조늄염(예를들어 플루오로보레이트, 황산 중의 하이드로설페이트, 하이드로클로라이드, 또는 하이드로요오다이드)의 반응은 필요시 구리 또는 상응하는 구리-(Ⅰ)-염(예를들어 구리-(Ⅰ)-클로라이드/염산, 구리-(Ⅰ)-브로마이드/브롬화수소산, 트리나트륨-구리-(Ⅰ)-테트라시아나이드)의 존재하에 7의 pH에서 또는 알칼리 크산토게네이트의 존재하에, 또는 빙초산 중의 구리-(Ⅱ)-클로라이드/이산화황의 존재하에 임의로 염화마그네슘을 가하고 약간 승온(예를들어 15 내지 100℃의 온도)에서 수행한다. 이어서 하이포인산과의 반응은-5 내지 0℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 필요한 디아조늄염은 적당한 용매(예를들어 물/염산, 메탄올/염산, 에탄올/염산 또는 디옥산/염산)중에서 상응하는 아미노 화합물을 아질산염(에를들어 아질산 나트륨)또는 아질산 에스테르로 저온(예를들어-10 내지 5℃의 온도)에서 디아조화시켜 적절 하게 제조된다.
아실화반응은 용매(예를들어 메틸렌 클로라이드, 에테르, 테트라하이드로란)중에서나 과량의 사용된 아실화제(예를들어 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 이들의 무수물, 산클로라이드 또는 에스테르)중에서, 임의로 용매로서 동시에 사용할 수 있는 무기 염기 또는 3급 유기 염기의 존재하에서 임의로 산-활성화제 또는 탈수제의 존재하에 -25 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 -l0℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행하는 것이 적당하다.
N-알킬반응은 상응하는 할로게나이드 또는 설폰산 에스테르(예를들어 메틸 요오다이드, 디메틸 설페이트, 에틸 브로마이드 또는 P-톨루엔설폰산 에틸 에스테)로, 임의로 염기(예를들어 수소화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨-3급 부틸레이트)의 존재하에서, 바람직하게는 용매(예를들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올, 피리딘 또는 디메틸포름아미드)중에서0 내지 75℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한 메틸화는 포름알데히드/포름산으로 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 수행할 수 있고, 알킬화는 수소화물(예를들어 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에서 용매(예를들어 아세토니트릴/아세트산 또는 디메틸포름아미드/아세트산)중에서 바람직하게는 7의 pH 및 0 내지 50℃의 온도에서 상응하는 카보닐 화합물로 수행할 수 있다.
탈할로겐화 반응은 용매(예를들어 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 빙초산 또는 디메틸포름아미드)중에서 촉매적으로 활성화된 수소(예를들어 백금 또는 팔라듐/목탄 존재하의 수소)를 사용하여0 내지 75℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 1 내지 5바의 수소압으로 수행하는 것이 적당하다.
가수분해 반응은 산(예를들어 염산, 황산, 인산 다중 인산 또는 트리플루오로아세트산)의 존재하에서나 염기(예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에서 적당한 용매(예를들어 물, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산) 중에서 승온(예를들어 반응 혼합물의 비점)에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 가수분해반응은 아질산염(예를들어 아질산나트륨)으로, 용매로도 동시에 사용할 수도 있는 산(예를들어 황산)의 존재하에서 0 내지 50℃의 온도로 수행할 수도 있다. 가알콜분해는 하이드로겐 할로게나이드(예를들어 염화수소)의 존재하에서 20℃ 내지 사용된 알콜의 비점에서 수행시키는 것이 적당하다.
후속 반응은 금속 수소화물(예를들어 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 착화합물)로 적당한 용매(예를들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 중에서 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
0-알킬화는 상응하는 할로게나이드, 설폰산, 에스테르 또는 디아조알칸(예를들어 메틸 요오다이드, 디메틸설페이트, 에틸브로마이드, p-톨루엔설폰산 에틸에스테르, 메탄설폰산 이소프로필 에스테르 또는 디아조메탄)으로, 임의로 염기(예를들어 수소화나트륨 수산화칼륨 또는 칼륨-3급 부틸레이트)의 존재하에서 바람직하게는 용매(예를들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 피리딘 또는 디메틸포름아미드) 중에서 0 내지 75℃, 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 적당하다.
하이드록시메틸 그룹의 할로겐메틸 그룹으로의 전환반응은 할로겐화제(예를들어 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 오염화인 또는 삼브롬화인)를 사용하여 용매(예를들어, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소, 벤젠 또는 니트로벤젠 중에서 수행하고, 이어서 말론산 에스테르(예를들어 말론산 디에틸에스테르의 알칼리염)와 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도로 반응시킨다.
프로밀 화합물의 축합반응은 용매(예를들어 피리딘 또는 테트라하이드로푸란) 중에서 말론산, 말론산에스테르, 디알킬포스포노아세트산 에스테르 또는 알콕시키보닐-메틸렌-트리페닐-포스폰을 사용하여, 임의로 축합제로서 염기 (예를들어 피페리딘, 칼륨-3급 부틸레이트 또는 수소화나트륨)의 존재하에서 0 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 적당하고, 이어서 염산 또는 황산으로 산성화시킨 후, 알카리성 가수분해시켜 목적한 산을 수득한다.
가수분해 및 탈카복실화 반응은 산(예를들어, 염산, 황산, 인산, 다중인산 또는 트리플루오로아세트산)의 존재하에서 적당한 용매(예를들어 물, 에탄올, 물,/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산) 중에서 승온(예를들어 반응혼합물의 비점)으로 수행하는 것이 적당하다.
상응하는 하이드라진을 상응하는 반응성 카복실산 유도체와 반응시켜 수득된 설폰산 하이드라지드의 불균등학 반응(disproprotionation)은 염기(예를들어 탄산나트륨)의 존재하에서 용매(예를들어 에틸렌 글리콜 중에서 100 내지 200℃의 온도, 바람직하게는 160 내지 170℃의 온도로 수행한다.
수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 그의 부가염으로 전환될 수 있으며, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 적당한 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 젖산, 구연산, 주석산, 석신산, 말레산 또는 푸마르산이고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 사이클로헥실아민이 있다.
출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)내지(ⅩⅣ)의 화합물은 각기 문헌에 일부 공지되어 있으며 이들은 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
즉, A가 단일결합인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 니트로 화합물을 환원시키거나(예를들어 촉매적으로 활성화되거나 발생기 수소를 사용하거나 나트륨 디티오 나이트를 사용), 호프만, 쿠르티우스, 로센 또는 슈미트법(Hofmann, Curtius, Lossen or Schmidt)에 따라 상응하는 화합물을 반응시켜 수득할 수 있다.
A가 비닐리덴 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 토오토머 케티민은 상응하는 니트릴을 상응하는 그리냐드 또는 리튬 화합물과 반응시킨 후 가수분해 시키거나 상응하는 케톤을 사염화티탄의 존재하에서 상응하는 아민과 반응시켜 수득할 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 그의 반응성 유도체, 특히 그의 산클로라이드, 금속유기 케티민 착화합물을 사용하여 더 반응시킬 수 있다.
A가 단일결합 또는 비닐리덴 그룹을 나타내지 않는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 니트릴을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키거나, 상응하는 니트릴을 상응하는 그리냐드 또는 라튬화합물과 반응시킨 후 임의로 리튬알루미늄 하이드라이드로 환원시키거나, 가수분해시켜 케티민을 수득하고, 계속해서 촉매적으로 활성화된 수소, 또는 금속 하이드라이드 착화합물 또는 발생기 수소로 환원시키거나, 가수분해시키거나, 상응하는 프탈이미도 화합물을 가하이드라진 분해시키거나 상응하는 케톤을 암모늄 포르미에트와 반응시킨 후 나트륨 시아노보론 하이드라이드의 존재하에서 암모늄 염으로 가수분해 시키거나, 상응하는 옥심을 리튬알루미늄 하이드라이드, 또는 촉매적으로 활성화되거나 발생기 수소로 환원시키거나, 상응하는 N-벤질 또는N-1-페닐에틸 쉬프(Shiff)염기(예를들어 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중의 금속 하이드라이드 착화합물)를 -78℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 환원시킨 후 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹을 촉매적 수소화반응시키거나, 황산 중의 상응하는 알콜 및 시안화 칼륨에 의한 리터(Ritter)반응에 의하거나, 호프만, 쿠르티우스 로센 도는 슈미트 반응에 따라 상응하는 화합물을 반응시켜 제거한다.
키랄 중심을 갖는 상기 수득된 일반식(Ⅱ)의 아민은 광학적 활성산을 사용하여 디아스테레오이소머염을 분별 결정시킨 후 염을 분해시키거나 디아스테레오이소머 화합물을 형성하시키고 이늘을 분리한 후 그의 에난티오머로 분해시킨다. 또한 일반식(Ⅱ)의 광학적 활성아민은 상응하는 케티민을 보론 또는 알루미늄 하이드라이드 착화합물(여개서 몇 개의 하이드라이드 수소원자는 광학적 활성 알콜레이트 라디칼로 대치된다)을 사용하여 에난티오머 선택적 환원시키거나, 적당한 키랄수소화 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 상응하는 N-벤조일 또는 임의로 광학적으로 활성인 N-1-펜에틸 쉬프 염기로부터 출발하여 벤질 또는 1-펜에틸 그룹을 후속 분해시키는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
R4가 저급알킬라디칼인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 N-아실화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 수득할 수 있다.
출발물로 사용되는 일반식(Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅶ)내지(Ⅹ)의 화합물은 상응하는 아민을 상응하는 카복실산 및 그의 반응성 유도체와 반응시킨 후, 임의로 가수분해시켜 수득할 수 있다. 일반식 (Ⅷ)의 화합물은 상응하는 화합물의 프리델-크랍쓰 아세틸화 반응에 의해 수득할 수 있다.
출발물질로 사용된 일반식(Ⅶ)의 화합물은 상응하는 케티민을 토오토머화 상태하의 상응하는 카복실산 및 그의 반응성 유도체를 아실화시켜 수득하는 것이 바람직할 수 있다.
출발물질로 사용되는 일반식(ⅩⅢ)의 화합물은 상응하는 카보닐 화합물을 상응하는 그리냐드 또는 리튬시약으로 환원시켜 수득할 수 있다.
상기한 바와같이, 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 중요한 약리학적 특성(예를들어 중간대사 효과, 특히 혈당저하 활성)을 나타낸다.
하기 화합물에 대해 하기한 바와같이 그의 혈당저하 활성을 실험했다 :
A=4-[(2-피롤리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산,
B=4-[(1-(2-피롤리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸)-벤조산,
C=4-[(1-(5-클로로-2-피놀리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산,
D=4-[(2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산,
E=4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산,
F=4-[(1-(6-클로로-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산,
G=4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산,
H=4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸1벤조산,
I=에틸4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조에이트,
K=(+)에틸 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조에이트,
L=4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)-메틸에스테르,
M=4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸-아미노카보닐메틸]톨루엔,
N=4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤질알콜,
O=4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤즈알데히드,
P=4-[(1-(2-(피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]페닐아세트 산,
Q=4-[(1-(4-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)아미노카보닐메틸]벤조산,
R=4-[(1-(5--클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)아미노카보닐메틸]벤조산,
S=4-[(1-(6-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조에이트,
T=4-[(1-(5-플루오로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아이노카보닐메틸]벤조산,
U=4-[(1-(4-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산,
V=4-[(1-(5-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸-아미노카보닐메틸]벤조산,
W=4-[(2-(2-피페리디노-페닐)-2-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산,
X=4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-2-메틸-프로필-아미노카보닐메틸]벤조산,
Y=4-[(2-피페리디노-벤즈히드릴)-아미노카보닐메틸]벤조산,
Z=4-[(1-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피페리디노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산,
AA=4-[(1-(2-(3-에틸-피레리디노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산,
AB=4-[(1-(2-헥사하이드르아제피노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산,
AC=4-[(1-(2-옥타하이드로 이소인돌-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산,
AD=에틸4-[(α-메톡시카보닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조에이트, 및
AE=(+)4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산.
1. 혈당 저하활성
시험 화합물의 혈당 저활성은 집에서 사육된 180 내지 220g체중의 암쥐에서 측정한다. 실험을 시작하기 24시간전부터 시험동물을 굶겼다. 시험 화합물은 1.5% 메틸셀루로즈에 현탁시켜 식도관을 통해 시험동물에 투여한다.
리트로오비탈 총정맥으로부터 시험 화합물의 투여 전 및 투여 1,2,3 및 4시간 후에 각기 채혈한다. 각 시료 50㎍를 0.33N 과염소산 0.5㎖로 탈단백질시키고 원심분리한다. 포도당 함량은 헥소키나제법에 따른 상등액에서 분석용광도계로 측정한다. 스튜던트(Student)에 의한 +-테스트(p=0.05)에 따라 통계학적 평가를 수행한다.
하기의 표는 대조군과 비교하여 수득된 퍼센트값이다.
[표 1 :]
Figure kpo00020
* =용량 : 20㎎/㎏
**=용량 : 1 ㎎/㎏
n.s.=통계학적으로 유의적이지 않음
2. 급성독성
급성독성은 집에서 사육한 체중 20 내지 26g의 암 및 숫 마우스에서 경구 단일용량 투여로(1% 메틸 셀룰로즈중의 현탁액)측정하며(관찰시간 : 14일)얻은 값을 하기표에 나타낸다.
Figure kpo00021
본 발명에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 생리학적으로 허용되는 염은 그의 약리학적 특성에 근거하여 당뇨병 치료에 적당하다. 지금까지의 화합물은 임의로 기타 활성성분과 배합되어 통상의 약제학적제제(예를들어 정제, 제피정, 캅셀, 산포제 또는 현탁제)로 만들 수 있다. 성인의 하루 용량은 1 내지 50㎎ 바람직하게는 2.5 내지 20㎎이며 하루 1 내지 2회이다. 하기 실시예는 본 발명을 상세하게 설명해 준다.
[실시예 1]
4-[1-(5-클로로-2-디메틸아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테트
카보닐디이미다졸 1.67g (0.0103몰)을 20℃에서 무수 테트라하이드로푸란 13.5ml 중의 4-메톡시카보닐페닐아세트산 2.00g(0.0103몰)용액에 교반하면서 가한다. 이어서 습기 배제하에 혼합물을 환류온도에서 45분간 가열시킨다. 실욘으로 냉각시킨 후에, 무수 테트라하이드로푸란 7ml 중의 1-(5-클로로-2-디메틸아미노-페닐)-에틸아민 2.05g(0.0103)을 가하고, 반응혼합물을 20℃에서 밤새 교반시킨다. 진공증발시킨후, 증발잔사는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=10/1)로 정제한다.
수득량 : 2.6g (이론치의 66.7%)
융 점 : 153 내지 155℃ (에테르로부터)
계산치 : C 64.08 H 6.18 Cl 9.46 N 7.47
실측치 : 64.30 6.04 9.07 7.39
실시예 1과 유사하게 하기 화합물들을 제조한다.
4-[(1-(5-클로로-2-디프로필아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐-메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 42%
융 점 : 135 내지 137℃ (에테르/석유에테르로부터)
계산치 : C 66.83 H 7.25 Cl 8.23 N 6.50
실측치 : 66.95 7.35 8.35 6.05
4-[(1-(5-클로로-2-디부틸아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 64.8%
융 점 : 110 내지 112℃
계산치 : C 68.03 H 7.69 Cl 7.72 N 6.10
실측치 : 67.86 7.61 7.73 6.17
4-[(1-(5-클로로-2-N-사이클로헥실-N-메틸아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 63.9%
융 점 : 152 내지 153℃ (에테르)
계산치 : C 67.78 H 7.05 Cl 8.00 N 6.32
실측치 : 67.70 6.92 8.24 6.46
4-[(5-클로로-2-피롤리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 68.1%
융 점 : 139 내지 141℃ (메탄올)
계산치 : C 65.19 H 5.99 Cl 9.17 N 7.24
실측치 : 65.46 5.91 9.26 7.41
4-[(1-(5-클로로-2-피롤리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 58.3%
융 점 : 133 내지 135℃ (메탄올)
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.84 N 6.99
실측치 : 66.24 6.19 8.75 7.13
4-[(5-클로로-2-피페리디노-벤질)-아미노카조닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 75.1%
융 점 : 123 내지 125℃ (에테르)
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.84 N 6.99
실측치 : 66.05 6.13 8.86 7.21
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-벤질)-아미노키보닐)-에틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 70.4%
융 점 : 142 내지 144℃ (에테르)
계산치 : C 66.57 H 6.56 Cl 8.55 N 6.75
실측치 : 66.50 6.49 8.44 6.86
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 69.5%
융 점 : 147 내지 149℃ (에테르)
계산치 : C 66.57 H 6.56 Cl 8.55 N 6.75
실측치 : 66.33 6.54 8.67 6.85
4-[(1-(5-클로로-2-(3-메틸-피레리디노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 54.3%
융 점 : 160 내지 162℃ (메탄올)
계산치 : C 67.20 H 6.81 Cl 8.27 N 6.53
실측치 : 67.27 6.81 8.13 6.45
4-[(1-(5-클로로-2-(3,5-시스-디메틸-피레리디노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 44%
융 점 : 190 내지 193℃ (메탄올)
계산치 : C 67.78 H 7.05 Cl 8.00 N 6.32
실측치 : 67.50 7.05 8.25 6.48
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-프로필)-아미노카보닐케틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 65.9%
융 점 : 142 내지 144℃ (에테르)
계산치 : C 67.20 H 6.81 Cl 8.26 N 6.53
실측치 : 67.45 6.63 8.38 6.63
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-2-메틸)-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 61.4%
융 점 : 156 내지 158℃ (에테르)
계산치 : C 67.48 H 7.05 Cl 8.00 N 6.32
실측치 : 67.80 7.17 7.89 6.28
4-[(1-(5-클로로-2-모르폴리노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 69.8%
융 점 : 156 내지 158℃ (에테르)
계산치 : C 63.38 H 6.04 Cl 8.50 N 6.72
실측치 : 63.24 6.12 8.70 6.85
4-[(1-(5-클로로-2-티오모르폴리노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 68.2%
융 점 : 167 내지 169℃ (에테르)
계산치 : C 61.03 H 5.82 Cl 8.19 N 6.47 S7.41
실측치 : 60.83 5.77 8.33 6.49 7.39
4-[(1-(5-클로로-2-(헥사하이드로-1H-아제피노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 41.7%
융 점 : 146 내지 147℃ (메틸렌 클로라이드/석유에테르)
계산치 : C 67.19 H 6.81 Cl 8.27 N 6.53
실측치 : 66.90 6.66 8.30 6.39
4-[(1-(5-클로로-2-옥타하이드로아조시노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 30%
융 점 : 154 내지 156℃
계산치 : 몰피크 m/e=442/444 (염소 1)
실측치 : m/e=442/444 (염소 1)
4-[(1-(5-클로로-2-(옥타하이드로-1H-아조니노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 38%
융 점 : 184 내지 185℃ (클로로포름/톨루엔)
계산치 : C 68.32 H 7.28 N 6.13
실측치 : 68.10 7.30 6.28
4-[(2-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-2-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 84.4%
융 점 : 162 내지 164℃
계산치 : 몰피크 m/e=428/430 (염소 1)
실측치 : m/e=428/430 (염소 1)
4-[(1-(5-니트로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 68.3%
융 점 : 178 내지 180℃ (톨루엔)
계산치 : C 64.93 H 6.40 N 9.88
실측치 : 65.05 6.46 9.87
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 59.1%
융 점 : 145 내지 147℃
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.35 7.39 7.40
4-[(5-메틸-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 32.9%
융 점 : 124 내지 126℃ (석유에테르/아세톤)
계산치 : 몰피크 m/e=380
실측치 : m/e=380
N-(4-니트로-펜아세틸)-N-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸]-아민
수 율 : 이론치의 62.4%
융 점 : 165 내지 167℃
계산치 : C 68.64 H 6.86 N 11.44
실측치 : 68.73 6.88 11.63
N-(4-아세틸-펜아세틸)-N-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸]아민
수 율 : 이론치의 32.4%
융 점 : 162 내지 164℃ (에테르)
계산치 : C 75.79 H 7.74 N 7.69
실측치 : 75.51 7.86 7.38
N-(4-아세틸-펜아세틸)-N-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸]아민
수 율 : 이론치의 50.3%
융 점 : 162 내지 163℃ (에테르)
계산치 : C 69.24 H 6.82 N 7.02
실측치 : 68.88 6.63 6.70
2-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 82%
융 점 : 107 내지 108℃
계산치 : C 72.60 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.79 7.38 7.53
3-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 47%
융 점 : 155℃
계산치 : C 73.07 H 7.67 N 7.10
실측치 : 73.30 7.58 7.17
3-클로로-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 63%
융 점 : 123 내지 124℃
계산치 : C 67.20 H 6.81 Cl 8.27 N 6.53
실측치 : 67.28 6.84 8.36 6.50
4-[(1-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 43%
융 점 : 142 내지 144℃
계산치 : C 75.99 H 6.83 N 6.33
실측치 : 75.64 6.75 6.35
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]톨루엔
수 율 : 이론치의 59%
융 점 : 136 내지 138℃
계산치 : C 78.53 H 8.39 N 8.33
실측치 : 78.58 8.16 8.26
4-[(5-클로로-2-피페리디노-아닐리노)-카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 40.3%
융 점 : 156 내지 158℃ (메탄올/톨루엔)
계산치 : C 65.19 H 5.99 Cl 9.16
실측치 : 65.20 6.15 9.40
4-[(2-(2-피페리디노-아닐리노-카보닐-에틸]벤조산 메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 26.9%
융 점 : 71 내지 73℃ (석유 에테르)
계산치 : C 72.10 H 7.15 N 7.65
실측치 : 72.00 7.09 7.94
4-[(1-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디노-페닐)-에틸)-아미노-카보닐메닐]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 63.4%
융 점 : 125 내지 127℃ (에테르)
계산치 : C 73.44 H 7.19 N 7.14
실측치 : 73.38 7.13 7.13
4-[(2-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 68%
융 점 : 95 내지 97℃ (에탄올)
계산치 : C 67.20 H 6.81 Cl 8.27 N 6.53
실측치 : 67.75 6.76 8.22 6.24
4-[(1-(5-플루오로-2-피페리디노-페닐)-에탤)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 47.3%
융 점 : 138 내지 140℃ (에테르)
계산치 : C 69.88 H 7.99 N 6.79
실측치 : 70.10 7.10 6.87
4-[(1-(5-니트로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 56.5%
융 점 : 144 내지 147℃ (에탄올)
계산치 : C 65.59 H 6.65 N 9.56
실측치 : 65.78 6.56 9.73
4-[(2-(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐에틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 90%
융 점 : 129 내지 131℃
계산치 : C 73.06 H 7.67 N 7.10
실측치 : 72.61 7.77 7.52
4-[(2-하이드록시-1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 44.4%
융 점 : 132 내지 135℃ (석유에테르/아세톤)
계산치 : C 70.22 H 7.37 N 6.82 m/e=410
실측치 : 70.02 7.25 6.77 m/e=410
4-[(1-(5-하이드로시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐-메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 64.2%
융 점 : 150 내지 151℃ (에테르)
계산치 : C 70.22 H 7.37 N 6.82 m/e=410
실측치 : 70.37 7.17 6.81 m/e=410
4-[(α-메톡시카보닐-2-피페리디노-벤질)-아미조카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 59%
융 점 : 110 내지 112℃ (석유에테르/아세톤)
계산치 : C 68.47 H 6.90 N 6.39 m/e=438
실측치 : 68.57 6.64 6.46 m/e=438
4-[(1-(5-클로로-2-(2-메틸-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 71.3%
융 점 : < 20℃
계산치 : m/e=442/444 (염소 1)
실측치 : m/e=442/444 (염소 1)
4-[1-(2-헥사하이드로아제피노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 68%
융 점 : 145 내지 148℃ (톨루엔)
계산치 : C 73.50 H 7.90 N 6.86
실측치 : 73.55 8.04 6.89
4-[(1-(2-[1,4-디옥사-8-아지스피로[4,5]데실-(8)]-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 64.3%
융 점 : 143 내지 145℃ (석유에테르/아세톤)
계산치 : C 69.01 H 7.13 N 6.19
실측치 : 69.30 7.38 6.21
4-[(1-(2-(2-메틸-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 72%
융 점 : 94 내지 97℃
계산치 : C 73.07 H 7.66 N 7.10
실측치 : 72.25 7.67 7.11
4-[(1-(3-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 39.5%
계산치 : m/e=408
실측치 : m/e=408
4-[(1-(3-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 52.6%
계산치 : m/e=428/430 (염소 1)
실측치 : m/e=428/430 (염소 1)
[실시예 2]
(+)4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 카보닐 디이미다졸 231,4㎎(1.43밀리몰)을 테트라하이드로푸란 6㎖중의 4-에톡시카보닐페닐아세트산 290.9㎎(1.40밀리몰)용액에 가한다. 이어서 습기 배제하에 혼합물을 환류온도에서 1.5시간 동안 가열한다. 실온에서 냉각시킨 후, 트리에틸아민(수산화칼륨상에서 건조)0.385㎖ (약 2.78밀미몰) 및 (+) 1-(2-피페리디노-페닐)-에틸아민 디하드로클로라이드[융점 242℃ (분해);
Figure kpo00022
=+14.8˚ (c=1 ; 메탄올)]360㎎(1.30밀리몰)을 테트라하이드로푸란 2㎖와 함께 가하고, 혼합물을 50℃의 온오일욕에서 4시간 동안 교반시킨다. 진공증발시킨 후 증발잔사를 클로로포름 및 물에 분배시킨다. 클로로포름 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 G3-글라스 프릿(glas frit)으로 여과시킨 후 진공 증발 건조시킨다. 수득한 잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6 : 1)로 정제한다.
수득량 : 229㎎ (이론치의 44.7%)
융 점 : 89 내지 90℃ (에테르)
Figure kpo00023
=8.2˚(c=1 : 메탄올)
계산치 : C 73.07 H 7.66 N 7.10 m/e=394
실측치 : 73.20 7.68 7.14 m/e=394
실시예 2와 유사하게 하기 화합물을 제조한다 :
(-)4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 에틸 에스테르
(-)1-(2-피페리디노-페닐)-에틸아미노-다히이드로클로라이드[융점 : 239 내지 242℃(분해) ;
Figure kpo00024
: -19.˚ (c=1 ; 메탄올)]로부터 제조.
수 율 : 이론치의 41.1%
융 점 : 77 내지 79℃ (에테르/사이클로헥산)
Figure kpo00025
=-6.2˚ (c=1 ; 메탄올)
계산치 : C 73.07 H 7.66 N 7.10 m/e=394
실측치 : 72.67 7.75 6.82 m/e=394
[실시예 3]
4-[(1-(4-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
사염화탄소 2.3㎖ (0.023)을 아세토니트릴 50㎖ 중의 1-(4-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸아민 5.5g (0.023몰), 4-에톡시카보닐페닐 아세트산 4.8g (0.023몰), 트리페닐포스핀 7.3g (0.028몰) 및 트리데틸아민 3.2㎖ (0.023몰) 용액에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 진공증발시킨후, 증발잔사를 물 및 에틸아세테이트 100㎖에 분배시킨다. 합한 유기 추출물을 황산나이트륨상에서 건조시킨 다음 여과하여 진공증발시키고, 증발잔사는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그라피(톨루엔/에틸 아세테이트=4 : 1)로 정제한다.
수득량 : 6.1g (이론치의 62%)
융 점 : 126 내지 128℃
계산치 : C 67.20 H 6.81 Cl 8.27 N 6.53
실측치 : 67.43 6.97 8.16 6.40
실시예 3과 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(1-(4-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 48.2%
융 점 : 120내지 122℃
계산치 : C 73.50 H 7.89 N 6.86
실측치 : 73.61 7.95 6.73
4-[(1-(2-(4-메틸-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 55.8%
융 점 : 125 내지 128℃ (에테르)
계산치 : C 73.50 H 7.90 N 6.86
실측치 : 73.30 7.99 7.20
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 71%
융 점 : 147 내지 148℃
계산치 : C 73.06 H 7.67 N 7.10
실측치 : 73.54 8.04 6.95
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]페닐 아세트산
1-(2-피페리디노-페닐)-에틸아민 및 p-페닐렌 디아세트산으로부터 제조.
수 율 : 이론치의 27%
융 점 : 186 내지 189℃
계산치 : C 72.60 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.75 7.65 7.11
4-[(2-피페리디노-벤즈하이드릴)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 87.4%
융 점 : 160 내지 162℃
계산치 : C 76.29 H 7.06 N 6.14
실측치 : 76.44 7.08 6.17
4-[(5-클로로-2-피페리디노-벤즈하이드릴)-아미노카보닐메틸)벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 78%
융 점 : 202 내지 204℃
계산치 : C 70.93 H 6.36 Cl 7.22 N 5.71
실측치 : 70.85 6.40 7.11 5.45
4-[(1-(4-페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 39%
융 점 : 118 내지 120℃
계산치 : C 73.07 H 7.67 N 7.10
실측치 : 73.20 7.78 7.11
4-[(1-(2-(4-메틸-2-피페라지노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 53%
융 점 : 130 내지 132℃
계산치 : C 70.38 H 7.63 N 10.26
실측치 : 70.41 7.53 10.13
4-[(1-(2-(4-벤질-피페라지노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 75%
융 점 : 135 내지 136℃
계산치 : C 74.20 H 7.26 N 8.66
실측치 : 74.45 7.34 8.54
4-[(1-(2-(4-p-클로로페닐)-피페리지노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 48.5%
융 점 : 178 내지 180℃
계산치 : C 68.83 H 6.37 N 8.30 Cl 7.01
실측치 : 68.71 6.22 8.41 6.82
4-[(α-사이클로헥실-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 75%
융 점 : 135℃
계산치 : C 75.29 H 8.28 N 6.06
실측치 : 75.11 8.13 5.99
4-[(2-피롤리디노-벤즈하이드릴)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 57%
융 점 : 163 내지 165℃
계산치 : C 75.99 H 6.83 N 6.33
실측치 : 75.45 6.52 6.10
4-[(2-헥사메틸렌이미노-벤즈하이드릴)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 68%
융 점 : 151 내지 154℃
계산치 : C 76.56 H 7.28 N 5.59
실측치 : 76.43 7.19 6.01
[실시예 4]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
4-에톡시카보닐-페닐아세트산 11.2g (0.0539몰), 트리페닐포스핀 17g (0.0647몰), 트리에틸아민 22.6㎖(0.162몰) 및 사염화탄소 5.2㎖ (0.0539)을 아세토니트릴 100㎖ 중의 새로이 제조된 (2-피페리디노페닐)-메틸-케티민 10.9g (0.0539몰) 용액에 교반하면서 연속적으로 가한다. 잠시후에 맑아진 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반한다. 수득되는 침전물(트리에틸아민 하이드로 클로라이드)을 여과시키고 여액을 진공 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=10 : 1)로 정제한다
수득량 : 15g (이론치의 70.1%)
융 점 : 112 내지 115℃ (에테르)
계산치 : C 73.44 H 7.19 N 7.14
실측치 : 73.28 7.32 6.96
실시예 4와 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(α-사이클로헥실리덴-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 24%
융 점 : 131 내지 133℃
계산치 : C 75.62 H 7.88 N 6.08
실측치 : 75.59 7.47 6.01
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-프로페닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 65.0% (E-및 Z-이성체 혼합물)
융 점 : 극성 이성체 : 82 내지 84℃
계산치 : C 73.86 H 7.44 N 6.89
실측치 : 73.73 7.57 7.01
[실시예 5]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 120㎖중의 4-에톡시카보닐-펜아세틸 클로라이드 60.6g(0.267몰)용액을 메틸렌 클로라이드 245㎖중의 트리에틸아민 37.3㎖(0.267몰) 및 1-(2-피페리디노페닐)-에틸아민[비점0.6: 100 내지 107℃ ; 디하이드로 클로라이드의 융점 : 234 내지 237℃ (분해)]49.6g(0.243몰)의 교반용액에 내부온도20 내지 30℃에서 약간 빙냉 교반시키면서 적가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 수득되는 침전물을 여과시키고 메틸렌 클로라이드로 1회 세척한다. 합한 메틸렌 클로라이드상을 물로 2회, 10% 수성 암모니아로1회, 물로 2회, 3% 염산 100㎖로 1회, 및 물로 2회 연속적으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공증발시킨다. 증발잔사를 에테르로 결정화시킨다.
수득량 : 88.8g (이론치의 92.7%)
융 점 : 148 내지 150℃
실시예 5와 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(1-(5-메틸-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 22.5%
융 점 : 116.5 내지 l17℃ (에탄올/석유 에테르)
계산치: C 73.07 H 7.66 N 7.10
실측치 : 73.48 7.62 7.15
4-[(1-(5-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 이론치의 20.2%
융 점 : 132 내지 132.5℃ (에탄올)
계산치 : C 73.50 H 7.90 N 6.86
실측치: 73.49 7.74 6.94
4-[(1-(5-메톡시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 35.8%
융 점 : 131 내지 132℃ (에탄올)
계산치 : C 70.73 H 7.60 N 6.60
실측치 : 70.98 7.59 6.38
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-N-메틸아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 65.2%
융 점 : < 내지 20℃
계산치 : C 73.50 H 7.90 N 6.86
실측치 : 72.99 7.60 6.87
4-[(1-(2-데카하이드로-이소퀴놀린-2-일)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 44%
융 점 : 159 ℃
계산치 : C 74.96 H 8.08 N 6.24
실측치 : 75.09 8.01 6.01
4-[(1-(2-(1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 이론치의 35%
융 점 : 115 내지 l17℃
계산치 : C 75.30 H 7.67 N 6.27
실측치 : 75.18 7.37 5.89
4-[(1-(2-옥타하이드로-이소인돌-2-일)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 이스테르
수 율 : 이론치의 36%
융 점 : 141℃
계산치 : C 74.62 H 7.88 N 6.44
실측치 : 74.70 7.97 6.42
4-[(1-(3-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 24%
융 점 : 164℃
계산치 : C 73.07 H 7.66 N 7.10
실측치 : 72.80 7.48 7.13
4-[(1-(6-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 이론치의 17%
융 점 : < 20℃
계산치 : C 67.20 H 7.51 Cl 8.26 N 6.53 m/e=428/30
실측치 : 67.96 6.56 8.80 6.67 m/e=428/30
4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 3.5%
융 점 : < 20℃
계산치 : C 73.49 H 7.89 N 6.85 m/e=408
실측치 : 73.80 7. 61 7.01 m/e=408
4-[(1-(2=(3-아자-비사이클로(3,2,2)노난-3-일-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 0.5%
융 점 : < 20℃
계산치 : m/e=434
실측치 : m/e=434
[실시예 6]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 10㎖중의 4-에톡시카보닐펜아세틸 클로라이드 2.49g (0.011몰)용액을 메틸렌 클로라이드 10㎖중의 트리에틸아민 1.53㎖ (0.011몰) 및 새로이 제조된 메틸-(2-피페리디노페닐)-케티민 2.02g (0.010몰)의 교반용액에 내부온도 1 내지 6℃에서 약간 빙냉시키면서 15분 이내에 적한다. 반응혼합물을 20℃에서 20분간 교반한 다음 찬 탄산수소나트륨 용액에 붓는다. 수회 추출한 후 유기 추출물을 물로 1회 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 다음 여과하여 진공 증발한다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그라피(톨루엔/아세톤=50 : 1)로 정제한다.
수득량 : 1.86g (이론치의 47.7%)
융 점 : 113 내지 l16℃ (에탄올)
계산치 : C 73.44 H 7.19 N 7.14 m/e=392
실측치 : 72.95 6.98 7.22 m/e=392
실시예 6과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
4-[(1-(6-클로로-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 37%
융 점 : 102 내지 105℃
계산치 : C 67.51 H 6.37 Cl 8.30 N 6.56 m/e=426/28
실측치 : 67.86 6.39 8.58 6.23 m/e=426/28
4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 41%
융 점 : 116 내지 l18℃
계산치 : C 73.86 H 7.43 N 6.89
실측치 : 73.75 7.43 6.77
[실시예 7]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 5㎖중의 4-에톡시카보닐펜아세틸 클로라이드 1.55g (6.86 밀리몰) 용액을 메틸렌 클로라이드 15㎖중의 마그네슘 요오다이드-[메틸-(2-피페리디노-페닐)-케티미노]-착화합물 2.20g(6.24일리몰)의 현탁액에 교반하면서 직가하고, 이로인해 내부온도가 20℃에서 30℃로 상승한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 반응혼합물을 교반하면서 몰과 혼합하고 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 메틸렌 를로라이드 용액은 물로 3회 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 여과하여 진공증발시킨다. 증발잔사는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤 : 50 : 2)로 정제한다.
수득량 : 1.1g (이론치의 45.8%)
융 점 : 115 내지 18℃ (에탄올)
계산치 : C 73.44 H 7.19 N 7.14
실측치 : 73.30 7.06 7.16
실시예 7과 유사하게 하기 화합물을 제조한다 :
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 39.5%
융 점 : 142 내지 145℃ (에탄올)
계산치 : C 67.51 H 6.37 Cl 8.30 N 6.56
실측치 : 67.51 6.37 8.36 6.49
[실시예 8]
4-[(1-(5-클로로-2-디메틸아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
에탄올 23㎖ 및 물 7㎖중의 4-[(1-(5-클로로-2-디메틸아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 에틸 에스테르 2.0g (0.00534몰) 및 수산화나트륨 0.32g (0.00801몰)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 진공증발시킨 후 물을 가하고 혼합물을 2N-염산으로 pH 6으로 조정한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후 진공 증발시킨다. 증발잔사를 에테르로 재결정시킨다.
수득량 : 1.7g (이론치의 88%)
융 점 : 190 내지 192℃
계산치 : C 63.24 H 5.87 Cl 9.83 N 7.76
실측치 : 62.90 5.81 10.02 7.90
실시예 8과 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(1-(5-클로로-2-디프로필아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 87.6%
융 점 : 203 내지 205℃
계산치 : C 66.25 H 7.01 Cl 8.50 N 6.72
실측치 : 65.97 6.96 8.52 6.55
4-[(1-(5-클로로-2-디부틸아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 77.3%
융 점 : 200 내지 202℃
계산치 : C 67.47 H 7.48 Cl 7.97 N 6.30
실측치 : 67.45 7.60 8.28 6.44
4-[(1-(5-클로로-2-N-사이클로헥실-N-메틸아미노-페닐)-에틸)-아이노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 88.2%
응점 : 198 내지 200℃ (에테르)
계산치 : C 67.20 H 6.81 Cl 8.27 N 6.53
실측치 : 67.10 6.73 8.16 6.47
4-[(5-클로로-2-피롤리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 84.2%
융 점 : 208 내지 210℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 64.42 H 5.68 Cl 9.51 N 7.51
실측치 : 64.70 5.68 9.58 7.60
4-[(1-(5-클로로-2-피롤리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 81.1%
융 점 : 202 내지 204℃ (에틸아세테이트)
계산치 : C 65.20 H 5.99 Cl 9.17 N 7.24
실측치 : 65.02 6.12 9.32 7.10
4-[(5-클로로-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 78%
융 점 : 164 내지 166℃
계산치 : C 65.19 H 5.99 C]9.17 N 7.24
실측치 : 65.50 5.76 9.24 7.36
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐]에틸 벤조산
수 율 : 이론치의 81.1%
융 점 : 213 내지 216℃ (아세톤/에테르)
제산치 : C 65.90 H 6.29 Cl 8.84 N 6.99
실측치 : 66.30 6.40 9.00 7.04
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 84.9%
융 점 : 213 내지 215℃ (에테르)
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.85 N 6.99
실측치 : 66.18 6.19 8.88 7.12
4-[(1-(5-클로로-2-(3-메틸-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 이론치의 69.2%
융 점 : 208 내지 210℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 66.57 H 6.56 Cl 8.55 N 6.75
실측치 : 66.36 6.77 8.58 6.80
4-[(1-(5-클로로-2-(3,5-시스-디메틸-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 82.2%
융 점 : 212 내지 214℃ (에테르)
계산치 : C 67.20 H 6.81 Cl 8.26 N 6.53
실측치 : 66.95 6.69 8.43 6.68
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 81.5%
융 점 : 200 내지 203℃ (에테르)
계산치 : C 66.57 H 6.56 Cl 8.55 N 6.75
실측치 : 66.74 6.35 8.59 6.45
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-2-메틸-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 82.7%
융 점 : 236 내지 240℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 67.20 H 6.81 Cl 8.27 N 6.53
실측치 : 67.19 6.56 8.14 6.39
4-[(1-(5-클로로-2-모르폴리노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 85.6%
융 점 : 201 내지 203℃ (에테르)
계산치 : C 62.60 H 5.75 Cl 8.80 N 6.95
실측치 : 62.30 5.82 8.83 6.85
4-[(1-(5-클로로-2-티오모르폴리노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 87.6%
융 점 : 216 내지 217℃ (에테르)
계산치 : C 60.20 H 5.53 Cl 8.46 N 6.69
실측치 : 59.90 5.51 8.61 6.53
4-[(1-(5-클로로-2-(헥사하이드로-1H-아제피노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 81.2%
융 점 : 202 내지 204℃ (클로로포름/톨루엔)
계산치 : C 66.58 H 6.56 Cl 8.55 N 6.75
실측치 : 66.60 6.37 8.50 6.59
4-[(1-(5-클로로-2-옥타하이드로아조시노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 44.4%
융 점 : 196 내지 197℃ (클로로포름/석유에테르)
계산치 : C 67.19 H 6.81 N 6.53
실측치 : 67.10 6.97 6.37
4-[(1-(5-클로로-2-(옥타하이드로-1H-아조니노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 74.7%
융 점 : 204 내지 206℃ (에틸 아세테이트/석유에테르)
계산치 : C 67.78 H 7.05 N 6.32
실측치 : 67.50 7.03 6.04
4-[(2-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-2-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 82.9%
융 점 : 227 내지 229℃ (아세톤)
계산치 : C 66.57 H 6.56 Cl 8.55 N 6.75
실측치 : 66.03 6.66 8.67 6.59
4-[(1-(5-니트로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 95.6%
융 점 : 252 내지 254℃ (에테르)
계산치 : C 64.22 H 6.12 N 10.21
실측치 : 64.20 6.17 10.12
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 85%
융 점 : 170 내지 172℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 71.94 7.03 7.72
4-[(2-(2-피페리디노-페닐)-2-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 72.7%
융 점 : 213 내지 215℃
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.52 7.31 7.45
4-[(5-메틸-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 64.6%
융 점 : 120 내지 122℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64 m/e=366
실측치 : 72.42 7.38 7.45 m/e=366
하이드로클로라이드의 융점 : 266℃ (분해)
계산치 : C 65.58 H 6.76 Cl 8.80 N 6.95
실측치 : 65.00 6.62 9.40 7.00
4-[(2-피페리디노-아닐리노)-카보닐메틸]벤조산 x 0.25 HCl
수 율 : 이론치의 72.5%
융 점 : 216 내지 217℃
계산치 : (x 0.25HCl) C 69.11 H 6.45 Cl 2.55 N 8.06
실측치 : 69.40 6.32 3.08 8.37
4-[(5-클로로-2-피페리디노-아닐리노)-카보닐메틸]벤조산 하이드로클로라이드
수 율 : 이론치의 51.3%
융 점 : 232℃ (분해)
계산치 : C 58.68 H 5.42 Cl 17.32 N 6.84
실측치 : 58.26 5.44 17.97 6.74
4-[(2-(2-피페리디노-아닐리노-카보닐)-에틸]벤조산 세미하이드레 이트
수 율 : 이론치의 69.9%
융 점 : 151 내지 153℃ (석유에테르 아세톤)
계산치 : (x 0.5H2O) C 69.78 H 6.97 N 7.75
실측치 : 69.30 6.82 7.46
4-[2-(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐)-에틸]벤조산 x 0.2H2O
수 율 : 이론치의 71,4%
융 점 : 171 내지 172℃ (아세톤/석유에테르)
계산치 : (x 0.2H2O) C 71.91 H 7.45 N 7.29
실측치 : 71.90 7.30 7.03
[실시예 9]
4-[(1-(5-벤질옥시-2-피페리디노-페닐)-에틸-아미노카보닐메틸]벤조산
에탄올 2.5㎖ 중의 4-[(1-(5-벤질옥시-2-피페리디노페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸에스테르, 244㎎ (0.487밀리몰)을 1N 수산화나트륨 용액0.73㎖와 함께 50℃의 욕조에서 박층 크로마토그램에 에스테르가 검출되지 않을 때까지 (3시간 후) 교반시키면서 가열한다. 1N-염산0.73㎖를 부가한 후, 반응혼합물을 진공증발시키고 에틸아세테이트 및 물에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공증발시킨다. 증발 잔사를 메탄올로 재결정시킨다.
수 율 : 191㎎ (이론치의 83%)
융 점 : 220내지 222℃
계산치 : C 73.71 H 6.83 N 5.93
실측치 : 73.21 6.67 5.80
실시예 9와 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(1-(2-헥사하이드로아제피노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 68.5%
융 점 : 174 내지 176℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.36 7.34 7.38
4-[(1-(2-(1,2,3,6,-테트라하이드로-피리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 68.2%
융 점 : 158 내지 160℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 72.51 H 6.64 N 7.69
실측치 : 72.20 6.66 7.74
4-[(2-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 75%
융 점 : 192 내지 195℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.84 N 6.99
실측치 : 66.39 6.17 8.45 6.78
4-[(1-(5-플루오로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 52.9%
융 점 : 174 내지 176℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 60.73 H 6.55 N 7.29
실측치 : 68.30 6.48 7.45
4-[(5-메틸-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 53.9%
융 점 : 120 내지 122℃ (에탄올)
계산치 : C 72.11 H 7.l5 N 7.64 m/e=366
실측치 : 72.45 7.04 7.64 m/e=366
4-[(1-(5-시아노-2-피페리디노-페닐 )-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 71.6%
융 점 : 198 내지 200℃ (에테르)
계산치 : C 70.57 H 6.44 N 10.73
실측치 : 70.17 6.38 11.00
4-[(1-(5-카복시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
상응하는 디에틸에스테르를 수산화나트륨 2.5당량으로 비누화시켜 제조.
수 율 : 이론치의 73.5%
융 점 : 260℃ (분해)
계산치 : C 67.30 H 6.38 N 6.82
실측치 : 67.76 6.62 6.85
4-[(1-(5-[1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 세미하이드레이트
수 율 : 이론치의 85.7%
융 점 : 130 내지 135℃ (석유에테르/아세톤)
계산치 : (x 0.5H2O) C 66.49 H 6.74 N 6.46
실측치 : 66.56 6.65 6.46
4-[(2-하이드록시-1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 65%
융 점 : 155 내지 157℃ (분해) (석유에테르/아세톤)
계산치 : m/e=382
실측치 : m/e=382
4-[(1-(5-클로로-2-(2-메틸-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 64.1%
융 점 : 195 내지 198℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 66.57 H 6.56 Cl 8.54 H 6.75
실측치 : 66.01 6.2 5 8.32 6.90
4-[(1-(5-아미노카보닐-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 86%
융 점 : 231 내지 235℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 67.46 H 6.65 N 10.26
실측치 : 67.96 6.68 10.11
4-[(1-(2-(4-메틸-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 67.7%
융 점 : 173 내지 175℃ (클로로포름)
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.20 7.36 7.45
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-N-메틸아미노카보닐메틸]벤조산 하이드로클로라이드
점성의 베타인(72% 조물질)을 이소프로판올성 용액중의 염산을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
수 율 : 이론치의 32%
융 점 : 222 내지 230℃ (분해) (에탄올)
계산치 : C 66.25 H 7.01 Cl 8.50 N 6.71
실측치 : 66.07 6.37 8.37 6.58
2-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 7%
융 점 : 135℃ (분해)
계산치 : C 72.10 H 7.15 N 7.64
실측치 : 72.29 7.03 7.37
3-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 86%
융 점 : 205내지 207℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 72.30 7.29 7.71
3-클로로-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 38%
융 점 : 175℃에서 소결, 190℃에서 맑은 용융물
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.84 N 6.99
실측치 : 65.42 6.32 9.05 6.77
4-[(1-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 59%
융 점 : 207 내지 209℃
계산치 : C 75.34 H 6.32 N 6.76
실측치 : 75.30 6.29 6.67
4-[(1-(3-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐에틸]벤조산
수 율 : 이론치의 33%
융 점 : 206 내지 208℃
계산치 : C 72.09 H 7.15 N 7.64
실측치 : 72.04 7.14 7.57
4-[(1-(6-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 35%
융 점 : 148 내지 150℃
계산치: C 65.91 H 6.28 Cl 8.84 N 6.98
실측치 : 65.45 6.36 9.36 6.84
4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 33%
융 점 : 내지 170℃
계산치 : C 72.60 H 7.41 N 7.36
실측치 : 72.45 7.34 7.32
4-[(1-(2-(옥타하이드로-이소인돌-2-일)-페닐)-에틸)-아미노카보닐]벤조산
수 율 : 이론치의 64%
융 점: 130℃
계산치 : C 73.86 H 7.43 N 6.89
실측치 : 73.60 7.47 6.72
4-[(1-(2-테카하이드로-이소퀴놀린-2-일)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 71%
융 점 : 220 내지 221℃
계산치 : C 74.25 H 7.66 N 6.66 m/e=420
실측치 : 74.45 7.50 6.58 m/e=420
4-[(1-(2-(1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 99%
융 점 : 70℃ (분해)
계산치 : (x 0.5 H2O) C 73.05 H 7.30 N 6.54 m/e=418
실측치 : 73.00 7.16 5.98 m/e=418
4-[(1-(4-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 82.1%
융 점 : 200내지 202℃
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.84 N 6.99
실측치 : 66.06 6.40 9.01 6.93
4-[(1-(4-메틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 66.5%
융 점 : 110 내지 l15℃
계산치 : C 72.60 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.50 7.52 7.46
4-[(2-피페리디노-벤즈하이드릴)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 88%
융 점 : 232 내지 234℃
계산치 : C 75.68 H 6.59 N 6.54
실측치 : 75.16 6.52 6.74
4-[(5-클로로-2-피페리디노-벤즈하이드릴)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 78.5%
융 점 : 255 내지 260℃
계산치 : C 70.05 H 5.88 Cl 7.66 N 6.05
실측치 : 70.50 5.76 7.36 6.06
4-[(1-4-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 81%
융 점 : 208내지 210℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 72.24 7.26 7.54
4-[(1-(2-(4-메틸-피페라지노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 65%
융 점 : 150 내지 153℃
계산치 : C 69.27 H 7.13 N 11.02
실측치 : 69.62 7.65 10.64
4-[(1-(2-(4-벤질-피페라지노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 하이드로클로라이드
수 율 :이론치의 32%
융 점 : 180℃
계산치 : C 68.07 H 6.53 Cl 7.18 N 8.51
실측치 : 67.85 6.56 7.18 8.51
4-[(1-(2-(4-p-클로로페닐-피페라지노)-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 75%
융 점 : 212℃ (분해)
계산치 : C 67.84 H 5.90 Cl 7.42 N 8.79
실측치 : 67.74 6.22 7.59 8.82
4-[(α-사이클로헥실-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 33%
융 점 : 199 내지 202℃
계산치 : C 74.62 H 7.89 N 6.45
실측치 : 74.60 7.54 6.66
(+)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 x 0.3H2O
수 율 : 이론치의 40%
융 점 : 107℃ (분해) (이소프로판올/에테르)
Figure kpo00026
=+7.3˚ (c=1 ; 메탄올)
계산치 : (x 0.3 H2O) C 71.02 H 7.25 N 7.52 m/e=366
실측치 : 70.90 7.22 7.42 m/e=366
(-)-4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산나트륨염
베타인 조물질의 수율 : 이론치의 77%
계산치 : m/e=366
실측치 : m/e=366
에탄올 중의 수산화나트륨 1당량의 용액을 사용하여 나트륨염으로 전환시킴.
나트륨염의 융점 : 190℃ (분해)
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 53.6%
융 점 : 158 내지 160℃ (에탄올)
계산치 : C 72.51 H 6.64 N 7.69
실측치 : 72.40 6.34 7.51
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 78.7%
융 점 : 198 내지 200℃ (아세톤)
계산치 : C 66.24 H 5.81 Cl 8.88 N 7.02
실측치 : 65.74 5.72 9.37 7.10
4-[(α-사이클로헥실리덴-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 21%
융 점 : 213내지 216℃
계산치 : C 74.97 H 7.46 N 6.48
실측치 : 74.73 7.52 6.48
4-[(1-(6-클로로-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 39%
융 점 : 162℃
계산치 : C 66.24 H 5.81 Cl 8.88 N 7.02 m/e=398/400
실측치 : 66.48 5.84 8.88 6.85 m/e=398/400
4-[(1-(6-메틸-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 49%
융 점 : 128 내지 130℃
계산치 : m/e=378
실측치 : m/e=378
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-프로페닐)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 65%
E-형의 융점 : 185 내지 187℃ (에틸 아세데이트)
계산치 : C 72.99 H 6.92 N 7.40
실측치 : 73.10 6.99 7.56
Z-형의 융점 : 108 내지 110℃
4-[(1-(5-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 세미하이드레이트 수산화나트륨 2.5당량으로 비누화.
수 율 : 이론치의 55.9% 포움(에테르로부터)
계산치 : (x 0.5 H2O) C 67.50 H 6.95 N 7.16
실측치 : 67.11 7.15 6.87
4-[(1-(2-(2-메틸-피롤리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 62%
융 점 : 169 내지 172℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 71.96 6.82 7.51
4-[(1-(5-이미노설포닐-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 19.2%
융 점 : 210℃ (분해)
계산치 : C 59.30 H 6.11 N 9.43 m/e=445
실측치 : 58.80 5.87 9.06 m/e=445
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 71.4%
융 점 : 208 내지 210℃ (에탄올)
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.30 7.44 7.45
[실시예 10]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
물 50㎖ 중의 수산화나트륨 13.5g (0.338몰) 용액을 에탄올 890㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 88.8g (0.225)몰에 가하고,혼합물을 박층 크로마토그램에서 출발물질이 검출되지 않을 때까지 (약 45분) 내부온도 60℃에서 교반시킨다. 물 400㎖을 가한 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 반정도의 농 염산을 사용하여 pH 미터로 pH 5.8로 조정한다. 잠시 후에 결정화가 시작된다. 20℃에서 밤새 정치한 후에 침전물을 여과하고 수득된 결정을 물로 수회 세척한다. 이어서 결정을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 소량의 물로 세척한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시킨 후에, 용액을 여과시키고 용매를 진공제거시켜 고체 증발잔사 57.5g을 수득한다. 에탄올성-하이드로클로라이드 여액(pH=8.5)을 반정도의 농염산을 사용하여 pH 5.0으로 조정한 다음 에탄올을 진공증류시키고 증발용액은 얼음으로 냉각시킨다. 수득되는 침전물을 여과시키고 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 구성상으로부터 분리한다. 메틸렌 클로라이드 용액은 건조 및 여과하고 진공 증발시킨다. 고체 증발 잔사 13.0g이 수득된다. 증발잔사(합해서 70.5g) 둘다에 활성탄을 부가한 상태에서 5 내지 6배량의 에탄올/물(80/20)로 재결정시킨다.
수 율 : 이론치의 62%
융 점 : 163 내지 164℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 72.13 7.25 7.75
비누화가 끝난 후 물을 가하고 25℃로 즉시 냉각시킨 후에 pH5.0으로 조정하면, 전술한 바와 같이, 건조 증발잔사 75.9%가 에탄올성-하이드로 클로라이드 여액 처리공정을 거치지 않고, 수득되며, 이는 최종 재결정화 이전에 이미 정확한 원소분석치를 제공한다.
융 점 : 172 내지 176℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 71.90 7.08 7.52
실시예 10과 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(1-(5-에틸-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 56.6%
융 점 : 215내지 217℃ (에탄올)
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.71 7.49 7.25
4-[(α-카복시-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산 x 0.66H2O
4-[(α-메톡시카보닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르를 수산화나트륨 2.5당량으로 비누화하여 제조.
수 율 : 이론치의 72.2%
융 점 : 235 내지 240℃ (분해) (메탄올/클로로포름)
계산치 : (x 0.66 H2O) C 64.69 H 6.33 N 6.85
실측치 : 64.64 6.23 6.61
[실시예 11]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 나트륨염 모노하이드레이트
에탄올 5㎖ 중의 4-[(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 500㎎(1.26밀리몰)을 1N-수산화나트륨용액 1.26㎖와 함께 50℃에서 1시간동안 교반시킨다. 0℃로 냉각시킨 후에 침전된 결정을 여과시키고 찬 에탄올 및 에스테르로 세척한다.
수득량 : 238㎎ (이론치의 48.6%)
융 점 : 245 내지 250℃
계산치 : (x 1 H2O) C 65.01 H 6.69 N 6.89
실측치 : 65.40 6.83 6.72
실시예 11과 유사하게 하기 화합물을 제조한다 :
4-[(1-(5-메톡시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 나트륨염 모노하이드레이트
수 율 : 이론치의 17.5%
융 점 : 212내지 215℃
계산치 : (x 1 H2O) C 63.28 H 6.70 N 6.42
실측치 : 63.20 6.82 6.51
나트륨염으로부터 실시예 9와 유사하게 상응하는 산을 모노하이드레이트로서 수득한다.
융 점 : 187내지 189℃ (에탄올/물)
계산치 : (x 1 H2O) C 66.40 H 7.29 N 6.76
실측치 : 66.87 6.97 6.80
[실시예 12]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 나트륨염 x 0.6 H2O
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸-메틸]벤조산 8.4g (0.0229 몰)을 60 내지 65℃에서 에탄올 80㎖에 용해시킨다. 이 용액에 1N-수산화나트륨용액 22.9㎖을 교반하면서 가하고 30분간 더 교반한다. 20℃로 냉각하면 침전물이 수득된다. 0℃로 냉각시킨 후에 여과시키고 찬 에탄올 및 에스테르로 세척한다. 상기 수득된 용점이 250 내지 251℃인 침전물을 에탄올/물(7/3)로 재결정시킨다
수득량 : 7.2g (이론치의 78.6%)
융 점 : 253 내지 255℃
계산치 :(x 0.6 H2O) C 66.18 H 6.61 N 7.02
실측치 : 66.10 6.64 7.13
[실시예 13]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
벤젠 5㎖ 중의 4-[1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산-3급 부틸 에스테르 100㎎ (0.237밀리몰)을 약간의 p-톨루엔설폰산 하이드레이트의 결정과 함께 반나절동안 환류온도에서 가열한다. 박층 크로마토그램에 따르면 출발화합물이 검출되지 않으나, Rf-치와 질량 스펙트럼에 의해 목적생성물이 형성된 것을 알 수 있다.
융 점 : 163내지 165℃
계 산치 : m/e=366
실측칙 : m/e=366
[실시예 14]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
에탄올 20㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에스테르0.46g (1밀리몰)을 50℃ 및 수소압력 5바아에서 팔라듐/목탄 0.25g으로 수소화시킨다. 5시간 후에 촉매를 셀라이트상에서 촉매를 여과시키고 여액은 진공증발시킨다. 증발잔사를 에탄올/물/(8/2)로 재결정시킨다.
수득량 : 0.26g (이론치의 71%)
융 점 : 163내지 165℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 72.30 7.25 7.81
[실시예 15]
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
옥살린 클로라이드 2.54g (0.02몰)을 0 내지 5℃에서 이황화탄소 16㎖ 중의 N-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸]-N-I펜아세틸]아민 3.75g (0.01몰)의 교반용액에 적가한후, 알루미늄 클로라이드 2.67g (0.02몰)을 가한다. 1시간 후에 상기한 바와 같은 양의 옥살린 클로라이드 및 알루미늄 클로라이드를 재차 가하고 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에 빙수 및 염산을 가하고 반응혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기추출물을 건조 및 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.60g (이론치의 15%)
융 점 : 213 내지 214℃ (에테르)
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.85 N 6.99
실측치 : 66.13 6.05 8.97 7.25
[실시예 16]
N-(4-아세틸-펜아세틸)-N-[1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸]아민
메틸렌 클로라이드 5㎖ 중의 아세틸 클로라이드0.6㎖(8.43 밀리몰)용액을 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 알루미늄 클로라이드 1.12g(8.43 밀리몰)용액에 내부 온도0 내지 5℃에서 가한다. 이어서 0 내지 5℃에서 메틸렌 클로라이드 5㎖ 중의 N-[1(5-클로로-2-피페리디노페닐)-에틸)-N-(펜아세틸)-아민 1g (2.81 밀리몰)용액을 교반하면서 가한다. 반응혼합물을 3℃에서 1시간 및 20℃에서 2일간 교반한다. 빙수 및 염산으로 냉각시켜 분해시킨후에, 메틸렌 클로라이드 상을 분리하고 수성상을 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼크로마토피래피 (톨루엔/아세톤=4 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.28g (이론치의 25%)
융 점 : 160 내지 161℃
계산치 : C 69.24 H 6.82 Cl 8.89 N 7.02 m/e=398/400
실측치 : 69.55 6.99 9.45 6.85 m/e=398/400
[실시예 17]
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
디옥산 12㎖ 중의 N-(4-아세틸-펜아세틸)-N-[1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸]아민 1.23g (0.0031몰)용액을 나트륨 하이포브로마이트 교반용액 (물 9㎖에 용해시킨 수산화나트륨 1.84g (0.046몰) 및 브롬0.72㎖ (0.014몰)로부터 빙냉하에 제조)에 35 내지 40℃에서 15분 이내에 적가한다 35 내지 40℃에서 40분 후에 아황산수소나트륨 수용액 및 물을 가하고 혼합물을 진공증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 냉각시키면서 2N-염산으로 산성화하고 에테르/에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조 및 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 에테르로 재결정시킨다
수득량 : 0.14g (이론치의 11%)
융 점 : 213 내지 215℃
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.85 N 6.99
실측치 : 65.78 5.98 8.95 7.17
실시예 17과 유사하게 하기 화합물을 제조한다 :
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 15%
융 점 : 170 내지 171℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 72.45 7.01 7.48
[실시예 18]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
4-[1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐-메틸]벤질 알콜을 무수 아세톤 중의 활성 이산화망간으로 산화시킨 후 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로로포롬/아세톤=20 : 11로 정제하여 제조.
수 율 : 이론치의 4%
융 점 : 159℃
계산치 : C 75.40 H 7.48 N 7.99
실측치 : 75.05 7.18 7.67
[실시예 19]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐-메틸]벤즈 알데히드를 1N-수산화나트륨용액 의 존재하에서 20분간 증기욕에서 산화은과 함께 가열시킨 후, 2N-황산으로 pH 5로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하고 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=1 : 1)로 정제하여 제조,
수 율 : 이론치의 3%
융 점 : 168내지 170℃
계산치 : m/e=366
실측치 : m/e=366
[실시예 20]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
에탄올 110㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 5.5g (0.014몰)을 20℃ 및 수소압력 5바아에서 팔라듐/목탄 (10%) 1.5g으로 수소화시킨다. 30분 후에 촉매를 셀라이트 상에서 여과시키고 여액을 진공증발시켜 용적을 20㎖로 만든다. 석유에테르 100㎖를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시킨다.
수득량 : 4.7g (이론치의 85.5%)
융 점 : 152 내지 154℃
계산치 : C 73.07 H 7.66 N 7.10
실측치 : 72.80 7.63 7.08
실시예 20과 유사하게 하기 화합물을 수득한다 :
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 70.8%
융 점 : 132 내지 134℃
계산치 : C 73.00 H 7.90 N 6.86
실측치 : 73.71 7.88 6.77
[실시예 21]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
무슨 에탄올 5㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 100㎎(0.2744 밀리몰)을 진탕하면서 20℃ 및 수소압력 1바아에서 팔라듐/목탄(10%) 50㎎으로 수소화시킨다. 1.5시간 후에 촉매를 여과시키고 여액을 진공증발시킨다.
수 율 : 이론치의 91%
융 점 : 170 내지 171℃
계산치 : m/e=366
실측치 : m/e=366
[실시예 22]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 세미하이드레이트
무수 에탄올 10㎖ 중의 4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에테닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 200㎎(0.5014 밀리몰)을 진탕하면서 50℃ 및 수소압력 1바아에서 팔라듐/목탄(10%) 100㎎으로 수소화시킨다. 1.5시간 후에 촉매를 여과시키고 물 5㎖를 가하고 1N-수산화나트륨용액을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음 에탄올을 진공증발시킨다. 무색의 침전물이 수득되며, 이는 냉각시킨 후에 여과시킨다.
수득량 : 100㎎ (이론치의 53.1%)
융 점:135℃
계산치 :(x 0.5 H2O) C 70.36 H 7.24 N 7.46 m/e=366
실측치 : 70.31 7.44 7.78 m/e=366
[실시예 23]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
농황산 1.6㎖를 1-(2-피페리디노-페닐)-에탄올 2g (9.74 밀리몰) 및 4-시아노 메틸 벤조산 에틸 에스테르 4g의 혼합물에 교반 및 빙냉하에 내부온도를 35 내지 40℃로 유지하면서 적가한다. 이어서 혼합물을 80℃의 욕조에서 2.5시간 동안 가열하고, 4-시아노 메틸 벤조산 에틸 에스테르 2g (10.5 밀리몰) 및 농황산 0.8㎖를 더 가한 후에 80℃에서 1시간 및 100℃에서 3시간 더 가열한다. 이후에 박층 크로마토그램에 출발물질인 알콜이 전혀 검출되지 않는다. 20℃로 냉각시킨후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 층을 만들고 교반 및 냉각시키면서 빙수를 가한다. 에틸 아세테이트로 수회 추출 한 후 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=10 : 1)로 정제한다. 전(pre)분획으로부터 2-피페리디노-스티롤 5g을 분리한다.
수득량 : 0.66g (이론치의 17.4%)
융 점 : 147 내지 150℃ (에탄올)
계산치 : C 73.07 H 7.66 N 7.10
실측치 : 73.26 7.55 6.90
[실시예 24]
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
티오닐 클로라이드 0.4㎖ (5.55 밀리몰)을 무수 피피딘 10㎖ 중의 4-카복시-페닐-아세트산 1g (5.55밀리몰) 및 1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸아민 1.32g (5.55 밀리몰)의 교반 용액에 적가하면 내부온도 20℃에서 35℃로 상승된다. 짙은 갈색의 반응 혼합물을 20℃에서 3시간동안 교반시키고 진공증발시킨다. 증발잔사를 물(2N-염산의 부가 후에 3의 pH에서) 및 클로로포름에 분배시킨다. 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10 : 1)로 정 제 한다.
수득량 : 1.06g (이론치의 48%)
융 점 : 212 내지 214℃ (에테르)
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.85 N 6.99
실측치 : 65.79 6.01 8.69 6.87
실시예 24와 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 52%
융 점 : 169 내지 171℃
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 71.84 6.87 7.72
4-[(1-(2-(4-옥소-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 32%
융 점 : 177 내지 180℃ (분해) (아세톤/석유에테르)
계산치 : C 69.46 H 6.36 N 7.36
실측치 : 69.62 6.41 7.50
4-[(1-(2-(4-하이드록시-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 x 0.66 H2O
수 율 : 이론치의 23.5%
융 점 : 176 내지 179℃ (분해) (아세톤/석유에테르)
계산치 :(x 0.66 H2O) C 66.97 H 6.81 N 7.10
실측치 : 67.12 6.78 7.26
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)--에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 니트릴
4-시아노-페닐 아세트산으로부·터 제조.
수 율 : 이론치의 51%
융 점 : 155 내지 157℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 76.05 H 7.25 N 12.09
실측치 : 76.41 7.10 12.20
[실시예 25]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤질 알콜
4[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르를 테트라하이드로푸란중의 수소화리튬 알루미늄으로 환원시켜 제조.
수 율 : 이론치의 39%
융 점 : 104 내지 106℃
계산치 : C 74.96 H 8.00 N 7.94
실측치 : 74.80 7.80 7.80
[실시예 26]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤질 말론산 디에틸 에스테르
무수 에탄올 35㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤질 클로라이드(융점 : 123 내지 125℃ : 클로로포룸중의 티오닐클로라이드로 실시예 25에 기재된 알콜로부터 제조) 3.7g (10밀리몰) 용액을 나트륨 말론산 디에틸 에스테르(무수 에탄올 25㎖ 중의 나트륨 0.7g (30 밀리몰) 및 말론산 디에틸 에스테르 4.8g (30 밀리몰)으로부터 제조)용액에 적가한다. 촉매량의 요오드화칼륨을 가하고 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 진공 증발시킨후에 염산을 사용하여 증발잔사를 중성으로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=6 : 1)로 정제한다
수득량 : 3.0g (이론치의 60%)
융 점 : < 20℃
계산치 : m/e=494
실측치 : m/e=494
[실시예 27]
3-[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]프로피온산
1N-수산화나트륨용액 5㎖를 에탄올 18㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤질 말론산 디에틸 에스테르 0.85g (1.7 밀리몰)용액에 가한다. 50℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에 혼합물을 진공증발시키고 물 및 5㎖의 1N-염산을 가한다. 형성된 침전물을 여과시키고 진공건조시킨 후 30분간 120℃로 가열하여 이산화탄소를 분해제거한다. 수득된 생성물을 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/=20 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.15g (이론치의 22.4%)
융 점 : 68 내지 70℃
계산치 : C 73.06 H 7.67 N 7.10 m/e=394
실측치 : 72.64 7.42 6.81 m/e=394
[실시예 28]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤즈 알데히드
무수 탄산나트륨의 존재하에 N1-[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조일]-N2-토실-하이드라진 조물질을 에틸렌글리롤(테트라하이드로푸란 중의 카보닐 디이미다졸과 함께 4-[(1-(2-피페리디노-페닐-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 및 토실-하이드라진으로부터 제조) 중에서 160 내지 170℃로 가열하여 제조.
수 율 : 이론치의 10%
융 점 : 159℃
계산치 : C 75.40 H 7.48 N 7.99
실측치 : 74.99 7.24 7.60
[실시예 29]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
무수 에탄올 20㎖ 중의 4-((1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 0.50g (1.247 밀리몰)을 50℃ 및 수소압력 5바아에서 팔라듐/목탄(10%) 0.25g으로 수소화시킨다. 2시간 후에 촉매를 셀라이드상에서 여과하고 진공증발시킨후 잔사를 pH 6에서 물 및 에틸아세테이트에 분배시킨다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다.
수득량 : 0.31g (이론치의 67%)
융 점 : 170 내지 172℃ (에테르)
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 71.76 6.98 7.51
실시예 29와 유사하게 하기 화합물들을 재조한다 :
4-[(2-(2-피페리디노-페닐)-2-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 68.5%
융 점 : 213 내지 215℃
계산치 ; C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.43 7.25 7.40
4-[(1-(2-디메틸아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 53.3%
융 점 : 165 내지 168℃ (아세톤/석유에테르)
계산치 : C 69.92 H 6.79 N 8.59
실측치 : 69.88 6.83 8.49
4-[((2-피롤리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 55%
융 점 : 212 내지 215℃ (메탄올)
계산치 : C 70.99 H 6.55 N 8.28
실측치 : 70.97 6.91 8.15
4-[(1-(2-피롤리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 25%
융 점 : 155 내지 157℃ (아세톤/에테르)
계산치 : C 71.57 H 6.86 N 7.95
실측치 : 71.22 6.75 8.42
4-[(2-피페리디노-벤질)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 60.4%
융 점 : 175 내지 177℃ (아세톤)
계산치 : C 71.57 H 6.86 N 7.95
실측치 : 71.48 7.00 8.09
4-[(2-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 60.4%
융 점 : 164 내지 166℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 72.11 H 7.15 N 7.64
실측치 : 72.35 7.18 7.76
4-[(1-(2-2-메틸피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 90.9%
융 점 : 171 내지 173℃ (석유에테르/아세톤)
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치: 72.30 7.39 7.43
4-[(1-(2-3-메틸-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 86.3%
융 점 : 170 내지 173℃ (석유에테르/아세톤)
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.20 7.28 7.12
4-[(1-(2-디프로필아미노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 51.1%
융 점 : 175 내지 178℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 72.22 H 7.91 N 7.32
실측치 : 72.10 8.05 7.69
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-2-메틸-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 86%
융 점 : 215 내지 217℃ (아세톤)
계산치 : C 73.06 H 7.67 N 7.10
실측치 : 73.10 7.55 6.99
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르부터 제조.
수 율 : 이론치의 37.2%
융 점 : 145내지 147℃
계산치 : C 72.61 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.47 7.30 7.56
4-[(1-(2-피페리디노-아닐리노)-카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
4-[(5-클로로-2-피페리디노-아닐리노)-카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르로부터 제조.
수 율 : 이론치의 60%
융 점 : 85 내지 86℃ (톨루엔/석유에테르)
계산치 : C 71.57 H 6.86 N 7.96
실측치 : 71.48 6.92 8.39
[실시예 30]
4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 20㎖ 중의 4-[(1-(5-니트로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르 2.0g (0.0047 몰)을 20℃ 및 수소압력 1바아에서 파르장치에서 팔라듐/목탄(10%) 0.2g으로 수소화시킨다. 수소흡수가 끝나면 (2시간), 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고 진공증발건고시킨다.
수득량 : 1.8g (이론치의 95%)
융 점 : 140 내지 142℃ (톨루엔)
실시예 30과 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론치의 97.8%
융 점 : 148 내지 149.5℃ (사이클로 헥산)
계산치 : C 70.39 H 7.63 N 10.26
실측치 : 70.20 7.67 9.60
4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
4-[(1-(5-니트로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산으로부터 제조.
수 율 : 이론치의 85.7%
융 점 : 223 내지 225℃ (에테르)
계산치 : C 69.27 H 7.13 N 11.02
실측치 : 69.18 7.04 11.35
N-(4-아미노-펜아세틸)-N-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아민-디하이드로클로라이드 세미하이드레이트
N-[4-니트로-펜아세틸]-N-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸]아민으로부터 제조. 조아미노 화합물을 에테르성 염산을 사용하여 에탄올 중에서 디하이드로클로라이드로 전환.
수 율 : 이론치의17.5 %
융 점 : 238℃ (분해)
계산치 : (x 2 HCl x 0.5 H2O C 6O.12 H 7.21 Cl 6.91
실측치 : 60.52 752 17.05
[실시예 31]
4-[(1-(5-브로모-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
물 0.5㎖ 중의 아질산나트륨 0.072g (1.05 밀리몰)용액을 내부온도 0 내지 5℃에서 반 정도의 농하이드로브롬산 수용액 2㎖ 중의 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 0.40g (1.05 밀리몰)에 적가한다. 이어서 상기 수득된 디아조늄염 용액을 48% 하이드로브롬산 2㎖ 중의 브롬화 제 1구리 0.196g에 적가하면, 격렬한 기체가 발생된다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 내부온도 45 내지 50℃에서 교반한 다음 냉각시키고 4N-수산화나트륨용액으로 pH 4로 조정한다. 온 에틸아세테이트로추출한 후 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 여과시킨다. 진공증발시킨 후 수득된 잔사를 실라카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=7 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.08g (이론치의 17%)
융 점 : 212 내지 213℃ (에틸 아세테이트/석유에테르)
계산치 : C 59.32 H 5.66 Br 17.94 N 6.29
실측치 : 59.30 5.71 17.85 6.48
실시예 31과 유사하게 하기 화합물을 제조한다 :
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산을 농염산중에서 디아조화시키고 염화제 1구리와 샌드 마이어 반응시켜 제조.
수 율 : 이론치의 25.2%
융 점 : 213 내지 215℃
계산치 : C 65.91 H 6.29 Cl 8.85 N 6.99
실측치 : 66.20 6.31 8.87 6.82
염화제1구리 부재하에 염산중에서 반응을 수행할 경우, 이론치의 19%수율로 수득된다. 또한 상응하는 5-하이드록시 화합물이 수득된다
[실시예 32]
4-[(1-(5-요오도-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
물 0.52㎖ 중의 아질산나트륨 0.17g (2.44 밀리몰)용액을 0 내지 5℃에서 반 정도의 농하이드로요오드산 1.9㎖ 중의 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르1.0g (2.44 밀리몰)에 교반하면서 서서히 적가하고, 용액을 1시간 내에 20℃로 가온시킨다. 100℃에서 2시간동안 가열시킨 후에 반응혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 물로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=5 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.011g (이론치의0.93%)
융 점 : 145내지 147℃ (에테르)
계산치 : C 55.39 H 5.62 N 5.38 m/e=520
실측치 : 55.95 5.53 5.05 m/e=520
[실시예 33]
4-[(1-(5-시아노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
물 2.3㎖ 중의 아질산나트륨 0.34g (4.88 밀리몰)용액을 -5 내지 0℃에서 물 4.0㎖ 및 농염산 3.5㎖중의 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노=카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 2.0g (4.88 밀리몰)에 교반하면서 적가한다. 혼합물을 15분간 교반한 다음 탄산칼슘 1.1g으로 중화시킨다. 상기 수득된 현탄액을 2×15㎖의 물에 의해 0℃용액(시안화제 1구리 0.568g (6.34 밀리몰), 사안화칼륨 1.24g (19 밀리몰) 및 물 5.8㎖로부터 제조)에 넣으면 즉시 붉은색 침전물이 수득된다. 반응혼합물을 내부온도 45℃에서 30분간 교반하면서 가열한 다음 70℃에서 30분간 및 95℃에서 60분간 교반하면서 가열한다. 박층크로마토그램에서 붉은색 반점이 더 이상 관찰되지 않는다.
반응혼합물을 20℃로 냉각시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 두가지 칼럼 크로마토그래피((a)를 톨루엔/아세톤=10 : 1, (b) 메틸렌클로라이드/아세토니트릴/빙초산=10 : 1 : 0.05)로 정제한다. 상응하는 5-Cl-및-5-H-화합물 이외에 목적한 5-시아노 화합물이 수득된다.
수득량 : 0.186 (이론치의 9%)
융 점 : 165 내지 167℃ (에테르)
계산치 : C 71.58 H 6.97 N 10.02 m/e=419
실측치 : 71.64 6.94 9.72 m/e=419
[실시예 34]
4-[(1-(5-아미노설포닐-2-피페니디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
a) 물0.7㎖ 중의 아질산나트륨 0.37g (5.36 밀리몰) 용액을 6℃에서 반 정도의 농염산 2.02㎖ 중의 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 2.0g (4.88 밀리몰)의 현탁액에 교반하면서 적가한다. 이어서 염화마그네슘 0.37g (3.98 밀리몰)을 가한다. 이어서 상기 수득된 혼합물을 30℃에서 이산화황으로 포화시킨 빙초산 4.9㎖ 및 염화제2구리 디하이드레이트 0.27g으로부터 제조된 용액에 적가하면, 내부온도가 40℃로 상승되고 질소가 형성된다. 450℃의 욕조에서 15분간 교반시킨 후에 물 7.5㎖를 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조키고 여과하고 진공증발시킨다. 점성의 적갈색 증발잔사(2.7g : 여전히 클로로포름이 함유되어 있음)는 상응하는 5-클로로-화합물 이외에 목적한 4-[(1-(5-클로로설포닐-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르를 함유한다.
b) 클로로포름 10㎖ 중의 실시예 a)에 따라 수득된 증발잔사의 용액을 2℃에서 농암모니아 50㎖에 교반하면서 적가한다. 30분 후에 염화나트륨 포화용액을 가하여 상을 분리시킨다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로포름/메탄올=10 : 1)로 정제한다. 상응하는 5-클로로-화합물 55% 이외에 목적한 5-아미노설포닐 화합물이 포움형태로서 수득된다.
수 율 : 이론치의 32%
계산치 : m/e =473
실측치 : m/e=473
[실시예 35]
4-[(1-(5-디메틸아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
나트륨-시아노보론수소화물 10g (1.589 밀리몰)을 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노-카보닐메틸]벤조산 0.20g (0.5242 밀리몰)과 아세토니트릴 2㎖ 및 무수 디메틸포름아미드 1㎖ 중의 40% 포르말린 0.45㎖의 교반용액에 가하고 2분 후에 빙초산 0.056㎖을 20℃에서 가한다. 1.5시간 후에 반응 혼합물을 진공증발시킨다. 증발잔사는 물에 용해시키고 염산을 가해 pH 2 내지 3으로 조정한다. 클로로포름으로 수회 추출한 후에 수성상을 탄산수소나트륨포화 용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고 클로로포름으로 수회 추출한다. 유기추출물을 건조시키고 여과하고 진공증발시킨 후에 증발잔사를 이소프로판올로 재 결정시킨다. 무색 결정을 무수 에테르로 세척한다.
수득량 : 0.09g (이론치의 42.8%)
융 점 : 185℃ (175℃부터 분해)
계산치 : C 70.39 H 7.63 N 10.25
실측치 : 70.10 7.63 10.47
[실시예 35]
4-[(1-(5-아세틸아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
아세트산 무수물 1㎖ 중의 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 0.10g (0.262 밀리몰)을 20℃에서 6시간동안 교반한 후에 진공증발시키고 톨루엔으로 수회 증류시키고 증발잔사를 에테르로 재결정한다.
수득량 : 0.08g (이론치의 72.7%)
융 점 : 241내지 243℃
계산치 : C 68.07 H 6.90 N 9.92
실측치 : 67.53 6.83 9.72
[실시예 37]
4-[(1-(5-벤조일아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
벤조일 클로라이드0.30㎖ (2.62 밀리몰)를 무수 디메틸포름아미드 10㎖ 중의 4-[(1-(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸-아미노카보닐메틸]벤조산 1g (2.62 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.37㎖ (2.62 밀리몰)의 용액에 적가한다. 20 내지 30℃에서 2시간동안 교반한 후에 반응혼합물을 진공 증발시키고 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사(1.12g)에 활성탄을 가하고 에탄올로 재결정시킨다.
수득량 : 0.5g (이론치의 39.4%)
융 점 : 225 내지 227℃
계산치 : C 71.73 H 3.43 N 8.56
실측치 : 71.70 6.50 8.66
실시예 37과 유사하게 하기 화합물을 제조한다
4-[(1-(5-에톡시카보닐아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
수 율 : 이론치의 34.2%
융 점 : 220℃(분해)
계산치 : C 66.21 H 6.89 N 9.26
실측치 : 65.97 6.83 9.57
[실시예 38]
4-[(1-(5-메틸설포닐아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
메실 클로라이드 0.20㎖ (0.262 밀리몰)을 무수 피리딘 1㎖ 중의 4-[(5-아미노-2-피페리디노-페닐)-에틸]-아미노카보닐메틸 벤조산 0.l0g (0.262 밀리몰) 용액에 가한다. 발열반응이 종결된 후에 혼합물을 20℃에서 4시간동안 정치시킨다. 이어서 반응혼합물을 진공 증발시키고 증발잔사를 pH 2 내지 3에서 물 및 클로로포름에 분배시킨다. 산성 수성상을 탄산수소나트륨용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 건조시키고 여과한다. 진공증발시킨 후에 수득된 잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.03g (이론치의 25%)
융 점 : 210 내지 220℃ (분해) (에테르)
계산치 : 몰 피크 m/e=459
실측치 : m/e=459
[실시예 39]
4-[(1-(5-아세톡시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
4-[(1-(5-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 0.35g (0.915 밀리몰)을 증기욕상에서 아세트산 무수물 0.103㎖ (1.098 밀리몰)와 함께 가열시킨 다음 20℃에서 4시간 정치한 후에 반응혼합물을 메탄올로 재결정시킨다.
수득량 : 0.16g (이론치의 41.2%)
융 점 : 218 내지 221℃
계산치 : C 67.91 H 6.65 N 6.60
실측치 : 67.70 6.95 6.55
[실시예 48]
4-[(1-(5-메톡시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
메탄올 1㎖ (+1방울의 물) 중의 4-[(1-(5-하이드록시-2-피페리디노페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 60㎎ (0.157 밀리몰)용액을 기체가 발생되지 않을 때까지 에테르성 디아조메탄 용액에 적가하면서 혼합한다. 과량의 디아조메탄을 분해시키기 위해, 2N-아세트산을 가한다. 진공증발시킨후에 증발잔사를 톨루엔/에테르에 분해시키고 수산화나트륨 용액으로 희석시킨다. 건조시킨 후에 여과하고 유기상을 진공 증발시킨 후에 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5 : 1)로 정제한다.
수 율 : 이론치의 27%
융 점 : 포움
계산치 : 몰피크 m/e=410
실측치 : m/e=410
[실시예 41]
4-[(1-(5-벤질옥시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
무수 디메틸 포름아미드 10㎖ 중의 4-[(1-(5-하이드록시-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 0.50g (1.218 밀리몰) 용액을 무수 디메틸 포름아미드 2㎖ 중의 수산화니트륨(오일중 50% 현탁액 32.5㎎) (1.353 밀리몰)의 현탁액에 신속하게 적가한다. 20℃에서 1.5시간동안 교반한 후에 무수 디메틸 포름아미드 2.3㎖ 중에 용해시킨 벤질 브로마이드 0.16㎖(1.353 밀리몰)를 가하고 20℃에서 16시간 더 교반한다. 진공증발시킨후에 잔사를 물 및 에테르에 분배시킨다. 유기추출물을 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤=10 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.34g (이론치의 55.7%)
융 점 : 155 내지 157℃ (에테르)
계산치 : C 74.37 H 7.25 N 5.60
실측치 : 74.11 7.41 5.39
[실시예 42]
4-[(1-(5-아미노카보닐-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
4-[(1-(5-시아노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 3.8g (9.06밀리몰) 및 다중인산 38g을 80 내지 90℃에서 2.5시간동안 교반시킨다. 빙냉시키면서 물을 조심스럽게 가하고 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 층을 만들고 농암모니아를 사용하여 알카리성으로 조정한다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 진공증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제한다.
수득량 : 1g (이론치의 25.2%)
융 점 188 내지 189℃ (에탄올)
계산치 : C 68.63 H 7.14 N 9.60
실측치 : 68.42 6.95 9.46
[실시예 43]
4-[(1-(5-에톡시카보닐-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
무수 에탄올 22㎖ 중의 4-[(1-(5-시아노-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르 1.1g (2.62 밀리몰) 용액에 환류 건조시킨 염화 수소를 4시간 후에 니트릴이 검출되지 않을 때까지 도입시킨다. 반응혼합물을 진공증발시키고 물 및 에테르와 혼합한 다음 탄산수소 나트륨 용액을 사용하여 알카리성으로 조정한다. 분리된 에테르상을 물로 추출하고 건조시키고 여과한 다음 진공 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/아세토니트릴/빙초산=10 : 1 : 0.05)로 정제한다.
수득량 : 0.6g (이론치의 49.2%)
융점 : 136 내지 138℃ (에테르)
계산치 : C 69.51 H 7.35 N 6.00
실측치 : 69.28 7.34 5.83
[실시예 44]
4-[(1-(2-(4-옥소-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산
아세톤 40㎖ 중의 4-[(1-(2-[1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸-8-일]페닐)-에틸)-아미노카보닐-메틸]벤조산 세미하이드레이트 2.9g (6.86 밀리몰)용액을 2N-염산을 부가하여 pH 2로 조정한다.
50℃에서 6시간동안 교반한 후에 농염산 5소적을 가하고 혼합물을 20℃에서 16시간동안 정치시킨다. 반응혼합물을 진공증발시키고 물 및 에틸아세테이트와 혼합한 다음 2N 암모니아로 pH 6으로 조정한다. 에틸아세테이트로 수회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 여과하고 진공증발시킨다. 증발잔사를 아세톤/석유에테르로 재결정시킨다.
수득량 : 1.9g (이론치의 73.1%)
융 점 : 177 내지 180℃ (분해)
계산치 : C 69.46 H 6.36 N 7.36
실측치 : 69.75 6.33 7.29
[실시예 45]
4-[(1-(2-(4-하이드록시-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노-카보닐메틸]벤조산 x 0.66 H2O
나트륨 보론 수소화물 0.224g (5.92 밀리몰)을 무수 에탄올 20㎖ 중의 4-[(1-(2-(4-옥소-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 1g (2.63 밀리몰)용액에 교반하면서 소량씩 가한다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 후에 반응혼합물을 2N-염산을 사용하여 산성으로 조정하고 진공증발시킨 다음 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고 2N-수산화나트륨용액으로 pH 6으로 조정한다 에틸아세테이트로 수회 추출한 후에 유기상을 건조시키고 여과하고 추출물을 진공증발시킨다. 증발잔사를 석유에테르로 재결정시킨다.
수득량 : 0.78g (이론치의 75%)
융 점 : 175 내지 180℃ (분해)
계산치 : (x 0.66 H2O) C 66.97 H 6.81 N 7.10
실측치 : 66.72 6.62 6.98
[실시예 45]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 프로필 에스테르
카보닐 디이미다졸 0.94g (5.80 밀리몰)을 무수 테트라하이드로 푸란 20㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 2g (5.46 밀리몰) 용액에 가하고 혼합물을 습기 배제하에 환류온도에서 30분간 가열한다. 이어서 1-프로판올 1.64㎖ (2.2 밀리몰)를 가하고 반응혼합물을 18시간동인 20℃에서 교반하고 8시간동안 환류온도에서 가열한다. 진공증발시킨 후에 증발잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토피래피(톨루엔/아세톤=10 : 1)로 정제한다
수득량 : 1.3g (이론치의 58.3%)
융 점 : 150 내지 151℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 73.51 H 7.90 N 6.86
실측치 : 73.70 7.78 6.92
실시예 46과 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 :
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 이소프로필 에스테르
수 율 : 이론치의 45%
융 점 : 141 내지 143℃ (에테르)
계산치 : C 73.51 H 7.90 N 6.86
실측치 : 73.20 7.79 6.70
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 부틸 에스테르
수 율 : 이론치의 49%
융 점 148℃ (에테르/톨루엔)
계산치 : C 73.90 H 8.11 N 6.63
실측치 : 74.10 7.99 6.70
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
수 율 : 이론칙의 41%
융 점 : 130내지 133℃ (에테르)
계산치 : C 67.21 H 6.81 Cl 8.26 N 6.53
실측치 : 66.90 6.65 8.32 6.67
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸) -아미노카보닐에틸]벤조산 부틸 에스테르
수 율 : 이론치의 30.7%
융 점 : 115 내지 l18℃
계산치 : C 68.33 H 7.27 Cl 7.75 N 6.12
실측치 : 68.20 7.23 7.68 5.95
4-[(1-(5-클로로-2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 3급-부틸에스테르
수 율 : 이론치의 1%
계산치 : 몰 피크 m/e=456/8
실측치 : m/e=456/8
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산-(2-메톡시에틸 에스테르)
수 율 : 이론치의 56%
융 점 : 155 내지 157℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 70.74 H 7.60 N 6.60
실측치 : 70.55 7.38 6.47
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)-메틸 에스테르
수 율 : 이론치의 30.5%
융 점 . 110 내지 l12℃ (에테르)
계산치 : C 69.98 H 7.55 N 5.83 m/e=480
실측치 : 69.80 7.50 5.76 m/e=480
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 벤질 에스테르
수 율 : 이론치의 73.7%
융 점 : 126 내지 128℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 76.28 H 7.06 N 6.14
실측치 : 76.33 7.20 6.03
4-[(1-(2-피페리디노-페닐) -에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산-(2-하이드록시-에틸)-에스테르
에틸렌 글리콜 10당량을 가한후에 반응혼합물을 17시간동안 환류 온도로 가열한다.
수 율 : 이론치71.4의 %
융 점 : 128내지 129℃ (에틸 아세테이트/에테르)
계산치 : C 70.21 H 7.36 N 6.82 m/e=410
실측치 : 70.14 7.42 6.70 m/e=410
1,2-비스[4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]밴조일옥시]에탄
에틸렌글리콜 0.5당량을 가한후에 반응혼합물을 환류온도로 17시간동안 가열한다.
수 율 : 이론치의 43.5%
융 점 : 188 내지 191℃ (톨루엔)
계산치 : C 72.80 H 7.17 N 7.38 m/e=758
실측치 : 72.85 7.07 7.37 m/e=758
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산-(2-디에틸아미노-에틸)-에스테르
수 율 : 이론치의 56.7%
융 점 : 99 내지 101℃ (석유에테르)
계산치 : C 72.23 H 8.44 N 9.03
실측치 : 72.40 8.37 8. 95
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산-2-(1,3-디메틸-크산틸-7-일)-에틸 에스테르
용매로는 무수 피리딘을 사용한다. 7-(2-하이드록시-에틸)-테오필린 1당량을 가하고 금속성 나트륨소편을 가한 후에, 반응 혼합물을 130℃의 욕조에서 4시간동안 교반한다.
수 율 : 이론치의 40.9%
융 점 : 121내지 123℃ (에테르)
계산치 : C 65.01 H 6.34 N 14.68 m/e=572
실측치 : 64.78 6.38 14.90 m/e=572
[실시예 47]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 메틸 에스테르
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 2g (5.46 밀리몰), 메탄올0.53g, 농황산 0.38㎖ 및 1,2-디콜로에탄 1.65㎖의 혼합물을 24시간동안 환류시킨 다음, 진공중에서 증발시키고 클로로포름에 용해시킨 다음 희 탄산수소나트륨 용액으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 건조시켜 여과하고 진공 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=5 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.93g (이론치의 44.8%)
융 점 : 146 내지 147℃
계산치 : C 72.60 H 7.42 N 7.36
실측치 : 72.19 7.33 7.01
[실시예 48]
4-[(2-(2-피페리디노-페닐)-2-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산 에틸 에스테르
4-[(2-(2-피페리디노-페닐)-2-프로필)-아미노카보닐메틸]벤조산 0.20g (0.526 밀리몰) 및 4N-에탄올성 염산 2㎖를 20℃에서 교반한다. 36시간 후에, 반응혼합물을 진공 증발시키고 증발잔사를 물(10% 암모니아를 가해 pH 8로 조정)과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하고 건조시켜 여과하고 진공하에 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(톨루엔/아세톤=10 : 1)로 정제한다.
수득량 : 0.079g (이론치의 36.7%)
융 점 : 151 내지 153℃ (에테르)
계산치 : C 73.50 H 7.90 N 6.86
실측치 : 73.40 7.95 6.96
[실시예 49]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 3급 부틸 에스테르
N. N'-디사이클로헥실-카보디이미드 3.60g (17.4 밀리몰), 3급 부탄올 1.9㎖ (20.4 밀리몰) 및 염화제 1 구리 0.036g (0.36 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반시킨 다음 메틸렌 클로라이드 12㎖를 가하고, 이렇게하여 수득된 용액은 메틸렌 클로라이드 80㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 2g (5.46 밀리몰)의 용액에 적가한다. 20℃에서 16시간동안 교반한 후에, 생성된 침전물을 여과하여 메틸렌 클로라이드로 세척하고 메틸렌 클로라이드 용액을 진공하에 증발시킨다 증발잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=15 : 1)하여 정제한다.
수득량 : 0.45g (이론치의 19.7%)
융 점 : 125 내지 127℃ (에테르)
계산치 : C 73.90 H 8.11 N 6.63
실측치 : 74.20 8.09 6.77
[실시예 50]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산-2-(니코티노일옥시)-에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 5㎖ 중의 니코틴산 클로라이드 0.16g (1.13 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 (2-하이드록시-에틸)-에스테르 0.45g (1.10 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.16㎖ (1.16 밀리몰)의 용액에 신속하게 적가한다. 20℃에서 4시간동안 교반시킨 후에 반응혼합물을 물로 추출하여 건조시키고, 메틸렌 클로라이드 용액을 여과한 다음 진공하에 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 (클로로포름/아세톤=3 : 1)정제한다.
수득량 : 0.34g (이론치의 60%)
융 점 : 103 내지 l05℃ (에테르)
계산치 : C 69.88 H 6.45 N 8.15
실측치 : 70.13 6.55 8.13
[실시예 51]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤즈아미드
카보닐 디이미다졸 2.3g (0.0142몰)을 무수 피리딘 60㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 4.76g (0.013 몰)의 용액에 가하고, 계속해서 혼합물을 45분간 50℃로 가열한다. 이산화탄소/메탄올 욕중에서 냉각시킨 후에 액체 암모니아 7㎖를 가하고 오토클레이브내에서 20시간동안 80℃로 가열시킨다. 계속해서, 반응혼합물을 냉각시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 열 메탄올 50㎖에 용해시키고 물 200㎖를 가한 다음 혼합물을 밤새 정치시킨다. 결정성 침전물을 흡인 여과하여 활성목탄을 가해 메탄올로 재결정한다.
수득량 : 3.5g (이론치의 73.6%)
융 점 : 197 내지 199℃
계산치 : C 72.30 H 7.45 N 11.50
실측치 : 72.30 7.45 11.32
[실시예 52]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-N-메틸벤즈아미드
무수피리딘 20㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 2g (5.46 밀리몰) 및 카보닐 디이미다졸 0.94g (5.80 밀리몰)의 용액을 1시간동안 환류온도로 가열한다. 계속해서, 메틸아민 하이드로클로라이드 0.41g (6.07 밀리몰) 0.41g을 가하고 혼합물 20℃에서 1시간동안 교반한 다음 2시간동안 환류시킨다. 진공하에 증발시킨후 잔사를 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로름/메탄올/농암모니아=10 : 1 : 0.05)로 정제한다.
수득량 : 1.7g (이론치의 82%)
융 점 : 218 내지 220℃ (이소프로판올)
계산치 : C 72.77 H 7.70 N 11.07
실측치 : 72.88 7.67 10.91
실시예 52와 유사하게 하기 화합물을 제조한다 :
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-N, N-디메틸-벤즈아미드
수 율 : 이론치의 52.5%
융 점 : 148 내지 150℃ (에틸아세테이트)
계산치 : C 73.26 H 7.94 N 10.68
실측치 : 73.60 7.85 10.73
[실시예 53]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-N-부틸-벤즈아미드
카보닐 디이미다졸 0.94g (5.80 밀리몰)을 무수 테트라하이드로 푸란 20㎖ 중의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 2g (5.46 밀리몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 30분간 환류온도로 가열하고 1-부틸아민 0.44g (6.1 밀리몰)을 가한 다음 반응 혼합물을 다시 2시간동안 환류시킨다. 진공하에 증발시킨 후 증발잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=6 : 1)로 정제한다.
수득량 : 1.65g (이론치의 71.7%)
융 점 : 178 내지 181℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 74.09 H 8.37 N 9.97
실측치 : 74.34 8.26 9.95
실시예 53과 유사하게 하기 화화물을 제조한다.
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]-벤조산 피페리디드
수 율 : 이론치의 73.8%
융 점 : 131 내지 133℃ (톨루엔)
계산치 : C 74.79 H 8.14 N 9.69 m/e=433
실측치 : 75.13 7.99 9.48 m/e=433
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 모르폴리드
수 율 : 이론치의 60.5%
융 점 : 148 내지 150℃ (에틸 아세테이트/에테르)
계산치 : C 7l.69 H 7.64 N9.65
실측치 : 71.60 7.80 9.57
[실시예 54]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸 1-아미노카보닐메틸]벤조니트릴
p-톨루엔 설포산 클로라이드 1.14g (6 밀리몰)을 실온에서 교반하면서 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아리노카보닐메틸]벤즈아미드 2.19g (6 밀리몰) 및 무수피피딘 1.07g (13.5 밀리몰)의 혼합물에 두번에 나누어 가한다. 반응혼합물을 20℃에서 15분간 교반한 다음 50℃에서 2시간동안 교반한다. 냉각시킨 후에 물을 가하고, 혼합물은 농암모니아로 알카리성이 되도록 조정한 다음 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합해서 물로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 증발시킨다. 증발잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸아세테이트=4 : 1)로 정제한다.
수득량 : 1.15g (이론치의 55.3%)
융 점 : 155 내지 157℃ (에틸 아세테이트)
계산치 : C 76.05 H 7.25 N 12.09
실측치 : 76.30 7.07 11.90
[실시예 A]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 5㎎을 함유하는 정제
정제 1정의 조성 :
Figure kpo00027
제조방법 :
성분 (1), (2), (3) 및 (4)를 혼합하고 물로 적신다. 적셔진 혼합물을 메쉬크기 1.5㎜의 체에 통과시켜 과립화하고 대략 45℃에서 건조시킨다. 건조과립은 메쉬크기 1.0㎜의 체에 통과시켜 과립화하고 성분(5)와 혼합한다. 최종 혼합물을 직경 7㎜ 펀치와 한쪽만 금이 새겨진 압축 정제기에서 압축하여 정제를 만든다
정제의 중량 : 120㎎
[실시예 B]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 2.5㎎을 함유하는 제피정
제피정 1정의 조성 :
Figure kpo00028
제조방법 :
성분 (1), (2), (3) 및 (4)를 잘 혼합하고 물로 적신다. 적셔진 혼합물을 메쉬크기 1.0㎜의 체에 통과시켜 과립화하고 약 45℃에서 건조시킨 다음 과립을 다시 같은 체에 통과시켜 과랍화한다. 성분(5)를 가한후에 직경 6㎜의 곡율 제피정핵을 정제 압축기에서 압축한다. 이렇게하여 제조된 제피정핵을 서당과 탈크가 필수성분인 피복물질을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.
제피정의 중량 : 120㎎
[실시예 C]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 10㎎을 함유하는 정제
정제 1정의 조성 :
Figure kpo00029
제조방법 :
활성성분 유당 및 옥수수전분의 혼합물을 폴리비닐 피롤리돈의 20% 수용액으로 적신다. 적신 혼합물을 메쉬크기 1.5㎜의 체에 통과시켜 과립화하고 45℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬크기 1㎜의 체에 통과시켜 과립화하고 마그네슘 스테아fp이트와 골고루 혼합한다.
정제중량 : 120㎎
펀치 : 금이 새겨진 직경 7㎜
[실시예 D]
4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-에틸)-아미노카보닐메틸]벤조산 5㎎을 함유하는 제피정
제피정 1정의 조성 :
Figure kpo00030
제조방법 :
활성성분, 인산칼슘 및 옥수수전분의 혼합물을 15% 폴리비닐 피롤리돈 수용액으로 적신다. 적신 혼합물을 메쉬크기 1㎜의 체에 통과시켜 과립화하고 45℃에서 건조시킨 다음 같은 체에 다시 통과시킨다. 과립을 상기 언급한 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 수득한 혼합물을 압축시켜 제피정핵을 만든다.
핵정의 중량 : 130㎎
펀치 : 직경 7㎜
제조된 제피정 핵은 통상의 방법으로서 당 및 탈크로 구성된 층으로 피복한다. 가공된 제피정은 왁스로 광택을 낸다.
제피정의 중량 180㎎

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅱ)의 아민, 그의 토오토머, 또는 그의 리튬 또는 마그네슘-할로게나이드-착화합물을 일반식(Ⅲ)의 카복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 카복실산 아미드, 그의 광학활성 대장체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서 R1및 R2는,이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, 각 알킬그룹의 탄소수가 1 내지 4인, 디알킬아미노 또는 N-알킬-사이클로헥실아미노 그룹 ; 하나 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 3 내지 6의 비측쇄 알킬렌 이미노 그룹 ; 헵타메틸렌 이미노, 옥타메틸렌이미노, 하이드록시 피페리디노, 피페리돈-1-일, 테트라하이드로-피리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-메틸-피페라지노, N-벤질-피페라지노 또는 N-클로로페닐-피페라지노 그룹 ; 탄소수 7 내지 9의 포화 아자비사이클로알킬 그룹 : 또는 탄소수 10의 1,4-디옥사-아자-스피로-알킬 그룹을 나타내고, R3는 수소, 불소, 염소 브롬 또는 요오드원자 ; 또는 메틸, 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐아미노, 벤조일아미노, 에톡시카보닐아미노, 시아노, 카복시, 에톡시카보닐, 아미노카보닐 또는 아미노설포닐 그룹을 나타내며, R4는 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고, R5는 수소원자, 염소원자 또는 메틸 그룹을 나타내며, A는 결합 ; 메닐, 에틸, 이소프로필, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 메톡시카보닐 또는 하이드록시메틸 그룹에 의해 임의 치환된 메틸렌 그룹 ; 에틸렌 그룹 ; 또는 다음 일반식의 비닐리덴 그룹을 나타내고 :
    Figure kpo00032
    (상기식에서, R6및 R7은 수소원자를 나타내거나, 라디칼 R6및 R7중 하나는 메틸 그룹을 나타내고 다른 하는는 수소원자를 나타내거나, R6및 R7은 이들 부착되어 있는 탄소원자와 함께 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬리덴 라디칼을 나타낸다).
    B는 메틸렌, 에틸리덴 또는 에틸렌 그룹을 나타내며, W는 메틸, 하이드록시메틸, 시아노, 니트로 또는 아미노 그룹 ; 하나의 카복시 그룹 또는 각각 탄소수 2 내지 4인 2개의 알콕시카보닐 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 ; 수소원자, 메틸 그룹, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, (2, 2-디메틸-디옥솔란-4-일)메톡시 그룹, 벤질옥시 그룹, 아미노 그룹, 알칼아미노 그룹, 다알킬아미노 그룹, 피페리디노 그룹 또는 모르폴리노 그룹(여기에서 전술한 그룹 중 알킬 부위는 각각 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)에 의해 치환된 카보닐 그룹 ; 또는 다음 일반식의 그룹을 나타내고 :
    Figure kpo00033
    상기식에서 n은 2를 나타내고, R8은 하이드록시, 메톡시, 각 알킬부위의 난소수가 1 내지 3인 디알킬아미노 그룹, 1,3-디메틸-크산틴-7일 그룹 또는 다음 일반식의 그룹을 나타내며 :
    Figure kpo00034
    (상기식에서 A, B 및 R1내지 R5는 상기 정의한 바와 같다)].
    W'는 W에 대해 상기 정의한 바와 같거나, 보호 라디칼로 보호된 카복시 그룹을 나타낸다.
  2. 일반시(Ⅳ)의 화합물을 가수분해, 열분해 또는 가수소분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 카복실산아미드, 그의 광학활성 대장체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    상기식에서 R1내지 R5, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같고, W는 카복시 그룹을 나타내며, D는 가수분해, 열분해 또는 가소수분해에 의해 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다.
  3. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 포스겐, 옥살린할로게나이드 또는 각 알킬부위의 탄소수가 1 내지 3인 알킬 또는 알카노일 할로게나이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 카복실산 아미드, 그의 광학 활성 대장체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기식에서 R1내지 R5, A 및 B는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, W는 카복시 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알카노일 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 나타낸다.
  4. 일반식(Ⅷ)의 화합물을 알칼리 염기의 존재하에서 하이포 할로게나이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (Ⅰ)의 카복실산 아미드, 그의 광학 활성 대장체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00037
    상기식에서 R1내지 R5, A 및 B는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, W는 카복시 그룹을 나타낸다.
  5. 일반식(Ⅸ)의 화합물을 산화사킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 카복실산 아미드, 그의 광학 활성 대장체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    상기식에서 R1내지 R5, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같고, G는 산화반응에 의해 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 나타내며, W는 카복시 그룹을 나타낸다.
  6. 일반식(XⅡ)의 화합물을 수소반응촉매의 존재하에서 수소로 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 카복실산 아미드, 그의 광학 활성 대장체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    상기식에서 A는 일반식
    Figure kpo00040
    의 그룹을 나타내고, R1내지 R7, B 및 W는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  7. 일반식(Ⅷ)의 화합물을 강산의 존재하에서 일반식(XⅣ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 카복실산 아미드, 그의 광학 활성 대장체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00041
    상기식에서 R1내지 R3, R5, B 및 W는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R4는 수소원자를 나타내며, A 및 A'는 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 카복시, 메톡시카보닐 또는 페닐 그룹에 의해 임의 치환된 메틸렌 그룹 ; 에틸렌 그룹 ; 또는 사이클로헥실리덴 메틸 그룹을 나타낸다.
  8. R3가 염소 또는 브롬원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 탈할로겐화시킴을 특징으로 하여, R3가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 카복실산 아미드, 그의 광학 활성 대장체 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00042
    상기식에서 R1R2, R4, R5, A, B 및 W는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  9. W가 카복시 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에스테르화 또는 아미드화시켜 그의 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 카복실산 아미드, 그의 광학 활성 대장체 및 그의 염을 제조한 방법.
    Figure kpo00043
    상기식에서 R1내지 R5, A, B 및 W는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) * 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69411176T2 (de) * 1993-08-20 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Amide und harnstoffderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2526506A1 (en) * 2003-06-09 2004-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
AU2006258842B2 (en) * 2005-06-13 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
DE102008046995B4 (de) * 2008-09-12 2010-08-26 Stada Arzneimittel Ag 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
EP3573972A1 (en) * 2017-01-27 2019-12-04 Genfit Rorgamma modulators and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
AT332375B (de) * 1973-04-13 1976-09-27 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds

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