PL135033B1 - Method of obtaining novel carboxylamides - Google Patents

Method of obtaining novel carboxylamides Download PDF

Info

Publication number
PL135033B1
PL135033B1 PL1982234661A PL23466182A PL135033B1 PL 135033 B1 PL135033 B1 PL 135033B1 PL 1982234661 A PL1982234661 A PL 1982234661A PL 23466182 A PL23466182 A PL 23466182A PL 135033 B1 PL135033 B1 PL 135033B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
ethyl
methylene
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1982234661A
Other languages
English (en)
Other versions
PL234661A1 (pl
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL234661A1 publication Critical patent/PL234661A1/xx
Publication of PL135033B1 publication Critical patent/PL135033B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidów kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, jak równiez ich soli, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganiczny¬ mi lub organicznymi kwasami i zasadami. Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, zwlaszcza oddzialywanie na przemiane mate¬ rii oraz, co jest szczególnie cenne, czynnosc ob¬ nizania zawartosci cukru we krwi.We wzorze 1 Ri i R2 maja znaczenia takie same lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe o 1« do 6 atomach wegla lub grupy cykloalkilowe o 5 do 7 atomach wegla lub lacznie z wiazacym je atomem azotu stanowia nierozgaleziona grupe alkilenoiminiowa o 3 do 6 atomach wegla, ewen¬ tualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1 do 3 atomach wegla lub grupa wodorotlenowa lub w jednej z grup metyleno¬ wych zastapiona grupa karbonylowa, atomem tle¬ nu lu'b atomem siarki lub grupa iminowa, która moze byc podstawiona gruipa alkilowa o 1 do 3 atomach wegla, grupa aralkilowa o 7 do 10 atomach wegla, grujpa fenylowa lub grupa chlo- rowcofenylowa lut) w grupie etylenowej zastapio¬ na grupa o-fenylenowa, nierozgaleziona grupe al- kilenoiminowa o 4 do 6 atomach wegla, nasycona lub czesciowo nienasycona grupe azabicykloalkilo- wa o 6 do 10 atomach wegla, grupe aza-l,4-dio- ksa-spiro-alkilowa o 6 do 8 atomach wegla, gru¬ pe siedmiometylenoiminowa, osmiometylenoimino- 10 15 20 wa, dziewieciometylenoiminowa lub dziesieciome- tylenoimihowa; R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe trójfiluorometylowa, alkilowa, wo¬ dorotlenowa, alkoksylowa, alkanokarbonyloksylowa, merkapto, alkilomerkapto, nitrowa, aminowa, cyja- nowa, alkanokarbonylowa, karboksylowa, alkoksy- karbonylowa, aminokarbonylowa, alkiloaminokar- bonylowa, dwualkiloaminokarbonylowa, aminosul- fonylowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alka- nokarbonyloaminowa, alkoksykarbonyloaminowa lub alkilosulfonyloaminowa, w których to grupach skladnik alkilowy moze miec 1 do 3 atomów we¬ gla, gru^e aralkoksylowa o 7 do 10 atomach wegla lub grupe arylokarbonyloaminowa; R4 oz¬ nacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 do 3 atomach wegla; Rg oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa, o 1 do 3 atomach wegla; A oznacza wiazanie, grupe metylenowa lub etylenowa, ewentualnie podstawiona grupa me¬ tylowa,, etylowa lub izopropylowa, grupe metyle¬ nowa lub etylenowa podstawiona dwiema gru¬ pami alkilowymi o 1 do 3 atomach wegla, grupe metylenowa podstawiona grupa cykloalkilowa o 3 do 7 atomach wegla, grupa hydroksyalkilowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, lub fenylowa, w których to gruipach skladniki alkilowe moga miec 1 do 3 atomów wegla, grupe cykloalkilide- nowa o 3 do 7 atomach wegla lub grupe winy- lidenowa o wzorze 4, przy czym Rg i R7 ozna¬ czaja atomy wodoru lub jeden z symboli Re lub 135 0333 135 033 4 R7 oznacza grupe metylowa, lub cykloalkilowa, 0 3 do 7 atomach wegla a drugi z symboli R$l lub R7 oznacza atom wodoru lub .Rj i R7 razem z wiazacym je atomem wegla -stanowia rodnik cykloalkilidenowy o 5 do 7 atomach wegla; B oznacza grupe metylenowa lub etylenowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupa alkilowa o 1 do 3 atomach wegla; a W oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, grupe aminowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupa alkanokarbonylowa o 1 do 3 atomach wegla, grupe alkilowa o 1 do 3 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa wodorotlenowa, karboksylowa lub alkoksykarbo- nylowa lub dwiema grupami alkoksykarbonylo- wymi majacymi po 2 do 4 atomów wegla, grupe alkenylowa o 2 do 5 atomach wegla, podstawio¬ na grupa karboksylowa lub alkoksykarbonylowa 0 lafc^nie 2 do 4 atomach wegla, grujpe ialkano- karbonylowa o 1 do 3 atomach wegla, grupe dwualkoksymetylowa lub trójalkoksymetylowa o 1 do 3 atomach wegla w kazdej czesci alkilo¬ wej, grupe alkilenodioksymetylowa o 2 lub 3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe 1,3- -oksazolin-2-ylowa lub cyjanowa, grupe amino- kaarbonylowa, ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkilowymi majacymi po 1 do 4 atomów wegla, nierozgaleziona gruipe alkileno- iminokarbonylowa o lacznie 5 do 8 atomach we¬ gla, grupe morfolinokarbonylowa, grupe (dwual- kilo do 10 atomach wegla lub grupe karboksylowa lub jej estru, przy czym estry alkilowe o 1 do 6 atomach wegla w czesci alkilowej moga byc podstawione, poza polozeniem a, grupa wodoro¬ tlenowa, alkoksylowa, aminowa, ailkiloaminowa, dwualkilbaminowa, l,3-dwumetylo-ksaintyn-7-ylowa, alkilokarbonyloksylowa, arylokarbonyloksylowa, a- ralkilokarbonyloksylowa lub pirydynokarbonylówa lub dwiema grupami wodorotlenowymi, przy czym grupa metylowa lub metylenowa moze byc pod¬ stawiona tylko jedna grupa wodorotlenowa; lub grujpa o wzorze 5, w którym A, B oraz Rj do R5 maja wyzej podane znaczenia, a kazdy z pod¬ stawników alkilowych wyzej wymienionych estrów alkilowych moze miec 1 do 3 atomów wegla.Wyzej wymienione rodniki moga miec przykla¬ dowo nastepujace znaczenia: Ri i R2 lacznie z atomem azotu: grupa dwu- metyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwupropyloa- minowa, dwubutyloaminowa, dwuizobutyloamino- wa, dwupentyaminowa, dwuheksyloaminowa, N- -metylo-N-etyloaminowa, N-metylo-Nipropyloami- nowa, N-izopropylo-Nipropyloaminowa, N-izobuty- lo-N^propyloaminowa, N-metylo^N-izopropyloami- nowa, N-metylo-N-butyloaminowa, N-etylo-N-buty- loaminowa, N-etylo-N-izopropyloaminowa, N-etylo- -N-pen/tyloaminowa, N-propyloHN-butyloaminowa, N-metylo-N^cyklopentyloaminowa, N-etylo-N^cyklo- pentyloaminowa, Nninetylo-N-cykloheksyloaminowa, N-etyloHN-cykloheksyloammowa, N-propylo-N-cy- kloheksyloaminowa, N-izobutylo-N-cykloheksyloa- mimowa, pirolidynowa, piperydynowa, szesciome- tylenoiminowa, siedmiometylenoiminowa, osmiome- tylenoiminowa, dziewieciometylenoiminowa, dziesie- ciometylenoiminowa, dwumetyloazetydynowa, me- tylo-pirolidynowa, dwumetylo-pirolidynowa, etylo- pirolidynowa, metylopiperydynowa, dwumetylopipe- rydynowa, etylopiperydynowa, dwuetylopiperydy- nowa, metyloetylopiperydynowa, propylopiperydy- 5 nowa, metylopropylopiperydyinowa, izopropylopipe- rydynowa, cis-3,5-dwumetyloipiperydynowa, trans- -3,5^dwumetylo-piperydynowa, morfolinowa, tiomor- folinowa, piperazynowa, N-metylo-piperazynowa, N-etylopiperazynówa, N-propylo^piperazynowa, N- 10 izopropylo^piperazynowa, N-benzylp-piiperazlynowa, N-(2-fenylo-etylo)piperazynowa, N-(3-fenylopropylo) -piperazynowa, N-fenylo^piperazyinowa, ' N-fluoro- fenyloHpiperazynowa, N-chlorofenylo-piperazynowa, N-bromofenylo-piperazynowa, hydroksy-pirolidyno- 15 wa, hydroksy-piperydynowa, hydrdksy-szesciomety- lenoiminowa, pirolidyn-il-ylowa, piperydon-1-ylowa, szesciowodoroazepinon-1-ylowa, czterowodóro-izo- chinolin-2-ylowa, osmiowodoro-izochinolin-2i-ylowa, dziesieciowodoro-izochinolin-2-ylowa, dwuwodoro- 20 -izoindol-2-ilowa, szesciowodoro-izoindol-2-ilowa, os- miowodoro-izoindol-2-ilowa, czterowodoro-3-benza- zepin-3-ylowa, dziesiejciowodoro-3^benzazepin-3-ylo- wa, 3-aza-bicyklo[3j2.0]-heptan-3-ylowa, 3-aza-toicy- klo [3-2.1]oktan-3-ylowa, 3^aza4icyklo[3j^.OJnonan-S- 25 -ylowa, l,4-dioksa-7-aza-spiro[4,4]nonan-7-ylowa, 1, 4-dioksa-7-aza^spiro[4i,5]jdekan-7-ylowa, 1,4-dioksa- -iftHaza-spiro [4,5]dekan-8-ylowa, l,4^dioksa^8-aza- -spiro[4,i6]undekan-8-ylowa, pirolinowa lub cztero- wodoropirydynowa. 30 rs: atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub ^jftjiu, grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo¬ propylowa, wodorotlenowa, metoksylowa, etoksylo- wa, propoksylowa, izopropoksylowa, acetoksylowa, propionyloksylowa, merkapto, metylomerkapto, e- 35 tylomerkapto, propylomerkapto, izopropylomerkap- to, fcrójfluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, formyIo¬ wa, acetylowa, propionylowa, aminosulfonylowa,, a- minowa, metyloaminowa, etyloaminowa, propyloa- minowa, dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, 40 dwupropyloaminowa, dwuizopropyloaminowa, N- -metylo-N-etyloaminowa, N-metylo-N-izopropyloa- minowa, N-etylo-N-propyloaminowa, formyloamino- wa, acetyloaminowa, propionyloaminowa, metylosul- fonyloaminowa, etylosuilfonyloaminowa, propylosul- 45 fonyloaminowa, izopropylosulfonyloaminowa, karbo¬ ksylowa, metyloksykarbonylowa, etoksykarbonylo- wa, propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloamino- wa, propokisykarbonyloaminowa, izopropoksykarbo- 50 nyloaminowa, benzoiloaminowa, benzoksylowa, 1-fe- nyloetoksylowa, 2nfenylo-etoksylowa 3-fenylo^pro- poksylowa, aminokarbonylowa, metyloaminokarbo- nylowa, etyloaminokarbonylowa, izopropyloamino- karbonylowa, dwumetyloaminokarbonylowa, dwue- 55 tyloaminokarbonylowa, dwupropyloaminokarbonylo- wa, metylo-etyloaminokarbonylowa, metylo-propy- loaminokarbonylowa.R4: atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, pro¬ pylowa lub izopropylowa. 60 Rc: atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa.A: pojedyncze wiazanie, grupa metylenowa, ety- lidenowa, etylo-metylenowa, izopropylo-metyleno- 65 wa, dwumetylo^metylenowa, dwuetylonmetylenowa,135 033 6 dwupropylo-metylenowa, metyloetylo-metylenowa, metylo-propylo-metylenowa, etylo-propylo-inetyle- nowa, etylo-izoprapylo-metylenowa, etylenowa, me- tylo-etylenowa, etylo-etylenowa, dwumetylo-etyle- nowa, cyklopropylo^metylenowa, cyklobutylo-mety- fl lenowa, cyklopentylo-metylenowa, cyklohe&sylo-me- tylenowa, cykloheptylo-metylenowa, cyklopropyli- denowa, cyklobutylidenowa, cyklopentylidenowa, cykloheksylidenowa, karboksymetylenowa, metoksy- karbonylo-metylenowa, etoksykarbonylo-metyleno- 10 wa, propoksykarbonylo-metylenowa, hydroksyme- tylo-metylenowa, 1-hydroksyetyloHrnetylenowa, 2- ¦ihydroksyetylo-metylenowa, 1-hydroksypropylo-me- tylenowa, 3-hydroksypropyleno-metylenowa, feny- lo-metylenowa, winylidenowa, metylowinylidenowa, 15 cyklopentylo-winylidenowa, cykloheksylo-winylide- nowa, cyklopropylideno-nietylenowa, cyklopropyli- deno-metylenowa, cyklopentylidenometylenowa, cy- klohekisylidenoHmetylenowa lub cykloheptylideno- -metylenowa. 2° B: grupa metylenowa, etylenowa, etylidenowa, etylometylenowa, propylo-metylenowa lub izopro- pylenowa.W: atom^wodoru, chloru, bromu lub jodu, gru¬ pa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, * hydroksymetylowa, l^hydroksytylowa, 2-hydroksy- etylowa, 1-hydroksyipropylowa, 3HhydroksypropyIo¬ wa, karboksymetylowa, 1-karboksyetylowa, 2^kar- boksyetylowa, 3-karboksypropylowa, metoksykar- bonylo-metylowa, etoksykarbonylo-metylowaj pror *° poksykarbonylo^metylowa, 2Hmetoksykarbonylo-ety- lowa, 2-etoksykarbonylo-etylowa, 3-etoksykarbony- lo^propylowa, bis-{me -(etoksykarbonylometylowa, 2,2-ibis-(etoksykarbo- nylo)etylowa, karboksy-winylowa, karboksy-prope- w nylowa, karboksy-pentenylowa, metoksykarbonylo- -winylowa, etoksykarbonylo-wiinylowa, propoksy- karbonylo-winylowa, formylowa, acetylowa, propio- nylowa, dwumetoksy^metylowa, dwuetoksy-metylo- wa, dwupropoksy-metylowa, trójmetoksy-metyIowa, *° trójetoksy-imetylowa, 1,2-etylenodioksy-metylowa, l,39^propylenodioksy-metylowa, cyjanowa, ni- traowa, aminowa, formyloaminowa, aceta- minowa, propionyloaminowa, l,3-oksazolin-2-y- lowa, aminokarbonylowa,, metyloaminokarbo- « nylowa, etyloaminokarbonylowa, propyloamino- karbonylowa, izopropyloaminokarbonylowa, bu- tyloaminokarbonylowa, dwumetyloaminokarbony- lowa, dwuetyloaminokarbonylowa, dwupropyloami- nokarfoonylowa, dwubutyloaminokarbonylowa, pi- 50 rolidynokarbonylowa, piperydynokarbonylowa, szes- Ciometylenoiminokarbonylowa, siedmiometylenoimi- nokarbonylowa, morfolinokarbonylowa, karboksy- -metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propok- sykarfoonylowa, izopropoksykarbonylówa, butoksy- w karbonylowa, tert.-ibuloksykarbonylowa, pentoksy- karbonyolwaj heksoksykarbonylowa, heptoksykarbo- nylowa, oktoksykarbonylowa, butenyloksykarbony- lowa, benzoksykarbonyIowa, 1-fenyloetoksykarbo- nylowa, 2-fenyloetoksykarbonylowa, 3-fenylopropo- w ksykarbonylowa, 2-hydroksyetoksykarbonylowa, 2- -hydroksypropoksykarbonylowa, 3-hydroksypropok- sysykarbonylowa, 2-metoksyetoksykarbonylowa, 2- -etoksyetoksykarbonylowa, (2,2-dwumetylo-diokso- lan-4-ylo)-metoksyfcarbonylowa, 2-(fc,2^dwuraietylo- «» -dioksolan-4-ylo)etoksykarbonylowa/, (2,2-dwuetylo- dioksolan-4-ylo)nmetoksy-kairbonylowa, 2-(2,z-dwu- etylo-dioksolan-4-ylo)etoksykarbonylowa, 3-{2,2- -dwumetylo^dioskolan-4-ylo)propoksykarbonylowa, 2-amino-etoksykarbonylowa, 2-dwumetyloamino- -etoksykarbonylowa, 2-dwuetyloaminoetoksykar- bonylowa, 2Kly3-dwumetylo-ksantyn-7-ylo)etoksy- karbonylowa, 2-acetoksy-etoksykarbonylowa, 2-ben- zoiloksy-etoksyfcarbonylowa, 2-fenyloacetoksykar- bonylowa, 2-pkytdynokairbonyloksylowa, 2,3^dwuhy- droksy-propoksykarbonylowa, 2j,4Hdwuhydroksy-bu- toksykarbonylowa, 2-/4-/(lHC2-ipiperydyno-fenylo)- etylo)aminokarbonylometylo/benzoksy/etoksykarbo- nylowa lub 3-y4V nokarbonylometylo/benzoiloksy/propoksykarbonylo- wa.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa jednak¬ ze takie, w których Ri i R2 z laczacym je ato¬ mem azotu oznaczaja grupe dwualkiloaminowa lub N-alkilo-cykloheksyloamkiowa, w których kaz¬ dy z rodników alkilowych ma 1 do 4 atomów wegla, nierozgaleziona grupe alkilenoiminowa o 3 do 6 atomach wegla, ewentualnie podstawiona jed¬ na lub dwiema grupami metylowymi, grupe hy¬ droksypiiperydynowa, piperydon-1-ylowa, czterowo- doro-pirydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, N- -metylo^piperazynowaj, N-benzylo-piperazynowa, N- -chlorofenylo^piperazynowa, siedmiametylenoimi- nowa lufo osmiometylenoiminowa, nasycona lub czesciowo nienasycona grupe azabicykloalkilowa o 7 do 9 atomach wegla, nierozgaleziona grupe al¬ kilenoiminowa o 4 do 6 atomach wegla, w któ¬ rej jedna z grup etylenowych jest zastapiona gru¬ pa o-fenylenowa lub grupe 1,4-dioksa-aza-spiro- -alkilowa o 7 luib 8 atomach wegla; R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu lub grupe metylowa, trójfluorometylowa, wodorotleno¬ wa, metoksylowa, benzoksylowa, acetoksylowa, merkapto, metylomerkaipto, nitrowa, aminowa, dwumetyloaminowa, acetyloaminowa, metylosulfo- nyloaminowa, benzoiloaminowa, etoksy-karbonylo- aminowa, cyjanowa, karboksylowa, metoksykarbo- nylowa, etoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, acetylowa lub aminosulfonylowa; R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; R5 oznacza atom wodoru, atom chloru lufo grupe metylowa; A oz¬ nacza wiazanie, grupe metylenowa, ewentualnie podstawiona grtfpa metylowa, etylowa, izopropy¬ lowa, grupa lenylowa, cykloheksylowa, karboksy¬ lowa, metoksykarbonylowa lub wodorotlenowa, grupe dwumetylo-metylenowa, cyklopropylidenowa lub etylenowa lub grupe winylidenowa o wzo¬ rze 4, w którym R$ i R7 oznaczaja atomy wodo¬ ru lub jeden z symlboli Re i R7 oznacza atom wodoru, a drugi z symboli Re lub R7 oznacza atom wodoru lub R6 i R7 razem z laczaeym je atomem wegla oznaczaja gruipe cykloalkilidenowa o 5 lub 6 atomach wegla, B oznacza grutpe me¬ tylenowa, etylidenowa lub etylenowa, A oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, hydróftsy- metylówa, cyjanowa lub karboksywinylenowa, gru¬ pe alkilowa o 1 do 3 atomach wegla podstawiona jedna lub dwiema grupami alkoksykarbonylowy- mi majacymi lacznie 2 do 4 atomów wegla, gru¬ pe karbonylowa podstawiona grupa metylowa, e-135 033 s tylowa, wodorotlenowa, alkoksylowa, (2,2-dwume- tylo-dioksolan-4-ylo)-metoksylowa, benzoksylowa, pirydylometoksylowa, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, piperydynowa lub morfolino- wa, lub atomem wodoru, przy czym w powyz- 5 szych grupach kazdy skladnik alkilowy ma 1 do 5 atomów wegla, lub grupe o wzorze 6, w któ¬ rym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, a R8 oznacza grupe wodorotlenowa, metoksylowa, etoksylowa, acetoksylowa, benzoksylowa, pirydynokarbonyloksy- W Iowa, dwualkiloaminowa z podstawnikami alkilo¬ wymi ol do 3 atomach wegla, grupe 1,3-dwume- tyloksantyn-7-ylowa lub grupe o wzorze 5, w którym A, B i Rj do R5 maja wyzej podane znaczenia; zwlaszcza jednakze takie, w których u rodnik o wzorze 7 znajduje sie w polozeniu 2, a rodnik W w polozeniu 4' oraz, w przypadku gdy maja one asymetryczny atpm wegla, ich op¬ tycznie czynne antypody, jak równiez ich sole.Szczególnie korzystne sa jednakze zwiazki o * wzorze la, w którym Ri i R2 z laczacym je atomem azotu oznaczaja grupe dwumetyloamino- wa, pirolidynowa, metylopirolidynowa, piperydy¬ nowa, metylopiperydynowa, dwumetylopiperydy- nowa, czterowodoronpirydynowa, 2-osmiowodoro- M -izoindolowa lub szesciomeftylenoiminowa; R3 oz¬ nacza atom wodoru, fluoru lub chloru lub grupe metylowa; A oznacza grupe metylenowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupa cykloheksylowa, feny- lowa, motoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, *o metylowa, etylowa, lub izopropylowa grupe dwu- metylo-metylenowa lub grupe winylidenowa o wzorze} 4, w którym R« i R7 oznaczaja atomy wodoru lub razem z wiazacym je atomem wegla oznaczaja grupe cykloheksylidenowa; a W ozna- » cza gruie metylowa, hydroksymetylowa lub kar- boksymetylowa lub grupe karbonylowa podstawio¬ na atomem wodoru, grupa metylowa, wodorotle¬ nowa,, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izo- propoksylowa, 2-hydroksyetoksylowa, 2-metoksy- *• etoksylowa, (2,2Hdwumetylo-dioksolan-4-ylo)meto- ksylowa, lub 2^dwuetyloaminoetoksylowa oraz op¬ tycznie czynne antypody tych zwiazków i ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi, lub organicznymi kwasami lub zasadami. 49 Wedlug wynalazku, nowe zwiazki wytwarza sie nastepujacymi sposobami: Przez acylowanie aminy o ogólnym wzorze 2, w którym A i Rj do R4 maja wyzej podane zna¬ czenia lub, gdy A oznacza wyzej okreslona grupe w winylidenowa, jej tautomerów lub kompleksu li- towo- lub magnezowochlorowcowego kwasem kar- boksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R5 i B maja wyzej podane znaczenia, a W ma zna¬ czenia wyzej podane dla W lub oznacza grupe » ochronna grupy karboksylowej lulb jego ewentual¬ nie wytworzona w mieszaninie reakcyjnej pochod¬ na, z nastepnym ewentualnym odszczepieniem grup ochronnych.Jako reaktywne pochodne zwiazku o wzorze 3 * wchodza w rachube przykladowo estry, jak me¬ tylowy, etylowy lub benzylowy, halogenki, jak chlorek kwasowy, bezwodniki lub imidazolidy.Podstawienia celowo dokonuje sie w rozpusz¬ czalniku, jak chlorek metylenu, chloroform, cztero- w chlorek wegla, eter, czterowodorofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitryl lub dwumetyloforma- mid, ewentualnie w obecnosci czynnika aktywu¬ jacego kwas lub czynnika odciagajacego wode, np. w obecnosci estru etylowego kwasu chloromrów- kowego, chlorku tionylu, trójchlorku fosforu, pie¬ ciotlenku fosforu, N,N'-dwucykloheksylokarbodwu- imddu, N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu(N-hy- droksysukcyn-imidu, N,N'^karbonylodwuimidazolu lub N,N'-tionylodwuimidazolu lub trójfenylofosfi- ny)czterochlorku wegla lub srodka aktywujacego grupe aminowa, np. trójchlorku fosforu i ewen¬ tualnie w obecnosci nieorganicznej zasady, jak weglan sodu lub trzeciorzedowej zasady organi¬ cznej, jak trójetyloamina lub pirydyna, które rów¬ noczesnie moga spelniac role rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie —25 do 250°C, korzyst¬ nie w zakresie —(10°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Podstawienia mozna jed¬ nakze dokonac w nieobecnosci rozpuszczalnika, a powstajaca w reakcji wode odpedzac przez azeo- tropowa destylacje, np. przez ogrzewanie z tolu¬ enem z uzyciem oddzialcza wody lub przez do¬ danie srodka suszacego, jak siarczan magnezu lub sita molekularne.Nastepnego odszczepienia grup ochronnych ko¬ rzystnie dokonuje sie hydrolitycznie, celowo w obecnosci kwasu, jak kwas solny, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy lub kwas trójchlorooctowy lub w obecnosci zasady, jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, jak woda, metanol, etanol, etanol/woda, woda/izopropanol lub woda/dioksan, w zakresie temperatury od -^Q do 120°C, np. w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.Stosowana jako grupa ochronna grupe tert.bu- tylowa mozna odszczepic równiez cieplnie, ewen¬ tualnie w obojetnym rozpuszczalniku, jak chlorek metylenu, chloroform, benzen, toluen, czterowo¬ dorofuran lub dioksan i korzystnie w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu, jak kwas p-tolueno- sulfonowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas polifosforowy.Stosowany jako grupa ochronna rodnik ben¬ zylowy mozna odszczepic wodórolitycznie, w obec¬ nosci katalizatora uwodorniania, jak pallad na weglu, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak me¬ tanol, etanol, etanol/woda, lodowaty kwas octowy, octan etylu, dioksan lub dwumetyloformamid.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna przepro¬ wadzac w sole addycyjne, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organi¬ cznymi kwasami lub zasadami. Jako kwasy wcho¬ dza tu w rachube przykladowo kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforo¬ wy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas wi¬ nowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy lub fumarowy, a jako zasady wodorotlenek sodu, wo¬ dorotlenek potasu lub cykloheksyloamina.Stosowane jako materialy wyjsciowe . zwiazki o wzorze 2 i 3 sa czesciowo znane w literaturze lub otrzymuje sie je znanymi sposobami. _.d Tak wiec przykladowo zwiazek o wzorze 2, w którym A oznacza wiazanie otrzymuje sie przez0 135 033 10 redukcje odpowiedniego zwiazku nitrowego, przy¬ kladowo za pomoca katalitycznie wzbudzonego wodoru lub wodoru „in statu nascendi" lub dwu- tionianu sodu lub w drodze odbudowy Hofmana, Curtiusa, Lossena lub Schmidta odpowiedniego zwiazku.Przykladowo, zwiazek o wzorze 2, w którym A oznacza grunpe winylidenowa lub tautomeryczna jej postac, grupe ketiminowa, otrzymuje sie przez dzialanie na odpowiedni nitryl odpowiednim zwia¬ zkiem Grignarda lub litowym z nastepna hydro¬ liza lub w reakcji odpowiedniego ketonu z od¬ powiednia amina w obecnosci czterochlorku ty¬ tanu. Do dalszej reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 lub z jego reaktywna pochodna, zwlaszcza chlor¬ kiem kwasowym, mozna równiez stosowac meta¬ loorganiczny kompleks ketiminy.Zwiazek o wzorze 2, w którym A nie ozna¬ cza wiazania lub grupy winylidenowej otrzymuje sie przykladowo przez redukcje odpowiedniego ni¬ trylu za pomoca wodorku litowoglinowego, przez reakcje odpowiedniego nitrylu z odpowiednim zwiazkiem Grignarda lub zwiazkiem litowym i ewentualnie nastepna redukcje za pomoca wodor¬ ku litowoglinowego lub nastepna hydrolize do ke- toimdny, która nastepnie jest redukowana za po¬ moca katalitycznie wzbudzonego wodoru lub za pomoca wodoru „in statu nascendi" lub za pomo¬ ca kompleksowego wodorku metalu, przez hydro¬ lize lub hydrazynolize odpowiedniego zwiazku fta- limidowego, przez reakcje odpowiedniego ketonu z mrówczanem amonu i nastepna hydrolize lub z sola amonowa w obecnosci cyjanoborowodorku sodu, przez redukcje odpowiedniego oksymu za pomoca wodorku litowoglinowego, katalitycznie wzbudzonego wodoru lub wodoru „in statu nas¬ cendi", przez redukcje N-benzylowej lub N-l-fe- nyloetylowej zasady Schiffa, np. za pomoca kom¬ pleksowego wodorku metalu w eterze lub cztero- wodorofuranie, w zakresie temperatury od —78°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika, z nastepnym odszczepieniem grupy benzylowej lulb 1-fenyloetylowej za pomoca katalitycznego uwo¬ dorniania, przez reakcje Rittera odpowiedniego alkoholu z cyjankiem potasu w kwasie siarko¬ wym lub odbudowe Hofmanna, Curtiusa, Lossena lub Schmidta odpowiedniego zwiazku. Tak otrzy¬ mana amine o wzorze 2 z centrum chiralnym mozna przez rozdzial racematu, np. za pomoca frakcjonowanej krystalizacji diastereomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami z nastepnym rozkladem soli lub przez utworzenie zwiazków diastereomerycznych, ich rozdzielenie i nastepne rozszczepienie rozdzielic na enancjomery. Optycz¬ nie czynna amina o wzorze 2 mozna równiez wytworzyc przez enancjo-selektywna redukcje od¬ powiedniej ketomiminy za pomoca wodorku boru lub glinu, w którym czesc wodorkowych atomów wodoru jest zastapiona optycznie czynnymi rod¬ nikami alkoholanowymi lub za pomoca wodoru w obecnosci odpowiedniego chiralnegó katalizato¬ ra wodorowania, ewentualnie analogicznie wy¬ chodzac z odpowiedniej N-benzylowej lub ewen¬ tualnie optycznie czynnej N-1-fenyloetylowej za¬ sady Schiffa i ewentualnie odszczepiajace rod¬ niki benzylowy lub 1-fenyloetylowy.Zwiazek o wzorze 2, w którym R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy otrzymuje sie przez re- s dukcje odpowiedniego zwiazku N-acylówego* n&t za pomoca wodorku litowoglinowego. Jak wspom¬ niano na wstepie, nowe zwiazki o wzorze 1 wy¬ kazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, mia¬ nowicie oddzialywanie na posrednia przemiane 10 materii, jednakze zwlaszcza czynnosc obnizania zawartosci cukru we krwi.Nastepujace zwiazki: A = kwas 4-[(2Hpkolidyno-benzylo)-aminokarbo- nylometylo]-benzoesowy, 15 B = kwas 4-[i(H(2-pirolidyino-fenylo)-etylo)-amd- nokarbonylometylo]^benzoesowy, C = kwas 4-[(l-(5Hchloro-2-pirolidyno-fenylo)- -etylo)-aminokorbonylometylo]Jbenzoesowy, D = kwas 4-[i(2Hpiperydyno-benzylo)-aminokar- 20 bonylometyloj-benzoesowy, E = kwas 4-KH(2Lpiperydyho-fenylo)-etenylo)- -aminokarbonylometyloj-benzoesowy, F = kwas 4-Ml-(6-chloro-2Hpiperydyno^fenylo)-» -etenylo)-aminokarbonylometylo ]-benzo esowy, p G = kwas 4-[(l-<6-metylo-2-piperydyno*fenylo)- -etenylojnaminokarbonylometylo]-benzoesowy, H — kwas 4-[ nokarbonylometylo ]-benzoesowy, I — ester etylowy kwasu 4-[i(l-(2-piperydyno- 30 -fenylo)-etylo)-aminokarbonylometylo]-benzoesowe- go, - K = ester etylowy kwasu (+) 4-[i(l-(2^piperydy- noHfenylo)-etylo)-aminokarbonylometylo]-benzoeso- wego, 35 L = ester (2,2-dwumetylo-dioksolan-4-ylo)-mety- lowy kwasu 4-[(l-(2Hpiperydyno-fenylo)-etylo)-ami- nokarbonylometylo]-benzoesbwego, M = 4-[(l-(2^iperydyno-fenylo)-etylo)-aminokar- bonylometylo]-toluen, 4o N = alkohol M -aminokarbonylometylo]-benzylowy, O — 4^[(l-(2Hpiperydyno-fenylo)-etylo)-aminokar- bonylometylo]-benzaldehyd, P = kwas 4-[i(M2-pdperydyno-fenylo)^etylo)-ami- 45 nokarbonylometylo]-fenylooctqwy, Q = kwas 4-[(l-<4-chloro-2Hpiperydyno-fenylo)- -etylo)^aminokarbonylometylo]-benzoesowy, R = kwas 4-[ -etylo)-aminokarbonylometylo]wbenzoesowy, 50 S = ester etylowy kwasu 4-[ rydyno-fenylo)-etylo)-aminokarbonylometylo]-benzo- esowego, T — kwas 4-[i(ln(5-fluoro-2-piperydyno-fenylo)- -etylo)-aminokarbanykmetylo]-benzoesowy, 55 U = kwas 4-[ -etylo)-ammokarbonylometylo]4enzoesowy, V = kwas 4-[(lH(BHmetylo-2Hpiperydyno-fenylo)- -etylo)-aminokarbanylometylo]^benzoesowy, W = kwas 4-[(2-<12hpiperydyno-fenylo)-2nprópy- 60 lo)^aminokarbonylometylo]-benzoesowy, X ==' kwas 4-Klj<2-piperydyno-fenylo)-2-metylo- -propylo)-amdnokarbonylometylo]-benzoesowy, Y = kwas 4-[(2Hpiperydyno-benzhydrylo)-amino- karbonylometylo]-benzoesowy, 65 z — kwas 4-[(l-(2-(l,2,3,6-czterowodoro-pirydynó)-u 135 033 12 -fenylo)-etylo)-ammokarb AA = kwas 4-[i(M2-{3-imetylo-piperydyno)-feny- lo)-etylo)-aminokarbonylometylo]-benzoesowy, AB = kwas 4-MlH(2-sizesciowodoroazepino-feny- l9)-etylo).rami!n(karboinylometylo]-benzoesowy, AC = kwas 4-[(l-i(2-osmiowodoToizoindolo-feny- lo)-etylo)-amkiokarboTiylometylo]-benzoesowy, AD = ester etylowy kwasu 4-[i(«-metoksykarbo- ny10H2^piperydyno-benzylo)-aminokarbonylometylo]- -benzoesowego oraz AE = kwas (+)^V(l-(2npliperydyno-fenylo)-ety- loj-aminokarbonylometylo/^benzoesowy poddano nastepujacym badaniom na wlasciwosci obnizania poziomu cukru we krwi: 1. Czynnosc obnizania poziomu cukru w krwi: Czynnosc obnizania poziomu cukru we krwi ba¬ danych substancji sprawdzano na samicach szczu¬ lo 19 ra wlasnej hodowli, o wadze 180—220 g, którym w ciagu 24 godzin przed rozpoczeciem badania nie podawano pozywienia. Badane substancje bez¬ posrednio przed rozpoczeciem próby zawieszano w 1,50/0 metylocelulozie i podawano sonda prze¬ lykowa.Pobór krwi nastepowal bezposrednio przed po¬ daniem substancji, jak równiez o uplywie 1, 2, 3 i 4 godzin po podaniu, z retroorbitalnego splotu zyl. 50 /ii pobranej krwi odbdalczano 0,5 ml 0,33 N kwasu nadchlorowego i wirowano. W cieczy oz¬ naczano glukoze metoda heksokinazowa, za po¬ moca fotometru analitycznego. Obliczenia staty¬ styczne prowadzono t-testem wedlug Studenta, przyjmujac jako granice znaczenia p = 0,05.Ponizsza tabela zawiera znalezione wartosci w procentach w stosunku do kontroli. 1 Sub¬ stancja 1 A | B 1 C 1 D 1 E 1 F | G 1 H 1 I K 1 L 1 M 1 N 1 ° 1 Pl Q 1 R 1 S T 1 U 1 V | W 1 X 1 Y 1 Z | AA | AB | AC 1 AD AE** 25 mgi/kg 1 —40 ^45 ^40 —45 —46 —36 ^44 -^28 —46 ^44+, ^46 —*9 —41 2 —30 —42 —43 ^4)4 —47 —38 —46 ^23 —45 —44+ —38 —46 ^44 3 —26 —38 —45 —38 —37 —34 —39 —25 —43 —41+ ^44 ^39 —30 4 —22 —32 —38 —32 —36 —28 —37 -420 —36 —46 —34 ^26 T abela I 10 mg/kg 1 ^36 ^42 ^26 —38 —42 —44 —l45 ^24 ^39 —40 —46 —4H —)35 —36 —49 —37 —32 —43 —42 —41 —M 2 —23 —35 —17 —36 —39 —39 —3© —m -^37 —40 —41 —26 ^39 —34 —47 —ais —34 —41 —32 ^35 ^32 3 —14 -431 n.s. —25 —34 -^32 —35 -J17 —32 —30 —.39 -419 —33 -426 -46 n.s. —21 ^36 —26 -^24 -431 4 n.s. —13 n.s. ^14 —32 —214 —30 —^13 —24 —31 —35 n.s. —30 —20 ^46 n.s. ^20 ^28 —35 —17 —17 1 ¦ —22 —38 —27 —45 —47 —®i. -^45 ^22 —47 ^43 —35 —43 —27 —17 —43 —42 —19 ^36 —44 —45 ^48 ^29 —41 5 2 n.s. —18 —16 —41 —33 ^15 —45 —22 —42 —32 —h29 —35 —10 —18 —36 -415 —34 —40 —33 —39 —36 -418 —34 mig/kg 3 —10 n.s. —111 —36 —26 n;S. ^36 n.s. —31' ^29 n.s. —26 n.s. —lll —29 n.s. —16 —312 —ii —35 —33 n.s. —20 4 | n.s. T n.s. 1 —aa | -H21 n.s. 1 n.s. 1 —32 | n.s. 1 -^22 | —19 | ffl.S. 1 —23 | n.s. 1 n.s. 1 -^29 n.s. n.s. 1 -^32 -^37 —31 | —20 n.s. • 1 n.s. | + dawka: 20 mg/kg + + dawka: 1 mg/kg nJ. = statystycznie nie . znaczace1S mm u 2. Toksycznosc ostra. Zbadano toksyczna czyn¬ nosc substancji H, R i Y u samic i samców my¬ szy wlasnej hodowli o wadze 20—26 g, po poda¬ niu doustnym (zawiesina w 1% metylocelulozie) jednorazowej dawki. Obserwacje prowadzono w ciagu 14 dni. Znalezione wartosci zawarte sa w nastepujacej tabeli.Substancja H R Y Toksycznosc orientujaca 200O mg/kg, doustnie (padlo 1 na 1 JlO zwierzat) 2000 mg/kg, doustnie (padlo 0 na 10 zwierzat) 2000 mg/kg, doustnie (padlo 0 na 6 zwierzat) | Na podstawie wlasciwosci farmakologicznych, wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole nadaja sie do stosowania w leczeniu cukrzycy. Moga one byc przetwarzane, ewentual¬ nie w mieszaninie z innymi substancjami czynny¬ mi, w zwykle postacie galenowe, jak tabletki, dra¬ zetki, kapsulki, proszki lub zawiesiny; Dawka jed¬ norazowa dla doroslych wynosi i—50 mg, korzyst¬ nie 2,5—20 mg, 1 do 2 razy dziennie.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami.Przyklad I. Ester metylowy kwasu 4-[(l-<3- -chloro-2^dwumetyloamino-fenylo)-etylo-aminokar- bonylometylo]-benzoesowego Do roztworu 2,00 g (0,0103 mola) kwasu 4nmetd- ksykarbonylo-fenylooctowego w 13,5 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu dodaje sie w 20°C przy mieszaniu, 1,67 g (0,0103 mola) karbonylodwuimi- dazolu i przy zabezpieczeniu przed dostepem wil¬ goci ogrzewa w ciagu 45 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do temperatury pokojowej mieszanine zadaje sie 2*05 g (0,0103 mo¬ la) l^(5HChloro-2-dwumetyloamino-fenylo)-etyloami- ny w 7 ml absolutnego czterowodorofuranu i mie¬ sza w ciagu nocy w 20°C.^.Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc o- czyszcza chromatografia kolumnowa na zelu krze¬ mionkowym (toluen/aceton = 10/1); wydajnosc: 2,6 g (66,7°/q teoretycznej), temperatura topnienia: 153—1155°C (z eteru), obliczono: C 64,08 H 6,18 Cl 9,46 N 7,47 znaleziono: 64,30 6,04 9,70 7,39 W analogiczny sposób otrzymano nastepujace zwiazki: ester metylowy kwasu 4-[(l-5-chloro-2-dWupropy- loamino-fenylo)-etylo)-aminokarbohylometylo]-ben- zoesowego; wydajnosc: 43fi/o teoretycznej; temperatura topnienia: 135—1W°C (z mieszaniny eter/eter naftowy), obliczono: C 66,83 H 1^5 Cl 8,2S N 6,50 znaleziono: 66,95 7,35 8,35 6,05 ester metylowy kwasu 4-Ml-(5-chloro^dwubutylo- amino-fenylo)-etylo)Hamlinokarbonylometylo^benzo¬ esowego; sb 33 wydajnosc: 64,8*/* teoretycznej, temperatura topnienia: 110—112°C, obliczono: C 68,03 H 1JB9 Cl 7,72 N 6,10 znaleziono: 67,86 7,61 7,73 8,17 5 ester metylowy kwasu 4-[(M5-chloro-2-N-cykló- heksylo-NHmetyloamino-fenyló)-etylo)aminokarbo- nylometylo ]-benzoesowego wydajnosc: 63,9% teoretycznej; temperatura topnienia: 152^T59°C (eter), io obliczono: C 67,78 H 7,05 Cl 6,00 N 6,32 znaleziono: 67,70 6,9(2 824 8*46 ester metylowy kwasu 4-['(5-chloro-2^pirolidyno- 4enzylo)-aminokarbonylometylo ]-benzoesowego; wydajnosc: 68,1% teoretyczne]t M temperatura topnienia: 138—d41°Ci obliczono: C 65,19 H 5,99 Cl 9,H7 N 7,124 znaleziono: 65,46 5,91 9,26 1A1 ester metylowy kwasu 4-[(M5^Moro-2-pirolidyno- -fenylo)-etylo)-ammokarbonylolbenzoesowego; ** wydajnosc: 58,3% teoretycznej, temperatura topnienia: 133—135°C (metanol), obliczono: C 65,91 H 6,29 Cl 8,84 N 6,99 znaleziono: 66,24 6,19 8,75 7,13 ester metylowy kwasu 4-[(5-chloro-2-piperydynó- *5 -benzylo)^aminokarbonylometylo]-benzoesowego; wydajnosc: 75,l*/o teoretycznej, temperatura topnienia: 123^125°C (eter), obliczono: C 65,91 H 6,2fo Cl 8*84 N 6,99 znalezliono: 66,05 6,13 8,86 7,21 *o ester metylowy kwasu 4-Min(!5^chloro-z-piperydy- no-,benzyilo)-aminokarbonylo)-etyiojbenzoesowego; wydajnosc: 70,4*/o teoretycznej, temperatura topnienia: 142—144°C (eter), obliczono: C 66,57 H 6,56 Cl 8,55 tf 6,75 tó znaleziono: 66^50 6,49 8,41 6,86 ester metylowy kwasu 4-[(l^(i5-chloro-2i0iiperydy- no-fenylo)-etylo)^aminokarbonylometylo]^beinzoefio- wego; wydajnosc: 69,51% teoretycznej, * temperatura topnienia: 147—d49°C (eter), obliczono: C 66,57 H 6,56 Cl 8,56 N 6,75 znaleziono: 66,38 6,54 , 8,67 6,85 ester metylowy kwasu 4-[ ^piiperydyno)-fenylo)-etylo)-aminokarbonylometylo]- benzoesowego; ¦$ wydajnosc: 54,3^/a teoretycznej, temperatura topnienda: i60—162°C (metanol), obliczono: C 67,20 N 6,81 Cl 8,27 N 6;53 znaleziono: 67,27 6,81 8,13 6*45 ester metylowy kwasu 4-['(l-(5-chloro-2-{3i5-cis- -dwumetyloHpiperydyno)-fenylo)-etylo-aminokarbo- nylomeftylo}benzoesowego; wydajnosc: 44!V» teoretycznej* temperatura topnienia: 190—193°C (metanol)^ obliczono: C 67,78 H 7,05 a 8,00 N 6,32 znaleziono: 67,50 7,05 8^ 8,48 ester metylowy kwasu ^Kl^s-chdttrd-z-ijpit^rydy- no-fenylo)Hproipyló)-ammokfiirb^nylometylo]benzde-* 60 sowego; wydajnosc: 65,SP/o teoretycznej, temperatura topnienia: 14)2^144°C (eter), obliczono: C 67,20 H 6,81 Gl 8,Z8 N *,93 znaleziono: 67,45 6,^3 8,38 8,63 te ester metylowy kwasu 4-[{l-(5-chloro-2-pipetydjN15 no-fenylo)-2^metylo-propylo)-aminokarbonyloniety- lo]-benzoesowego; wydajnosc: 61,4*/o teoretycznej, temperatura topnienia: 1156—158°C (eter), obliczono: C 67,78 H 7,05 Cl 8,00 N 6,32 znaleziono: 67,80 7^7 7,89 6,28 ester metylowy kwasu 4-[(]l|H(5Hchloro-2-morfolino- -fenylo)-etylo)-ammokarbonylometylo]-benzoeso- wego; wydajnosc: 69,8% teoretycznej, temperatura topnienia: 156—158°C (eter), obliczono: C 63,38 H 6,04 Cl 8,50 N 6,72 znaleziono: 63,24 6,12 8,70 6,85 ester metylowy kwasu 4-[ no-fenylo)Hetylo)-aminokarbonylometylo]-benzoeso- wego; wydajnosc: 68,2M teoretycznej, temperatura topmenia: 167—169°C (eter), obliczono: C 61,03 H 5,82 Cl 8,19 N 6,47 S 7,411 znaleziono: 60,83 5,77 8,33 6,49 7,39 ester metylowy kwasu 4-[(l-(5-cMoro-9-(szesciowo- doro^lH-azepino)-fenylo)-etylo)-aminokarbonylome- tylo]-benzoesowego; wydajnosc: 41,7^/t teoretycznej, temperatura topnienia: 146—147°C (chlorek mety¬ lenu/eter naftowy), obliczono: C 07,19 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53 znaleziono: 66,90 6,66 8,30 6,39 ester metylowy kwasu 4-[(|l-(5-chloro^2-osmiowodo- roazocyno)-etylo)-aminokarbonylometylo]-benzoeso- wego; wydajnosc: 30*/« teoretycznej, temperatura topnienia: 154-^1(560C, obliczono: pasmo macierzyste m/e = 442/444 (1 atom chloru) znaleziono: m/e = 442/444 (1 atom chloru) ester metylowy kwasu 4-Kl-<5-chloro-2-(osmiowo- dorc~lH-azonino)-fenylo)-etylo)-aminokarbonylqme- tylo]^benzoesowego; wydajnosc: 3Wo teoretycznej, temperatura topnienia: 194-^186°C (chloroformfto- luen), obliczono: C 68,32 H 7,28 N 6,13 znaleziono: 68,10 7,30 6,28 ester metylowy kwasu 4-[{2-(5-chloro-2-piperydy¬ no-fenylo)-2Hprop^lo)-aminokarbqnylometylo^^ zoesowego; wydajnosc; 84,4^/a teoretycznej, temperatura topnienia: 162—164°C, obliczono: pasmo macierzyste* m/e" = 428/430 (i atom chloru) znaleziono: m/e = 428/430 (1 atom chloru) ester metylowy kwasu 4-[ -fenylo)-etylo)-amin PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1982234661A 1981-01-10 1982-01-08 Method of obtaining novel carboxylamides PL135033B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813100575 DE3100575A1 (de) 1981-01-10 1981-01-10 "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL234661A1 PL234661A1 (pl) 1982-09-13
PL135033B1 true PL135033B1 (en) 1985-09-30

Family

ID=6122419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982234661A PL135033B1 (en) 1981-01-10 1982-01-08 Method of obtaining novel carboxylamides

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0058779B1 (pl)
JP (1) JPS57145850A (pl)
KR (1) KR880001773B1 (pl)
AT (1) ATE9464T1 (pl)
AU (1) AU557959B2 (pl)
CA (1) CA1176246A (pl)
CS (1) CS228910B2 (pl)
DD (1) DD204478A5 (pl)
DE (2) DE3100575A1 (pl)
DK (1) DK536581A (pl)
ES (2) ES508587A0 (pl)
FI (1) FI820061L (pl)
GB (1) GB2090834B (pl)
HU (1) HU186024B (pl)
IE (1) IE52260B1 (pl)
IL (1) IL64733A0 (pl)
NO (1) NO820047L (pl)
NZ (1) NZ199449A (pl)
PL (1) PL135033B1 (pl)
PT (1) PT74261A (pl)
SU (1) SU1253429A3 (pl)
ZA (1) ZA82111B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
ES2162792T3 (es) * 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69411176T2 (de) * 1993-08-20 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Amide und harnstoffderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
CN1263733C (zh) * 1998-10-22 2006-07-12 神经研究公司 取代苯基衍生物,它们的制备和用途
EP1636200A2 (en) * 2003-06-09 2006-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of papilloma virus
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
AU2006258842B2 (en) * 2005-06-13 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
DE102008046995B4 (de) * 2008-09-12 2010-08-26 Stada Arzneimittel Ag 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
CA3050056A1 (en) * 2017-01-27 2018-08-02 Genfit Rorgamma modulators and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
AT332375B (de) * 1973-04-13 1976-09-27 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO820047L (no) 1982-07-12
EP0058779B1 (de) 1984-09-19
IL64733A0 (en) 1982-03-31
DE3100575A1 (de) 1982-09-02
PL234661A1 (pl) 1982-09-13
ZA82111B (en) 1983-09-28
NZ199449A (en) 1985-09-13
AU7928982A (en) 1982-07-22
IE52260B1 (en) 1987-08-19
AU557959B2 (en) 1987-01-15
ES513781A0 (es) 1983-04-16
ATE9464T1 (de) 1984-10-15
PT74261A (pt) 1982-02-01
ES8305749A1 (es) 1983-04-16
JPS57145850A (en) 1982-09-09
FI820061A7 (fi) 1982-07-11
FI820061L (fi) 1982-07-11
DE3166213D1 (en) 1984-10-25
KR830009071A (ko) 1983-12-17
ES8304070A1 (es) 1983-02-16
CA1176246A (en) 1984-10-16
IE820039L (en) 1982-07-10
EP0058779A3 (en) 1982-11-17
DD204478A5 (de) 1983-11-30
SU1253429A3 (ru) 1986-08-23
HU186024B (en) 1985-05-28
KR880001773B1 (ko) 1988-09-13
GB2090834B (en) 1984-11-28
DK536581A (da) 1982-07-11
EP0058779A2 (de) 1982-09-01
ES508587A0 (es) 1983-02-16
GB2090834A (en) 1982-07-21
CS228910B2 (en) 1984-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL135033B1 (en) Method of obtaining novel carboxylamides
EP1202969B1 (de) Biphenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mtp-inhibitor
EP0563345B1 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US4396622A (en) Certain 1-(trifluoromethylphenyl sulfonamidoalkyl) azacycloalkanes and their use as anti-arrhythmic agents
DK144214B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran)!er.
IE70927B1 (en) New (1-naphtyl) piperazine derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
EP0025111A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4207327A (en) N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
NO159384B (no) Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n6-(1-indanyl) adenosin-derivater.
JPS6220982B2 (pl)
US4882329A (en) Alkoxyphenylindolinone derivatives, medicaments containing them and their use
FI71936C (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat.
US6362203B1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
US4603138A (en) Amine derivatives
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
WO1995024390A1 (en) Novel phenyl(-alkyl/alkoxy)-1-aminoalkyl-substituted piperidines and pyrrolidines as calcium channel antagonists
DE2757422A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten 2-phenyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen- 3-amin-derivaten
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
DK168741B1 (da) Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
DE69128272T2 (de) Piperazinderivate
CA1123440A (en) 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
US5057524A (en) 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders
CH635834A5 (de) Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate.